CN1726916A

CN1726916A - 一种降血糖口崩片及其制备方法

Info

Publication number: CN1726916A
Application number: CN 200410055438
Authority: CN
Inventors: 曾文丽; 陈梅荣; 尧享华; 肖小华; 胡健; 朱红
Original assignee: Jiangxi Medicine Research Institute
Current assignee: Jiangxi Medicine Research Institute
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2006-02-01

Abstract

本发明涉及一种能在口腔迅速崩解和吸收的降血糖口崩片，具体地说是以第二代磺酰脲类抗糖尿病药格列吡嗪为活性组份制成的口崩片。本发明是通过辅料的选择来实现的，其中辅料由填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂组成，活性组份与辅料的重量配比为1∶4～50。上述各类辅料均可同时使用1种、或1种以上。本发明还涉及到该制剂的制备方法。本发明产品为白色片，在口腔内能迅速崩解、无砂砾感、口感良好；原剂型格列吡嗪片崩解时间＜15分钟，而本发明药格列吡嗪口崩片在口腔内崩解，崩解时间＜60秒。药理实验结果表明，本发明药格列吡嗪口崩片与原剂型比较有基本相同的降低血糖的药效作用。

Description

一种降血糖口崩片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种能在口腔迅速崩解和吸收的降血糖药，具体地说是以格列吡嗪为活性组分制成的口崩片制剂。本发明还涉及到该制剂的制备方法。

背景技术

糖尿病是一种以血糖升高为共同特征的内分泌、代谢性疾病。近些年来该病在中老年群体发病率呈逐年上升的趋势，而且是发病年龄也趋向年轻化。我国糖尿病人数正在以每年10％的速度增长。在糖尿病人中I型糖尿病患者相对较少(约占5％)，属自身免疫性疾病，而II型糖尿病患者占多数(约占90％)，II型糖尿病在我国已成为继肿瘤、心脑血管病之后常见的多发病，其用药市场也在逐渐膨胀。

格列吡嗪(glipizide)，其化学名称为：5-甲基N-[2[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺。

本品含格列吡嗪(C₂₁H₂₇N₅O₄S)结构式：

分子式：C₂₁H₃₇N₅O₄S

分子量：445.54

格列吡嗪是第二代磺酰脲类抗糖尿病药，主要作用于胰岛β细胞，促进内源性胰岛素分泌；抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖。此外，还可能通过胰腺外的作用，改变胰岛素靶组织对胰岛素的反应性，增强胰岛素作用。主要应用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。对大多数II型糖尿病患者有效，适用于经饮食控制及体育煅炼2～3个月疗效不满意的轻、中度II型糖尿病患者，其可使空腹及餐后血糖降低，糖化血红蛋白(HbA₁C)下降1％～2％。口服格列吡嗪后通过小肠吸收，30分钟起效，达峰时间1～2小时，T_1/2为3～7小时，维持降血糖长达10小时以上。格列吡嗪是学术界公认的II型糖尿病的一线治疗药物。本品服药方法是餐前30min服用。现有剂型为片剂、胶囊、控释片剂、控释胶囊、缓释片剂、缓释胶囊等，其共同特点是在服药时都必须用水送服。随着社会的进步，人们生活节奏不断加快，人们往往都处在繁忙之中，有些患者由于工作、学习繁忙或旅游、出差在外用餐等，临时找不到水而无法服药，以至于影响疗效。

口崩片是近年来新兴的新剂型，该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速崩解后，随吞咽动作进入胃中，即可起效。与普通片相比，它即保留了普通片的体内药物代谢行为，又有其自身的优点，方便了患者，尤其是老年人、幼儿或不能得到水的特殊环境下的患者用药。因此我们将格列吡嗪制成口崩片剂型，可以方便取水困难的患者服药。

发明内容

本发明的目的是为了克服降糖药格列吡嗪口服制剂服药时需要用水而有可能给患者带来不便的缺点，使用特殊的辅料制成的无需用水就能在口腔迅速崩解的口崩片制剂。另一个目的是提供该制剂的制备方法。

本发明是这样实现的：

格列吡嗪口崩片由活性组分格列吡嗪与辅料按一定的重量比组成的。其重量比为：1∶4～50。其中辅料由填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂组成。

本品各组分的配方按重量份计其配比范围是：

格列吡嗪1份填充剂3.33～40.8份崩解剂0.65～8份

矫味剂0.004～0.056份润滑剂0.022～0.26份

粘合剂0.066～0.8份。

制备本发明口崩片的各组分按重量份计配比优选范围是：

格列吡嗪1份填充剂6～33份崩解剂1.31～6.4份

矫味剂0.008～0.044份润滑剂0.044～0.22份

粘合剂0.13～0.64份。

制备本发明口崩片的各组分按重量份计最佳配比是：

格列吡嗪1份填充剂9.1份崩解剂1.8份

矫味剂0.012份润滑剂0.06份粘合剂0.18份。

上述发明中所选用各种辅料的特征如下：

本品加入填充剂的目的是使片子易成型。填充剂可以选用甘露醇、山梨醇、四丁醇、海藻糖、乳糖、蔗糖等各种制剂书上提到的水溶性填充剂和微晶纤维素、糊精、淀粉、硫酸钙、磷酸钙等各种制剂书上提到的水不溶性填充剂。填充剂可同时使用1种、或1种以上。

本品加入崩解剂的目的是加速崩解，以达到口崩片的崩解要求。崩解剂可以选用低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、NaSO₄·10H₂O、处理琼脂、淀粉及其衍生物，还包括各种制剂书上提到的有崩解作用的崩解剂。崩解剂可同时使用1种、或1种以上。

本品加入矫味剂的目的是改善口感，以便患者更乐意接受。矫味剂可以选用甜菊苷、阿司帕坦、α-乳糖、麦芽糖、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、薄荷脑等天然或人工甜味剂及其各种制剂书上提到的用于掩盖药物不良味觉的添加剂。矫味剂可同时使用1种、或1种以上。

本品加入润滑剂的目的是增加颗粒的润滑性，以使片子表面更光洁。润滑剂可以选用乙醇、水、硬脂酸镁及其各种制剂书上提到的可以用于起润滑作用的润滑剂。润滑剂可同时使用1种、或1种以上。

本品加入粘合剂的目的是使口崩片有一定的硬度和耐磨。粘合剂可以选用甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮及其各种制剂书上提到的可以起粘合作用的粘合剂。粘合剂可同时使用1种、或1种以上。粘合剂可用乙醇或水制成溶液后用于制软材。

本发明药物的辅料优选品种是：

填充剂用口感良好的填充剂甘露醇、山梨醇、海藻糖、微晶纤维素；口崩片要求在少量水或唾液的条件下快速崩解，所以用高效崩解剂如低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠；矫味剂用阿司帕坦、甜菊甙；润滑剂选用硬脂酸镁；粘合剂用甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

本发明药物的制备方法是：

1.制备工艺：

(1)、按上述配比分别称取格列吡嗪、填充剂、崩解剂、矫味剂；

(2)、将上述已称好的组分采用等量递加法加入混合槽中，充分混合均匀；

(3)、用粘合剂将其制成软材，过筛制粒，鼓风干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，冲压制片，检验合格后包装即得。

2、上述制备方法的条件，其特征在于：

按制备工艺(1)和(2)完成后采用的制片工艺可以是湿法制粒工艺、直接压片工艺也可以是冷冻干燥工艺。

3、上述制备方法(1)、(2)、(3)具体来说，其特征在于：

按配比分别称取格列吡嗪、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦采用等量递加法加入混合槽中，充分混合均匀，用2％聚维酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液制备聚维酮醇溶液)制软材，40目筛制粒，50～60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

4、本发明药经药学检验应符合如下结果：本品为白色片，在口腔内迅速崩解、无砂砾感、口感良好；崩解时间应在60秒内崩解，并通过40目筛；每片的溶出量，限度为标示量的80％；本品含格列吡嗪应为标示量的90.％～110.0％。

本发明药格列吡嗪口崩片有益效果为：

(1)、提高了质量标准：原剂型格列吡嗪片是采用紫外分光光度法测定含量，而本发明药采用高效液相色谱法测定其中格列吡嗪的含量，与原剂型比较具有方法准确、快速、简便，同时提高专属性的优点；原剂型格列吡嗪片崩解时间＜15分钟，而本发明药格列吡嗪口崩片在口腔内崩解，崩解时间＜60秒。

(2)、药理实验结果表明，本发明药格列吡嗪口崩片与原剂型比较有基本相同的药效作用：

①、对正常大鼠血糖的影响

方法：取50只Wister♂体重180～220g大鼠，按体重随机分为5组，分别为空白组、格列吡嗪口崩片0.3、0.6mg/kg、格列吡嗪片0.3、0.6mg/kg组，给药前大鼠禁食不进水16hr，然后给药组按1.0ml/100g分别给予受试药和空白组给予蒸馏水，给药后30，60，180min分别尾采血测其Serum Glu值，计算各组血糖平均值和标准差，并分别与空白组比较，进行t检验。

结果：本发明药格列吡嗪口崩片0.3、0.6mg/kg和格列吡嗪片0.3、0.6mg/kg组，均能非常显著地降低正常大鼠血糖值，分别与空白组比较，差异均有非常显著性意义(P均＜0.01)。(结果见表1)。

表1格列吡嗪口崩片对正常大鼠血糖的影响(X±D)

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	血糖值(mg/dl)
			血糖值(mg/dl)			30min	60min	180min
			空白组格列吡嗪口崩片格列吡嗪口崩片格列吡嗪片格列吡嗪片	---0.30.60.30.6	1010101010	30min	60min	180min	71.46±3.5659.40±3.47^53.54±3.94^60.02±4.23^54.23±4.13^	70.52±2.9446.69±1.86^41.66±2.61^46.32±4.10^42.00±2.08^	69.12±3.4246.21±2.67^41.43±1.26^46.26±3.12^41.76±2.64^

与空白组比较，^**P＜0.01

②对葡萄糖负荷引起高血糖大鼠血糖的影响

方法：取50只Wister♂体重180～220g大鼠，按体重随机分为5组，分别为空白组、格列吡嗪口崩片0.3、0.6mg/kg、格列吡嗪片0.3、0.6mg/kg组，给药前大鼠禁食不进水16hr，然后各组采血测其0时Serum Glu值，接着灌胃给予葡萄糖，给葡萄糖后1.5hr、2.0hr、3.0hr分别尾采血测其Serum Glu值，计算各组血糖平均值和标准差，并分别与空白组比较，进行t检验。

结果：本发明药格列吡嗪口崩片0.3、0.6mg/kg和格列吡嗪片0.3、0.6mg/kg组，均能非常显著地降低葡萄糖负荷引起高血糖大鼠血糖的血糖值，分别与空白组比较，差异均有非常显著性意义(P均＜0.01)。(结果见表2)。

表2格列吡嗪口崩片对葡萄糖负荷引起高血糖大鼠血糖的影响(X±D)

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	血糖值(mg/dl)
			血糖值(mg/dl)				0hr	1.5hr	2.0hr	3.0hr
			空白组格列吡嗪口崩片格列吡嗪口崩片格列吡嗪片格列吡嗪片	---0.30.60.30.6	1010101010	70.26±5.1371.26±4.1570.58±3.2672.16±3.2871.24±3.41	0hr	1.5hr	2.0hr	3.0hr	98.54±3.1281.64±2.43^67.26±4.36^82.43±1.68^68.56±2.92^	112.32±6.2487.46±5.43^68.56±4.95^89.43±6.27^67.49±5.43^	103.64±6.2474.65±4.56^65.43±5.61^75.43±5.61^64.82±6.12^

与空白组比较，^**P＜0.01

具体实施例：

实施例1：

格列吡嗪 5.00g

甘露醇 11.18g

微晶纤维素 5.48g

交联聚维酮 3.29g

阿司帕坦 0.02g

硬脂酸镁 0.11g

聚维酮K₃₀ 0.33g

按配比分别称取格列吡嗪、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦采用等量递加法加入混合槽中，充分混合均匀，用2％聚维酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液制备聚维酮醇溶液)制软材，40目筛制粒，50～60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，冲压制片。

实施例2：

格列吡嗪 5.00g

甘露醇 22.36g

微晶纤维素 10.95g

交联聚维酮 6.57g

阿司帕坦 0.04g

硬脂酸镁 0.22g

聚维酮K₃₀ 0.66g

实施例3：

格列吡嗪 5.00g

甘露醇 55.15g

微晶纤维素 27.00g

交联聚维酮 16.20g

阿司帕坦 0.11g

硬脂酸镁 0.54g

聚维酮K₃₀ 1.65g

实施例4：

格列吡嗪 5.00g

甘露醇 82.73g

微晶纤维素 40.50g

交联聚维酮 24.30g

阿司帕坦 0.16g

硬脂酸镁 0.81g

聚维酮K₃₀ 2.43g

实施例5：

格列吡嗪 5.00g

甘露醇 110.00g

微晶纤维素 54.00g

交联聚维酮 32.00g

阿司帕坦 0.22g

硬脂酸镁 1.08g

聚维酮K₃₀ 3.24g

实施例6：

格列吡嗪 5.00g

甘露醇 137.00g

微晶纤维素 67.00g

交联聚维酮 40.00g

阿司帕坦 0.28g

硬脂酸镁 1.32g

聚维酮K₃₀ 4.00g

实施例7：

格列吡嗪 5g

甘露醇 45.6g

交联聚维酮 9.0g

阿司帕坦 0.06g

硬脂酸镁 0.3g

聚维酮K₃₀ 0.9

按配比分别称取格列吡嗪、甘露醇、交联聚维酮、阿司帕坦采用等量递加法加入混合槽中，充分混合均匀，用2％聚维酮的醇溶液(用60％的乙醇溶液制备聚维酮醇溶液)制软材，40目筛制粒，50～60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，冲压制片。

实施例8：

格列吡嗪 5g

甘露醇 30.64g

微晶纤维素PH₁₀₁ 15g

交联聚维酮 9g

阿司帕坦 0.06g

硬脂酸镁 0.3g

聚维酮K₃₀ 0.9

Claims

1、一种降血糖口崩片，其特征在于：它是由格列吡嗪与药剂学上可接受的辅料按重量份为1∶4～50的比例组成的，其中辅料由填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂组成。

2、根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述的填充剂为甘露醇、山梨醇、四丁醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、糊精、淀粉、硫酸钙、或磷酸钙中的1种或1种以上。

3、根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、NASO₄·10H₂O、处理琼脂、淀粉或其衍生物中的1种或1种以上。

4、根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述的矫味剂为甜菊苷、阿司帕坦、α-乳糖、麦芽糖、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、或薄荷脑中的1种或1种以上。

5、根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述的润滑剂为乙醇、水、或硬脂酸镁中的1种或1种以上。

6、根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述的粘合剂为甲基纤维素、和/或聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂可用乙醇或水制成溶液后用于制软材。

7、根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于其各组分按重量份计其配比为：

格列吡嗪1份填充剂3.33～40.8份崩解剂0.65～8份

矫味剂0.004～0.056份润滑剂0.022～0.26份

粘合剂0.066～0.8份。

8、根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于其各组分按重量份计配比为：

格列吡嗪1份填充剂6～33份崩解剂1.31～6.4份

矫味剂0.008～0.044份润滑剂0.044～0.22份

粘合剂0.13～0.64份。

9、根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于各组分按重量份计配比为：

格列吡嗪1份填充剂9.1份崩解剂1.8份

矫味剂0.012份润滑剂0.06份粘合剂0.18份。

10、权利要求1-9任一项所述的口崩片的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)、按配比分别称取格列吡嗪、填充剂、崩解剂、矫味剂；

(3)、用粘合剂将其制成软材，过筛制粒，鼓风干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，冲压制片。

11、根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：

步骤(3)用湿法制粒工艺、直接压片工艺或冷冻干燥工艺代替。

12、要求2-6任一项所述的口崩片的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

按配比分别称取格列吡嗪、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦，采用等量递加法加入混合槽中，充分混合均匀，用以60％的乙醇溶液制备的2％聚维酮的醇溶液制软材，40目筛制粒，50～60℃鼓风干燥，用40目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。