CZ20003998A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Abstract

Řešení předkládá farmaceutický prostředek, zahrnující homogenní kombinaci abacaviru, lamivudinu a zidovudinu v množství, které vytváří antivirovou účinnost, způsob výroby takového prostředku a způsob inhibování viru lidské imunodeftcience (HIV), zahrnující podávání takových prostředků pacientům infikovaným HIV.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků, spojujících činidla abacavir, lamivudin a zidovudin do jediné homogenní dávkovači formy, užitečné při léčbě onemocnění savců včetně člověka.

Dosavadní stav techniky

Abacavir (známý také jako (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanol, 1592U89) a jeho antivirové použití, zvláště vůči infekcím HIV, jsou popsány v evropské patentové přihlášce č. 0434450. Sukcinát (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu je popsán ve WO96/06844. Hemisulfát (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu je popsán ve WO98/52949. Abacavir je v současné době klinicky testován jako farmaceutické činidlo působící vůči HIV.

Lamivudin (známý také jako EPIVIR™ (^vý^{robni nazev)}, 3TC™, (2R,cis)-4amino-1 -(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-( lH)-pyridin-2-on, (-)-cis-l-[2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl]cytosin) prokázal antivirovou aktivitu vůči viru lidské imunodeficience (HIV) a dalším virům, jako je vir hepatitidy typu B. Lamivudin a jeho použití vůči HIV jsou popsány v EP 0382526 a WO91/17159. Krystalické formy lamivudinu jsou popsány ve WO92/21676. Kombinace lamivudinu s jinými inhibitory reversní transkriptázy, zejména zidovudinu, jsou popsány ve WO92/20344.

Zidovudin je známý (také jako 3'-azido-3'-deoxythymidin, RETROVIR™) pro léčbu HIV a jiných virů. Zidovudin je dále popsán v US patentech ě. 4 818 538, 4 828 838, 4 724 232, 4 833 130 a 4 837 208, které jsou zde všechny zahrnuty jako reference.

• * · · ·· ·

Synergický účinek kombinace abacaviru, lamivudinu a zidovudinu je popsán ve W096/30025. Ovšem v tomto dokumentu není žádná zmínka o tom, jak dosáhnout homogenity tří aktivních složek, jsou-li formulovány jako jediná tableta.

Úspěch moderní léčby HIV pomocí více přípravků často vyžaduje přísnou shodu s režimem komplexní léčby, který může během dne vyžadovat podávání mnoha odlišných léčiv, podávaných v přesných časových intervalech s pečlivou pozorností vůči dietě. Neochota pacienta vyhovět potřebám léčby je dobře známým problémem, doprovázejícím takové režimy komplexní léčby. Viz Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydání, str. 1704 až 1705 (1996). Pacientova neochota je kritickým problémem při léčbě HIV, neboť neochota podrobit se režimu léčby může vést k objevení se kmenů HIV víceěetně odolných vůči lékům.

Předkládaný vynález se zaměřuje na problém neochoty formulováním více aktivních přísad do jedné tablety. Ovšem výsledkem jednoduchého spojení tří léků do jedné tablety by mohla být tableta příliš velká pro spolknutí bez obtíží. Kromě toho čím větší je množství léku v prostředku, tím více pomocných látek je potřeba ke slisování směsi do tablety. Zvýšená množství některých pomocných látek mohou mít nepříznivé účinky na vlastnosti tablety a mohou vést k problémům, týkajících se například rozpouštění, uchování jednotnosti, tvrdosti a oddělování.

Oddělování je hlavní starostí při snaze formulovat jednotlivou homogenní tabletu, obsahující vícečetné aktivní složky o různých hustotách a různých velikostech částic. Oddělování aktivních složek ve farmaceutických prášcích a granulátech je široce uznávaným problémem, jehož následkem mohou být nekonzistentní (nesoudržné) disperze aktivních složek v konečných dávkovačích formách. Některými z hlavních faktorů, přispívajících k oddělování, jsou velikost částic, tvar a hustota. Předchozí pokusy formulovat tablety obsahující vícečetné léky byly narušovány přesně takovými problémy

··«· >

oddělování. Ačkoli smíchané směsi byly nejprve homogenní, oddělovaly se aktivní složky během manipulace s materiálem a před lisováním tablet.

Kluzné látky jsou látkami, které byly tradičně používány ke zlepšení charakteristik toku granulátů a prášků snížením tření mezi částicemi. Viz publikace Liebermana, Lachmana & Schwartze, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, díl 1, str. 177-178 (1989), která je zde uváděna jako reference. Kluzné látky se typicky přidávají k farmaceutickým prostředkům bezprostředně před lisováním tablet k usnadnění toku granulárního materiálu do otvorů v raznici tabletovacího lisu. Kluzné látky zahrnují koloidní oxid křemičitý, talek bez obsahu azbestu, hlinitokřemičitan sodný, křemičitan vápenatý, práškovou celulózu, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, benzoát sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, stearáty kovů, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, Stearowet C™, škrob, škrob 1500, laurylsíran hořečnatý a oxid hořečnatý.

Výzkum problému oddělování ve farmaceutických prostředcích překvapivě ukázal, že kluzné látky mohou být použity ke zvýšení a podpoře homogenity směsného prostředku. Nové prostředky podle předkládaného vynálezu používají kluzné látky k ovlivnění a udržení homogenity aktivních činidel během manipulace před lisováním tablet.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí farmaceutického prostředku, zahrnujícího aktivní složky abacavir, lamivudin a zidovudin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, v dostatečně homogenizované formě a použití takového farmaceutického prostředku.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku ve formě tablet s vysokým obsahem léku za udržení vhodných vlastností tablet a jejich vhodné velikosti.

·· toto·· • to • 11· to • to to to ·

Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití kluzných látek ke snížení oddělování aktivních složek ve farmaceutických prostředcích během manipulace s materiálem před lisováním tablet.

• · to · ·· ·♦ to · • · • · 9

Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, spojujících aktivní složky abacavir, lamivudin a zidovudin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, s farmaceuticky přijatelnou kluznou látkou, výsledkem čehož je směs, charakterizovaná farmaceuticky přijatelnou mírou homogenity.

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku obsahujícího abacavir, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, lamivudin, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a zidovudin, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a volitelně s jinými léčebnými a/nebo profylaktickými složkami. Jiná léčebná činidla mohou zahrnovat činidla, která jsou účinná k léčbě virových infekcí nebo stavů s nimi spojených, jako (Ια, 2β, 3a)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]guanin, [(-)BHCG, SQ 34514]; oxetanocin-G, (3,4-bis(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin); acyklické nukleosidy (např. acyklovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonáty acyklických nukleosidů (např.

(S)-l-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin, HPMPC či PMEA; inhibitory ribonukleotidreduktázy jako 2-acetylpyridin

5-[(2-chloroanilino)thiokarbonyl]thiokarbonohydrazon, 3'-azido-3'-deoxythymidin; jiné 2',3'-dideoxynukleosidy jako 2',3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin, 2',3'-dideoxyinosin, 2',3'-didehydrogenthymidin; proteázové inhibitory jako indinavir, ritonavir, nelfinavir; [3S-[3R*(1R*, 2S*)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenyl methyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylový ester (141W94); oxathiolanové nukleosidové analogy jako je cis-l-(2-(hydroxymethyl)-l,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorocytosin (FTC), 3'-deoxy-3'-fluorothymidin, 5-chloro-2', 3'-dideoxy-3'-fluorouridin, ribavirin, 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1 -yl]-guanin • · * · ·· ··*· * ·

- 5 • · · · · · • · * * ·· «· (H2G); inhibitory tat jako 7-chloro-5-(2-pyrryl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(H)on (Ro5-3335), 7-chloro-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2yl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429); interferony jako α-interferon; inhibitory renální exkrece jako probenecid; inhibitory nukleosidového transportu jako dipyridamol; pentoxifyllin; N-acetylcystein (NAC); procystein; α-trichosanthin; kyselina fosfonomravenčí; stejně jako imunomodulátory jako interleukin II nebo thymosin; granulocytární makrofágové kolonie stimulující faktory; erythropoietin; rozpustný CD₄ a genetickým inženýrstvím získané deriváty této látky; inhibitory reverzní transkriptázy nemající charakter nukleosidu (NNRTI) jako nevirapin (BI-RG-587), lovirid (a-APA) a delavuridin (BHAP), a kyselina fosfonomravenčí, a NNRTI typu l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu jako (-)-6-chloro-4-cyklopropylethynyl-4-trif1uoromethyl-l,4-dihydro-2H- 3,1 - benzoxazin-2-on (L-743, 726 nebo DMP-266) a chinoxalinové NNRTI jako isopropyl (2S)-7-fluoro-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-l(2H)-chinoxalinkarboxylátu (HBY 1293); hydroxymočovina; nebo inhibitory inosinmonofosfátdehydrogenázy, jako mykofenolová kyselina nebo její estery.

Nosiče musí být farmaceuticky přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s ostatními přísadami v prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce farmaceutického prostředku.

Ještě dalším předmětem předkládaného vynálezu je zjednodušení léčebných režimů pro HIV a jiné viry s cílem zvýšit pacientovu ochotu ke spolupráci poskytnutím zjednodušené dávkovači formy, obsahující farmaceuticky přijatelná množství abacaviru, lamivudinu a zidovudinu nebo farmaceuticky přijatelných derivátů těchto látek.

V prvním aspektu předkládaný vynález charakterizuje farmaceutický prostředek, obsahující:

i) bezpečné a léčebně účinné množství abacaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu;

9999

9999 ii) bezpečné a léčebně účinné množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu;

iii) bezpečné a léčebně účinné množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu;

iv) farmaceuticky přijatelnou kluznou látku vyznačující se tím, že aktivní přísady jsou homogenní.

V dalším aspektu předkládaný vynález charakterizuje farmaceutický prostředek obsahující abacavir, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát v množství od asi 30 % do asi 70 % hmotnosti celkového prostředku. Farmaceutický prostředek může být výhodně ve formě tablety, přičemž má uvedená tableta 30% až 60% naplnění lékem, s výhodou pak 40% až 60% naplnění lékem.

Výraz bezpečné a léčebně účinné množství, jak je zde používán, znamená množství léku, sloučeniny, směsi, produktu nebo farmaceutického činidla, dostatečné ke zmírnění nebo zvrácení nebo vyléčení onemocnění u člověka nebo jiného savce bez vážného poškození savčích tkání, do nichž se lék nebo farmaceutické činidlo podává.

Výraz farmaceuticky přijatelný derivát abacaviru, jak je zde používán, znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, ester nebo sůl takového esteru, nebo jakoukoli jinou sloučeninu, která je, během podávání příjemci, schopna poskytovat (přímo nebo nepřímo) abacavir nebo jakýkoli jeho protivirové účinný metabolit nebo zbytek.

Výraz farmaceuticky přijatelný derivát lamivudinu, jak je zde používán, znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, ester nebo sůl takového esteru, nebo jakoukoli jinou sloučeninu, která je, během podávání příjemci, schopna poskytovat (přímo nebo nepřímo) lamivudin nebo jakýkoli jeho protivirové účinný metabolit nebo zbytek.

*999 ♦ 999 • · ·

Výraz farmaceuticky přijatelný derivát zidovudinu, jak je zde používán, znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, ester nebo sůl takového esteru, nebo jakoukoli jinou sloučeninu, která je, během podávání příjemci, schopna poskytovat (přímo nebo nepřímo) zidovudin nebo jakýkoli jeho protivirově účinný metabolit nebo zbytek.

Výraz homogenníů, jak je zde používán, znamená, že aktivní přísady jsou v podstatě rovnoměrně dispergovány v té části konečné tablety, která je obsahuje (například v případě lisovaných tablet povlékaných filmem jsou aktivní přísady rovnoměrně dispergovány v tabletovém jádru). Homogenita aktivních přísad v tabletě může být zjištěna prostřednictvím měření jednotnosti léku.

Výraz bezpečné a účinné množství, jak je zde používán, znamená množství činidla, které je vyžadováno ke splnění funkce, o níž usiluje výzkumník nebo lékař, bez vážného poškození tkání savce, jemuž je činidlo podáváno.

Výraz naplnění lékem, jak je zde používán, znamená poměr léku vůči celkové hmotnosti tablety.

Lamivudin je s výhodou poskytován v podstatě bez obsahu odpovídajícího (+) enantiomerů. Výraz v podstatě bez obsahu, jak je zde použit, znamená, že je přítomno méně než asi 10 % (hmotnost/hmotnost (+)enantiomeru vzhledem k množství lamivudinu. S výhodou je přítomno méně než asi 5 % (hmotnost/hmotnost (+)enantiomeru vzhledem k množství lamivudinu.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby, zvrácení, snížení nebo inhibování retrovirových infekcí a zejména HIV infekcí, u savců a zvláště u člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podávání bezpečného a účinného množství prostředku podle vynálezu uvedenému savci.

♦· ··*· • ·· *♦ · · ··

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje spojené použití abacaviru, nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů a farmaceuticky přijatelné kluzné látky, k výrobě léčiva pro léčbu retrovirových infekcí, zejména HIV infekcí.

Odborníci v oboru ocení, že odkaz zde činěný na léčbu je rozšířen jak na profxlaxi, tak i na léčbu konstatované choroby, infekce nebo jejích příznaků.

Prostředky podle předkládaného vynálezu používají bezpečná a léčebně účinná množství (-)-(lS,4R)-4-[2-amino-6(cyklopropyl-amino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu (abacaviru) nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, 3'-azido-3'-deoxythymidinu (zidovudinu) nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, a (-)-cis-l-[2-(hydroxymethyl)l,3-oxathiolan-5-yl]cytosinu (lamivudinu) nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, spolu s bezpečným a účinným množstvím farmaceuticky přijatelné kluzné látky pro homogenity prostředků před lisováním tablet. Velikost částic a tvar tří aktivních činidel budou typicky odlišné. Farmaceutický prostředek je homogenní v tom smyslu, že aktivní složky jsou v podstatě rovnoměrně dispergovány v té části konečnho prostředku, která zahrnuje abacavir, lamivudin, zidovudin a kluznou látku. Například v případě lisovaných tablet povlékaných filmem jsou aktivní přísady rovnoměrně dispergovány v tabletovém jádru.

Abacavir může být připraven způsobem, popsaným v evropské patentové přihlášce č. 0434450 nebo WO95/21161, uvedené zde jako reference. Sukcinátová sůl 159U89 může být připravena způsobem popsaným ve WO96/06844, uvedené zde jako reference. Hemisulfát 1592U89 může být připraven způsobem popsaným ve WO98/52949, uvedené zde jako reference.Upřednostňované sole jsou abacaviru zahrnují sukcinát a hemisulfát.

···· ·· ····

Způsoby přípravy lamivudinu jsou popsány, mezi jinými, ve

WO92/20669 a WO95/29174, uvedených zde jako reference.

Způsoby přípravy zidovudinu jsou popsány v US patentu č. 5 011 829, uvedeném zde jako reference.

Prostředky podle tohoto vynálezu mohou volitelně používat bezpečné a účinné množství rozpouštědla, bezpečné a účinné množství desintegračního činidla, bezpečné a účinné množství lubrikačního činidla (maziva) nebo jakákoli jiná bezpečná a účinná množství pomocných látek, běžně používaných v oboru.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou zahrnovat 0 až asi 2 % stearátu hořečnatého, 0,05 až asi 5 % kluzné látky, 0 až asi 5 % sodného glykolátu škrobu a přibližně 20 % až 50 % mikrokrystalické celulózy.

Kluzné látky jsou látkami, které byly tradičně používané ke zlepšení charakteristik toku granulátů a prášků snížením tření mezi částicemi. Viz publikaci Remington: The Science & Practice in Pharmacy, str. 1619, 19. vydání (1995) a viz publikaci Lieberman, Lachman & Schwartz: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, díl 1, str. 177 - 178 (1989), jež jsou zde uvedeny jako reference. Zlepšené charakteristiky toku pomáhají snižovat ucpávání tabletovacího lisu a jeho poruchy a minimalizují rozdíly v hmotnosti tablet. Kluzné látky se k farmaceutickým prostředkům typicky přidávají těsně před lisováním tablet k usnadnění toku granulárního materiálu do otvorů v raznici tabletovacího lisu. V prostředcích podle předkládaného vynálezu lze použít oxid křemičitý (SiO₂), uváděný rovněž jako koloidní silikagel, kouřový oxid křemičitý, kouřový silikagel, slabě bezvodá kyselina křemičitá nebo anhydrid kyseliny křemičité. Oxid křemičitý se prodává pod výrobními názvy AEROSIL™ a CAB-O-SIL™. Jiné kluzné látky, které lze použít v prostředcích podle předkládaného vynálezu, zahrnují talek neobsahující azbest, hlinitokřemičitan sodný, křemičitan vápenatý, práškovou celulózu, • · • Β Β·*¹» ···*

999 999 mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, benzoát sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, kovové stearáty, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, Stearowet C™, škrob, škrob 1500, laurylsíran hořečnatý, oxid hořečnatý, koloidní oxid křemičitý ve spojení s mikrokrystalickou celulózou nebo ProSolve™.

Schopnost kluzných látek zlepšovat charakteristiku toku závisí na:

(i) jejich chemických charakteristikách v závislosti na chemických charakteristikách ostatních složek prostředku, a;

(ii) fyzikálních charakteristikách jako je velikost, tvar a rozdělení kluzných látek a ostatních složek granulárního nebo práškového prostředku, stejně jako na obsahu vlhkosti a teplotě prostředku.

Zkoumání problému oddělování aktivních přísad ve farmaceutických prostředcích, prášcích a granulátech vedlo autory vynálezu k překvapivému objevu, že kluzné látky mohou být použity ke snížení oddělování aktivních složek a tím ke zlepšení homogenity farmaceutických prostředků, prášků a granulátů. Předkládaný vynález používá od 0,05 % do asi 5,0 % kluzné látky. Při hodnotách nižších než 0,05 % nemusí být homogenita dostatečná a u množství větších než 5,0 % není dosaženo žádné přídavné homogenity.

Oxid křemičitý může být upřednostňovanou kluznou látkou vzhledem ke své poměrné inertnosti. Upřednostňovanou formou oxidu křemičitého může být kouřový koloidní oxid křemičitý, což je submikroskopický kouřový silikagel. Je to lehký, nezrnitý amorfní prášek.

Koloidního oxidu křemičitého se používá zejména asi 0,05 % až asi 1,0 %, neboť při množství nižším než 0,05 % nemusí být homogenita dostačující a při množství větším než 1,0 % není získávána žádná přídavná homogenita.

Upřednostňovanou kluznou látkou může být stearát hořečnatý.

' φφ φ < · φ φ φφ φφφφ

- 11 • ···· ·· · • φφ* * · • φ φφφ φφφ φ ·' • φ φ φ · φ · · • Φ φφ φφ φ

Pokud jsou kluzné látky použity ke zlepšení charakteristik toku, přidávají se do prostředku typicky bezprostředně před lisováním během kroku lubrikace. Viz publikaci Remington:The Science & Practice of Pharmacy, str. 1619, 19. vydání (1995), začleněnou zde jako referenci. Předkládaný vynález však používá kluzných látek ve výchozí směsi ke zlepšení a udržení homogenity během manipulace před lisováním. Další kluzná látka může být ke směsi přidána bezprostředně před lisováním během kroku lubrikace pro zlepšení charakteristik toku prostředku podle znalostí o farmaceutických prostředcích.

Vynález je s výhodou představován jako farmaceutický prostředek, vhodný pro orální podávání. Takové prostředky mohou být výhodně presentovány jako oddělené jednotky jako jsou tablety, vrstvené tablety (mající tvrdou rozpustnou vnější vrstvu a jádro), tobolky, nebo jakékoli jiné formy vhodné pro orální podávání a slučitelné se směsemi podle tohoto vynálezu, obsahujícími předem stanovené množství aktivních složek. Zvláště vhodný prostředek může být připraven přímým lisováním nebo postupem granulace. Takové prostředky mohou obsahovat bezpečná a účinná množství běžných pomocných látek jako jsou vazebná činidla, plniva, lubrikační látky, nebo desintegrační činidla. Tablety mohou být také povlékány jakýmkoli způsobem známým odborníkům v oboru, který by se nekřížil (neinterferoval) se schopnostmi uvolňování tablet, nebo jinými fyzikálními či chemickými charakteristikami předkládaného vynálezu. Povlékání tablet je dále popsáno a vykresleno Remingtonem v publikaci The Science & Practice of Pharmacy, 19. vydání (1995), začleněné zde jako reference. Pokud je to žádoucí, mohou být výše uvedené prostředky rovněž pozměněny jakoukoli metodou známou odborníkům v oboru k dosažení plynulého uvolňování aktivních složek. Prostředky mohou rovněž zahrnovat bezpečné a účinné množství jiných aktivních složek jako jsou protimikrobiální činidla nebo konzervační látky.

Tyto prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro podávání lidem nebo jiným savcům zvláště orálním způsobem podávání.

- 12 Ovšem i další způsoby podávání, používané lékaři a jinými odborníky v oboru podávání farmaceutických dávek jako jsou lékárníci a zdravotní sestry nejsou předem vyloučeny. Jednou z takových metod může být rozmělnění pevné dávkovači formy, její rozmíchání v prostředí vhodném pro podávání a podání rektálně jako klystýr. Jiné způsoby podávání mohou zahrnovat míšní podání a inhalaci.

Odborníci z oboru ocení, že množství aktivních složek, vyžadované pro použití k léčbě, se bude lišit v závislosti na množství faktorů, včetně povahy stavu, který má být léčen a věku a stavu pacienta a bude definitivně na uvážení ošetřujícího lékaře, veterináře nebo praktického lékaře.

Obecně však může být vhodná dávka abacaviru pro podání člověku k léčbě infekce HIV v rozmezí 0,1 až 120 mg na kilogram tělesné hmotnosti příjemce a den, lépe v rozmezí 3 až 90 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den a nejlépe v rozmezí 5 až 60 mg na kilogram tělesné hmotnosti a den.

Běžná doporučená orální dávka lamivudinu pro dospělé a dospívající činí 150 mg, podávaných dvakrát denně v kombinaci se zidovudinem. Pro dospělé s nízkými tělesnými hmotnostmi (méně než 50 kg) činí běžná doporučená orální dávka lamivudinu 2 mg/kg, podávané dvakrát denně v kombinaci se zidovudinem. Doporučená orální dávka lamivudinu u pediatrických pacientů ve věku 3 měíců až 12 let činí 4 mg/kg, podávané dvakrát denně až do maximální dávky 150 mg, podávané dvakrát denně v kombinaci se zidovudinem.

Běžná doporučená orální dávka zidovudinu je obecně 600 mg za den v jednotlivých dávkách v kombinaci s dalšími antiretrovirovými činidly.

Doporučená orální dávka u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíce až 12 let činí 180 mg/m povrchu těla každých 6 hodin nebo 720 mg /m povrchu těla denně a nemá přesáhnout 200 mg každých 6 hodin.

• · φ

- 13 Prostředky podle předkládaného vynálezu umožňují pacientům větší osvobození od režimů léčby násobnými dávkami a usnadňují potřebnou vytrvalost, vyžadovanou k zapamatování si komplexu denních dávkovačích časů a schémat. Spojením abacaviru, lamivudinu a zidovudinu do jediné dávkovači formy mohou být požadované denní dávky předkládány v jediné dávce nebo jako rozdělené dávky, zvláště jako dělené dávky, podávané ve vhodných časových intervalech; například jako dvě, tři, čtyři nebo více menší dávky za den a zejména jako dvě rozdělené menší dávky za den.

Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně umožňují podávání tří oddělených sloučenin v jednotné dávkovači formě, obsahující například přibližně 15 až 1200 mg abacaviru, zvláště pak přibližně 100 až 600 mg abacaviru a zejména přibližně 350 mg abacaviru; přibližně 15 až 1000 mg lamivudinu, zvláště pak přibližně 100 až 500 mg lamivudinu a zejména přibližně 150 mg lamivudinu; a přibližně 30 až 1000 mg zidovudinu, zvláště pak přibližně 200 až 500 mg zidovudinu a zejména přibližně 300 mg zidovudinu.

Prostředek podle vynálezu může být používán v kombinaci s jinými farmaceutickými prostředky jako složka léčbného režimu vícesložkových léků.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být baleny také jako předměty výroby, zahrnující bezpečné a léčebně účinné množství abacaviru, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu; bezpečné a léčebně účinné množství lamivudinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu; bezpečné a léčebně účinné množství zidovudinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu; a bezpečné a účinné množství farmaceuticky přijatelné kluzné látky.

K použití při balení je vhodná kterákoli z různých metod, známých odborníkům v oboru balení tablet, vrstvených tablet nebo jiných pevných dávkovačích forem vhodných pro orální podávání, jež nebudou znehodnocovat (degradovat) složky předkládaného vynálezu. Tablety, vrstvené tablety nebo • · · · · · · ··· ·· · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · ·

- 14 jiné pevné dávkovači formy vhodné pro orální podávání mohou být baleny do různých balících materiálů, zvláště pak skleněných a plastových lahviček a být v nich obsaženy, rovněž včetně blistrového balení jednotlivých dávek. Balicí materiál může mít na sobě natištěné také označení a informaci, týkající se farmaceutického složení. Navíc může předmět výroby obsahovat brožuru, zprávu, upozornění, skládačku nebo leták, obsahující informace o výrobku. Tato forma farmaceutických informaci je ve farmaceutickém průmyslu uváděna jako příbalový leták. Příbalový leták může být připojen k farmaceutickému předmětu výroby nebo do něho být vložen. Příbalový leták a jakékoli označení předmětu výroby poskytují informace, týkající se farmaceutického prostředku. Informace a označení poskytují různé formy informací používaných profesionály zdravotní péče i pacienty, popisující prostředek, jeho dávkování a různé jiné parametry, vyžadované regulačními agenturami, jako United States Food and Drug Agencies.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány za použití způsobů, vhodných vzhledem k fyzikálním a chemickým, charakteristikám prostředků a běžně používanými odborníky v oboru při přípravě orálních dávkovačích forem za použití postupů přímého lisování nebo granulace. Remington: The Science & Practice of Pharmacy, str. 1615 až 1623, 1625 až 1648 a další vhodné oddíly, 19. vydání (1995).

Prostředky podle předkládaného vynálezu v aspektu jejich výroby jsou podávány člověku nebo jinému savci v bezpečném a účinném množství jak je zde popsáno. Tato bezpečná a účinná množství se budou lišit v závislosti na typu a velikosti savce který má být léčen a podle požadovaných výsledků léčby.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále popisují a předvádějí konkrétní ztělesnění v rozsahu předkládaného vynálezu. Příklady jsou uvedeny pouze pro dokreslení a

9 · 9

9 · • 99

- 15 nemají být chápány jako omezení co do počtu možných variant, spadajících do rozsahu a jsoucích v duchu vynálezu.

Příklad 1

Výroba hemisulfátu (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-methanolu

Míchaná směs vody (25 ml) a isopropanolu (IPA) (100 ml) byla zahřáta na 45 až 55°C a poté byla přidána sukcinátová sůl (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten- 1-methanolu (WO 98/06844) (50 g) a promyta IPA (12,5 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem (do refluxu) přibližně 30 minut k poskytnutí čirého roztoku a poté ochlazena na 65 až 75°C. Nato byl přidán roztok koncentrované kyseliny sírové (6,07 g) ve vodě (12,5 ml). Pak byla přidána směs IPA (37,5 ml) a vody (12,5 ml) a roztok byl ochlazován na 45 až 55°C, během čehož bylo přidáno očko původní hemisulfátové sole (lS,4R)-cis-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten- 1-methanolu. Po míchání při tomto rozmezí teplot po dobu přibližně 1 hodiny k umožnění krystalizace byl přidán další IPA (300 ml) za stálého udržování teploty směsi v rozmezí mezi 45°C a 55°C. Suspenze byla ochlazena během 2 hodin na teplotu 0 až 5°C, produkt byl poté zfiltrován, promyt IPA (2 x 75 ml) a vysušen ve vakuu při teplotě 40 až 45°C k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny v podobě světle žlutohnědě zbarveného prášku (34,3 g; 90% čistota); o teplotě tání 224 až 225°C (rozkl.); ^-NMR (DMSO-d6)ó: 10,76(br m, 1, purin NH), 8,53(vbr m, 1, NH), 7,80(s, 1, purin CH), 6,67(br m, 1, NH₂), 6,13(m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, =CH), 5,40(m, 1, NCH), 3,45(d, J = 5,8HZ,2, OCH₂), 2,96(br, m, 1 CH cyklopropylu), 2,87(m, 1, CH), 2,67-2,57(m, 1, CH), l,65-l,55(m, 1, CH), 0,84-0,64(m, 4, 2 x CH₂ cyklopropylu).

Příklad 2

Přímo lisovaný prostředek pro trojitě kombinované tablety obsahující abacavir, lamivudin a zidovudin

složka	množství (mg)	procenta
hemisulfát abacaviru	251,0*	26,0
zidovudin	300,0	22,2
lamivudin	150,0	11,1
mikrokrystalická celulóza	466,9	34,6
sodný glykolát škrobu, nehoří.	64,5	4,8
koloidní oxid křemičitý, nehoří.	4,07	0,3
stearát hořečnatý, nehoří.	13,6	1,0
celková hmotnost tablety	1350,0

* ekvivalent 300 mg volné báze abacaviru

Vsádkový způsob výroby

Množství podle tohoto příkladu výrobního postupu se vztahují k typické velikosti vsádky 400 kg a mohou být pozměněna v závislosti na velikosti vsádky.

Složky jsou nejprve naváženy ze vsádkových zásobníků v následujících množství:

přísada_množství

hemisulfát abacaviru	104,00
zidovudin	88,88
lamivudin	44,44
mikrokrystalická celulóza, nehoří.	145,48
sodný glykolát škrobu, nehoří.	12,00
koloidní oxid křemičitý, nehoří.	1,20
stearát hořečnatý, nehoří.	4,00

• · · ·

- 17 Poté se složky prosévají za použití síta Russell-SIV, doplněného síťovinou č. 14 (1,4 mm otvory) nebo odpovídajícím sítem a síťovinou, a uloží se do mísicího zásobníku z nerezové ocele.

Abacavir, zidovudin, lamivudin, nehořlavá mikrokrystalická celulóza, nehořlavý sodný glykolát škrobu a nehořlavý koloidní oxid křemičitý se smísí během 20 minut za použití vhodného mísíce, jako je zásobníkový typ Matcon-Buls, V- mísíc nebo odpovídající typy. Poté se do směsi přidá stearát hořečnatý a míšení pokračuje ještě přibližně 2 minuty.

Lubrikovaná směs se poté lisuje za použití vhodného rotačního tabletového lisu, typicky značky Courtoy R-190, R-200 nebo podobné. Používá se vnitřní kontrolní proces pro hmotnost tablet a jejich tvrdost a přiměřené intervaly v průběhu lisování a úpravy tabletovacího tlaku jsou činěny podle potřeby.

- 18 I ί

>··· ♦· ···· ·· 9 • « 9 9 · · · · • · · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Příklad 3

V

Prostředek formulovaný za vlhka pro trojité kombinační tablety obsahující abacavir, lamivudin a zidovudin

složka	množství (mg)	procenta
hemisulfát abacaviru	351,0*	34,0
zidovudin	300,0	29,0
lamivudin	150,0	14,5
koloidní oxid křemičitý, nehoří.	3,1	0,3
mikrokrystalická celulóza, nehoří.	160,0	15,5
povidon, US lékopis	32,0	3,1
sodný glykolát škrobu, nehoří.	32,0	3,1
stearát hořečnatý, nehoří.	8,0	0,8
vyčištěná voda, US lékopis	dle potřeby
celková hmotnost tablety	1036,1

* množství odpovídající 300 mg volné báze abacaviru

Způsob výroby

Složky se váží a prosívají za použití síta Russell-SIV, doplněného síťovinou č.30 nebo odpovídajícím sítem a síťovinou, a ukládají se do mísícího zásobníku z nerezové ocele.

Abacavir, zidovudin, mikrokrystalická celulóza, sodný glykolát škrobu a koloidní oxid křemičitý se mísí po dobu 1 až 5 minut za použití vhodného granulátoru/mísiče, jako je Spectrum SP nebo Fielder PMA nebo podobné zařízení. Poté se připraví 10 až 20% (hmotn./hmotn.) roztok Povidonu ve vodě a přidá se ke granulaci prášku. Pokud je to žádoucí, může být při granulaci přidáno další množství vody. Granule se suší za použití mikrovlného sušení v

- 19 granulátoru jako je Spectrum SP nebo podobný, anebo se suší za použití sušičky s fluidním ložem jako je UniGlatt nebo Aeromatic MP či Aeromatic Stea-1 nebo podobné. Vysušené granule se melou za použití mlýnu Comill nebo Fitzmill či podobného. Lamivudin se přidává k rozemletým granulím a mísí se s nimi 15 minut za použití vhodného mísiče, jako je mísič zásobníkového typu Matcon-Buls, V-mísič nebo podobný. Poté se ke směsi přidá stearát hořečnatý a míšení pokračuje po dobu přibližně 2 minut.

Lubrikovaná směs se poté lisuje za použití vhodného rotačního lisu, typicky značky Manesty Beta či Fette nebo Courtoy nebo podobné. Používá se vnitřní kontrolní proces pro hmotnost tablet a jejich tvrdost a přiměřené intervaly v průběhu lisování a úpravy tabletovacího tlaku jsou činěny podle potřeby.

• · · · ··· • ·

Příklad 4

Přímo lisovaný prostředek pro trojité kombinační tablety obsahující abacavir, lamivudin a zidovudin

- 20 Složky a složení abacavir/lamivudin/zidovudinových tablet:

složka	jakost	teor. množství/ dávkov.jednotka (mg)	% (hm./hm.)
sulfát abacaviru	Glaxo Wellcome	351,0011	26,0
lamivudin	Glaxo Wellcome	150,00	11,1
zidovudin	Glaxo Wellcome	300,00	22,2
mikrokrystalická celulóza	nehořlavá	464,25	34,4
sodný glykolát škrobu	nehořlavý	64,50	4,8
stearát hořečnatý	nehořlavý	20,25	1,5
celková hmotnost tablety s jádrem		1350,00	100 %
Opadry® Green 03B11434	Glaxo Wellcome	29,70	2,2% cílově
2 vyčištěná voda	US lékopis	dle potřeby

množství odpovídající 300 mg abacaviru na tabletu na základě faktoru 1,17 ² odstraněna během zpracování

Způsob výroby

Složky se nejprve odváží ze vsádkových zásobníků a poté se prosejí za použití síta Russell-SIV, doplněného síťovinou č. 14 (1,4 mm otvory) nebo odpovídajícím sítem a síťovinou, a uloží se do mísícího zásobníku z nerezové ocele.

• ♦ « · « ·

- 21 Abacavir, zidovudin, lamivudin, nehořlavá mikrokrystalická celulóza, nehořlavý sodný glykolát škrobu a nehořlavý koloidní oxid křemičitý se mísí 20 minut za použití vhodného mísiče, jako je zásobníkový typ Matcon-Buls, VmísiČ nebo odpovídající typy. Poté se do směsi přidá stearát hořečnatý a míšení pokračuje ještě přibližně 2 minuty.

Lubrikovaná směs se poté lisuje za použití vhodného rotačního tabletového lisu, typicky značky Courtoy R-190, R-200 nebo podobné. Používá se vnitřní kontrolní proces pro hmotnost tablet a jejich tvrdost a přiměřené intervaly v průběhu lisování a úpravy tabletovacího tlaku jsou činěny podle potřeby.

Patentová přihláška jejíž součást vytvářejí tento popis a patentové nároky může být použita jako základ pro právo přednosti vzhledem k jakékoli následné patentové přihlášce. Patentové nároky takové následné patentové přihlášky mohou být zacíleny k jakémukoli význačnému rysu či kombinaci zde popsaných význačných rysů. Mohou nabývat formy nároku, vztahujícího se k výrobku, prostředku, způsobu výroby nebo použití a mohou zahrnovat, jako příklad a bez omezení, jeden nebo více z následujících patentových nároků.

Claims (27)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostředek, zahrnující:

   i) bezpečné a léčebně účinné množství abacaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu;

   ii) bezpečné a léčebně účinné množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu;

   iii) bezpečné a léčebně účinné množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu; a iv) farmaceuticky přijatelnou kluznou látku, kterou je stearát hořečnatý;

   vyznačující se tím, že uvedené složky abacavir, lamivudin a zidovudin jsou přítomné v množství 30 % až 70 % celkové hmotnosti prostředku a uvedená kluzná látka je přítomna v množství 0,05 % až 5,0 % celkové hmotnosti prostředku.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m , že uvedené složky abacavir, lamivudin a zidovudin jsou přítomné v množství 40 % až 60 % celkové hmotnosti prostředku a uvedený stearát hořečnatý je přítomen v množství 1,5 % celkové hmotnosti prostředku.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m , že množství abacaviru činí 15 až 1200 mg na jednotkovou dávkovači formu.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m , že množství abacaviru činí 100 až 600 mg na jednotkovou dávkovači formu.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m , že množství abacaviru činí 300 mg na jednotkovou dávkovači formu.

   φ φ ·Φ

   - 23
6. 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným derivátem abacaviru je jeho hemisulfát.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že množství lamivudinu činí 15 až 1000 mg na jednotkovou dávkovači formu.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se t í m , že množství lamivudinu činí 100 až 500 mg na jednotkovou dávkovači formu.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se t í m , že množství lamivudinu činí 150 mg na jednotkovou dávkovači formu.
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m , že množství zidovudinu činí 30 až 1000 mg na jednotkovou dávkovači formu.
11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se t í m , že množství zidovudinu činí 200 až 500 mg na jednotkovou dávkovači formu.
12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se t i m , že množství zidovudinu činí 300 mg na jednotkovou dávkovači formu.
13. 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že je poskytován lamivudin v podstatě bez obsahu odpovídajícího (+)-enantiomeru.
14. 14. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že lamivudin je poskytován tak, že odpovídající « »

    999 »· · '· • 9 9 9 * · * · *·

    9 999 999 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 · 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9

    999 999 99 99 99 ··♦

    - 24 sulfát abacaviru lamivudin zidovudin mikrokrystalická celulóza sodný glykolát škrobu stearát hořečnatý (+)-enantiomer je přítomen v množství, nepřesahujícím přibližně 5 % (hmotn./hmotn.) hmotnosti lamivudinu.
15. 15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že zahrnuje:

    26 % hmot./hmotn.;

    11.1 % hmot./hmotn.;

    22.2 % hmot./hmotn.;

    34,4 % hmot./hmotn.;

    4,8 % hmot./hmotn.; a

    1,5 % hmot./hmotn..
16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

    sulfát abacaviru lamivudin zidovudin mikrokrystalická celulóza sodný glykolát škrobu stearát hořečnatý

    351,00 mg; 150,00 mg; 300,00 mg; 464,25 mg;

    64,50 mg; a 20,25 mg.
17. 17. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že prostředek je potažen farmaceuticky přijatelným potahem.
18. 18. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že navíc zahrnuje inhibitor proteázy.
19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedený inhibitor proteázy je zvolen ze skupiny, sestávající z indinaviru, ritonaviru, nelfinaviru a [3S-[3R*(1R*,

    2S*)]]-[3[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenyl methyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylového esteru.
20. 20. Způsob léčby, zvrácení, zmenšení nebo inhibování retrovirových infekcí podáním bezpečného a účinného množství prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 19.

    ·«··

    - 25 ·* • · fe fe · · fe • · · «fe · fefe • fefe · fefefe fe • 9 ♦ · · fefe

    9 99 fefe fe · fefe ·
21. 21. Způsob léčby, zvrácení, zmenšení nebo inhibování retrovirových infekcí podle nároku 20, vyznačující se tím, že retrovirem je virus imunodeficience, včetně HIV.
22. 22. Použití abacaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a farmaceuticky přijatelného kluzného činidla, jímž je stearát hořečnatý, při výrobě léku pro léčbu retrovirové infekce.
23. 23. Předmět výroby, zahrnující:

    i) balící materiál; a ii) farmaceutický prostředek obsažený v balícím materiálu, zahrnující:

    a) bezpečné a léčebně účinné množství abacaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu;

    b) bezpečné a léčebně účinné množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu;

    c) bezpečné a léčebně účinné množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu; a

    d) farmaceuticky přijatelnou kluznou látku, kterou je stearát hořečnatý; vyznačující se tím, že uvedené složky abacavir, lamivudin a zidovudin jsou přítomné v množství 30 % až 70 % celkové hmotnosti prostředku a uvedená kluzná látka je přítomna v množství 0,05 % až 5,0 % • » » ·

    - 26 celkové hmotnosti prostředku, a aktivní přísady jsou ve prostředku stejnoměrně rozptýlené.
24. 24. Předmět výroby podle nároku 23, v y z n a č u j i c i nádavkem zahrnuje brožuru obsahující informace o výrobku.

    «« «··· «« ;

    • * » · · » »· ··« · » · · · ♦ ·*♦· ♦ ♦ · · · • » ♦ · · » · » • · · ♦ · · ·· 9 9 *·* farmaceutickém se t i m , že
25. 25. Předmět výroby podle nároku 23 nebo 24,vyznačuj ící se t i m , že balícím materiálem je balící blistr pro jednotlivé dávky.
26. 26. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje smísení abacaviru nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu; a farmaceuticky přijatelné kluzné látky, kterou je stearát hořečnatý.
27. 27. Způsob výroby podle nároku 26, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná kluzná látka se začleňuje do do prvního stádia smísení při výrobě prostředku.