CN1357328A

CN1357328A - 制剂和生产该制剂的方法

Info

Publication number: CN1357328A
Application number: CN01143682A
Authority: CN
Inventors: 东清次; 三浦力; 饭田健太郎; 大中由纪子; 西森友春
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-10
Filing date: 2001-11-10
Publication date: 2002-07-10
Also published as: KR20020036752A; HK1046646A1; KR100861430B1; US20020099032A1

Abstract

将氨基糖(例如葡糖胺)加入到制剂中使维生素B1稳定。氨基糖的含量是稳定维生素B1的有效量,是例如不少于0.1重量份,以维生素B1为1重量份计。氨基糖的加入可以提高含有糖胺聚糖(透明质酸、软骨素或其盐)的固体制剂的崩解性。氨基糖的含量不小于0.1重量份,以糖胺聚糖为1重量份计。这种固体制剂可以抑制糖胺聚糖凝胶团块的形成并能够提高崩解性。而且,关节病例如关节疼痛可以通过维生素B1和葡糖胺(例如葡糖胺或其盐)的结合来改善。

Description

制剂和生产该制剂的方法

发明领域

本发明涉及其中维生素B1被稳定的制剂，尤其是在维生素B1的分解性(分解性能)方面以及在稳定化方面得到提高的制剂(特别是固体制剂)。本发明还涉及包含维生素B1和氨基糖(特别是葡糖胺)，如果需要，糖胺聚糖的预防或治疗关节病的组合物。

发明背景

含有维生素B1的很多药物制剂可以在市场上购买到。具体是，维生素B1用于韦尼克氏脑病、末梢神经病(外周神经系统紊乱)、中枢神经系统病(中枢神经系统紊乱)、神经痛、肌痛、关节疼(腰痛、强直肩、冻肩)、手脚麻木、视力疲劳的治疗、便秘、营养品等。维生素B1对关节疼是有效的，但只对较轻微的关节疼症状有效。

关节(人的和动物的)不停地承受着能够导致关节病(例如关节疼、关节炎、骨关节炎和僵硬)的机械力产生的应力和应变。关节病的起因多种多样，例如关节变形、细菌感染(微生物源病)、病毒感染、外伤、免疫疾病例如变应性变态反应、风湿病和肾炎引起的代谢障碍。所引起的炎症疾病，例如关节炎，使病人承受关节疼痛之苦，并使关节的韧性不能保持正常的关节弹性和运动性，轻松的关节运动因关节痛和僵硬而受阻。因此需要预防和治疗关节病的更有效的组合物。

附带说一句，维生素B1有稳定性的问题。因为维生素B1的含量在贮存期间由于环境因素而减少，所述环境因素例如加热、pH值、光和水，还有制剂的剂型和各种共存的成分。因此有必要生产将维生素B1的稳定性纳入考虑的制剂。

具体地说，至于以高比例加入维生素，已有的公知方法是通过加入稳定剂如抗氧化剂使制剂稳定。但从安全性的观点看，这个方法不是优选的。此外，当通过剂型设计例如双层片、层压片和包衣技术改进稳定性时，存在的缺点是生产工艺变得复杂了。

为了稳定在固体制剂中的维生素B1，日本专利申请特开第271072/1993号(JP-5-271072A)披露了一种含有琥珀酸生育酚或其盐，以及维生素B1或抗坏血酸的维生素制剂，它们中的至少一种成分用遮盖剂包覆。日本专利申请特开第2000-247879号披露了一种含有琥珀酸生育酚或其盐、维生素B1和特定的碱性无机化合物的维生素制剂。日本专利申请特开第268127/1997号(JP-9-268127A)披露了一种含有维生素B1衍生物、淀粉和二代磷酸钙(磷酸氢钙)的固体制剂。

为了稳定在液体制剂中的维生素，日本专利申请特开第255069/1993号(JP-5-255069A)公开了静脉注射的维生素制剂，其中含有13种基本维生素中的至少一种，以及至少一种选自亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸和缬氨酸的成分。日本专利申请特开第145056/1994号(JP-6-145056A)公开了含有维生素B的液体制剂，其中维生素B6是以相对于维生素B2的特定量加入的。还有，日本专利申请特开第12458/1997号(JP-9-12458A)公开了将呈乳化剂等形式的脂肪加入到含有维生素B1的液体制剂中的方法。

硫酸软骨素或其衍生物是一种大量遍及分布于软骨组织中的生物聚合物，其能有效地用于角膜表面的保护、感觉中枢的聋症(听觉创伤聋症)、慢性肾炎、神经痛、关节痛、关节炎、腰痛、关节周炎(冻肩)的防治，防止剖腹术后(腹部手术)的粘连等。很多含有软骨素硫酸钠的制剂可以从市场上买到。

例如，日本专利申请特开第503179/1997号(JP-9-503179A)公开了治疗人和动物的结缔组织的组合物，它含有糖胺聚糖(如软骨素)和氨基糖(如葡糖胺)。但这种组合物不含维生素B1。日本专利申请特开第2000-53569号公开了适用于预防和治疗关节病的含有L-卡尼汀、糖胺聚糖和赋形剂的组合物。但这种组合物不含维生素B1。该文献还公开了含L-卡尼汀、硫酸软骨素和葡糖胺的组合物。此外，该文献还披露这种组合物适合预防或治疗关节病。日本专利申请特开第2000-139408号公开了含有葡糖胺或其盐、有机酸、调味剂如果汁和氯化钠以及如果需要还含有糖和赋形剂的食品(例如片剂型糖果)。

存在这样一个问题，糖胺聚糖如硫酸软骨素是一种多糖，在水中会形成水凝胶簇(大量的水凝胶)。尤其是，如果糖胺聚糖的浓度高的话，导致水凝胶簇容易形成。尤其是在低pH环境下，水凝胶簇的形成容易加速，而形成的水凝胶簇几乎不溶解并阻止水向其内渗透。因此，如果制成剂型的制剂含有水在肠胃道中形成水凝胶簇，水凝胶簇将阻止水向固体制剂中渗透。结果是，崩解时间延迟，并抑制了活性成分从固体制剂中的释放。因此，固体制剂在剂型的设计中要考虑分解性能。再有，已知胃的内部环境按照内外因素如个体的差异和食物发生大范围变化，而健康身体的胃pH值在1.2-6.8的范围内变化。因此需要考虑抑制软骨素硫酸钠的凝胶化作用和在任何内部环境下的加速崩解作用。

发明概述

因此，本发明的一个目的是提供使其中的维生素B1能够有效地稳定化的制剂，以及稳定维生素B1的方法。

本发明的另一个目的是提供能够抑制水凝胶簇形成的固体制剂，以及改善固体制剂崩解性能的方法，即便固体制剂含有糖胺聚糖如硫酸软骨素。

本发明的再一个目的是提供抑制糖胺聚糖的水凝胶簇形成和提高固体制剂崩解性能(即便在pH发生变化)的方法。

本发明还有一个目的是提供有效预防或治疗关节病如关节痛、关节炎、骨关节炎和关节僵硬的组合物。

本发明的再一个目的是提供用于促进关节弹性和运动性(关节的活动范围(或活动界限)的扩展)并使关节运动舒适的组合物。

本发明人做了大量的研究以达到上述目的并因此发现：使用氨基糖如葡糖胺能使维生素B1在制剂中稳定从而使维生素B1能够长时间保存，并且明显地抑制糖胺聚糖如硫酸软骨素凝胶的进一步形成和加速在肠胃道中的崩解作用，从而使活性或有效成分稳定释放。此外，本发明人发现按照本发明稳定化的制剂能有效地减轻或缓和关节病如关节痛和关节炎症状，从而用于促进关节弹性和运动性(关节的活动范围(或活动界限)的扩展)并使关节运动舒适。本发明是基于上述发现完成的。

即，本发明的制剂含有维生素B1和有效剂量的氨基糖(例如葡糖胺)用以稳定维生素B1，例如以1重量份维生素B1计不小于0.1重量份。此外，本发明的制剂含有维生素B1和氨基糖，其中维生素B1的比例，以制剂总重量计，是0.001-30wt％。本发明的制剂可以含有由上述比例的维生素B1和氨基糖(尤其是葡糖胺)组成的用于预防或治疗关节病(如关节疼)的组合物。本发明的制剂可以是液体，而固体制剂的有利之处在于制剂可含有易于形成凝胶的糖胺聚糖，因为氨基糖提高了崩解性(崩解性能)。也就是说，本发明的制剂可以是进一步含有糖胺聚糖(例如透明质酸、软骨素或其盐)的固体制剂。本发明的制剂可以是药物制剂、补品或糖果。

本发明还包括稳定维生素B1的方法，其中将氨基糖加入含有维生素B1的制剂中。此外，本发明也包括提高分解性的方法，其中将氨基糖加入到含有糖胺聚糖的制剂中。

另外在本说明书中术语“制剂”有时候与术语“组合物”同义使用。

发明详述

本发明制剂中所含的维生素B1包括硫胺、硫胺衍生物和其盐。硫胺衍生物可以是二硫化物型、酰基型等。作为硫胺衍生物，举例来说有双硫胺、二硫化硫胺(TDS)、硫酸二鲸蜡酯硫胺、苯磷硫胺(BTMP)、丙舒硫胺(TPD)、呋喃硫胺(TTFD)、双苯酰硫胺(BTDS)、赛可硫胺(CCT)、奥托硫胺(TATD)、蒜硫胺素、丙二硫化硫胺、四氢呋喃二硫化硫胺(TPFD)、联十六烷基硫胺(DCET)、双丁硫胺、双异丁硫胺(DBT)、一磷酸酯二硫化硫胺、硫胺素焦磷酸、乙基二硫化硫胺和丙基二硫化硫胺等。作为硫胺盐，举例来说有生理学可接受的盐，例如盐酸盐和硝酸盐如盐酸硫胺、硝酸硫胺、硝酸二硫胺、盐酸联十六烷基硫胺、盐酸呋喃硫胺。这些维生素B1可以单独使用或结合使用。

从稳定性的观点看，这些维生素B1中，优选的维生素B1包括硫胺、二硫化硫胺、苯磷硫胺、呋喃硫胺、双苯酰硫胺、联十六烷基硫胺、乙基二硫化硫胺、丙基二硫化硫胺。从稳定性和吸收能力的观点看，尤其优选双苯酰硫胺、呋喃硫胺以及硫胺。

维生素B1的含量可以在以下范围内选择，例如，约0.001-30％(重量)，优选约0.01-20％(重量)，更优选约0.1-10％(重量)，通常为0.1-5％(重量)，以制剂(尤其是固体制剂)的总重量为基计。对于液体制剂的情况，维生素B1的含量，以全部制剂为基计，优选并通常为约0.0002-0.03的重量/体积百分比。

附带说一句，维生素B1可以与其它维生素结合使用。作为其它的维生素，可以列举水溶性维生素[例如维生素B，如维生素B2(核黄素类，如黄素腺嘌呤二核甙酸钠、核黄素、核黄素磷酸钠、核黄素四丁酸酯)、维生素B6(如维生素B6，吡哆素类如吡哆素和吡哆醛、生理学可接受的盐(例如，盐酸盐如吡哆素盐酸盐，相应上述的乙酸盐如吡哆素乙酸盐，磷酸盐如吡哆素磷酸盐))，和维生素B12(例如维生素B12，钴胺素类如甲钴胺、氰钴胺、羟钴胺以及甲基钴胺素，或其生理学可接受的盐(例如，盐酸盐，乙酸盐如乙酸羟钴胺))；维生素C(例如，抗坏血酸，抗坏血酸钙、抗坏血酸钠)；尼克酸(例如尼克酸、尼克酰胺)；泛酸(例如泛醇、泛酸或其盐)；维生素H；叶酸]，脂溶性维生素类[例如，维生素A(维生素A醇乙酸酯、维生素A醇棕榈酸酯，维生素A油)，维生素D(例如维生素D-2，维生素D-3)，维生素E(例如鳕鱼肝油、增强鳕鱼肝油、d-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯、d-α-生育酚、dl-α-生育酚)，维生素K]。这些维生素可以单独或结合使用。维生素B1通常可以与水溶性维生素(例如维生素B)如维生素B6和维生素B12结合使用。

本发明的优点是将维生素B6和/或维生素B12加入。即，已知维生素B6或维生素B12的稳定性在维生素B1存在下降低。因此，由于制剂要求避免各成分相互接触，借助生产技术如双层片，来完成生产过程。本发明将维生素B1稳定化，并能够更稳定地将维生素B6和/或维生素B12加入。另外优选的维生素B6是吡哆素，而优选的维生素B12是氰钴胺或羟钴胺。另外优选将维生素C、维生素B6和维生素B12混合使用，以便广泛而有效地改善或减轻关节疼。

维生素B1和其它维生素的比例(重量比)，可以在前者/后者＝约100/0-20/80的范围内选择，优选约100/0-30/70，更优选约100/0-50/50。

与氨基糖结合的维生素B1能够被有效地稳定。作为氨基糖，可以列举唾液酸、氨基糖酸、葡糖胺类(例如葡糖胺)，其盐[例如，葡糖胺盐(例如生理学可接受的盐如盐酸盐和硫酸盐，例如，无机酸盐如盐酸葡糖胺、硫酸葡糖胺、磷酸葡糖胺)]，它们的衍生物[例如，葡糖胺衍生物(如，N-乙酰基葡糖胺、N-甲基-L-葡糖胺)。氨基糖可以是D-、L-或DL-型的。这些氨基糖可以单独或结合使用。优选的氨基糖是葡糖胺或其盐(例如，盐酸葡糖胺)，N-乙酰基葡糖胺或其盐。

另外葡糖胺或其盐可以通过酶解或水解处理虾、山查子、枪乌贼等并将它们纯化获得，也可以使用葡糖胺或其盐的市售产品。

氨基糖如葡糖胺的含量可以在约1-99.9％(重量)的范围内选择，以制剂(尤其是固体制剂)的总量为基计，通常为约5-99.9％(重量)，(例如约7.5-99.9％(重量))，优选为约10-90％(重量)，更优选为约10-80％(重量)，尤其是约10-60％(重量)。液体制剂中的氨基糖含量为，例如约0.001-10w/v％，优选约0.01-10％w/v％，更优选约0.01-5w/v％。

氨基糖与维生素B1的比例可以是有效的数量。例如，氨基糖的比例可以在不小于0.1重量份(例如，约0.1-1000重量份)的范围内选择，优选不小于0.5重量份(例如，约1-500重量份)，更优选不小于1重量份(例如，约1-100％重量份)，尤其是约2-50重量份，上述比例以维生素B1为1重量份计。

氨基糖能够作为维生素B1的稳定剂，并且氨基糖的加入能够使维生素B1有效稳定。因此，本发明也包括通过将氨基糖加入到含有维生素B1的制剂中以稳定维生素B1的方法。

另外，根据本发明，维生素B1与葡糖胺的结合能够有效地改善或缓解关节病症，因而可用于预防和治疗关节疾病的组合物中。而且由于葡糖胺的加入可以使维生素B1有效地稳定，维生素B1的生理活性和药理活性能够被有效地利用。

尤其是，在构成制剂的预防或治疗关节病的组合物中，氨基糖(尤其是葡糖胺)的比例不小于改善关节病的有效量，这种含量就足够了。例如氨基糖(尤其是葡糖胺)相对1重量份的维生素B1的比例是约0.1-1000重量份，优选约1-500重量份，更优选约1-300重量份，通常是约1-100重量份，尤其是约2-50重量份。

如上所述，因为维生素B1能够通过与氨基糖的结合获得稳定，维生素B1可以用于含有作为活性成分(生理活性成分，药理活性成分)的维生素B1的各种制剂例如液体制剂中。但在与糖胺聚糖混合使用维生素B1的情形中，含有它们的制剂的形状或形式通常都为固体。也就是说，氨基糖的作用是作为崩解剂，加快含有糖胺聚糖的固体制剂的崩解性。因此本发明不仅包括含有氨基糖和糖胺聚糖(不管是否存在维生素B1)的组合物(固体制剂，或者用于固体制剂的组合物)，也包括通过加入氨基糖如葡糖胺以提高含有糖胺聚糖的固体制剂的分解性的方法。

如上所述，本发明的固体制剂可以进一步包含糖胺聚糖(粘多糖或酸性粘多糖)。尤其是，当使用糖胺聚糖时，其抗关节病的生理活性或药理活性能够进一步提高。关节病包括，例如，关节疼、关节炎、骨关节炎或关节僵硬。糖胺聚糖用作制剂的活性成分(生理活性成分或药理活性成分)。糖胺聚糖是一系列酸性多糖(酸性聚糖)，包括氨基糖、例如透明质酸、软骨素、jyaluronic acid、类肝素、硫酸角质素化的糖胺聚糖(硫酸糖胺聚糖)[例如，硫酸软骨素如硫酸软骨素A(4-硫酸软骨素)、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)，和硫酸软骨素C(6-硫酸软骨素)，肝素、硫酸类肝素、硫酸角质素I、硫酸角质素II]，或它们的盐，等。作为糖胺聚糖盐或硫酸化的糖胺聚糖盐，可以列举碱金属盐(例如，钠盐如透明质酸钠、钾盐等)，碱土金属盐(例如，钙或镁盐)，过渡金属盐(例如，铁或锰盐)，有机盐，(例如铵盐)等。这些糖胺聚糖可以单独或结合使用。

优选的糖胺聚糖包括透明质酸或其盐(例如，透明质酸钠)，软骨素，硫酸软骨素或其盐(例如，硫酸软骨素的金属盐)。尤其是，优选软骨素、硫酸软骨素或其盐。

软骨素或其盐可以从天然产物如动物的软骨和胶原中得到，也可以使用市售软骨素或其盐的产品。不仅纯化的软骨素可以使用，而且含有软骨素或其盐的动物软骨的粉末或提取物也可以使用。作为盐，任何生理学可接受的盐如盐酸盐和硫酸盐都可以使用。从安全性或吸收性的观点看，优选纯化的软骨素，或纯化的硫酸软骨素或其盐。

糖胺聚糖如硫酸软骨素的含量可以在约0.5-90％(重量)的宽范围内选择，以制剂的总量为基计，例如，约1-90％(重量)，优选为约5-80％(重量)，更优选约10-70％(重量)，通常为约10-60％(重量)，尤其是约10-50％(重量)。

就固体制剂的分解性不被恶化而言，氨基糖相对于糖胺聚糖(例如硫酸软骨素)的比例没有特别限制，而是可以在约0.01-100重量份的宽范围内选择，氨基糖的比例是，例如，不小于0.1重量份(例如，约0.1-50重量份)，优选不小于0.2重量份(例如，约0.2-30重量份)，而更优选不小于0.3重量份(尤其是约0.3-10重量份，通常是约0.5-5重量份)。

当使用葡糖胺作为氨基糖时，糖胺聚糖的比例(例如硫酸软骨素)可以在大范围内选择，例如，约1-500重量份，以维生素B1和葡糖胺的总重量为100重量份计。葡糖胺的比例是约10-300重量份(例如，约20-300重量份)，优选约30-200重量份，更优选约50-150重量份，以维生素B1和葡糖胺的总重量为100重量份计。

本发明的制剂，如果需要，可以含有其它的生理活性成分和药理活性成分，例如用于关节和肌肉的止痛成分(例如，止痛剂和解热剂和消炎剂如对乙酰氨基酚、异丁苯丙酸、水杨酸衍生物，以及甲灭酸、抗组胺剂)，氨基乙基磺酸，γ-阿魏酸脂，生药成分(例如处理过的大蒜、人参、薏苡仁)，无机盐[例如，L-天冬氨酸单钾盐和二-L-天冬氨酸单镁盐混合物，甘油磷酸钙，葡萄糖酸钙，沉淀碳酸钙，乳酸钙，磷酸氢钙脱水物(无水磷酸氢钙)，磷酸氢钙]，咖啡因类(例如，咖啡因、无水咖啡因)，氨基酸或其盐(例如，L-半胱氨酸，盐酸L-半胱氨酸)，葡糖醛酸内酯，葡萄糖醛酸，矿物质。

此外，本发明制剂的剂型没有特别限制，可以是液体(液体制剂)(例如，悬浮液、乳剂、糖浆剂、注射溶液)或固体制剂(例如，粉剂、fine subtilaes、颗粒、丸剂、胶囊、片剂)。固体制剂还包括药物制剂、补充剂、辅助健康食品、甜食类(例如，糖果、野生橄榄、牛轧糖)。另外即使液体含有糖胺聚糖，仍然可以稳定维生素B1。因此，液体可以含有糖胺聚糖，但优选固体制剂以便利用其加速氨基糖崩解性的功能。

只要稳定性等不受破坏，本发明的制剂可以采用常规的方式制备，例如根据制剂的剂型加入常规的载体成分。作为固体制剂中的载体成分或添加剂，可以列举赋形剂(例如，糖醇如D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇，糖如葡萄糖、蔗糖、乳糖，以及果糖，结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、磷酸氢钙、小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、糊精、β-环糊精、轻硅酸酐(light silicicanhydride)、氧化钛、硅铝酸镁、滑石、高岭土)；崩解剂(例如，低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、部分α-淀粉(partially alpha-starch)；粘合剂(例如，纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、α-淀粉、琼脂、西黄蓍胶、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯(丙二醇海藻酸酯))；润滑剂(硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚氧乙烯硬脂酸酯、鲸蜡醇、滑石、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、黄蜂蜡、白蜂蜡)；抗氧化剂(例如，二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙基酯、丁羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、柠檬酸)；包衣层(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物、(甲基)丙烯酸共聚物、聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、虫胶)；着色剂(例如，姜黄的提取物、核黄素、氧化钛、胡萝卜素汁)；矫味剂(例如，天冬甜素、抗坏血酸、Stevia rebaudiana、薄荷醇、粗甘草提取物、单糖浆)；表面活性剂(例如，聚氧乙烯硬化的蓖麻子油、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯、聚山梨酸酯、月桂基硫酸钠、聚乙二醇类、蔗糖脂肪酸酯)；增塑剂(例如，枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、鲸蜡醇)；甜味剂(例如，天然或合成甜味剂如蔗糖、甘露糖醇，以及天冬甜素)；芳香剂(例如，薄荷醇)；吸收剂；防腐剂；湿润剂；抗静电剂。

作为在液体制剂中的载体，通常可以使用水或含醇的水，而液体制剂可以使用常规的组分制备。作为在液体或溶液中的添加剂，可以列举，例如，pH调节剂(例如，柠檬酸、马来酸、磷酸氢二钠、磷酸氢钾)，清凉剂(例如，1-薄荷醇、薄荷水)，上述的表面活性剂，悬浮剂(例如，高岭土、羧甲基纤维素钠、黄原胶、甲基纤维素、黄芪胶)，消泡剂(例如，二甲基聚硅氧烷、硅氧烷消泡剂)，增稠剂(例如，黄原胶、黄芪胶、甲基纤维素、糊精)，加溶剂(例如，乙醇，蔗糖脂肪酸酯，大粒凝胶)，上述的抗氧化剂、着色剂、甜味剂、芳香剂。

本发明的制剂可以采用相关技术领域中常规方法，用或不用适当的改性作用来获得。例如，片剂可以通过模压来制备，包括将粉末活性成分和可药用的载体成分(如赋形剂)混合并压制，甜食片剂(如糖果)可以用注射入模的方法来制备。此外，固体制剂，粉状的颗粒(如颗粒)可以通过各种造粒法(例如，挤出造粒、辗磨造粒、干压造粒、流化造粒、滚摇造粒、高剪切搅拌造粒)来制备。片剂可以通过使用适当组合的造粒、模压(湿模压、直接模压)等方法来制备。再有，胶囊可以采用常规的方法(其中将粉末颗粒(例如粉末、颗粒)装入胶囊(软或硬胶囊)中)来制备。本发明的制剂优选的剂型是片剂(例如咀嚼型片剂)。片剂可以是通过包糖衣得到的包糖衣片剂。此外，片剂可以是单层的或多层的片剂如双层片剂。

液体制剂可以通过将每一种成分溶解或分散在载体成分的水介质(例如纯化水、含乙醇的纯化水)中来制备，如果需要，过滤或灭菌，装入预定的容器内并灭菌。

由于本发明能够通过氨基糖如葡糖胺来稳定维生素B1，本发明用于制备含维生素B1的制剂。另外，本发明能够通过使用氨基糖以防止糖胺聚糖(如硫酸软骨素)的胶凝形成从而提高崩解性。因此本发明可以有利地应用于含有糖胺聚糖的固体制剂中。另外本发明的固体制剂能有效地使固体制剂在消化器官中加速崩解和使活性成分不受pH变化的影响而稳定释放。例如，即使pH在约1-10的范围内变化(例如，约1-7)，固体制剂仍然有效地崩解。尤其是，在低pH(例如约1-4)的范围内，崩解性能够显著提高。因此，即使当胃内的pH在1.2-6.8的范围内变化时，所述制剂仍然可以使用。

本发明的制剂可用于治疗哺乳动物(例如，人类、猿类、羊、牛、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠等)的关节病(例如关节痛)。因此，本发明包括治疗或预防哺乳动物的关节病(例如关节痛)的方法，包括向受治疗者给药维生素B1和氨基糖(例如有效剂量的维生素B1和氨基糖以特定比例构成的药物制剂)。在这个方法中，将有效剂量的维生素B1和氨基糖给受治疗者服用即可，可以给药维生素B1和氨基糖构成的制剂，或可以给药维生素B1构成的制剂和氨基糖构成的制剂。尤其是，本发明的制剂(尤其是药物制剂)适于口服，并且可以每天服用一次或多次。成人每天的制剂用量为，例如，约1-300mg，以游离维生素B1计，优选约5-150mg，更优选约5-100mg，尤其是约5-30mg。当加入维生素B6时，成人每天的维生素B6的用量是，以游离维生素B6计，例如约1-300mg，优选约10-100mg。此外，成人每天的维生素B12的用量是，以游离维生素B6计，例如约10-3000μg，优选约50-1500μg。

成人每天的氨基糖如葡糖胺的用量是，以游离氨基糖计，例如约50-3000mg，优选约100-2500mg，更优选约300-2000mg。尤其是约500-1500mg。

此外，成人每天的糖胺聚糖例如软骨素的用量(以游离糖胺聚糖计)是，例如约0.01-10g，优选约0.01-5g，更优选约0.05-2g，尤其是约0.1-1.7g，更尤其是约0.1-1.5g。

本发明的制剂用作药物制剂(例如，利用维生素B1和软骨素的活性来有效地预防和治疗关节病如关节痛和关节炎，和治疗肌痛的药物制剂)，也可以用作食品(例如，甜食片剂、补充剂或辅助健康食品)。

在本发明中，氨基糖能够有效地使维生素B1稳定。此外，即使对于含有糖胺聚糖如硫酸软骨素的固体制剂，也能够抑制水凝胶团块的形成和提高崩解性。尤其是，崩解性对pH的依赖性降低，甚至当pH变化时，固体制剂的崩解性仍能够有效提高。因为维生素B1与氨基糖(尤其是葡胺糖)结合在一起，含有它们的固体制剂对于预防或治疗关节痛是有用的。还有，关节的活动范围能够有效地扩大并且关节疼痛得到改善。这些作用通过进一步含有糖胺聚糖变得更有效。

实施例

以下的实施例、对比例和实验例只用来更详细地具体说明本发明而不应该解释为对本发明的限制。

实施例1

向混合均匀的硝酸硫胺、盐酸葡糖胺和结晶纤维素的混合粉末中，加入溶解于纯化水的羟丙基纤维素，并将混合物搅拌造粒。将干燥和筛分的粉末颗粒与L-天冬氨酸单钾盐和二-L-天冬氨酸单镁盐混合物、软骨素硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、轻硅酸酐和硬脂酸镁混合，并将混合物均匀搅拌。将混合物用旋转制片机模压以得到圆形药片(直径8.5mm，重量270mg，硬度5kg(用数字硬度试验机测量))。片剂配方如下。另外术语“份”是指“重量份”。下文中术语“份”意义相同。

含量(份)

硝酸硫胺 1.25

L-天冬氨酸单钾盐和二-L-天冬氨酸单镁盐混合物 8.3

软骨素硫酸钠 33.3

盐酸葡糖胺 41.7

羟丙基纤维素 1.62

结晶纤维素 5.33

硬脂酸镁 1.5

交联羧甲基纤维素钠 6.0

轻硅酸酐 1.0

总计 100

实施例2

颗粒(剂量或一袋＝1500mg)根据日本药典的制剂通则中术语“颗粒”的规定用下面的配方来制备。

含量(份)

盐酸硫胺 0.6

软骨素硫酸钠 17.8

盐酸葡糖胺 22.2

核黄素四丁酸酯 0.3

盐酸吡哆素 0.3

羟丙基纤维素 2.4

结晶纤维素 24.4

甘露糖醇 31.8

薄荷醇 0.2

总计 100

实施例3(含有维生素B1、维生素B6和维生素B12的制剂)

片剂(一片＝280mg)根据日本药典的制剂通则中术语“片剂”的规定用下面的配方来制备。

含量(份)

呋喃盐酸硫胺 4.0

软骨素硫酸钠 23.8

盐酸葡糖胺 35.7

盐酸吡哆素 4.0

羟钴胺 0.06

羟丙基纤维素 0.7

结晶纤维素 31.24

硬脂酸镁 0.5

总计 100

实施例4(含有维生素B1和维生素E的制剂)

片剂(一片＝270mg)根据日本药典的制剂通则中术语“片剂”的规定用下面的配方来制备。

含量(份)

硝酸硫胺 1.2

软骨素硫酸钠 20.6

盐酸葡糖胺 20.6

d-α-生育酚乙酸酯 0.5

羟丙基纤维素 3.0

结晶纤维素 28.8

甘露糖醇 24.7

芳化剂 0.1

硬脂酸镁 0.5

总计 100

实施例5(含有维生素B1和透明质酸的制剂)

片剂(一片＝500mg)根据日本药典的制剂通则中术语“片剂”的规定用下面的配方来制备。

含量(份)

盐酸硫胺 0.8

透明质酸 15

盐酸葡糖胺 30

羟丙基纤维素 3

结晶纤维素 17.3

乳糖 33.5

硬脂酸镁 0.5

总计 100

实施例6

片剂(一片＝350mg)根据日本药典的制剂通则中术语“片剂”的规定用下面的配方来制备。

含量(份)

硝酸硫胺 0.1

软骨素硫酸钠 19.0

硫酸葡糖胺 9.5

羟丙基纤维素 2.0

甘露糖醇 68.9

硬脂酸镁 0.5

总计 100

实施例7(含有维生素B1和维生素C的制剂)

可咀嚼的片剂(一片＝1300mg)根据日本药典的制剂通则中术语“片剂”的规定用下面的配方来制备。

含量(份)

硝酸硫胺 0.8

软骨素硫酸钠 20.5

盐酸葡糖胺 38.5

抗坏血酸 6.4

羟丙基纤维素 2.0

甘露糖醇 30.7

天冬甜素 0.4

薄荷醇 0.2

硬脂酸镁 0.5

总计 100

实施例8(含有维生素B1和透明质酸的制剂)

含量(份)

盐酸硫胺 0.8

硫酸软骨素 20

N-乙酰基葡糖胺 30

羟丙基纤维素 3

结晶纤维素 17.3

乳糖 28.5

硬脂酸镁 0.5

总计 100

试验例1

通过将50重量份的软骨素硫酸钠(Seikagaku Kogyo有限公司)、50重量份的盐酸葡糖胺(Yaidzu Suisan有限公司)和0.5重量份的硬脂酸镁(Taihei kagaku有限公司)均匀混合来制备片剂成分的混合物。混合物用旋转压片机模压以得到类似实施例1的圆形片剂(直径8.5mm，重量270mg，硬度5kg(用数字硬度试验机测量))。

为了对比，作为对比例，采用与上述相同的工艺制备对比例1(结晶纤维素)和对比例2(乳糖)的片剂，使用50重量份结晶纤维素(Asahi Kasei Kogyo有限公司)，或50重量份乳糖(DWV有限公司)代替50重量份的盐酸葡糖胺。

按照分解性试验(通用试验，日本药典第13版)测量所得到的片剂在试验溶液中的崩解性。另外为了在胃中快速崩解和洗脱，需要将每片固体制剂呈小颗粒的形式溶解或分散。

作为试验溶液，制备用氯化钠和盐酸调节pH值为1.2(相应于日本药典分解性试验的第1溶液)的试验溶液、用乙酸缓冲液调节pH值为4.5的试验溶液、用磷酸二氢钾和氢氧化钠调节pH值为6.8的(假设健康人体胃中的pH值，相应于日本药典分解性试验的第2溶液)试验溶液。

将每一片剂和每一试验溶液放入玻璃试验容器中，将容器每分钟上下平稳移动各29-32次，振辐为53-57mm，而试验溶液的温度保持在37℃±2℃。测量片剂消失所需的时间。

因为pH值低，所以每一片剂的崩解时间趋于变得更长。但含有葡糖胺的实施例1的崩解性在任何给定的pH值中都是高的。在对比例1和2中，崩解在特别低的pH值下花费了较长时间，不能阻止软骨素硫酸钠水凝胶团块的形成。结果示于表1中。

表1

试验例1 对比例1 对比例2

(葡糖胺) (结晶纤维素) (乳糖)

PH＝1.2 19.5 27.5 29.5崩解时间 PH＝4.5 14.5 18.5 22.5(分钟) PH＝6.8 12.5 10.5 15.5

平均 15.5 18.8 22.5崩解时间的变化系数 23.3％ 45.2％ 31.1％

试验例2

通过将3重量份的硝酸硫胺(Takeda Yakuhin Kogyo有限公司)、100重量份的盐酸葡糖胺(Yaidzu Suisan有限公司)和0.5重量份的硬脂酸镁均匀混合来制备片剂成分的混合物。混合物用旋转压片机模压以得到类似实施例2的圆形片剂(直径8.5mm，重量270mg，硬度5kg(用数字硬度试验机测量))。

将实施例2和对比例2的片剂放入玻璃瓶中，并在50℃避光保存2周。用高效液相色谱法(HPLC)按照常规方法测量片剂中硝酸硫胺的残留量，结果是实施例2中的残留率(片剂中硝酸硫胺的残留量/片剂中硝酸硫胺的初始量)是99.8％而在对比例3中是95.3％。

此外，另将实施例2的片剂放入玻璃瓶中，在40℃分别避光保存1、3和6个月。片剂中硝酸硫胺的残留率的测量同上，结果为1和3个月后每种残留量是100％，6个月后的残留量是99.9％，保持了高比率。因此，这些结果表明葡糖胺对于长期稳定硝酸硫胺是有效的。

试验例3

在列于表2中的试验片剂1-2和制剂9和10中，对于因关节类变形而有关节痛的10个人的关节痛改善作用进行评价。另外试验片剂按照实施例1的配方制备，只是改变了活性成分的量。

在如下的试验条件下，即每次服用3粒片剂，每天3次，服用6周，通过比较服用前和服用后关节痛和关节僵直的程度进行评估试验。用行走、上下楼梯、从椅子上站起，和打坐(直立坐，一条腿叠在另一条腿上，日本姿势)时疼痛的程度作为评价。关节痛和关节僵直的程度标记按照以下的标准进行。[行走时疼痛]

无疼痛：0

当长距离行走时感觉疼痛：1

即使当短距离行走时也感觉疼痛：2[上下楼梯时疼痛]

上下楼梯轻松：0

使用扶手能够上下楼梯：1

一步一步能够上下楼梯：2[从椅子上站起来时疼痛]

无疼痛：0

除非用手支撑否则感觉疼痛：1

即使用手支撑还感觉疼痛：2[打坐时的疼痛]

能够打坐：0

不能够正常打坐而能够不正规地坐(一条腿在一侧向后打弯)：1

不能够不正规地坐：2

至于每一项，用10个人服药前和服药后的总标记差别来评价疗效。即，总标记Δ的差别越大，改善作用越明显。结果列于表2中。

此外，日常生活中关节疼痛的程度用VAS(肉眼观测模拟尺)评估。即，作为一种评价方法，当假定“无疼痛”时标记为0，在尺子(10cm)的最左端，“可想像的最高疼痛”时标记为100，在尺子的最右端。由受试验者指出试验疼痛的程度在尺子上所代表的位置，并检验在尺子上所指定的标记。疗效用10个人在服药前和服药后总标记的差别进行评定。

表2

硝酸硫胺软骨素硫酸钠盐酸葡糖胺

实施例930mg800mg1000mg

实施例1010mg800mg1000mg

试验片剂1-800mg1000mg

试验片剂230mg800mg-

表3

行走上下楼梯从椅子上站起正常打坐4项总计VAS

实施例9Δ8Δ5Δ7Δ5Δ25Δ223

实施例10Δ7Δ5Δ6Δ6Δ24Δ217

试验片剂1Δ4Δ4Δ4Δ3Δ15Δ166

试验片剂2Δ3Δ2Δ3Δ2Δ10Δ129

从上表可清楚地看出，实验结果涉及行走、上下楼梯、从椅子上坐起来和打坐4项日常生活运动中关节疼和僵直程度的改善效果、以及VAS，采用进一步含有维生素B1的本发明制剂，在任何运动中关节疼都得以改善，与含有软骨素硫酸钠和盐酸葡糖胺的制剂相比，优良的效果得到承认。此外，日常生活运动中关节疼和僵直的改善表明减轻了关节活动范围的限制，本发明能够扩展关节的活动范围，并且本发明具有促进或维护正常关节弹性和运动性的功效。

与含有维生素B1和软骨素硫酸钠的制剂相比，进一步含有葡糖胺的本发明制剂具有更优良的效果。

由此，关节疼和僵直的改善也使人联想到关节炎的改善，从而，本发明的组合物对于治疗关节病是有效的。

Claims

1、包含维生素B1的一种制剂，它还包含比例不小于0.1重量份的氨基糖，以维生素B1为1重量份计。

2、权利要求1的制剂，它包含由维生素B1和氨基糖组成的用于治疗或预防关节病的一种组合物。

3、权利要求2的制剂，其中关节病包括关节疼痛、关节炎、骨关节炎或僵直。

4、权利要求1的制剂，它包含维生素B1和氨基糖，其中维生素B1的比例为0.001-30wt％，以制剂总重量为基计。

5、权利要求1的制剂，其中氨基糖包括葡糖胺。

6、权利要求5的制剂，其中葡糖胺包括葡糖胺或其盐。

7、权利要求5的制剂，它包含由维生素B1和葡糖胺组成的用于治疗或预防关节疼痛的组合物，其中葡糖胺的比例为0.1-1000重量份，以维生素B1为1重量份计。

8、权利要求1的制剂，它是进一步包含糖胺聚糖的一种固体制剂。

9、权利要求8的制剂，其中糖胺聚糖包含选自透明质酸、软骨素和其盐的至少一种。

10、权利要求8的制剂，其中氨基糖的比例不小于0.1重量份，以糖胺聚糖为1重量份计。

11、权利要求8的制剂，其中糖胺聚糖的比例为10-300重量份，以维生素B1和葡糖胺总重量为100重量份计。

12、权利要求8的制剂，其中葡糖胺的比例为10-500重量份，以维生素B1为1重量份计；而糖胺聚糖的比例为30-200重量份，以维生素B1和葡糖胺总重量为100重量份计。

13、权利要求1的制剂，它包含维生素B1、氨基糖和至少一种选自下列的成分：维生素B1和维生素B12。

14、权利要求13的制剂，其中维生素B1与所述成分的比例是100/0-20/80。

15、权利要求1的制剂，它是药物制剂、补充剂、辅助健康食品或甜食。

16、将维生素B1稳定化的一种方法，包括将氨基糖加入到包含维生素B1的制剂中。

17、改善固体制剂崩解性的一种方法，包括将氨基糖加入到包含糖胺聚糖的制剂中。

18、权利要求16或17的方法，其中氨基糖是葡糖胺。

19、用于治疗和预防关节病的组合物的应用，其中组合物包含维生素B1和氨基糖，氨基糖的比例为不小于0.1重量份，以维生素B1为1重量份计。