CN87105828A - 苏灵大或苏灵大钠和碱的速效组合物 - Google Patents

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Abstract

一种苏灵大或苏灵大钠和适合的碱组成的组合物，所述的碱如氨基丁三醇或碳酸氢钠为过量或足以中和胃酸的量，其与苏灵大和含有苏灵大钠的常规水溶性组分相比，吸收的快速和活性开始作用的时间的提高是意想不到的。

Description

众所周知，在评估一个药物的价值时，药物活性快速发生作用是评价药物总的疗效的重要根据之一。药物及早产生作用是重要的，可以迅速缓解症状，从而促进患者的顺应性。
早在本世纪七十年代初期，人们已知苏灵大（Sulindac）是一种非甾体抗炎药和镇痛药（NSAID）。1972年4月T.Y.Shen等。公开的美国专利文件3654349号已对此要求专利保护，并且Merck公司以商品名“CLINORIL”（苏灵大）将该药物作为商品供应市场。由于苏灵大在酸性环境如胃内的溶解度极低，所以其活性开始作用非常缓慢。
苏灵大不溶于pH4.5以下的水中，但其钠盐的溶解性极好。考虑到苏灵大钠如同其他抗炎药和镇痛药的钠盐一样，如消炎痛，具有较快的生物利用度，并且活性开始作用的时间较其母体化合物即苏灵大早得多。令人惊奇的是尽管大量的试验，但是发现苏灵大片剂与苏灵大钠的水溶液之间在活性开始发生作用方面并无明显差别。在与苏灵大的片剂、10毫克/毫升或40毫克/毫升口服悬浮液、直肠栓剂、肌肉注射悬浮液，以至其活性代谢的产物（苏灵大硫化物）进行对比时，根据人体内药物的历史资料，苏灵大钠的口服溶液并不能提早其活性的发作时间。
人们已经知道有氨基丁三醇或消炎痛（Indomethacin）、甲氧萘丙酸和阿司匹林的钠盐（英国专利2059768号和德国专利134672号）。这两件专利文件所公开的这些盐，其药物的生物利用度很高。因此，在对苏灵大钠和苏灵大氨基丁三醇盐进行测试时。没有观察到他们的生物利用度或活性发作的速度有这种一般的提高，这是出乎意料的。
虽然已经知道有苏灵大钠、碳酸氢钠和氨基丁三醇，但是并不了解这些盐的组合作用。
然而当以足够量的碱，如氨基丁三醇和/或碳酸氢钠与苏灵大钠组合，产生的生物利用度却有意想不到的提高以及活性发作时间的提前。
为此，本发明的目的在于提供苏灵大或苏灵大钠与碱的新的组合物，而且吸收和活性发作较快，达到峰值活性和提高生物利用度的时间较之单独使用苏灵大或苏灵大钠为短。
本发明的目的还在于提供该种组合物的药物组合物，用于治疗炎症和止痛。
最后，本发明的目的还在于研究一种治疗方法，包括对炎症和疼痛患者施用新组合物的方法。
本发明的目的在于将苏灵大或苏灵大钠与碱进行组合，所述碱可以是氨基丁三醇或碳酸氢钠，或他们的组合物。过量的碱将保持溶于酸性环境如胃内的药物，从而通过溶解将苏灵大由胃输送到十二指肠，提高吸收和缩短活性达到峰值的时间，使躯体系统有效和迅速地吸收。
苏灵大用式（A）表示：
Figure 87105828_IMG1
NSAID的作用持续时间很长并且是一种还原氧化的前体药物，其在体内的活性主要是由于它的代谢产物，即式（A′）的硫化物的作用。
氨基丁三醇以式（B）：NH2C（CH2OH）表示;碳酸氢钠以式NaHCO3表示。
组合物的用量应足以治疗炎症和止痛。通常组合物含有活性成分，即苏灵大或苏灵大钠，其含量每天每公斤体重约2毫克至20毫克（即每天每个患者约100毫克至1克），例如口服日剂量大约200～600毫克/日即可获得疗效。当然，尽管给出了剂量范围，但是对每个具体病人的剂量水平仍然决定于患者的年令、体重、性别、用药次数、用药方式、排泄速度、并用药物、对具体病症的反应敏感性和病情的严重程度。
含有苏灵大钠或苏灵大与氨基丁三醇的组合物，其重量比约为：氨基丁三醇25毫克～1000毫克∶25毫克～750毫克苏灵大或苏灵大钠。75～750毫克氨基丁三醇与50～450毫克苏灵大或苏灵大钠混合较好。150～700毫克氨基丁三醇与212～424毫克苏灵大钠（相当于200～400毫克不含酸的苏灵大）混合则更佳。必须注意的是含有苏灵大钠和氨基丁三醇的压缩片剂在模拟胃内的pH值时，并不迅速崩解或溶解。在加入片重0.5%～16%的一些常用崩解剂或超崩解剂时，例如AC-Di-SO
Figure 87105828_IMG2
和Explotab
Figure 87105828_IMG3
，在存在常用的润滑剂硬脂酸镁情况下，也未能迅速崩解和溶解。
为了改进崩解和溶解的速度，组合物除含有氨基丁三醇和苏灵大钠外，还含有大约2～10%（重量）的山嵛酸甘油酯。为了进一步改进效果，可加大约2～10%（重量）的玉米溶粉和/或大约0.1～0.5%（重量）docusate钠。下面是一个具有代表性的苏灵大钠和氨基丁三醇的组合物。
毫克/片
苏灵大钠    424
氨基丁三醇    295或300
Docusate钠    2
玉米淀粉    30～60
山嵛酸甘油酯    35～70
含有苏灵大钠和碳酸氢钠的组合物中，碳酸氢钠的量（重量）约为0.8克至2.0克，这是中和胃液所要求的量，从而使苏灵大钠作为溶液排放到小肠。
下面是一个具有代表性的苏灵大钠和碳酸氢钠的组合物：
苏灵大钠    0.212克（相当于200毫克苏灵大）
碳酸氢钠    1.460克
虽然苏灵大钠的最佳量约为0.212克～0.424克，但也可以0.106克～0.636克。
本发明还涉及用本发明的组合物治疗患者的炎症和止痛的方法。例如本发明的组合物可以用来治疗的病症如有：类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、感染性关节炎和风湿性热。与单独使用苏灵大或苏灵大钠相比，本发明组合物的生物利用度既快又好，活性发作时间早，达到峰值活性时间也短;与母体化合物相比，呕吐发生率较低，而且并无其他副作用。
治疗炎症和止痛的方法可以给病人口服本发明组合物的治疗剂量，特别是可与药物上可接受的无毒载体结合用药，尤以片剂或液剂为佳。
无毒性药物载体例如可以是固体或液体。固体载体的例子有乳糖、玉米淀粉、明胶、滑石粉、Sterotex、山嵛酸甘油酯、石膏粉、docusate钠、蔗糖、琼脂、果胶、cab-o-sil和阿拉伯胶。液体载体的例子有花生油、橄榄油、芝麻油和水，尤以水为佳。
本发明组合物的制备可在适合的混合器中，将苏灵大或苏灵大钠、碱和适当的粘合剂调合，加醇如SD3A无水乙醇成颗粒。湿粒进行筛选、碾磨、干燥、再筛选，然后与崩解剂和润滑剂调合，压片。
以下实施例说明本发明组合物的溶解概况：
实施例1
212毫克的苏灵大钠和氨基丁三醇（TRIS）组合物，含有70毫克山嵛酸甘油酯，2毫克docusate钠和60毫克玉米淀粉。配方组分在900毫升0.6毫当量和2.45毫当量HCl介质中的溶解分布情况如下（USP    50RPM）：
在HCl介质中的溶解（%）
时间    212毫克苏灵大钠和    212毫克苏灵大钠和
（分）660毫克TRIS    295毫克TRIS
0.6毫当量HCl    2.45毫当量HCl    0.6毫当量HCl    2.45毫当量    HCl
5    46    47    -    -
10    83    80    94    89
15    100    99    -    -
20    102    100    98    92
30    102    101    99    92
实施例2
山嵛酸甘油酯、docusate钠和/或玉米淀粉对苏灵大钠（424毫克）和氨基丁三醇（295毫克）组合物的作用参见下表：
在2.45毫当量HCl介质中的溶解（%）
时间（分）/组合物 AaBbCcDd
10    8    10    70    89
20    49    80    97    92
30    88    82    96    92
a.A＝苏灵大钠（424毫克）/氨基丁三醇（295毫克）
b.B＝苏灵大钠（424毫克）/氨基丁三醇（295毫克）+4%（重量）山嵛酸甘油酯
c.C＝苏灵大钠（424毫克）/氨基丁三醇（295毫克）+4%（重量）山嵛酸甘油酯+0.2%（重量）docusate钠
d.D＝苏灵大（424毫克）/氨基丁三醇（295毫克）+4%（重量）山嵛酸甘油酯+0.2%（重量）docusate+5%玉米淀粉。
实施例3
这是一项明显标志单剂量的双向交叉研究，研究是在18名身体健康的试验者中进行的，其中16名试验者完成了下述处理，处理天数至少各为7天。
处理A：一片CLINORIL（氨基丁三醇，由Merck公司生产），含苏灵大400毫克
处理B：一片苏灵大钠-氨基丁三醇，含苏灵大钠424毫克和氨基丁三醇295毫克
处理C：一片苏灵大钠-氨基丁三醇，含苏灵大424毫克和氨基丁三醇660毫克
处理D：溶液，含有苏灵大钠424毫克和氨基丁三醇660毫克
在0，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4和6小时采集血浆样品。采集全尿样品的间隔时间为：-1～0小时（对照），0～2，2～4，4～6，6～24，24～48，48～72和72～96小时。全部样品都冷冻保藏至分析工作开始。
表1给出两种剂量形式的物理化学性质。表2总结给出药物代谢动力学参数。根据给出的数据，显然尿中苏灵大总的回收量在四个处理中相差不大。但是，时间-血浆峰值说明吸收水平和吸收速度都提高了。根据尿的总回收量，吸收范围未受影响。
表1    不同试验剂量的组合物
CLINORIL    苏灵大钠    苏灵大钠    Clinoril
片剂    氨基丁三    氨基丁三    钠氨基丁
醇片剂    醇片剂    三醇液剂
成份    400毫克    424/295毫克    424/660毫克    424/660毫克
毫克    毫克    毫克    毫克
苏灵大    400    -    -    -
苏灵大钠    -    424    424    424
氨基丁三醇    -    295    660    660
Pregel，淀粉    20    -    -    -
微晶纤维素    245.6    -    -    -
硬脂酸镁    4.6    -    -    -
山嵛酸甘油脂    -    30    70    -
玉米淀粉    -    40    60    -
Docusate钠    -    1.5    2    -
天冬酰苯丙氨    -    -    -    适量
酸甲酯
血橙红    -    -    -    适量
片重    670    791    1216    -
Figure 87105828_IMG4
表4 时间对比（苏灵大和苏灵大硫化物与CLINORIL片剂中氨基丁三醇组分的比较，tmax：小时）
处理B    处理C    处理D
试验对象    苏灵大    硫化物    苏灵大    硫化物    苏灵大    硫化物
1    0.5    2.5    0.5    2.5    0.7    2.5
2    0.5    0    0.3    0.5    0.5    1.0
3    0.7    -1.5    0.5    1.5    0.7    1.0
4    1.0    2.5    0.5    2.0    0.8    2.0
5    3.5    2.0    3.5    2.5    3.7    2.5
6    1.5    2.5    1.5    3.0    1.7    2.0
7    1.7    2.3    1.3    1.0    1.8    0.5
8    0.2    2.0    0.2    0    0.2    2.0
9    0.8    1.8    2.5    0.5    1.0    1.0
10    1.3    0    1.5    0.5    1.7    0.5
11    0.3    1.0    0.3    0.5    0.7    1.5
12    1.7    2.5    1.5    2.5    1.5    3.0
13    1    1.0    1.0    1.0    1.2    1.5
14    2    1.0    2.2    1.0    2.0    1.0
15    1.5    1.0    1.5    1.0    1.5    1.5
16    0.8    1.0    1.2    2.0    1.0    1.0
Mean    1.2    1.4    1.3    1.4    1.3    1.5
S.D.    0.82    1.1    0.9    0.9    0.8    0.7
处理B：一片含苏灵大钠424毫克和氨基丁三醇296毫克，
处理C：一片含苏灵大钠424毫克和氨基丁三醇660毫克，
处理D：溶液，含苏灵大钠424毫克和氨基丁三醇660毫克。
表5    药物代谢动力学数据总表
血浆
处理A＊处理B 处理C 处理D
Tmax（分） 苏灵大 102±47.9 31±6.8 36.1±17.1 25±7.3
砜    180±51.4    85±32.5    87±22.7    91.3±37.6
硫化物    86±46.8    104±47.0    93.8±21.6    93.8±28.7
△max苏灵大 - 1.2±0.8 1.3±0.9 1.3±0.8
（小时）    硫化物    -    1.4±1.1    1.4±0.9    1.5±0.7
Cmax苏灵大 9.6±5.7 19.8±10.6 21.6±8.0 20.2±6.9
（微克/    砜    2.3±0.8    2.7±1.6    3.1±3.7    2.4±0.6
毫升）    硫化物    5.2±2.6    6.1±2.3    6.2±2.5    6.5±2.3
尿
处理A    处理B    处理C    处理D
苏灵大的回收量    62.6±38.2    61.9±21.2    62.6±21.8    61.8±20.1
（毫克）
苏灵大的转移量    4.9±4.0    6.0±4.0    6.4±5.9    3.9±3.8
（毫克）
砜的回收量    53.4±14.6    50.5±14.6    47.8±15.4    55.4±29.3
（毫克）
硫化物的回收量    0.3±0.7    0.6±1.7    0.2±0.5    0.5±1.6
（毫克）
苏灵大的总    118.9±51.9    116.9±28.3    114.8±32.4    119.2±43.3
回收量（毫克）
回收率%    27.9    28.4    27.4    28.4
（几何平均数）
对18名试验对象全部数据的平均±S.D.
＊处理A：一片CLUNORIL含440毫克
处理B：一片含苏灵大钠424毫克和氨基丁三醇296毫克
处理C：一片含苏灵大钠424毫克和氨基丁三醇660毫克
处理D：溶液，含苏灵大钠424毫克和氨基丁三醇660毫克
口服药物后，在有氨基丁三醇存在下，峰值血浆水平和苏灵大的峰值时间都提高了，而尿中苏灵大的回收量仍保持不变。这个结果说明：苏灵大钠和氨基丁三醇混合物的生物利用度峰值时间较之单独使用苏灵大缩短1.2小时至1.4小时，预示苏灵大钠/氨基丁三醇混合物能够较早临床发作。

Claims (10)

1、一种组合物，包括：(a)苏灵大钠或苏灵大；和(b)氨基丁三醇；或其药物上可接受的组分。
2、根据权利要求1的组合物，进一步包括山嵛酸甘油酯。
3、根据权利要求2的组合物，进一步包括淀粉。
4、根据权利要求3的组合物，进一步包括docusate钠。
5、根据权利要求4的组合物，包括：（a）212毫克至424毫克的苏灵大钠或200毫克至400毫克的苏灵大;（b）295毫克至300毫克的氨基丁三醇;（c）30毫克的山嵛酸甘油酯;（d）40毫克的玉米淀粉;和（e）1.5毫克的docusate钠。
6、一种治疗炎症和止痛的药物组合物，包括足够治疗量的如权利要求1所述的组合物和药物上可接受的载体。
7、根据权利要求6的药物组合物，包括：（a）212毫克至424毫克的苏灵大钠或200毫克至400毫克的苏灵大;（b）295毫克至300毫克的氨基丁三醇;（c）30毫克的山嵛酸甘油酯;（d）40毫克的淀粉;（e）1.5毫克的docusate钠和药物上可接受的载体。
8、一种治疗需要接受治疗的患者的炎症和止痛的方法，包括施用有效治疗量的如权利要求1所述的组合物。
9、根据权利要求8的方法，其中所施用的组合物包括：（a）212毫克至424毫克苏灵大钠或200毫克至400毫克苏灵大;（b）295毫克至300毫克氨基丁三醇;（c）30毫克山嵛酸甘油酯;（d）40毫克淀粉;和（e）1.5毫克docusate钠。
10、一种组合物，包括：（a）苏灵大钠，和（b）碳酸氢钠。
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