CN1369267A - 含有齐多夫定和双脱氧肌苷的药用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种包含活性成分齐多夫定和双脱氧肌苷,或其药学上可接受的衍生物的足够均匀形式的药用组合物。以实现联合用药方案,降低HIV耐药毒株的产生,起到简化HIV或其它病毒的治疗方案,以达到提高患者依从性的目的。本发明提供的药用组合物包括:安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物、安全及治疗有效量的双脱氧肌苷或其药学上可接受的衍生物、药学上可接受的辅料。这些制剂一般是含有预定活性成分剂量的独立的单位形式如片剂、胶囊剂。在每单位剂型中,优选含有100～250mg的齐多夫定和50～150mg双脱氧肌苷,以及占单位剂型总重量25%～45%的药学上可接受的辅料。

Description

含有齐多夫定和双脱氧肌苷的药用组合物

                      技术领域

本发明涉及一种在单一剂型中含有齐多夫定和双脱氧肌苷药物的新的药用组合物，其用于治疗哺乳动物包括人的疾病。本发明特别用于治疗病毒感染，尤其是逆转录病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。

                      背景技术

近年来，人类免疫缺陷病毒(HIV)在全世界范围的迅速流行，已造成严重的社会问题。HIV属逆转录病毒。逆转录病毒可经病毒本身含有的逆转录酶转录成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递到子细胞，整合的病毒DNA可转录病毒mRNA，翻译蛋白质。HIV能引起多种临床症状，包括获得性免疫综合症(AIDS)及慢性神经紊乱。目前还没有能完全去除人体内的HIV的药物，临床用的单一药物都只有抑制HIV复制，改善艾滋病患者临床症状，延长艾滋病患者生存期的作用。

齐多夫定，化学名为3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷，为胸苷酸同类物，为美国食品与药品管理局(FDA)批准用于HIV感染的第一个药物。齐多夫定在美国专利No4818538，4828838，4724232，4833130和4837208中被进一步描述，其全部内容结合到本文中作为参考。用齐多夫定治疗早期艾滋病人，较容易控制HIV病毒的繁殖，在治疗6-12月后，病毒容易突变，产生变异抗药毒株。

双脱氧肌苷，化学名为2’-3’-双脱氧肌苷，为脱氧腺嘌呤核苷类似物，1991年被美国食品与药品管理局批准作为一种治疗晚期HIV感染的单一疗法的的药物。用双脱氧肌苷治疗艾滋病时，HIV也可以产生耐药株，但其耐药程度没有齐多夫定大。

单药治疗方案一般需要长期治疗，增加了不需要的副作用的发生率。而且，单一药物治疗尤其易致HIV病毒突变，而产生HIV耐药变体。

联合用药方案的应用可降低HIV耐药毒株的产生，原因是一种药物通常能清除对其它药物的变异。联合用药方案甚至可以在足以消除体内HIV的时间内抑制HIV病毒的复制。用联合用药方案治疗HIV感染，它需要患者每日服用许多不同的药物，准确的时间间隔服药，且要小心注意饮食。使用这种综合疗法，患者的不依从性是个严重的问题，因为这种不依从性可能导致产生HIV多重抗药性毒性。

                      发明内容

本发明的目的是提供一种包含活性成分齐多夫定和双脱氧肌苷，或其药学上可接受的衍生物的足够均匀形式的药用组合物。以实现联合用药方案，降低HIV耐药毒株的产生，起到简化HIV或其它病毒的治疗方案，以达到提高患者依从性的目的。

本发明提供的药用组合物，它包括

i)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物；

ii)安全及治疗有效量的双脱氧肌苷或其药学上可接受的衍生物；

iii)药学上可接受的辅料。

此处所用术语“安全及治疗有效量”是指能减轻或逆转或治疗人体或其它哺乳动物的疾病而且所服用的药物或药剂对哺乳动物的组织并无严重伤害的药物、化合物、组合物、产品或药剂的足够用量。

此处所用短语“药学上可接受的衍生物”是指其任何药学上可接受的盐、溶剂化物、脂、或这些脂的盐、或在给接受者用药时，能够提供(直接或间接)所要得活性成分或其任何活性成分或其任何活性代谢物或残留物的任何其它化合物。

此处药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。其中填充剂优选淀粉、糖粉、微晶纤维素，粘合剂优选淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素，润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，崩解剂优选淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。

齐多夫定，化学名为3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷。在细胞内，齐多夫定被酶促转化为齐多夫定的三磷酸盐，竞争性抑制逆转录酶而干扰病毒DNA的合成，从而阻碍了病毒的繁殖。

双脱氧肌苷，化学名为2’-3’-双脱氧肌苷。当它进入细胞后，被细胞酶促转化为有抗病毒活性的代谢产物二脱氧三磷酸腺苷，二脱氧三磷酸腺缺乏3’羟基团，在核酸复制中，自然产生成的3’羟基团是以后的5’单磷酸核苷的接受体，因此它的存在是DNA链延伸的必要条件，由于二脱氧三磷酸腺苷缺乏3’羟基团，二脱氧三磷酸腺苷与病毒的DNA结合导致链延伸的中断，从而抑制病毒复制。

本发明的组合物使用安全及治疗有效量的3’-叠氮基-3’-脱氧胸腺嘧啶核苷及其药学上可接受的盐、溶剂化物、脂、或其衍生物，安全及治疗有效量的2’-3’-双脱氧肌苷及其药学上可接受的盐、溶剂化物、脂、或其衍生物，以及安全及有效量的药学上可接受的辅料。

其中药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。

填充剂选自淀粉、可压性淀粉、乳糖、糖粉、微晶纤维素、硫酸钙、微粉纤维素、碳酸钙，其中粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧丙基纤维素钠、甲基纤维素，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、苯甲酸钠、滑石粉、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、硅酸铝、氧化镁、碳酸镁，其中崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮。

其中填充剂优选淀粉、糖粉、微晶纤维素，其中粘合剂优选淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素，其中润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，其中崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。

药用组合物中齐多夫定的用量是每单位剂型10～600mg。优选为每单位剂型100～250mg。

药用组合物中双脱氧肌苷的用量是每单位剂型10～600mg。其中双脱氧肌苷的用量优选为每单位剂型50～150mg。

药用组合物中存在的药学上可接受的辅料的重量是25％～45％。

上述药用组合物的用途，用于治疗病毒感染，尤其是逆转录病毒，包括人及哺乳动物免疫缺陷病毒的感染，成人口服剂量是每日齐多夫定600～700mg、双脱氧肌苷100～300mg，体重小于60kg及小儿患者按体重减少比例减少，特别是以适当间隔的分剂量形式给药，如每日二、三、四或次。

本发明的组合物能使患者摆脱多种剂型给药方案，减轻患者需要努力记注每日服药次数和繁琐程序的负担，增加患者对治疗HIV感染的依从性，减少产生HIV多重抗药毒性的可能性。

                     具体实施方案

下面的非限定性实施例进一步说明及证实本发明范围内的具体实施方案。

实施例1

        成分                                 每片剂量(mg)

        活性成分

        齐多夫定                             200

        双脱氧肌苷                           50

        药用辅料

        微晶纤维素                          85

        羟丙甲纤维素                        8

        羧甲基淀粉钠                        7

        微粉硅胶                            6

实施例2

片剂处方(万片量)

齐多夫定     2.0kg    双脱氧肌苷  1.0kg       糖粉  0.5kg

淀粉         1.2kg          低取代羟丙基纤维素     0.1kg

淀粉浆(10％) 0.15kg         硬脂酸镁40g

制法：先将原辅料过100目筛，再分别称取齐多夫定、双脱氧肌苷、糖粉、淀粉、低取代羟丙基纤维素，放入混合搅拌机中，混合15～30min，加入淀粉浆继续搅拌制成软材，经摇摆颗粒机过14目筛制粒，湿颗粒于50～60℃干燥，干颗粒与硬脂酸镁总混均匀后，再经14目筛整粒，测定含量后，计算出片重，选择Φ10.5mm浅凹或平冲模压片即得。

实施例3

胶囊处方(万粒量)

齐多夫定    2.0kg    双脱氧肌苷     0.75kg

淀粉        0.8kg    滑石粉         0.2kg

制法：先将齐多夫定、双脱氧肌苷、淀粉、滑石粉分别过100目筛，再分别称取，放入混合搅拌机中，混合15～30min，取出，选择1号胶囊，充填药粉，盖上节，压平，打光即得。

此处所用短语“单位剂型”是指一种剂型的独立的单位形式，如一个片子、一粒胶囊。

本发明的组合物用于制备适于口服给药的药物制剂。这些制剂一般是含有预定活性成分剂量的独立的单位形式如片剂、胶囊剂。在每单位剂型中，优选含有100～250mg的齐多夫定和50～150mg双脱氧肌苷，以及占单位剂型总重量25％～45％的药学上可接受的辅料。

由本发明的组合物制备的片剂可以按照本领域技术熟练人员所熟知的不干扰片剂释放性质或本发明的其它物理和化学性质的任何方法来包衣。若需要，也可用本领域技术熟练人员已知的任何方法将以上剂型改良达到活性成分的持续释放，这些制剂也可含有安全及有效量的其它活性成分，如抗菌剂或防腐剂。

本发明的这些组合物尤其适合通过口服给药途径给予人或哺乳动物。也可以是医生或药物给药领域技术熟练的其他人员如药剂师及护士使用的其它途径，如将固体剂型粉碎，与适当的给药介质混合，再以灌肠的形式直肠给药，局部给药及吸入给药。

本领域技术熟练人员知道用于治疗所需的活性成分的量将随各种因素而变化，包括所治疗疾病的性质及患者的年龄及病情，最终由主治医生或保健员来判断。但是，一般地，目前推荐的用于治疗病毒感染，尤其是逆转录病毒，包括人及哺乳动物免疫缺陷病毒的感染，成人口服剂量是每日齐多夫定600～700mg、双脱氧肌苷100～300mg，体重小于60kg及小儿患者按体重减少比例减少，特别是以适当间隔的分剂量形式给药，如每日二、三、四或次。

由本发明的组合物制备的适于口服的固体剂型可用本领域技术熟练人员所熟知的不降解本发明成分的包装片剂、胶囊、或其它适于口服的固体剂型的方法包装。包装材料可以是玻璃瓶或塑料瓶，最好是用单位剂量的气泡眼包装。

人或其它哺乳动物按此所述以安全及有效的量服用本发明中的组合物。这些安全及有效的量将根据所治疗的哺乳动物的类型和大小及所要求的治疗结果而变化。

Claims (9)

1.一种含有齐多夫定和双脱氧肌苷药物的药用组合物，主要包括

iv)安全及治疗有效量的齐多夫定或其药学上可接受的衍生物，

v)安全及治疗有效量的双脱氧肌苷或其药学上可接受的衍生物，

vi)药学上可接受的辅料。

2.根据权利要求1的药用组合物，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂，其中填充剂选自淀粉、可压性淀粉、乳糖、糖粉、微晶纤维素、硫酸钙、微粉纤维素、碳酸钙，其中粘合剂选自淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧丙基纤维素钠、甲基纤维素，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、苯甲酸钠、滑石粉、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶、硅酸铝、氧化镁、碳酸镁，其中崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮。

3.根据权利要求2的药用组合物，其中填充剂优选淀粉、糖粉、微晶纤维素，其中粘合剂优选淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素，其中润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，其中崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素。

4.根据权利要求1～3中之一的药用组合物，其中齐多夫定的用量是每单位剂型10～600mg。

5.根据权利要求4的药用组合物，其中齐多夫定的用量优选为每单位剂型100～250mg。

6.根据权利要求1～5中任一项的药用组合物，其中双脱氧肌苷的用量是每单位剂型10～600mg。

7.根据权利要求6的药用组合物，其中双脱氧肌苷的用量优选为每单位剂型50～150mg。

8.根据权利要求1～7中任一项的药用组合物，其中存在的药学上可接受的辅料的重量是25％～45％。

9.1～8的药用组合物的用途，用于治疗病毒感染，尤其是逆转录病毒，包括人及哺乳动物免疫缺陷病毒的感染，成人口服剂量是每日齐多夫定600～700mg、双脱氧肌苷100～300mg，体重小于60kg及小儿患者按体重减少比例减少，特别是以适当间隔的分剂量形式给药，如每日二、三、四或多剂量。