CN104784185B - 奈韦拉平药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种可改善对胃肠毒副作用的抗艾滋病药物奈韦拉平的组合物，其特征在于包含下列组分：(i)控释部分，其包含奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物和缓释材料，所述缓释材料含有壳聚糖和果胶，以及任选地含有其它亲水性缓释材料；(ii)即时释放部分，其含有至少选自法莫替丁的药物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，该药物组合物可制成片剂或药丸，可有效预防或缓解患者在服用奈韦拉平这类抗艾滋病药物过程中出现恶心、呕吐或腹泻等胃肠不良症状。

Description

奈韦拉平药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种奈韦拉平药物组合物，特别涉及一种可改善对胃肠毒副作用的奈韦拉平药物组合物、制备方法及其用于治疗艾滋病的用途。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)俗称艾滋病，目前正在世界范围内广泛流行，成为举世瞩目的重大公共卫生和社会问题。现在一般认为HIV是AIDS和AIDS有关征候群(AIDS-related complex，ARC)的发病原因。不仅HIV是AIDS的主要原因，而且单独HIV感染通常会随时间推移而引起极度的免疫缺陷，使病人致死。

美籍华裔科学家何大一提出的“高效抗逆转录病毒疗法”(highly-activeantiretroviral therapy，HAART)，被公认为是艾滋病治疗上的一个里程碑。在过去几年内，又陆续发现了后来用于治疗AIDS的许多抗逆转录病毒药。目前用于抗HIV治疗的药物大致分为以下三类：

(1)核苷类逆转录酶抑制剂，包括拉米夫定、齐多夫定、地达诺新、司他夫定等；(2)非核苷类逆转录酶抑制剂，包括奈韦拉平、依非韦伦和地拉韦定等；(3)蛋白酶抑制剂，包括吲哚那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦等。

奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，与HIV-1的逆转录酶直接结合，阻止母婴传播，降低HIV死亡率，这类抗艾滋病药物优选与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染，这样在很大程度能提高药物的耐药性，获得更大的成功率。然而，奈韦拉平这类药物仍存在一些不可忽略的缺点，其中很重要的一点，就是其副作用很大。由于抗病毒药物不良反应较严重，患者长期服药的依从性难以保证，而出现不规则服药，使HIV对药物产生耐药性。其中，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应是患者在服用这类药物后出现最早也是最常见的不良症状，多数患者服用1～2周内就会出现。在对患者的服用奈韦拉平后的不良反应跟踪调查后发现，87％出现恶心，出现呕吐的达到42％，腹泻18％。很多病人往往由于无法忍受这类毒副作用而中途放弃或不规则服药，导致病毒产生耐药性，延误疾病的治疗。

为了降低奈韦拉平这类抗艾滋病药物的毒副作用，国内外研究者进行了多种改进。天然高分子壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，且具有黏膜粘附性和透皮促进作用，是一种多糖药用高分子载体。中国专利申请2007100029738.0将具有抗肿瘤和抗病毒的核苷类药物与可作为载体的壳聚糖偶联起来，从而优化了核苷类药物的体内运输系统。中国专利申请200910193831.4在此基础上研制出了一种针对磷酰化偶联壳聚糖衍生物的纳米前药粒子，以实现核苷磷酸酯的控制释放，实现药物的靶向性。

上述两种方法，主要都是利用壳聚糖对胃黏膜较好的粘附性，药物分子分别通过与壳聚糖偶联或者与其形成纳米微粒的形式粘附在胃黏膜上，从而提高药物粒子的靶向输运，使得药物快速吸收，并通过提高这类核苷类药物的利用率，相应地降低毒副作用。因为这类研究的重心仍是提高药物快速吸收，并没有特别针对如何避免或降低奈韦拉平这类药物分子对于胃肠黏膜的损害，因而，尽管其在促进其药物利用率上有较好的表现，但是其对于降低药物的毒副作用、尤其是降低这类药物对胃肠黏膜损伤而造成的患者在服用这类药物后出现恶心、呕吐、腹泻以及其它胃肠综合症状上，效果甚微。

此外，在临床过程中，也出现了部分医生采取通过服用其它养胃、护胃药物的辅助治疗，以缓解患者的痛苦，但这种方法增加了用药负担，且其仅仅是对造成胃肠损伤后的修复，仍然难以改变患者服用药物后的种种不适现象，且无法起到预防病症的作用。

目前，尚未出现特别针对改善对胃肠毒副作用、在服用过程中起到预防或缓解患者出现相应胃肠综合症的奈韦拉平类抗艾滋药物的相关研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种可改善对胃肠毒副作用的奈韦拉平药物组合物、制备方法及其用于治疗艾滋病的用途，实现这类药物的可控性释放的同时，显著降低药物对胃肠黏膜的刺激和损伤，降低其对胃肠的毒副作用，减少或预防患者服用药物后出现恶心、呕吐和腹泻等服药后不良症状。

本发明的另一个目的是提供上述药物组合的制备方法，和其用于在制备抗艾滋药物中的用途。

因此，本发明通过如下技术方案实现：

一种可改善对胃肠毒副作用的奈韦拉平药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：

(i)控释部分，其包含奈韦拉平或其药学上可接受的盐或溶剂化物和缓释材料，所述缓释材料含有壳聚糖和果胶，以及任选地含有其它亲水性缓释材料；

(ii)即时释放部分，其含有至少选自法莫替丁的药物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

根据本发明的另一个方面，其控释部分还进一步包含核苷类逆转录酶抑制剂。所述的核苷类逆转录抑制剂选自拉米夫定、齐多夫定、地达诺新或司他夫定，或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。

根据本发明的另一个方面，其中即时释放部分可任选地进一步包含甲氧氯普胺或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个优选技术方案中，所述组合物为两层结构，更优选为核壳结构，其中所述控释部分为内核层的芯，即时释放部分为外壳层的包衣。

在本发明的一个优选技术方案中，所述缓释材料还任选地包含其它亲水性缓释材料。所述的亲水性缓释材料可选自纤维素醚，所述纤维素醚包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、或羟乙基纤维素。

在本发明的另一技术方案中，所述药学上可接受的载体包括润滑剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或其组合。本发明的药物组合物优选的制剂为片剂或丸剂。

本发明还提供奈韦拉平药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

(i)制备控释部分：将包含奈韦拉平或其药学上可接受的衍生物的活性成分和缓释材料混合在一起提供该药物组合物的控释部分的内芯，其中，所述缓释材料含有壳聚糖和果胶，以及任选地含有其它亲水性缓释材料；

(ii)制备即时释放部分：将含有至少选自法莫替丁的药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体混合提供该药物组合物的即时释放部分的外包衣；

(iii)制备组合物：将所述外包衣通过压缩包覆的方式施加到所述内芯上。

本发明还提供奈韦拉平药物组合物用于制备治疗艾滋病药物的用途。

本发明采用壳聚糖和果胶作为缓释材料，在酸性条件下具有显著的溶胀性质，具有较好的pH刺激响应性，能够在显著提高奈韦拉平等这类抗逆转录病毒药物释放性能，且和人体生理环境接近。与此同时，由于壳聚糖与果胶能形成聚电解质复合物水凝胶，遇酸膨胀，药物分散其中，减少其对胃肠黏膜的刺激性；药物采用缓释和即时释放两部分，即时释放部分的法莫替丁配合以壳聚糖和果胶作为缓释材料的奈韦拉平，使得奈韦拉平这类抗艾滋药物对胃肠的毒副作用取得了惊人的改善。

本发明所述药物的药学上可接受的盐包括有机酸盐或无机酸盐，例如盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲酸盐、乙酸盐、水杨酸盐等。

本发明中，法莫替丁的化学名称为：3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰丙脒，法莫替丁是组织胺H2受体拮抗剂。对胃酸分泌具有明显的抑制作用，其作用强度比西咪替丁强30多倍，比雷尼替丁强6-10倍，临床用于胃及十二指肠溃疡、应激性溃疡、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤以及反流性食道炎等。优选的药学上可接受的盐或溶剂化物包括盐酸盐、水合物或乙醇合物。

本发明中，甲氧氯普胺为多巴胺2(D2)受体拮抗剂，同时还具有5-羟色胺4(5—HT4)受体激动效应，对5—HT3受体有轻充抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。本品亦能阻断下丘脑多巴胺受体，抑制催乳素抑制因子，促进泌乳素的分泌，故有一定的催乳作用。对中枢其他部位的抑制作用较微，有较弱的安定作用，较少引起催眠作用。对于胃肠道的作用主要在上消化道，促进胃及上部肠段的运动；提高静息状态胃肠道括肌的张力，增加下食管括肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加。阻滞胃—食道反流，加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃的排空，促进幽门、十二指肠及上部空肠的松弛，形成胃胃体与上部沁肠间的功能协调。这些作用也可增强本品的镇吐效应。

本发明中，拉米夫定，其化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，拉米夫定是核苷类似物，抗病毒药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定优选的药学上可接受的盐或溶剂化物包括盐酸盐、水杨酸盐、三磷酸盐、水合物或乙醇合物。

本发明中，齐多夫定为叠氮脱氧胸苷，也是一种抗病毒药，在体外对逆转病毒包括人免疫缺陷病毒(HIV)具有高度活性。优选的药学上可接受的盐或溶剂化物包括盐酸盐、水杨酸盐、三磷酸盐、水合物或乙醇合物。

本发明中，地达诺新的化学名称为2',3'-双脱氧腺苷，也是一种抗病毒药，是反转录酶抑制剂，能有效的对抗HIV病毒，常跟其他的抗反转录病毒药物一起使用，是高效抗反转录病毒治疗。优选的药学上可接受的盐或溶剂化物包括盐酸盐、水杨酸盐、三磷酸盐、水合物或乙醇合物。

本发明中，司他夫定的化学名称为3'-脱氧-2',3'-双脱氢胸苷；3'-脱氧-2',3'-双脱氢胸甙，也是一种抗病毒药，用于HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者，也可用于治疗3个月至12岁的儿童HIV感染患者。优选的药学上可接受的盐或溶剂化物包括盐酸盐、水杨酸盐、三磷酸盐、水合物或乙醇合物。

作为对本发明的进一步详述，本发明还可一并使用的其它缓释材料主要为亲水性缓释材料，优选为纤维素醚，如羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素。添加量为控释层总重量的3％-13％。此外，添加的缓释材料也可选自瓜尔胶、黄原胶、阿拉伯胶等胶类，添加量为控释层总量中的0.1％-3％。

本发明的润滑剂可选自本领域公知的，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、滑石等，添加量为药物化合物总重量的0.1％-5％。

粘合剂选自聚维酮、明胶、淀粉、预糊化淀粉等，添加量为药物化合物总量的1％-5％。

崩解剂选自预糊化淀粉、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等，用量为药物化合物总量的0.3％-12％。

本发明控释的奈韦拉平和即时释放的法莫替丁药物组合的药物组合物通过这类药物的可控性释放的同时，显著降低药物对胃肠黏膜的刺激和损伤，其中统计显示，87.5％的胃肠不良症状有所好转，降低其对胃肠的毒副作用，减少或预防患者服用药物后出现恶心、呕吐和腹泻等服药后不良症状，尤其是服药历史为7～8周的患者，4名在第二周内消除了上述不良症状。

附图说明

图1：片剂NV中奈韦拉平的药物释放速率；

图2：片剂NV中法莫替丁、甲氧氯普胺的药物释放速率；

图3：片剂NLZ中奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定的药物释放速率；

图4：片剂NLZ中法莫替丁的药物释放速率。

具体实施方式

下面通过实施例进一步详细阐述本发明的组合物，但是本领域技术人员了解，本发明的实施例并非对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进和变化，都在本发明的保护范围之内。

实施例1

将奈韦拉平、壳聚糖、果胶、羟丙基纤维素、瓜尔胶通过40号筛进行筛分后，与硬脂酸镁进行混合，压实后润滑得到内芯的片剂；法莫替丁、甲氧氯普胺、聚维酮、乙醇酸淀粉钠通过40号筛进行筛分，与硬脂酸镁、滑石混合后，压缩包覆在内芯片上，制成片剂NV。该片剂中奈韦拉平药物的释放速率如图1所示，结果显示药物奈韦拉平保持较好的释放速率；片剂中的法莫替丁和甲氧氯普胺的释放速率如图2所示。

实施例2

采用上述各组分的配量，采用实施例1所述的方法制成相应的片剂NLZ。该片剂中奈韦拉平、拉米夫定、齐多夫定三类药物的释放速率如图3所示，结果显示药物奈韦拉平保持较好的释放速率；片剂中的法莫替丁的释放速率如图4所示。

实施例3

采用上述各组分的配量，采用实施例1所述的方法制成相应的片剂NL。

实施例4

采用上述各组分的配量，采用实施例1所述的方法制成相应的片剂NZ。

药物临床试验：

经疾控中心确诊为艾滋病并符合免费抗逆转病毒治疗标准:①确诊HIV感染；②符合临床标准(WHO分期III期)和实验室标准(CD4+T细胞<200个/mm³)；③完成治疗前准备(包括临床准备、依从性教育以及家庭、同伴支持)。符合以上标准者36例，男30例，女6例，年龄20～65岁，平均32.6岁。其中性传播途径感染28例，血液传播8例(为静脉吸毒者)。该36名患者中，其中4名为刚确诊携带艾滋病毒，尚未服用奈韦拉平这类药物，其余32名均为服用奈韦拉平小于8周的患者，且不同程度出现了恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状。

对患者采用服用实施例2所制备的片剂NLZ，2次/天，进行为期两周时间的临床试验和观察，这36名患者在服用NLZ之前出现的胃肠不良症状情况如下：

在服用NLZ片剂后，4名刚被确诊的患者在这两周时间内，仅有1名出现轻微的恶心症状，剩下32名患者，87.5％的胃肠不良症状有所好转，尤其是5名服药历史为7～8周的患者，4名在第二周内消除了上述不良症状。

Claims (11)

1.一种可改善对胃肠毒副作用的奈韦拉平药物组合物，其特征在于，所述组合物包含下列组分：

(i)控释部分，其包含奈韦拉平和缓释材料，所述缓释材料含有壳聚糖和果胶，以及任选地含有其它亲水性缓释材料；

(ii)即时释放部分，其含有至少选自法莫替丁的药物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

2.权利要求1所述的奈韦拉平药物组合物，其中即时释放部分可任选地进一步包含甲氧氯普胺或其药学上可接受的盐。

3.权利要求1或2所述的奈韦拉平药物组合物，其控释部分还进一步包含核苷类逆转录酶抑制剂。

4.权利要求3所述的奈韦拉平药物组合物，所述的核苷类逆转录抑制剂选自拉米夫定、齐多夫定、地达诺新或司他夫定，或它们药学上可接受的盐。

5.权利要求1或2所述的奈韦拉平药物组合物，其特征在于，所述组合物为两层结构。

6.权利要求5所述的奈韦拉平药物组合物，其特征在于，所述的组合物为核壳结构，其中所述控释部分为内核层的芯，即时释放部分为外壳层的包衣。

7.权利要求1或2所述的奈韦拉平药物组合物，其中所述的亲水性缓释材料包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、或羟乙基纤维素中的一种或几种。

8.权利要求1或2所述的奈韦拉平药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的载体包括润滑剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或其组合。

9.权利要求1或2所述的奈韦拉平药物组合物，其为片剂或丸剂。

10.权利要求1-9任一项所述的奈韦拉平药物组合物的制备方法，包括：

(i)将包含奈韦拉平的活性成分和缓释材料混合在一起提供该药物组合物的控释部分的内芯；

(ii)将含有至少选自法莫替丁的药物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体混合提供该药物组合物的即时释放部分的外包衣；

(iii)将所述外包衣通过压缩包覆的方式施加到所述内芯上。

11.权利要求1-9任一项所述的奈韦拉平药物组合物用于制备治疗艾滋病药物的用途。