CN1788729A - 含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含奈韦拉平(Nevirapine)和丙戊酸或其盐的治疗学组合,其药用组合物的配方范围以重量比计算:奈韦拉平为0.1~95%,丙戊酸或其盐为1.0%~95%,药用辅料4~98.9%。在每单位剂型中,优选含有100~300mg的奈韦拉平和50~500mg的丙戊酸或其盐,以及占单位剂型总重量15%~40%的药学上可接受的辅料,用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,并特别用于治疗AIDS或AIDS有关症候群(ARC),利用常用一线抗AIDS药物奈韦拉平和丙戊酸或其盐组成的新的药用组合物,以克服常用抗AIDS药物不能“唤醒”休眠状态的CD4+细胞内的HIV病毒的不足,同时提供了一种较为廉价的新的抗AIDS二联组合的药物。
Description
技术领域:
本发明涉及一种用于治疗人类免疫缺陷病毒感染引起的免疫缺陷综合症的含奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物。
背景技术:
人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的免疫缺陷综合症(aquired immunodeficiency syndrome,AIDS)俗称艾滋病,目前正在世界范围内广泛流行,成为举世瞩目的重大公共卫生和社会问题。现在一般认为HIV是AIDS和AIDS有关征候群(AIDS-related complex,ARC)的发病原因。不仅HIV是AIDS的主要原因,而且单独HIV感染通常会随时间推移而引起极度的免疫缺陷,使病人致死。由于公众的注意,HIV也成为历史上研究深入的病毒之一。尽管科学家做了努力,仍然对此致命疾病无法有效甚至没有满意的治疗方法。
国内艾滋病感染人数逐年上升,目前我国感染艾滋病的人数每年以30%的速度递增,如不采取积极有效的控制,到2010年,我国艾滋病病毒感染者将超过1000万人。目前,世界上市治疗HIV病毒的药物有二十几种,国内仿制了专利过期和不在行政保护之列的5种基本药物,填补了国内治疗艾滋病药物的空白。但上市剂型简单和药品质量不高大大降低了药物的治疗效果。
美籍华裔科学家何大一提出的“高效抗逆转录病毒疗法”(highly-active antiretroviral therapy,HAART),被公认为是艾滋病治疗上的一个里程碑。这种联合用药的治疗方式又被通俗地称为“鸡尾酒疗法”,它通过抑制病毒复制、恢复人体免疫功能,显著地提高了艾滋病的治疗效果,减少了死亡率,因而逐渐发展成艾滋病的常规治疗方法,并在世界范围内(尤其是在欧美国家)被广泛应用。尽管如此,近10年的临床应用表明,鸡尾酒疗法并不像人们所期待的那样,能够从感染者体内彻底清除艾滋病毒,这种花费昂贵的“鸡尾酒”目前还无法彻底治愈艾滋病,患者需要接受终身治疗。造成这种状况的一个重要的原因就是—有些病毒在进入人体的免疫细胞后便处于“休眠状态”。这种停止复制、没有活性的病毒“躲避”在细胞内,抗病毒药物就无法将它们杀灭,而一旦病人停止使用抗病毒药物,这些病毒又会重新“苏醒”,进入复制状态,造成新的感染,“鸡尾酒疗法”除了价格昂贵外,还有一些不可忽略的缺点。一是副作用,这种疗法常出现消化道反应,如恶心、呕吐、腹泻等;还抑制骨髓造血机能,造成严重贫血;此外,还可引起脂肪代谢障碍,如水牛背、蜘蛛人和向心性肥胖等;二是耐药性,用药3、4个月后,效果就不好了,还得重新选药。
2005年8月13日的《柳叶刀》[1]杂志的研究报告中,美国北卡罗莱纳大学的大卫·马格利斯博士领导的研究小组,把一种常用的抗癫痫药—丙戊酸(valproic acid)用于艾滋病的治疗。这种方法可以清除潜藏在人体细胞中、逃避药物攻击的艾滋病毒。丙戊酸或其盐具有促进周围及中枢神经系统的抑制性递质γ-氨基丁酸的合成及阻断其降解的作用,能够抑制组蛋白乙酰化酶I,从而阻止HIV以静止、隐藏的状态长期潜伏在人体的CD4+细胞内,丙戊酸的作用是“唤醒”休眠状态的病毒,而病毒激活后就可以被有效的抗病毒药物所杀灭。丙戊酸或其盐的优势在于它是一种被清楚认知的药物,被用于癫痫、偏头痛及情绪失调的长期治疗,大多数人对其都有很好的耐受性,总的致死率为1∶51,300(Bryant AE,神经病学1986,40:465-469)。
奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一,是抗艾滋病鸡尾酒疗法中的常用药物之一,与HIV-1的逆转录酶直接结合,是HIV的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。
本发明利用常用一线抗AIDS药物奈韦拉平和丙戊酸或其盐组成的新的药用组合物,以克服常用抗AIDS药物不能“唤醒”休眠状态的CD4+细胞内的HIV病毒的不足,同时提供了一种较为廉价的新的抗AIDS二联组合的药物。本发明提供的药用组合物包括:安全及治疗有效量的奈韦拉平、安全及治疗有效量的丙戊酸或其盐和药学上可接受的辅料。这些制剂一般是含有预定活性成分剂量的独立的单位形式如片剂和胶囊剂等。在每单位剂型中,优选含有100~300mg的奈韦拉平和50~500mg的丙戊酸或其盐,以及占单位剂型总重量15%~40%的药学上可接受的辅料。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种能够激活潜藏在细胞内处于休眠状态的HIV的有效的药用组合物,以期同时清除体内处于激活状态和休眠状态的HIV病毒。
本发明的另一个目的是为治疗AIDS提供了一种将活性组份混合得到特征为药学上可接受的均匀混合物的新的药用组合物。
本发明的第三个目的是减少目前常用的三联或四联用药所带来的不良反应,并降低治疗AIDS的费用,以使AIDS的治疗方案能够在我国及其他发展中国家普及。
本发明涉及包含奈韦拉平和丙戊酸或其盐的治疗学组合,其药用组合物的配方范围以重量百分比计算:奈韦拉平为0.1~95%,丙戊酸或其盐为1.0%~95%,药用辅料4~98.9%。用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,并特别用于治疗AIDS或AIDS有关症候群(ARC)。在每单位剂型中,优选含有100~300mg的奈韦拉平和50~500mg的丙戊酸或其盐,以及占单位剂型总重量15%~40%的药学上可接受的辅料。
奈韦拉平,其化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b:2,3-e][1,4]二氮杂卓-6-酮,英文名称Nevirapine,分子式为C15H14N40,分子量为266.3。结构式如下:
丙戊酸,化学名为2-丙基戊酸,为一种组蛋白乙酰化酶抑制剂,其结构式如下:
术语“均匀”在本文中指这些活性组份基本上均匀分散在含有他们的整个制成片剂中,在片剂中活性组份的均匀性可以通过药物均匀性检测确定。
术语“安全和有效量”在本文中指由研究人员或临床医生寻找的发挥制剂功能而不严重损害接受此制剂的患者的组织的制剂的量。
本发明中所涉及的丙戊酸及其盐包括药学上可接受的丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁或丙戊酸钙,还包括丙戊酸在药学上可接受的衍生物丙戊酰胺。
制备用原辅料:
本发明的药用组合物可选择性地使用安全和有效量的稀释剂、安全和有效量的粘合剂、安全和有效量的崩解剂、安全和有效量的润滑剂以及安全和有效量的本领域常用的任何其他赋形剂。
含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物基于总重量的100%,含有:①0.1~95%的奈韦拉平,②1~95%的丙戊酸或其盐,③0~35%的稀释剂,④0~20%的粘合剂,⑤0~30%的崩解剂⑥0~10%的润滑剂和⑦0~10%的其他药学上可接受的着色剂和/或矫味剂。
本发明中所用的稀释剂用以增加制剂的重量和体积,可以是一种或多种能提供获得期望的制剂体积或重量的化合物,包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、处理琼脂、葡萄糖、磷酸二钙、磷酸氢钙、明胶或糊精中的一种或多种
本发明中的粘合剂是用于制粒和压片粘合的赋形剂,包括水、乙醇、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝、阿拉伯胶或聚乙二醇中的一种或多种辅料的水或醇的溶液。
本发明中的崩解剂是用于促进组合物制备的制剂与水介质接触时崩解,包括羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AmberliteIRP-88、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基纤维素钙或微晶纤维素(MCC)中的一种或多种。
本发明中的润滑剂是为了能顺利加料和出片,包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢氧化铝、藻酸、树胶或十二烷基硫酸镁中的一种或多种。
本发明中的其他药学上可接受的着色剂和矫味剂包括着色剂柠檬黄、日落黄、胭脂红、苋菜红、诱惑红、赤鲜红、亮蓝、靛蓝、果绿、蛋黄和药用色淀以及矫味剂阿司巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糖精钠或药用香精中的一种或多种。
本发明优选以适于口服给药的药物制剂的形式存在。这些制剂可以便利的不连续的单元存在,如片剂、囊形片剂、胶囊或适于口服并与本发明组合物相容的任何其他制剂,其中含各预定量的活性组份。特别适宜的制剂可以由直接压制或制粒方法制备,这些制剂可以含安全和有效量的常规赋形剂如粘合剂、崩解剂、抗粘着剂和崩解剂等。片剂也可按照本领域技术人员已知的任何方法进行包衣,该包衣不妨碍片剂的释放性质,或本发明的其他物理或化学性质。上述制剂还可以通过本领域技术人员已知的任何方法修饰以得到活性组份的缓释,这些制剂还可以含有安全和有效量的其他活性组份,如杀菌剂或防腐剂。
本发明的药用组合物可以作为药物治疗方案的组成部分与其他药物制剂联合使用。
本发明的药用组合物还可以包装为制品,该制品含有安全和治疗有效量的奈韦拉平,以及安全和治疗有效量的丙戊酸或其盐或丙戊酰胺。
任何本领域技术人员已知的包装适于口服的片剂、囊形片剂或其他固体剂型且不会破坏本发明组份的不同方法,适用于进行包装。可以将适于口服给药的片剂、囊形片剂或其他固体剂型进行包装并装在多种包装材料中,特别是玻璃和塑料瓶,也可以包装在单位剂量泡罩包装中。此包装材料上还可以印刷与此药用组合物有关的标签和信息。此外,制品可以包括含产品信息的小册子、报告或传单。药物剂型的此种形式在制药工业中称为“包装内附件”。包装内附件可以附在或包括在制药制品中。包装内附件及任何制品标签提供了与药用组合物有关的信息。
本发明的药用组合物可以用适合其物理和化学特性的、并通过直接压制或制粒方法制备口服剂型的技术人员通常使用的方法和技术配制。
发明效果:
在美国北卡罗莱纳大学的大卫·马格利斯博士[1]的研究小组把丙戊酸(valproic acid)用于艾滋病的治疗的试验中,筛选了不存在丙戊酸治疗的禁忌症、未接受干扰素和其他免疫调节剂治疗的AIDS感染者,共有4名AIDS感染者接受了这种新的治疗方案。这些感染者在接受鸡尾酒疗法后,又接受了3个月的口服丙戊酸(500~750mg/天,bid)治疗。在给予丙戊酸治疗的前后,通过有限稀释法培养休眠的CD4+细胞,并对具有潜在感染性的休眠的CD4+T细胞进行定量测定。试验结果表明,在加入丙戊酸前,休眠细胞感染的频率是稳定的,但在给予以后就开始减少,这种减少在四个病人的三人中都是明显的,在接受这项试验性治疗的艾滋病感染者中,有3人体内潜藏的艾滋病毒明显减少,减幅达75%。
上述的试验证明,作为组蛋白乙酰化酶抑制剂的丙戊酸或其盐可以安全地增加HIV从体内体眠的CD4+T细胞中清除。
奈韦拉平是抗艾滋病治疗鸡尾酒疗法中的常用药物之一,目前已进入我国的医保目录,是治疗艾滋病的基本药物之一。奈韦拉平是人体免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接结合,并通过破坏该酶的催化位点来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶的活性,不与底物或三磷酸核苷产生竞争,对HIV-2病毒的逆转录酶及真核细胞DNA聚合酶(如人类DNA聚合酶α、β、γ或δ)无抑制作用。奈韦拉平的成人推荐剂量为一次200mg,一日一次,连续14天(这一导入期的应用可以降低皮疹的发生率),之后改为一日两次,一次200mg。2个月至8岁(不含8岁)的儿童患者推荐口服剂量是用药最初14天内一天一次,每次4mg/kg,之后改为一天两次,每次7mg/kg。8岁及8岁以上儿童患者推荐剂量为最初14天内,一天一次,每次4mg/kg,之后改为一天两次,每次4mg/kg。每次用量应不超过400mg。
丙戊酸或其盐的优势在于它是一种被清楚认知的药物,被用于癫痫、偏头痛及情绪失调的长期治疗。大多数人对其都有很好的耐受性,对2岁以下的婴幼儿的致死率为1∶8200,对3-10岁的儿童则是1∶11,200,10岁以上的儿童及成人,致死率则几乎为零,总的致死率为1∶51,300(Bryant AE,神经病学1986,40:465-469)。
因此,上述药用组合物不仅可以清除被激活的HIV,还可以清除潜藏在人体细胞中、逃避药物攻击的HIV。
本发明的药用组合物可作为有效的药物治疗HIV-I感染,为治疗AIDS提供了一种新途径。
具体实施方式
下列实施例进一步描述和说明了本发明范围内的特定实施方案。给出的实施例只是举例说明而已,并不是要作为限制,因为在不背离本发明的精神和范围的前提下,很多变化形式是可能的。
实施例1
1.含奈韦拉平和丙戊酸的片剂的直接压制制剂。
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 300 |
丙戊酸 | 350 |
PVP(1%水溶液) | 8.0 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 8.0 |
MCC | 16 |
胶性二氧化硅 | 4 |
硬脂酸 | 4 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 800 |
2.制备方法:
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸、乳糖和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂PVP(1%水溶液)和吐温-80(1%无水乙醇)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸作润滑剂后混匀、压片,每片重0.80g。
实施例2
1.含奈韦拉平和丙戊酸的片剂的直接压制制剂。
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 200 |
丙戊酸 | 275 |
PVP(1%水溶液) | 9.0 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 6.0 |
MCC | 24 |
胶性二氧化硅 | 3.0 |
硬脂酸镁 | 6.0 |
预胶化淀粉 | 总重量的余量 |
总重量 | 600 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钠、预胶化淀粉和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和2%吐温溶液适量制软材,20目筛制粒,于50-60℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片,每片重0.60g。
实施例3
1.含奈韦拉平和丙戊酸的片剂的直接压制制剂。
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 100 |
丙戊酸 | 150 |
蔗糖 | 80 |
95%乙醇 | 6.0 |
2%吐温(1%无水乙醇) | 6.0 |
cCMS | 8.0 |
硬脂酸镁 | 2.0 |
微粉硅胶 | 2.0 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 400 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸、蔗糖、乳糖和cCMS过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和2%吐温(1%无水乙醇)溶液适量制软材,20目筛制粒,于50-60℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸镁和微粉硅胶作润滑剂后混匀、压片,每片重0.40g。
实施例4
1.含奈韦拉平和丙戊酸的片剂的直接压制制剂。
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 150 |
丙戊酸 | 250 |
95%乙醇 | 5.0 |
PVP(1%水溶液) | 5.0 |
CMS | 25 |
硬脂酸镁 | 5.0 |
胭脂红 | 0.25 |
甜菊甙 | 0.5 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 500 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸、乳糖、CMS、胭脂红和甜菊甙过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和PVP(1%水溶液)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片,每片重0.50g。
实施例5
1.含奈韦拉平和丙戊酸钠的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 275 |
丙戊酸纳 | 325 |
PVP(1%水溶液) | 7.5 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 7.5 |
MCC | 18 |
胶性二氧化硅 | 7.5 |
硬脂酸 | 3.8 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 750 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钠、乳糖和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂PVP(1%水溶液)和吐温-80(1%无水乙醇)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸作润滑剂后混匀、压片,每片重0.75g。
实施例6
1.含奈韦拉平和丙戊酸钠的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 200 |
丙戊酸钠 | 275 |
95%乙醇 | 9.0 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 6.0 |
MCC | 24 |
胶性二氧化硅 | 3.0 |
硬脂酸 | 6.0 |
预胶化淀粉 | 总重量的余量 |
总重量 | 600 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钠、预胶化淀粉和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和2%吐温溶液适量制软材,20目筛制粒,于50-60℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸作润滑剂后混匀、压片,每片重0.60g。
实施例7
1.含奈韦拉平和丙戊酸钠的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 100 |
丙戊酸钠 | 150 |
预胶化淀粉 | 80 |
95%乙醇 | 6.0 |
2%吐温(1%无水乙醇) | 6.0 |
cCMS | 8.0 |
硬脂酸镁 | 2.0 |
微粉硅胶 | 2.0 |
甘露醇 | 总重量的余量 |
总重量 | 370 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钠、蔗糖、乳糖和cCMS过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和2%吐温(1%无水乙醇)溶液适量制软材,20目筛制粒,于50-60℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸镁和微粉硅胶作润滑剂后混匀、压片,每片重0.37g。
实施例8
1.含奈韦拉平和丙戊酸钠的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 150 |
丙戊酸钠 | 250 |
95%乙醇 | 5.5 |
PVP(1%水溶液) | 5.5 |
CMS | 22 |
硬脂酸镁 | 5.5 |
靛蓝 | 0.25 |
阿司巴甜 | 0.25 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 500 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钠、乳糖、CMS、靛蓝和阿司巴甜过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和PVP(1%水溶液)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片,每片重0.50g。
实施例9
1.含奈韦拉平和丙戊酸镁的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 100 |
丙戊酸镁 | 125 |
羟乙基淀粉钠 | 9 |
PVP(1%水溶液) | 2.9 |
MCC | 15 |
硬脂酸镁 | 2.9 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 290 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸镁、乳糖、羟乙基淀粉钠和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂PVP(1%水溶液)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片,每片重0.29g。
实施例10
1.含奈韦拉平和丙戊酸镁的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 300 |
丙戊酸镁 | 275 |
95%乙醇 | 7.2 |
PVP(1%水溶液) | 7.2 |
MCC | 36 |
硬脂酸镁 | 7.2 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 720 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸镁、乳糖和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和PVP(1%水溶液)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片,每片重0.72g。
实施例11
1.含奈韦拉平和丙戊酸镁的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 200 |
丙戊酸镁 | 300 |
羟丙基纤维素 | 6.5 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 6.5 |
MCC | 13 |
胶性二氧化硅 | 3 |
硬脂酸镁 | 3 |
预胶化淀粉 | 总重量的余量 |
总重量 | 650 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸镁、乳糖和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂羟丙基纤维素和吐温-80(1%无水乙醇)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片,每片重0.65g。
实施例12
1.含奈韦拉平和丙戊酸镁的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 150 |
丙戊酸镁 | 225 |
95%乙醇 | 适量 |
PVP(1%水溶液) | 7.5 |
CMS | 22 |
微粉硅胶 | 5.5 |
柠檬黄 | 0.23 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 450 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸镁、乳糖、CMS和柠檬黄过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和PVP(1%水溶液)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入微粉硅胶作润滑剂后混匀、压片,每片重0.45g。
实施例13
1.含奈韦拉平和丙戊酸钙的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 300 |
丙戊酸钙 | 350 |
PVP(1%水溶液) | 8.0 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 8.0 |
MCC | 16 |
胶性二氧化硅 | 4 |
硬脂酸钙 | 4 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 800 |
2.制备方法:
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钙、乳糖和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂PVP(1%水溶液)和吐温-80(1%无水乙醇)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸钙作润滑剂后混匀、压片,每片重0.80g。
实施例14
1.含奈韦拉平和丙戊酸钙的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 200 |
丙戊酸钙 | 275 |
阿拉伯胶 | 6.0 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 6.0 |
MCC | 24 |
胶性二氧化硅 | 3.0 |
硬脂酸 | 6.0 |
预胶化淀粉 | 总重量的余量 |
总重量 | 600 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钙、预胶化淀粉和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂阿拉伯胶和2%吐温溶液适量制软材,20目筛制粒,于50-60℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸作润滑剂后混匀、压片,每片重0.60g。
实施例15
1.含奈韦拉平和丙戊酸钙的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 100 |
丙戊酸钙 | 150 |
蔗糖 | 80 |
95%乙醇 | 6.0 |
2%吐温(1%无水乙醇) | 6.0 |
cCMS | 8.0 |
硬脂酸钙 | 2.0 |
微粉硅胶 | 2.0 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 400 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钙、蔗糖、乳糖和cCMS过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和2%吐温(1%无水乙醇)溶液适量制软材,20目筛制粒,于50-60℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸钙和微粉硅胶作润滑剂后混匀、压片,每片重0.40g。
实施例16
1.含奈韦拉平和丙戊酸钙的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 150 |
丙戊酸钙 | 250 |
95%乙醇 | 5.0 |
PVP(1%水溶液) | 5.0 |
CMS | 22 |
硬脂酸钙 | 5.0 |
靛蓝 | 0.25 |
阿司巴甜 | 0.5 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 500 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酸钙、乳糖、CMS、靛蓝和阿司巴甜过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和PVP(1%水溶液)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸钙作润滑剂后混匀、压片,每片重0.50g。
实施例17
1.含奈韦拉平和丙戊酰胺的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 300 |
丙戊酰胺 | 150 |
PVP(1%水溶液) | 5.8 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 5.8 |
MCC | 12 |
胶性二氧化硅 | 4 |
硬脂酸 | 4 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 580 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酰胺、乳糖和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂PVP(1%水溶液)和吐温-80(1%无水乙醇)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸作润滑剂后混匀、压片,每片重0.58g。
实施例18
1.含奈韦拉平和丙戊酰胺的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 200 |
丙戊酰胺 | 100 |
PVP(1%水溶液) | 9.0 |
吐温-80(1%无水乙醇) | 6.0 |
MCC | 24 |
胶性二氧化硅 | 3.0 |
硬脂酸镁 | 6.0 |
预胶化淀粉 | 总重量的余量 |
总重量 | 400 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酰胺、预胶化淀粉和MCC过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和2%吐温溶液适量制软材,20目筛制粒,于50-60℃干燥,20目筛整粒,加入胶性二氧化硅和硬酯酸镁作润滑剂后混匀、压片,每片重0.40g。
实施例19
1.含奈韦拉平和丙戊酰胺的片剂的直接压制制剂
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 100 |
丙戊酰胺 | 50 |
蔗糖 | 52 |
95%乙醇 | 6.0 |
2%吐温(1%无水乙醇) | 6.0 |
cCMS | 8.0 |
硬脂酸镁 | 2.0 |
微粉硅胶 | 2.0 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 260 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酰胺、蔗糖、乳糖和cCMS过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和2%吐温(1%无水乙醇)溶液适量制软材,20目筛制粒,于50-60℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸镁和微粉硅胶作润滑剂后混匀、压片,每片重0.26g。
实施例20
1.含奈韦拉平和丙戊酰胺的片剂的直接压制制剂。
组份 | 含量(g)/1000片 |
奈韦拉平 | 150 |
丙戊酰胺 | 75 |
95%乙醇 | 3.5 |
PVP(1%水溶液) | 3.5 |
CMS | 21 |
硬脂酸 | 3.5 |
胭脂红 | 0.25 |
甜菊甙 | 0.5 |
乳糖 | 总重量的余量 |
总重量 | 350 |
2.制备方法
将上述处方量的奈韦拉平、丙戊酰胺、乳糖、CMS、胭脂红和甜菊甙过100目筛、混合均匀,过60目筛,加粘合剂95%乙醇和PVP(1%水溶液)适量制软材,20目筛制粒,于80℃干燥,20目筛整粒,加入硬酯酸作润滑剂后混匀、压片,每片重0.35g。
Claims (9)
1.一种含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:它包含奈韦拉平,其化学名为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b:2,3-e][1,4]二氮杂卓-6-酮和丙戊酸或其盐的治疗学组合,其药用组合物的配方范围以重量百分比计算:奈韦拉平为0.1~95%,丙戊酸或其盐为1.0%~95%,药用辅料4~98.9%,药用辅料为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。
2.根据权利要求1所述的含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:在每单位剂型中含有100~300mg的奈韦拉平、50~500mg的丙戊酸或其盐和占单位剂型总重量15%~40%的药用辅料,药用辅料为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂。
3.根据权利要求1所述的含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:含有奈韦拉平、丙戊酸或其盐和药用辅料的药用组合物总重量的100%,各成分含量为:①0.1~95%的奈韦拉平,②1~95%的丙戊酸或其盐,③0~35%的稀释剂,④0~20%的粘合剂,⑤0~30%的崩解剂 ⑥0~10%的润滑剂和⑦0~10%的其他药学上可接受的着色剂和/或矫味剂。
4.根据权利要求1所述的含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:稀释剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、处理琼脂、葡萄糖、磷酸二钙、磷酸氢钙、明胶或糊精中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:粘合剂包括水、乙醇、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、硅酸镁铝、阿拉伯胶或聚乙二醇中的一种或多种辅料的水或醇的溶液。
6.根据权利要求1所述的含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:崩解剂包括羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LHPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AmberliteIRP-88、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基纤维素钙或微晶纤维素(MCC)中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢氧化铝、藻酸、树胶或十二烷基硫酸镁中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:着色剂包括柠檬黄、日落黄、胭脂红、苋菜红、诱惑红、赤鲜红、亮蓝、靛蓝、果绿、蛋黄或药用色淀;矫味剂为阿司巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糖精钠或药用香精中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物,其特征在于:丙戊酸及其盐包括丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酸钙或衍生物丙戊酰胺。
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CN 200510086719 CN1788729A (zh) | 2005-10-26 | 2005-10-26 | 含有奈韦拉平和丙戊酸或其盐的药用组合物 |
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