CN1241142A - 含有拉米夫定和齐多夫定的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开抑制人体免疫缺陷病毒(HIV)的药用组合物及方法,其包括给予HIV感染的患者达到抗病毒活性量的结合均匀的拉米夫定、齐多夫定和药用流动剂。

Description

含有拉米夫定和齐多夫定的药用组合物

本发明涉及在单一剂型中含有拉米夫定和齐多夫定药物的新的药用组合物，其用于治疗哺乳动物包括人的疾病。

本发明涉及在单一剂型中含有拉米夫定和齐多夫定药物的新的药用组合物，其用于治疗哺乳动物包括人的疾病。本发明特别用于治疗病毒感染，尤其是逆转录病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。

HIV能引起多种临床疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)及慢性神经紊乱。近来出现的各种多-药(multiple-drug)治疗方案对HIV感染患者的治疗有明显进展。在这些多-药治疗方案之前，治疗通常局限于具有有限效果的单一药物治疗。

单药治疗方案一般需要长期治疗，增加了不需要的副作用的发生率。再者，单一药物治疗尤其易致HIV病毒突变，而产生HIV耐药变体。

多-药疗法的应用可降低HIV耐药毒株的产生，原因是一种药物通常能清除对其它药物的变异。多-药疗法甚至可以在足以消除体内HIV的时间内抑制HIV病毒的复制。

现代多药成功治疗HIV经常需要遵循综合治疗方案，其需要每日服用许多不同的药物，准确的时间间隔服药，且小心注意膳食。应用这种综合治疗方案，患者不遵循这种综合治疗方案是个众所周知的问题。见Goodman & Gilman，临床药理学基础，第9版，1704-1705(1996)，结合本发明中作为参考。在治疗HIV中，患者的不依从性是个严重的问题，因为这种不依从性可能导致产生HIV多重抗药性毒株。

通常包括在HIV的多药治疗方案中的许多化合物中的两个是拉米夫定和齐多夫定。拉米夫定(也称作3TC^TM)是一种合成的核苷类似物，化学名为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-噁硫烷(oxathiolan)-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。拉米夫定也被称为(-)-2`，3`-二脱氧，3`thyacytidine。已证实拉米夫定对人免疫缺陷病毒(HIV)和其它病毒如肝炎B具有抗病毒活性。拉米夫定由Glaxo Wellcome Inc.提供，商品名为EPIVIR^TM。拉米夫定及其抗HIV的应用在EP0382526和WO91/17159中说明。拉米夫定的结晶形式在WO92/21676中说明。拉米夫定与其它逆转录酶抑制剂，特别是齐多夫定的组合在WO92/20344中说明。

齐多夫定，化学名为3`-叠氮基-3`-去氧胸苷，是由GlaxoWellcome Inc.提供(商品名为RETROVIR^TM)的治疗HIV及其它病毒的嘧啶核苷类似物。齐多夫定在美国专利No.4,818,538,4,828,838，4,724,232，4,833,130和4,837,208中被进一步描述，其全部内容结合到本文中作为参考。

1995年11月，FDA准许加速批准拉米夫定与齐多夫定结合用于一线治疗成人与儿童的HIV感染。当拉米夫定与熟知的HIV复制的抑制剂结合时，其显示出意想不到的优点。特别是拉米夫定与齐多夫定结合应用时，拉米夫定显示出协同抗病毒的效果。在对照的临床试验中，与拉米夫定和齐多夫定的联合治疗延缓了HIV耐齐多夫定突变的出现。

药用粉末及颗粒中活性成分的分离是一个被广泛认识的问题，其能导致在最后的剂型中活性成分分散不均匀。其中一些与分离有关的主要因素为粒子的大小、形状和密度。在制备包括具有不同密度及不同粒子大小的多种活性成分的单一均匀片剂时，分离是特别麻烦的问题。恰恰是这些分离问题妨碍了以前制备含拉米夫定和齐多夫定片剂的设想。虽然混合的调和物最初是均匀的，但在处理物料时及压片前这些活性成分分离。

流动剂(glidant)是传统上被用于通过降低粒子间摩擦而改善颗粒和粉末流动性质的物质。见Lieberman，Lachman，&Schwartz，药物剂型：片剂，1卷，177-178页(1989)，通过引用结合到本发明中。流动剂一般在临压片前加入到药用组合物中以助于颗粒物质流到压片机的模具槽腔内。流动剂包括：胶态二氧化硅、无滑石石棉、硅酸铝钠、硅酸钙、粉末纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、金属的硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowet C，淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁和氧化镁。

对药用组合物的分离问题的研究惊奇地表明：可用流动剂来加强及帮助组分的均匀混合。本发明的新型组合物在压片之前的处理中采用流动剂来达到及保持活性成分的均匀性。

因此，本发明的一个目的就是提供结合活性成分拉米夫定和齐多夫定，或其药学上可接受的衍生物的足够均匀形式的药用组合物，以及应用这些药物制剂的方法。

本发明的另一目的是在压片前处理物质中应用流动剂降低药用组合物中活性成分的分离。

本发明的再一个目的是提供活性成分拉米夫定和齐多夫定，或其药学上可接受的衍生物，与药学上可接受的流动剂结合，以达到药学上可接受的均匀度测定性质的混合物的药物制剂。

本发明的再一个目的是提供包括齐多夫定或其药学上可接受的衍生物，以及拉米夫定或其药学上可接受的衍生物结合一或多种药学上可接受的载体和任选其它治疗剂和/或预防剂的药物制剂。该载体必须是药学上可接受的，其意是指其与该剂型的其它成分相容且对其接受者无毒。

本发明另一目的是通过提供含有药学上可接受剂量的拉米夫定和齐多夫定或其药学上可接受的衍生物的简化的剂型来简化HIV或其它病毒的治疗方案，以达到增强患者依从性的目的。这些目的及其它目的在以下本发明的说明中明显看到。

本发明第一方面提供药用组合物，其包括

a)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生

  物；

b)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生

  物；和

c)药学上可接受的流动剂。

此处所用术语“安全及治疗有效量”是指能减轻或逆转或治疗人体或其它哺乳动物的疾病而且所服用的药物或药剂对哺乳动物的组织并无严重伤害的药物、化合物、组合物、产品或药剂的足够用量。

此处所用短语“药学上可接受的衍生物”是指其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、或这些酯的盐、或在给接受者用药时，能够提供(直接或间接)所要的活性成分或其任何活性代谢物或残留物的任何其它化合物。

此处所用短语“安全及有效量”是指能执行研究者或临床医生所观测的作用而且所给予的药剂对哺乳动物的组织并无严重伤害的该药剂的所需用量。

本发明第二方面提供了治疗、逆转、减轻或抑制哺乳动物，尤其是人的逆转录病毒感染特别是HIV感染的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用安全有效量的根据本发明的组合物。

另一方面，本发明提供了结合应用拉米夫定或其药学上可接受的衍生物、齐多夫定或其药学上可接受的衍生物、以及药学上可接受的流动剂来生产治疗逆转录病毒感染特别是HIV感染的药物的方法。

本领域技术熟练人员知道此处的“治疗”是指对确定的疾病、感染或其症状的预防及治疗两个方面。

本发明的组合物使用安全及治疗有效量的3`-叠氮基-3`-去氧胸苷(齐多夫定)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其衍生物，安全及治疗有效量的(-)-2`，3`-二脱氧，3`-thyacytidine(拉米夫定)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其衍生物，以及安全及治疗有效量的能在压片前保持组合物均匀性的药学上可接受的流动剂。一般地，两种活性成分的粒子大小是不同的。药物制剂均匀意指活性成分基本上是均匀地分散在包括拉米夫定、齐多夫定和流动剂的制成的制剂的部分中。例如，在薄膜衣的压制片中，活性成分均匀地分散在片芯中。

本发明的组合物可任选使用安全及有效量的稀释剂、安全及有效量的崩解剂、和安全及有效量的润滑剂或任何其它安全及有效量的本领域常用的赋形剂。

拉米夫定(也称作3TC^TM)，化学名为(2R，顺)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-噁硫烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，也被称为(-)-2`，3`-二脱氧，3`thyacytidine，是一种对人体免疫缺陷病毒(HIV)具有抗病毒活性的合成的核苷类似物。

体外研究表明，拉米夫定在胞内被磷酸化成为其活性的5`-三磷酸酯代谢物(L-TP)。L-TP作用的主要方式是通过病毒DNA链的末端抑制逆转录。L-TP也抑制逆转录病毒的逆转录酶的RNA-和DNA-依赖的DNA聚合酶的活性。

2`，3`-二脱氧，3`thyacytidine的对映体具有等同的抗HIV活性；但认为(-)-对映体(拉米夫定)比(+)-对映体具有低得多的细胞毒性。特别提供实际上无(+)-对映体的(-)-对映体(拉米夫定)，(-)-2`，3`-二脱氧，3`thyacytidine，也就是说存在低于10％(w/w)的(+)-对映体，尤其是不超过5％，最特别是少于1％(w/w)的(+)-对映体。拉米夫定的制备方法特别在WO92/20669和WO95/29174中说明，二者结合到本发明中作为参考。

此处所用短语“药学上可接受的拉米夫定的衍生物”是指拉米夫定的任何药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、或这些酯的盐、或在给接受者用药时，能够提供(直接或间接)拉米夫定或其任何抗病毒活性代谢物或残留物的任何其它化合物。

齐多夫定，化学名为3`-叠氮基-3`-去氧胸苷，是嘧啶核苷类似物。在细胞内，齐多夫定被酶促转化成齐多夫定的三磷酸酯。齐多夫定的三磷酸酯干扰HIV病毒的RNA依赖的DNA的多聚酶(逆转录酶)，因此抑制病毒的复制。

此处所用短语“药学上可接受的齐多夫定的衍生物”是指齐多夫定的任何药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、或这些酯的盐、或在给接受者用药时，能够提供(直接或间接)齐多夫定或其任何抗病毒活性代谢物或残留物的任何其它化合物。齐多夫定的制备方法在美国专利NO.5,011,829中说明，结合本发明中作为参考。

流动剂是传统上被用于通过降低粒子间摩擦而改善颗粒和粉末流动性质的物质。见，Remington，The Science & Practice ofPharmacy，1619页，第19版(1995)及见Lieberman，Lachman，&Schwartz，药物剂型：片剂，1卷，177-178(1989)，两者结合到本发明中作为参考。改进流动性可帮助减少压片粘结及机器故障而且使片重变化达到最小。流动剂一般仅在临压片前加入到药用组合物中以助于颗粒物质流到压片机的模具槽腔内。常用的流动剂是二氧化硅(SiO₂)，也称为胶态二氧化硅、锻制二氧化硅、锻制硅石、轻无水硅酸、或硅酸酐。二氧化硅是固体，商品名为AEROSIL^TM和CABO-SIL^TM。其它流动剂包括：无滑石石棉、硅酸铝钠、硅酸钙、粉末纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、金属的硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowet C，淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁、和氧化镁。

流动剂改善流动特性的能力依赖于：

(i)其化学性质与组合物的其它成分的化学性质的关系；及

(ii)流动剂及颗粒或粉末组合物的其它成分的物理性质如大小、

    形状和分布，以及组合物的含湿量及温度。

对药用组合物、粉末和颗粒中的活性成分分离的问题的研究使本发明得到惊奇的发现，即可用流动剂降低活性组分的分离，因此提高了药用组合物、粉末和颗粒的均匀性。本发明使用0.05％-约10.0％的流动剂。低于约0.05％，均匀性可能不够，而其量高于10.0％，不会获得更高的均匀度。

由于二氧化硅的相对惰性，所以它是优选的流动剂。二氧化硅的优选形式是锻制氧化硅胶，其是亚显微的锻制二氧化硅。它是轻的、不含杂质的非晶形粉末。尤其使用约0.05％-约1.0％的胶态二氧化硅，低于约0.05％，均匀性可能不够，而其量高于1.0％，不会获得更高的均匀度。

在用流动剂改善流动性时，一般在润滑步骤中仅在压片前将流动剂加到组合物中。见，Remington，The Science & Practice ofPharmacy，1619页，第19版(1995)，结合到本发明作为参考。但是，本发明在最初的混合物中应用流动剂来改善及保持压片前处理过程中的均匀性。

本发明优选提供适于口服给药的药物制剂。这些制剂一般是各自含有预定活性成分量的独立的单位形式如片剂、胶囊、或任何其它适于口服给药且与本发明组合物相容的形式。特别适合的剂型是干压制片剂。这种制剂可含有安全及有效量的常用赋形剂，如贴合剂、填充剂、润滑剂、或崩解剂。该片剂也可按照本领域技术熟练人员所熟知的不干扰片剂释放性质或本发明的其它物理和化学性质的任何方法来包衣。片剂的包衣由Remington在The Science & Practiceof Pharmacy，第19版。1995中进一步说明与概括，结合到本发明作为参考。如果需要，也可用本领域技术熟练人员已知的任何方法将以上剂型改良达到活性成分的持续释放。这些制剂也可含有安全及有效量的其它活性成分，如抗菌剂或防腐剂。

本发明的这些组合物尤其适于通过口服给药途径给予人或哺乳动物。但并不排除医生或药物给药领域技术熟练的其他人员如药剂师及护士使用的其它途径。一种方法是将固体剂型粉碎，与适当的给药介质混合，再以灌肠形式直肠给药。其它给药途径包括：局部给药及吸入给药。

本领域技术熟练人员知道用于治疗所需的活性成分的量将随各种因素而变化，包括所治疗疾病的性质及患者的年龄及病情，最终由主治医生、兽医或健康护理员来判断。但是，一般地，对成年及青少年目前推荐的拉米夫定的口服剂量是每日两次150mg结合齐多夫定给药。对于体重低(少于50Kg或110 lb.)的成人，目前推荐的拉米夫定的口服剂量是每日两次2mg/Kg结合齐多夫定给药。对于3个月-12岁的小儿患者，推荐的拉米夫定的口服剂量是每日两次4mg/Kg，至最大量每日两次150mg结合齐多夫定给药。

一般地，目前推荐的齐多夫定的口服剂量是每日600mg以分开的剂量结合其它抗逆转录病毒剂给药。对于3个月-12岁的小儿患者，推荐的口服剂量是每日每6小时180mg/m²或每日720mg/m²，每6小时不超过200mg的剂量。

本发明的组合物能使患者摆脱多种剂型药物方案，减轻需要努力记住每日服药次数和程序的复杂。通过将拉米夫定和齐多夫定结合于单一剂型中，可将每日所需要的剂量以单一剂量或分剂量的形式，特别是以适当间隔的分剂量形式给药，如每日二、三、四或多亚剂量，尤其是每日二次的亚剂量给药。

本发明的组合物一般允许两个独立的化合物在单位剂型中给药，如在每个单位剂量形式中含有约15-约100mg的拉米夫定，特别是约100-500mg的拉米夫定，更特别是约150mg的拉米夫定，及含有约30-约1000mg的齐多夫定，特别是约200-约500mg的齐多夫定，更特别是约300mg的拉米夫定。

本发明的组合物可与其它药物制剂结合作为多药治疗方案的组成部分。

也可将本发明的组合物包装成含有安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物；安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物以及安全及治疗有效量的药学上可接受的流动剂的制品。

本领域技术熟练人员所熟知的不降解本发明成分的包装片剂、胶囊、或其它适于口服的固体剂型的任何其它方法都适用于包装。可将片剂、小片剂(caplets)、或其它适于口服的固体剂型包装，其含有各种包装材料，特别是玻璃和塑料瓶，也包括单位剂量的气泡眼(blister)包装。包装材料也可以有标签，或印上与药用组合物有关的信息。另外，该制品可含有包括产品信息的小册子、报告书、注释、规范细则、或宣传页。药物信息的形式是指制药产业中的“包装插入件”。包装插入件可以贴在或包括在药物制品中。该包装插入件和任何制品的标签都提供与药用组合物有关的信息。此信息和标签提供了专业健康保健人员和患者所需的各种形式的信息，说明组合物、其剂量和管理机构如美国食品与药物管理局所需的各种其它的参数。

本发明的组合物可用适于该组合物物理及化学性质且是本领域技术熟练人员利用干压制颗粒制备口服剂型常用的方法和技术来配制。见，Remington，The Science & Practice of Pharmacy，1615-1623，1625-1648页，和其它适用的部分，第19版(1995)。

人或其它哺乳动物按此所述以安全及有效的量服用本发明方法中的组合物。这些安全及有效的量将根据所治疗的哺乳动物的类型和大小以及所要求的治疗结果而变化。

实施例

下列实施例进一步说明及证实本发明范围内的具体实施方案。这些实施例仅作说明之用，并不作任何限制，原因是许多变化是可能的，且未脱离本发明的精神和范围。实施例1

    成分                              用量(mg)

    齐多夫定                          300.00

    拉米夫定                          150.00

微晶纤维素NF                  269.63

甘醇酸淀粉钠NF                22.50

胶态二氧化硅NF                2.25

硬脂酸镁                      5.63实施例2

制备

本实施例制备方法的用量基于一般每批400Kg来计，其可按每批的大小来调节。

首先，将组分按以下的量从原料容器中称量。

成分                         用量(kg)

齐多夫定                      160.00

拉米夫定                      80.00

微晶纤维素NF                  143.80

甘醇酸淀粉钠NF                12.00

胶态二氧化硅NF                1.20

硬脂酸镁                      3.00

然后将组分用装有14目(1.4mm孔)的Russell-SIV过筛或用等同的筛和目过筛，再存放于不锈钢的混合容器中。

将齐多夫定、拉米夫定、微晶纤维素NF、甘醇酸淀粉钠NF、和胶态二氧化硅NF用适当的混合器如Matcon-Buls箱式混合器、V-混合器或类似的混合器混合20分钟。再将硬脂酸镁加入到混合物中，继续混合约2分钟。

然后用适当的旋转压片机，一般是Courtoy R-190，R-200型或类似设备，将润滑后的混合物压片。在整个压片运转中以适当的时间间隔来控制片的重量和硬度，必要时调节压片机。

Claims (23)

1.药用组合物，其包括

i)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生物；

ii)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；

iii)药学上可接受的流动剂(glidants)。

2.根据权利要求1的药用组合物，其中药学上可接受的流动剂选自：二氧化硅、胶态二氧化硅、锻制二氧化硅、硅酸铝钠、硅酸钙、粉末纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、无滑石石棉、金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowet C，淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁、和氧化镁。

3.根据权利要求2的药用组合物，其中药学上可接受的流动剂为锻制二氧化硅。

4.根据权利要求1-3中任一项的药用组合物，其中拉米夫定的用量是每单位剂型约15-约1500mg。

5.根据权利要求4的药用组合物，其中拉米夫定的用量是每单位剂型约100-约500mg。

6.根据权利要求5的药用组合物，其中拉米夫定的用量是每单位剂型150mg。

7.根据权利要求1-6中任一项的药用组合物，其中齐多夫定的用量是每单位剂型约30-约1000mg。

8.根据权利要求7的药用组合物，其中齐多夫定的用量是每单位剂型约200-约500mg。

9.根据权利要求8的药用组合物，其中齐多夫定的用量是每单位剂型300mg。

10.根据权利要求1-9中任一项的药用组合物，其中提供的拉米夫定基本上无对应的(+)-对映体。

11.根据权利要求1-9中任一项的药用组合物，其中存在的(+)-对映体的量不超过拉米夫用量的5％(w/w)。

12.根据权利要求1-10中任一项的药用组合物，其中存在的药学上可接受的流动剂的量是0.05％-约10.0％(重量)。

13.根据权利要求1-12中任一项的药用组合物，其中该组合物用药学上可接受的包衣剂包衣。

14.通过包含安全及有效量的药学上可接受的流动剂来增加及保持药用组合物的均匀性的方法。

15.根据权利要求14的通过包含安全及有效量的药学上可接受的流动剂来增加及保持药用组合物的均匀性的方法，其中流动剂选自：二氧化硅、胶态二氧化硅、锻制二氧化硅、硅酸铝钠、硅酸钙、粉末纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、无滑石石棉、金属硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、stearowet C，淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸镁、和氧化镁。

16.根据权利要求15通过包含安全及有效量的药学上可接受的流动剂来增加及保持药用组合物的均匀性的方法，其中流动剂选自：锻制二氧化硅、胶态二氧化硅、或锻制氧化硅胶。

17.通过给予安全及有效量的根据权利要求1-13中任一项的组合物来治疗、逆转、减轻或抑制逆转录病毒感染的方法。

18.根据权利要求17的治疗、逆转、减轻或抑制逆转录病毒感染的方法，其中逆转录病毒是免疫缺陷病毒，包括HIV。

19.拉米夫定或其药学上可接受的衍生物，齐多夫定或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的流动剂在生产治疗逆转录病毒感染的药物中的用途。

20.药物制品包括：

i)包装材料；及

ii)包括在包装材料中的药用组合物，其包括：

a)安全及治疗有效量的拉米夫定或其药学上可接受的衍生

  物；

b)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生

  物；

c)药学上可接受的流动剂。

21.根据权利要求20的药品，还包括含有药品信息的小册子。

22.根据权利要求20或21的药品，其中包装材料是单位剂量的气泡眼包装。

23.根据权利要求1-13中任一项的药用组合物的制备方法，其包括：将拉米夫定或其药学上可接受的衍生物、齐多夫定或其药学上可接受的衍生物及药学上可接受的流动剂混合。