CN104274418A - 奈韦拉平缓释剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奈韦拉平缓释剂及其制备方法。具体地，本发明公开的奈韦拉平缓释剂包括奈韦拉平、含有山嵛酸甘油酯的缓释材料以及药学上可接受载体。本发明缓释剂制粒简便，可压性和稳定性良好，操作简单，适宜产业化；所得制剂质量均一稳定，体外释放平稳，无突释现象，差异性小，降低了原制剂的毒副作用，避免了奈韦拉平治疗窗窄带来的临床用药风险。

Description

奈韦拉平缓释剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地，涉及一种奈韦拉平缓释剂及其制备方法。

背景技术

奈韦拉平临床与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染，阻止母婴传播，降低HIV死亡率。目前，市售普通速释制剂需要每天给药两次以保持合适的血药浓度，且存在严重的毒副作用。缓释剂型可以降低给药频率，每天仅给药一次，同时仍能保持活性成分的血药浓度在治疗窗内，减少普通速释剂型所存在的毒副作用严重的缺陷。

专利CN101784263A中公开了一种以羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为骨架材料的奈韦拉平延迟释放制剂及其制备方法。该专利通过混合单个成分，然后使用粘合剂制粒，干燥颗粒。干燥颗粒经研磨后与润滑剂混合压片。该制备方法所制备的颗粒较硬，研磨处理较困难，与现行GMP制剂要求差距较大，不适合工业化应用。

发明内容

为解决现有技术存在中的缺陷，本发明的目的在于提供一种制法简便、性能优异的奈韦拉平缓释剂。

在本发明的第一方面中，提供了一种奈韦拉平的缓释剂，按缓释剂总重计，所述缓释剂包含：

重量百分比为20-50%的奈韦拉平，

重量百分比为15-40%的缓释材料，以及

余量为药学上可接受的载体；

所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山嵛酸甘油酯的重量百分比为10－100％；较佳地，50－100％。

在另一优选例中，所述缓释材料为山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯与HPMC的混合物、山嵛酸甘油酯与卡波姆的混合物。

在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括润滑剂、粘合剂、填充剂或其组合。

在另一优选例中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或其组合。

在另一优选例中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液、乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合。

在另一优选例中，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇或其组合。

在另一优选例中，所述药学上可接受载体还包括表面活性剂、增塑剂、致孔剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、包衣剂等。

在另一优选例中，具有如下体外溶出特性：

在1.5-2.5小时释放5%-30%(W/W)的奈韦拉平；

在7.5-8.5小时释放45%-65%(W/W)的奈韦拉平；

在13.5-14.5小时释放75%-95%(W/W)的奈韦拉平。

在另一优选例中，所述缓释剂具有如下体外溶出特性：

在2小时释放5%-30%(W/W)的奈韦拉平；

在8小时释放45%-65%(W/W)的奈韦拉平；

在14小时释放75%-95%(W/W)的奈韦拉平。

在另一优选例中，所述体外溶出特性测试方法如下：在37℃时，在含有2%十二烷基硫酸钠的pH为6.8的体积为900ml的水性缓冲液中，以75rpm，转篮法测试体外溶出特性。

在本发明第二方面中，提供了一种奈韦拉平缓释剂的制备方法，包括步骤：

(1)提供奈韦拉平与缓释材料的预混合物，过筛，收集粒径为50μm－300μm的预混合物；

(2)将粒径为50μm－300μm的预混合物与粘合剂混合后制粒，并干燥颗粒；

(3)经干燥的颗粒不经过研磨直接，与润滑剂混合，压片；

按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50%；所述缓释材料的重量百分比为15-40%；

所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山嵛酸甘油酯的重量百分比为10－100％；较佳地，50－100％。

在另一优选例中，所述缓释材料为山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯与HPMC的混合物、山嵛酸甘油酯与卡波姆的混合物或其组合、山嵛酸甘油酯与乙基纤维素(EC)的混合物、山嵛酸甘油酯与聚丙烯酸树脂(Eudragit)的混合物、山嵛酸甘油酯与聚乙烯醇(PVA)的混合物。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述预混合物还含有除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体包括填充剂、表面活性剂、增塑剂、致孔剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、包衣剂或其组合。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

(a)将奈韦拉平与缓释材料预混合后，过60-80目筛；再与填充剂混合，过60-80目筛,收集过筛后的预混合物；

(b)将过筛后的预混合物与粘合剂混合、制粒，并干燥颗粒；

(c)经干燥的颗粒不经过研磨直接，与润滑剂混合，压片；

按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50%；所述缓释材料的重量百分比为15-40%。

在另一优选例中，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙或其组合。

在另一优选例中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯或其组合。

在另一优选例中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液、乙醇、水或其组合。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为体外释放对比曲线。

图2为实施例1和实施例4制备的缓释剂的体外释放对比曲线。

图3为实施例4、实施例5和实施例6制备的缓释剂的体外释放对比曲线。

图4显示了患者服用本发明制备的奈韦拉平缓释制剂与CN10784263A中制备的奈韦拉平缓释制剂后，血浆中奈韦拉平浓度和时间的关系。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现以山嵛酸甘油酯或其混合物作为缓释材料的奈韦拉平缓释剂制法简便(制粒不会产生过粘或过硬的现象，制粒后无需研磨处理)，极大地简化了生产工艺，适合工业化生产，且该缓释剂质量均一稳定、体外溶出效果好、体内的药代结果优异，符合GMP制剂要求。在此基础上，发明人完成了本发明。

奈韦拉平缓释剂

本发明提供了一种奈韦拉平缓释剂，按缓释剂总重计，所述缓释剂包含重量百分比为20-50%的奈韦拉平，重量百分比为15-40%(优选为15－25％)的缓释材料，以及余量为药学上可接受载体。

所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料。优选地，以所述缓释材料总重计，山嵛酸甘油酯的重量百分比为10－100％；较佳地，50－100％。

作为优选的方案，所述缓释材料选自山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物、山嵛酸甘油酯与卡波姆(carbopol)的混合物、山嵛酸甘油酯与乙基纤维素(EC)的混合物、山嵛酸甘油酯与聚丙烯酸树脂(Eudragit)的混合物、山嵛酸甘油酯与聚乙烯醇(PVA)的混合物。山嵛酸甘油酯可以有效的调节主药的释放，具有良好的可压性和稳定性。本发明采用新型蜡质骨架888ATO(山嵛酸甘油酯)作为基本骨架材料。该骨架材料不经消化，具有高生理耐受性。可以单独使用，也可以与其它材料例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)合并使用以获得更为理想的释放曲线。最终制剂体外释放平稳，无突释现象，避免了奈韦拉平治疗窗窄带来的临床用药风险。

所述药学上可接受载体优选包括润滑剂、粘合剂、填充剂。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠；所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素水溶液、乙醇或水、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇。作为更进一步优选的方案，所述药学上可接受载体还包括表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂(如二氧化钛、三氧化二铁、氢氧化铝)、增塑剂(如甘油、丙二醇、聚乙二醇)、包衣剂(如羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素钛酸酯、丙烯酸树脂)、致孔剂(如PEG、PVP和HPMC)、润湿剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂等。

在另一优选例中，所述缓释剂各成分用量范围如下：

成分	重量配比(W/W)%
		API(奈韦拉平)	20-50
缓释材料	15-40
		粘合剂	0.1-10
填充剂	30-60
		润滑剂	0.5-2

所述缓释剂在37℃时，在含有2%的十二烷基硫酸钠的pH为6.8的体积为900ml的水性缓冲液中，以75rpm，篮法测量溶出时，所述制剂具有体外溶出曲线：在2小时释放5%-30(W/W)的奈韦拉平；在8小时释放45%-65%(W/W)的奈韦拉平；在14h释放75%-95%(W/W)的奈韦拉平。

本发明还提供了一种奈韦拉平缓释剂的制备方法，包括步骤：

(1)提供奈韦拉平与缓释材料的预混合物，过筛(如过60-80目筛)若干次(如1-5次或2-3次)，收集粒径为50μm－300μm的预混合物；

(2)将粒径为50μm－300μm的预混合物与粘合剂混合后制粒，并干燥颗粒；

(3)将经干燥的颗粒不经过研磨直接与润滑剂混合，压片；

按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50%；所述缓释材料的重量百分比为15-40%；所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山嵛酸甘油酯的重量百分比为10－100％；较佳地，50－100％。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述预混合物还含有除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体。优选地，所述除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体包括填充剂、润湿剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、包衣剂或其组合。

具体地，预混合物制法可包括步骤：首先混合奈韦拉平与缓释材料，过筛(如过60-80目筛)若干次(如1-5次或2-3次)后，再与除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体混合，过筛(如过60-80目筛)若干次(如1-5次或2-3次)。或者也可包括步骤：混合奈韦拉平、缓释材料和除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体，过筛(如过60-80目筛)若干次(如1-5次或2-3次)。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，干燥通过在一定温度(如60-80℃)下进行；或采用流化床干燥。优选地，将颗粒干燥至溶剂(如水或乙醇)含量≤3％或≤2.5％。

本发明还提供了一种优选的奈韦拉平缓释剂制备方法，包括步骤：

(a)将奈韦拉平与缓释材料(如山嵛酸甘油酯等)预混合后，过60-80目筛若干次(如2-3次)；再与填充剂混合，过60-80目筛若干次(如2-3次),收集过筛后的预混合物；

(b)将过筛后的预混合物与粘合剂(如羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液等)混合、制粒，并干燥颗粒；

(c)将经干燥的颗粒不经过研磨直接与润滑剂(如硬脂酸镁等)混合，压片；

按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50%；所述缓释材料的重量百分比为15-30%。

与现有技术相比，本发明的主要优点在于：

1.提供了一种奈韦拉平缓释剂，该缓释剂质量均一稳定，体外释放平稳，无突释现象，差异性小，避免了奈韦拉平治疗窗窄带来的临床用药风险。

活性药物奈韦拉平从山嵛酸甘油酯骨架中的释放遵循Higuchi模型，即药物的释放量同时间的平方根成正比，所得缓释剂缓释效果强。

2.还提供上述缓释剂的制备方法，该缓释剂采用山嵛酸甘油酯或其混合物作为缓释材料可以大大提高生产工艺的可操作性，制粒简单(制粒时不容易产生过粘和颗粒过硬的现象，制粒后无需研磨处理)，可压性和稳定性良好，易于产业化。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

小试：

实施例1

处方：

将处方量的奈韦拉平与山嵛酸甘油酯预混合，过60目筛3次，然后与乳糖混合后，再过60目筛3次，在混合粉中加入5%HPMC的水溶液作为粘合剂制粒，70℃干燥至水分小于2.5%，干燥后无需经过研磨，直接加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，混合颗粒通过压片机制得片剂1000片。经检测，硬度12kg-14kg、大小10mm×20mm。

实施例2

处方：

将处方量的奈韦拉平与山嵛酸甘油酯、HPMC预混合，过70目筛3次，然后与乳糖、微晶纤维素混合后，再过60目筛3次，在混合粉中加入水，制粒，70℃干燥至水分小于2.5%，干燥后无需经过研磨，直接加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，混合颗粒通过压片机制得片剂1000片。经检测，硬度12kg-14kg、大小10mm×20mm。

实施例3

处方：

将处方量的奈韦拉平与山嵛酸甘油酯、卡波姆预混合，过80目筛3次，然后与乳糖混合后，再过60目筛3次，在混合粉中加入乙醇，制粒，70℃干燥至乙醇含量小于1.0%，干燥后无需经过研磨，直接加入处方量的硬脂酸混合均匀，混合颗粒通过压片机制得片剂1000片。经检测，硬度12kg-14kg、大小10mm×20mm。

中试:

实施例4

处方：

将处方量的奈韦拉平与山嵛酸甘油酯、HPMC预混合，过60目筛3次，然后与乳糖混合后，再过60目筛3次，加入湿法搅拌制粒机中混合半小时，喷入5%HPMC水溶液，制粒，流化床干燥至颗粒水分不大于2.5%，干燥后无需经过研磨，直接与处方量的硬脂酸镁混合均匀。混合颗粒通过压片机制得片剂88700片。经检测，硬度12kg-14kg、大小10mm×20mm。

实施例5

处方：

将处方量的奈韦拉平与山嵛酸甘油酯、HPMC预混合，过60目筛3次，然后与乳糖混合后，再过60目筛3次，加入湿法搅拌制粒机中混合半小时，喷入5%HPMC水溶液，制粒，流化床干燥至颗粒水分不大于2.5%，干燥后无需经过研磨，直接与处方量的硬脂酸镁混合均匀。混合颗粒通过压片机制得片剂92500片。经检测，硬度12kg-14.5kg、大小10mm×20mm。

实施例6

处方：

将处方量的奈韦拉平与山嵛酸甘油酯、HPMC预混合，过60目筛3次，然后与乳糖混合后，再过60目筛3次，加入湿法搅拌制粒机中混合半小时，喷入5%HPMC水溶液，制粒，流化床干燥至颗粒水分不大于2.5%，干燥后无需经过研磨，直接与处方量的硬脂酸镁混合均匀。混合颗粒通过压片机制得片剂94400片。经检测，硬度12kg-15kg、大小10mm×20mm。

对比例1(CN10784263A实施例1)

处方：

将处方量的奈韦拉平、乳糖与羟丙基甲基纤维素混合，过60目筛3次，然后用水溶液作为润湿剂制粒，70℃干燥至水分小于2.5%，干燥后研磨，直接加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，混合颗粒通过压片机压片。硬度控制在12kg-14kg、大小10mm×20mm。

经试验发明人发现：

若不添加山嵛酸甘油酯，处方中作为缓释骨架的HPMC等材料将产生较大的粘性，不仅使软材的制备变得困难，而且干燥后的颗粒非常坚硬。若不进行研磨或粉碎等操作，则无法获得制剂学上流动性与可压性良好的粉末。在大生产中更不适宜操作。而用乙醇作为润湿剂，则给生产中的安全带来隐患。

而以山嵛酸甘油酯作为缓释骨架，制粒获得的颗粒硬度适宜，无需研磨或粉碎等操作，即可获得流动性与可压性良好的粉末。因此，极大地简化了生产工艺。

实施例7溶出实验

测定方法：

1．pH6.8缓冲盐配置：称取43.68g磷酸二氢钠(二水)加入约6.5kg纯化水，溶解。用大约25%氢氧化钠溶液调节pH值到6.8，定容至7kg；

2．转篮法，900ml，2%十二烷基硫酸钠(18g)pH6.8溶出介质，75rpm，37℃。分别抽取2h、4h、6h、8h、24h过滤液5ml.(过滤头：水系0.45um)；

3．称取0.0250g待检测样品(本发明的缓释剂)和对比制剂(CN10784263A的制剂)用2%pH6.8缓冲盐超声溶解定溶至100ml；

4．紫外法测溶出度：比色皿1mm，波长283nm。

实验结果：

1、取实施例1、2、3(小试)制备得到的缓释剂、CN10784263A实施例1(EX.1A)制备得到的制剂测定体外释放，实验结果如表1和图1所示：

表1

实验结果表明：本发明制备方法得到的缓释剂(实施例1-3)质量均一稳定，体外释放平稳，无突释现象，且溶出效果好，符合制剂上市要求。

与CN10784263A相比，本发明缓释剂，在体外溶出方面可以获得类似的缓释效果，但在制备工艺上复杂程度降低、可操作性增加，大大节约了生产成本，从而可产生较大的社会经济效益。

2、取实施例4(中试)、实施例1(小试)制备得到的缓释剂测定体外释放，实验结果如表2和图2所示。

表2

3.另取两批中试及实施例4制备得到的缓释剂测定体外释放，实验结果如表3和图3所示。

表3

实验结果表明：本发明制备方法经中试放大(实施例4及中试2、3)得到的缓释剂与小试(实施例1-3)得到的缓释剂质量均一稳定，体外释放平稳，无突释现象，差异性较小。

实施例8人体药动学

目的：研究健康志愿者单次口服奈韦拉平缓释片的药动学。

方法：24例健康志愿者随机交叉自身对照分别口服本发明制备的缓释剂(实施例4)或奈韦拉平缓释片(CN10784263A实施例1)，单剂量400mg(次.d)，6d。

用HPLC方法检测服药后0-144小时内系列时间点的血药浓度。

结果：向健康患者给药单剂量400mg的奈韦拉平缓释制剂后血浆中奈韦拉平浓度和时间的关系如图4所示。

实验结果表明：本发明所制备的样品缓释效果强，在体内的效果也与发明专利CN10784263A有生物等效的结果。但在制备工艺上，本发明的缓释剂制备方法复杂程度降低、可操作性增加，大大节约了生产成本，从而可产生较大的社会经济效益。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种奈韦拉平的缓释剂，其特征在于，按缓释剂总重计，所述缓释剂包含：

重量百分比为20-50%的奈韦拉平，

重量百分比为15-40%的缓释材料，以及

余量为药学上可接受的载体；

所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山嵛酸甘油酯的重量百分比为10－100％。

2.如权利要求1所述的缓释剂，其特征在于，所述缓释材料为山嵛酸甘油酯、山嵛酸甘油酯与HPMC的混合物、山嵛酸甘油酯与卡波姆的混合物、山嵛酸甘油酯与乙基纤维素的混合物、山嵛酸甘油酯与聚丙烯酸树脂的混合物、山嵛酸甘油酯与聚乙烯醇的混合物。

3.如权利要求1所述的缓释剂，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括润滑剂、粘合剂、填充剂或其组合。

4.如权利要求3所述的缓释剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或其组合。

5.如权利要求3所述的缓释剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素水溶液、乙醇、水、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合。

6.如权利要求3所述的缓释剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇或其组合。

7.如权利要求1-6任一项所述的缓释剂，其特征在于，具有如下体外溶出特性：

在1.5-2.5小时释放5%-30%(W/W)的奈韦拉平；

在7.5-8.5小时释放45%-65%(W/W)的奈韦拉平；

在13.5-14.5小时释放75%-95%(W/W)的奈韦拉平。

8.一种奈韦拉平缓释剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1)提供奈韦拉平与缓释材料的预混合物，过筛，收集粒径为50μm－300μm的预混合物；

(2)将粒径为50μm－300μm的预混合物与粘合剂混合后制粒，并干燥颗粒；

(3)经干燥的颗粒不经过研磨直接，与润滑剂混合，压片；

按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50%；所述缓释材料的重量百分比为15-40%；

所述缓释材料为含有山嵛酸甘油酯的缓释材料，其中，以所述缓释材料总重计，山嵛酸甘油酯的重量百分比为10－100％。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述预混合物还含有除粘合剂和润滑剂的药学上可接受的载体。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(a)将奈韦拉平与缓释材料预混合后，过60-80目筛；再与填充剂混合，过60-80目筛,收集过筛后的预混合物；

(b)将过筛后的预混合物与粘合剂混合、制粒，并干燥颗粒；

(c)经干燥的颗粒不经过研磨直接，与润滑剂混合，压片；

按缓释剂总重计，奈韦拉平的重量百分比为20-50%；所述缓释材料的重量百分比为15-40%。