SK16212000A3 - Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho výroby, jeho použitie a výrobok s jeho obsahom - Google Patents
Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho výroby, jeho použitie a výrobok s jeho obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK16212000A3 SK16212000A3 SK1621-2000A SK16212000A SK16212000A3 SK 16212000 A3 SK16212000 A3 SK 16212000A3 SK 16212000 A SK16212000 A SK 16212000A SK 16212000 A3 SK16212000 A3 SK 16212000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- lamivudine
- abacavir
- zidovudine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutických prostriedkov, spájajúcich činidla abacavir, lamivudín a zidovudín do jedinej homogénnej dávkovej formy, užitočnej pri liečbe ochorení cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Abacavir (známy tiež ako (1S,4/?)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9Hpurín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanol, 1592U89) a jeho antivírusové použitie, najmä voči infekciám HIV, sú opísané v európskej patentovej prihláške č. 0434450.
Sukcinát (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu je opísaný vo WO96/06844. Hemisulfát (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6(cyklopropylamino)-9/-/-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu je opísaný vo WO98/52949. Abacavir je v súčasnej dobe klinicky testovaný ako farmaceutické činidlo pôsobiace proti HIV.
Lamivudín (známy tiež ako EPIVIR™ - výrobný názov, 3TC™, (2R,c/s)-4amino-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-(1 H)-pyridín-2-ón, (-)-c/s)-1 -[2-(hydroxymetyl)-1,3-oxatiolán-5-yl]cytozín) preukázal antivírusovú aktivitu voči vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) a ďalším vírusom, ako je vírus hepetitídy typu B.
Lamivudín a jeho použitie voči HIV sú opísané vEP 0382526 a WO91/17159. Kryštalické formy lamivudínu sú opísané vo WO92/21676. Kombinácie lamivudínu sinými inhibítormi reverznej transkriptázy, najmä zidovudínu, sú opísané vo WO92/20344.
Zidovudín je známy (tiež ako 3'-azido-3'-deoxytymidín, RETROVIR™) na liečenie HIV a iných vírusov. Zidovudín je ďalej opísaný v US patentoch č. 4 818 538, 4 828 838, 4 724 232, 4 833 130 a 4 837 208, ktoré sú tu všetky zahrnuté ako referencie.
-2·· ··· ·· ···· ·· • · · ·· ···· • · ··· · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ···
Synergický účinok kombinácie abacaviru, lamivudínu a zidovudínu je opísaný vo W096/30025. Avšak v tomto dokumente nie je žiadna zmienka o tom, ako dosiahnuť homogenitu aktívnych zložiek, ak sú formulované ako jediná tableta.
Úspech modernej liečby HIV pomocou viacerých prípravkov často vyžaduje prísnu zhodu s režimom komplexnej liečby, ktorý môže počas dňa vyžadovať podávanie mnohých odlišných liečiv, podávaných v presných časových intervaloch so starostlivou pozornosťou voči diéte. Neochota pacienta vyhovieť potrebám liečby je dobre známym problémom, sprevádzajúcim takéto režimy komplexnej liečby. Pozri Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. vydanie, str. 1704 až 1705 (1996). Pacientova neochota je kritickým problémom pri liečbe HIV, pretože neochota podrobiť sa režimu liečby môže viesť k objaveniu sa kmeňov HIV viacnásobne odolných voči liekom.
Predkladaný vynález sa zameriava na problém neochoty formulovaním viacerých aktívnych prísad do jednej tablety. Avšak výsledkom jednoduchého spojenia troch liekov do jednej tablety by mohla byť tableta príliš veľká na prehltnutie bez ťažkostí. Okrem toho čím väčšie je množstvo lieku v prostriedku, tým viac pomocných látok je potrebných na zlisovanie zmesi do tablety. Zvýšené množstvá niektorých pomocných látok môžu mať nepriaznivé účinky na vlastnosti tablety a môžu viesť k problémom, týkajúcich sa napríklad rozpustenia, uchovania jednotnosti, tvrdosti a oddeľovania.
Oddeľovanie je hlavnou starosťou pri snahe formulovať jednotlivú homogénnu tabletu, obsahujúcou viac aktívnych zložiek s rôznymi hustotami a rôznymi veľkosťami častíc. Oddeľovanie aktívnych zložiek vo farmaceutických práškoch a granulátoch je široko uznávaným problémom, ktorého následkom môžu byť nekonzistetné (nesúdržné) disperzie aktívnych zložiek v konečných dávkových formách. Niektorými z hlavných faktorov, prispievajúcich k oddeľovaniu, sú veľkosť častíc, tvar a hustota. Predchádzajúce pokusy formulovať tablety obsahujúce viacej liekov boli narušené presne takýmito problémami oddeľovania. Hoci zmiešané zmesi boli zo začiatku homogénne, oddeľovali sa aktívne zložky počas manipulácie s materiálom a pred lisovaním tabliet.
Klzné látky sú látkami, ktoré boli tradične používané na zlepšenie charakteristík toku granulátov a práškov znížením trenia medzi časticami. Pozri
-3·· ···· ·· ···· ·· • · · ·· ···· ····· ·· · ·· ·· ··· ·» ·· ·· ··· publikáciu Liebermana, Lachmana & Schwartze, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, diel 1, str. 177 až 178 (1989), ktorá je tu uvádzaná ako referencia. Klzné látky sa typicky pridávajú k farmaceutickým prostriedkom bezprostredne pred lisovaním tabliet na uľahčenie toku granulárneho materiálu do otvorov v raznici tabletovacieho lisu. Klzné látky zahrnujú koloidný oxid kremičitý, mastenec bez obsahu azbestu, hlinitokremičitan sodný, kremičitan vápenatý, práškovú celulózu, mikrokryštalickú celulózu, kukuričný škrob, benzoan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, stearany kovov, stearan vápenatý, stearan horečnatý, stearan zinočnatý, Stearowet C™, škrob, škrob 1500, laurylsíran horečnatý a oxid horečnatý.
Výskum problému oddeľovania vo farmaceutických prostriedkoch prekvapivo ukázal, že klzné látky môžu byť použité na zvýšenie a podporu homogenity zmesného prostriedku. Nové prostriedky podľa predkladaného vynálezu používajú klzné látky na ovplyvnenie a udržanie homogenity aktívnych činidiel počas manipulácie pred lisovaním tabliet.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, zahrnujúci aktívne zložky abacavir, lamivudín a zidovudín alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, v dostatočne homogenizovanej forme a použitie takéhoto farmaceutického prostriedku.
Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prostriedok vo forme tabliet s vysokým obsahom lieku za udržania vhodných vlastnosti tabliet a ich vhodnej veľkosti.
Ďalej vynález poskytuje použitie klzných látok na zníženie oddeľovania aktívnych zložiek vo farmaceutických prostriedkoch počas manipulácie s materiálom pred lisovaním tabliet.
Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prostriedok spájajúci aktívne zložky abacavir, lamivudín a zidovudín alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty s farmaceutický prijateľnou klznou látkou, výsledkom čoho je zmes charakterizovaná farmaceutický prijateľnou mierou homogenity.
···· • ·
999 ·· 9999
-4Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci abacavir alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, lamivudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát a zidovudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a voliteľne s inými liečebnými a/alebo profylaktickými zložkami.
Iné liečebné činidlá môžu zahrnovať činidlá, ktoré sú účinné na liečenie vírusových infekcií alebo stavov s nimi spojenými, ako je (1a,2p,3a)-9-[2,3-bis(hydroxymetyl)cyklobutyl]guanín, [(-)BHCG, SQ 34514]; oxetanocín-G, (3,4-bis(hydroxymetyl)-2-oxetanozylguanín); acyklické nukleozidy (napríklad acyklovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonáty acyklických nukleozidov (napríklad (S)-1-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-cytozín, HPMPC alebo PMEA; inhibítory ribonukleotidreduktázy ako je 2-acetylpyridín-5-[(2-chlóranilino)tiokarbonyl]-tiokarbonohydrazón, 3'-azido-3'-deoxytymidín; iné 2',3'-dideoxynukleozidy ako 2',3'-dideoxycytidín, 2',3'-dideoxyadenozín, 2',3'-dideoxyinozín, 2',3'-didehydrogentymidín; proteázové inhibítory ako je indinavir, ritonavir, nelfinavir; [3S[3R*(1/?*,2S*)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(fenylmetyl)propyl]tetrahydro-3-furanylový ester (141W94); oxatiolánové nukleozidové analógy ako je c/s-1-(2-hydroxymetyl)-1,3-oxatiolán-5-yl)-5-fluórcytozín (FTC), 3'deoxy-3'-fluór-tymidín, 5-chlór-2',3'-dideoxy-3'-fluóruridín, ribavirin, 9-[4-hydroxy-2(hydroxymetyl)-but-1-yl]guanín (H2G); inhibítory tat ako je 7-chlór-5-(2-pyryl)-3H1.4- benzodiazepín-2-(H)-ón (Ro5-3335), 7-chlór-1,3-dihydro-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-3/71.4- benzodiazepín-2-amín (Ro24-7429); interferóny ako je α-interferón; inhibítory renálnej exkrécie ako je probenecid; inhibítory nukleozidového transportu ako je dipyridamol; pentoxifylín; W-acetylcysteín (NAC); procysteín; α-trichosantín; kyselina fosfonomravčia; rovnako tiež imunomodulátory ako je interleukín II alebo tymozín; granulárne makrofágové kolónie stimulujúce faktory; erytropoietín; rozpustný CD4 a genetickým inžinierstvom získané deriváty tejto látky; inhibítory reverznej transkriptázy nemajúce charakter nukleozidu (NNRTI) ako je nevirapín (BI-RG587), lovirid (α-APA) a delavuridín (BHAP) a kyselina fosfonomravčia a NNRTI typu
1.4- dihydro-2/-/-3,1-benzoxazín-2-ónu ako je (-)-6-chlór-4-cyklo-propyletinyl-4-trifluórmetyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazín-2-ón (L-743, 726 alebo DMP-266) a ·· ···· ·· ···· ·· ··· · ···· ····· ·· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
V · · · · 9 9 9
999 99 99 99 9
-5chinoxalínové NNRTI ako je izopropyl-(2S)-7-fluór-3,4-dihydro-2-etyl-3-oxo-1(2H)chinoxalínkarboxylátu (HBY 1293); hydroxymočovina; alebo inhibítory inozínmonofosfátdehydrogenázy, ako je mykofenolová kyselina alebo jej estery.
Nosiče musia byť farmaceutický prijateľné vtom zmysle, že sú zlúčiteľné s ostatnými prísadami v prostriedku a nie sú škodlivé pre príjemcu farmaceutického prostriedku.
Ďalej vynález poskytuje zjednudušenie liečebných režimov pre HIV a iné vírusy s cieľom zvýšiť pacientovu ochotu na spoluprácu poskytnutím zjednodušenej dávkovej formy, obsahujúcej farmaceutický prijateľné množstva abacaviru, lamivudinu a zidovudínu alebo farmaceutický prijateľných derivátov týchto látok.
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci:
i) bezpečné a liečebne účinné množstvo abacaviru alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
ii) bezpečné a liečebne účinné množstvo lamivudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
iii) bezpečné a liečebne účinné množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
iv) farmaceutický prijateľnú klznú látku, pričom aktívne prísady sú homogenné.
Vo výhodnom uskutočnení farmaceutický prostriedok obsahuje abacavir alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, lamuvidín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát a zidovudín alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát v množstve od približne 30 % do približne 70 % hmotnosti celého prostriedku. Farmaceutický prostriedok môže byť výhodne vo forme tablety, pričom má tableta 30% až 60% naplnenie liekom, výhodne 40% až 60% naplnenie liekom.
Výraz „bezpečné a liečebne účinné množstvo“, ako je tu používaný, znamená množstvo lieku, zlúčeniny, zmesi, produktu alebo farmaceutického činidla, dostatočné na zmiernenie alebo zvrátenie alebo vyliečenie ochorenia u človeka alebo iného cicavca bez vážneho poškodenia cicavčích buniek, do ktorých sa liek alebo farmaceutické činidlo podáva.
Výraz „farmaceutický prijateľný derivát abacaviru“, ako je tu používaný, znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, ester alebo soľ takéhoto
-6·· · · · · · · ···· ·· • · · · · · ··· ····· · · « ·· · · · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· ··· esteru alebo akúkoľvek inú zlúčeninu, ktorá je počas podávania príjemcovi, schopná poskytovať (priamo alebo nepriamo) abacavir alebo akýkoľvek protivírusovo účinný metabolit alebo zvyšok.
Výraz „farmaceutický prijateľný derivát lamivudínu“, ako je tu používaný, znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, ester alebo soľ takéhoto esteru alebo akúkoľvek inú zlúčeninu, ktorá je počas podávania príjemcovi, schopná poskytovať (priamo alebo nepriamo) lamivudín alebo akýkoľvek protivírusovo účinný metabolit alebo zvyšok.
Výraz „farmaceutický prijateľný derivát zidovudínu, ako je tu používaný, znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, solvát, ester alebo soľ takéhoto esteru alebo akúkoľvek inú zlúčeninu, ktorá je počas podávania príjemcovi, schopná poskytovať (priamo alebo nepriamo) zidovudín alebo akýkoľvek protivírusovo účinný metabolit alebo zvyšok.
Výraz „homogénny“ ako sa tu používa, znamená že aktívne prísady sú v podstate rovnomerne dispergované v tej časti konečnej tablety, ktorá ich obsahuje (napríklad v prípade lisovaných tabliet poťahovaných filmom sú aktívne prísady rovnomerne dispergované vtabletovom jadre). Homogenita aktívnych prísad v tablete môže byť zistená prostredníctvom merania jednotnosti lieku.
Výraz „bezpečné a účinné množstvo“, ako sa tu používa, znamená množstvo činidla, ktoré sa vyžaduje na splnenie funkcie, o ktorú sa usiluje výskumník alebo lekár, bez vážneho poškodenia tkaniva cicavca, ktorému sa činidlo podáva.
Výraz „naplnenie liekom“, ako sa tu používa, znamená pomer lieku voči celkovej hmotnosti tablety.
Lamivudín je výhodne poskytovaný v podstate bez obsahu zodpovedajúceho (+) enantioméru. Výraz „v podstate bez obsahu“, ako sa tu používa, znamená, že je prítomných menej ako 10 % hmotnostných (+) enantioméru vzhľadom na množstvo lamivudínu. Výhodne je prítomných menej ako približne 5 % hmotnostných (+) enantioméru vzhľadom na množstvo lamivudínu.
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia, zvrátenia, zníženia alebo inhibovania retrovírusových infekcii a najmä HIV infekcií u cicavcov a najmä u človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podávanie bezpečného a účinného množstva prostriedku podľa vynálezu uvedenému cicavcovi.
-7·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • · ··· · · * · · ·· ··· ·· ·· ·· ··«
Ďalej vynález poskytuje spojené použitie abacaviru alebo jeho farmaceutický prijateľných derivátov, lamuvidínu alebo jeho farmaceutický prijateľných derivátov a zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľných derivátov a farmaceutický prijateľnej klznej látky na výrobu lieku na liečenie retrovírusových infekcií, najmä HIV infekcií.
Odborníci v danej oblasti techniky ocenia, že odkaz tu urobený na íliečenie“ je rozšírený tak na profylaxiu ako aj na liečbu konštatovanej choroby, infekcie alebo ich príznakov.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu používajú bezpečné a liečebne účinné množstvá (-)-(1 S,4/?)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-ylj-2cyklopentén-1-metanolu (abacaviru) alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, 3'-azido-3'-deoxytymidínu (zidovudínu) alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a (-)-c/'s-1-[2-(hydroxymetyl)-1,3-oxatiolán-5-yl]cytozínu (lamivudínu) alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, spolu s bezpečným a účinným množstvom farmaceutický prijateľnej klznej látky pre homogenitu prostriedkov pred lisovaním tabliet. Veľkosť častíc a tvar troch aktívnych činidiel budú typicky odlišné. Farmaceutický prostriedok je homogénny vtom zmysle, že aktívne zložky sú v podstate rovnomerne dipergované v tej časti konečného prostriedku, ktorá zahrnuje abacavir, lamivudín, zidovudín a klznú látku. Napríklad v prípade lisovaných tabliet potiahnutých filmom sú aktívne prísady rovnomerne dispergované v tabletovom jadre.
Abacavir môže byť pripravený spôsobom, opísaným v európskej patentovej prihláške č. 0434450 alebo WO95/21161, uvedenej tu ako referencia. Sukcinátová soľ 159U89 môže byť pripravená spôsobom opísaným vo WO96/06844, uvedenej tu ako referencia. Hemisulfát 159U89 môže byť pripravený spôsobom opísaným vo WO98/52949, uvedenej tu ako referencia. Uprednostňované soli abacaviru zahrnujú sukcinát a hemisulfát.
Spôsoby prípravy lamuvidínu sú opísané, medzi iným, vo WO92/20669 a WO95/29174, uvedených tu ako referencia.
Spôsoby prípravy zidovudínu sú opísané v US patente č. 5 011 829, uvedenom tu ako referencia.
-8·· ···· ·· ···« 99 • · · ·· · · · · • · ··· · · · · · ·· ···· · · · ·
Prostriedky podľa vynálezu môžu voliteľne používať bezpečné a účinné množstvo rozpúšťadla, bezpečné a účinné množstvo dezintegračného činidla, bezpečné a účinné množstvo pomocných látok, bežne používaných v danej oblasti techniky.
prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu zahrnovať 0 až približne 2 % stearanu horečnatého, 0,05 až približne 5 % klznej látky, 0 až približne 5 % sodnej soli glykolátu škrobu a približne 20 % až 50 % mikrokryštalickej celulózy.
Klzné látky sú látkami, ktoré boli tradične používané na zlepšenie charakteristík toku granulátov a práškov znížením trenia medzi časticami. Pozri publikáciu Remington: The Science & Practice in Pharmacy, str. 1619, 19. vydanie (1995) a pozri publikáciu Lieberman, Lachman & Schwartz: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, diel 1, str. 177 až 178 (1989), ktoré sú tu uvedené ako referencie. Zlepšené charakteristiky toku pomáhajú znižovať upchávanie tabletovacieho lisu a jeho poruchy a minimalizujú rozdiely v hmotnosti tabliet. Klzné látky sa k farmaceutickým prostriedkom typicky pridávajú tesne pred lisovaním tabliet na uľahčenie toku granulárneho materiálu do otvorov v raznici tabletovacieho lisu. V prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu je možné použiť oxid kremičitý (SÍO2), uvádzaný taktiež ako koloidný silikagél, dýmivý oxid kremičitý, dýmivý silikagél, slabo bezvodá kyselina kremičitá alebo anhydrid kyseliny kremičitej. Oxid kremičitý sa predáva pod výrobnými názvami AEROSIL™ a CAB-O-SIL™. Iné klzné látky, ktoré je možné použiť v prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu zahrnujú mastenec neobsahujúci azbest, hlinitokremičitan sodný, kremičitan vápenatý, práškovú celulózu, mikrokryštalickú celulózu, kukuričný škrob, benzoan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, stearany kovov, stearan vápenatý, stearan horečnatgý, stearan zinočnatý, Stearowet C™, škrob, škrob 1500, laurylsíran horečnatý, oxid horečnatý, koloidný oxid kremičitý v spojení s mikrokryštalickou celulózou Pro Solve™.
Schopnosť klzných látok zlepšovať charakteristiku toku závisí na: i) ich chemických charakteristikách v závislosti na chemických charakteristikách ostatných zložiek prostriedku, a ·· ···· · ···· ·· • · · ·· ··· V · ··· · · 9 9 9 « « 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
-9ii) fyzikálnych charakteristikách ako je veľkosť, tvar a rozdelenie klzných látok a ostatných zložiek granulárneho alebo práškového prostriedku, rovnako ako na obsahu vlhkosti a teplote prostriedku.
Skúmanie problému oddeľovania aktívnych prísad vo farmaceutických prostriedkoch, práškoch a granulátoch viedlo autorov vynálezu k prekvapivému zisteniu, že klzné látky môžu byť použité na zníženie oddeľovania aktívnych zložiek a tým k zlepšeniu homogenity farmaceutických prostriedkov, práškov a granulátov. Predkladaný vynález používa od 0,05 % do približne 5,0 % klznej látky, pri hodnotách nižších ako 0,05 % nemusí byť homogenita dostatočná a u množstvách vyšších ako 5,0 % nie je dosiahnutá žiadna prídavná homogenita.
Oxid kremičitý môže byť výhodnou klznou látkou vzhľadom na svoju pomernú inertnosť. Výhodnou formou oxidu kremičitého môže byť dýmivý koloidný oxid kremičitý, čo je submikroskopický dýmivý silikagél. Je to ľahký nezrnitý amorfný prášok.
Koloidný oxid kremičitý sa používa najmä približne 0,05 až približne 1,0 %, pretože pri nižšom množstve ako 0,05 % nemusí byť homogenita dostatočná a pri množstve vyššom ako 1,0 % nie je získaná žiadna prídavná homogenita. Výhodnou klznou látkou môže byť stearan horečnatý.
Pokiaľ sú klzné látky použité na zlepšenie charakteristík toku, pridávajú sa do prostriedku typicky bezprostredne pred lisovaním počas kroku lubrikácie. Pozri publikáciu Remington: The Science & Practice of Pharmacy, str. 1619, 19. vydanie (1995), začlenenú tu ako referenciu. Predkladaný vynález však používa klzné látky vo východiskovej zmesi na zlepšenie a udržanie homogenity počas manipulácie pred lisovaním. Ďalšia klzná látka môže byť k zmesi pridaná bezprostredne pred lisovaním počas kroku lubrikácie na zlepšenie charakteristík toku prostriedku podľa znalosti o farmaceutických prostriedkoch.
Vynález sa výhodne predstavovaný ako farmaceutický prostriedok, vhodný na orálne podanie. Takéto prostriedky môžu byť výhodne prezentované ako oddelené jednotky ako sú tablety, vrstvené tablety (majúce tvrdú rozpustnú vonkajšiu vrstvu a jadro), tobolky, alebo akékoľvek iné formy vhodné na orálne podanie a zlučiteľné so zmesami podľa tohto vynálezu, obsahujúcimi vopred stanovené množstvo aktívnych zložiek. Zvlášť vhodný prostriedok môže byť
-10·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • · ··· · · · · « • · · ···· · · · ·» 999 99 99 99 999 pripravený priamym lisovaním alebo postupom granulácie. Takéto prostriedky môžu obsahovať bezpečné a účinné množstvá bežných pomocných látok ako sú väzbové činidlá, plnivá, lubrikačné látky, alebo dezintegračné činidlá. Tablety môžu byť tiež poťahované akýmkoľvek spôsobom známym odborníkom v danej oblasti techniky, ktorý by sa nekrížil (neinterferoval) so schopnosťami uvoľňovania tabliet, alebo inými fyzikálnymi alebo chemickými charakteristikami predkladaného vynálezu. Poťahovanie tabliet je ďalej opísané a vykreslené Remingtonom v publikácii The Science & Practice of Pharmacy, 19. vydanie (1995), začlenenej tu ako referencia. Pokiaľ je to žiadúce, môžu byť vyššie uvedené prostriedky taktiež pozmenené akoukoľvek metódou známou odborníkom v danej oblasti techniky na dosiahnutie plynulého uvoľňovania aktívnych zložiek. Prostriedky môžu tiež zahrnovať bezpečné a účinné množstvo iných aktívnych zložiek ako sú protimikrobiálne činidlá alebo konzervačné látky.
Tieto prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú vhodné na podávanie ľuďom alebo iným cicavcom najmä orálnym spôsobom podávania.
Avšak aj ďalšie spôsoby podávania, používané lekármi a inými odborníkmi v danej oblasti techniky podávania farmaceutických dávok ako sú lekárnici a zdravotné sestry nie sú vopred vylúčené. Jednou z takýchto metód môže byť rozdrvenie tuhej dávkovej formy, jej rozmiešanie v prostredí vhodnom na podávanie a podanie rektálne ako klystýr. Iné spôsoby podávania môžu zahrnovať miestne podanie a inhaláciu.
Odborníci v danej oblasti techniky ocenia, že množstvo aktívnych zložiek, vyžadované na použitie na liečbu, sa budú líšiť v závislosti na množstve faktorov, vrátane povahy stavu, ktorý má byť liečený a na veku a stave pacienta a bude závisieť definitívne na uvážení ošetrujúceho lekára, veterinára alebo praktického lekára.
Všeobecne však môže byť vhodná dávka abacaviru na podanie človeku na liečbu infekcie HIV v rozmedzí 0,1 až 120 mg na kilogram telesnej hmotnosti príjemcu a deň, lepšie v rozmedzí 3 až 90 mg na kilogram telesnej hmotnosti a deň a najlepšie v rozmedzí 5 až 60 mg na kilogram telesnej hmotnosti a deň.
Bežná doporučená dávka lamivudínu pre dospelých a dospievajúcich je 150 mg, podávaných dvakrát denne v kombinácii so zidovudínom. Pre dospelých ·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· · · · • · ··· · · · · ·
-11 s nízkymi telesnými hmotnosťami (menej ako 50 kg) je bežná doporučená orálna dávka lamivudínu 2 mg/kg, podávaná dvakrát denne v kombinácii so zidovudínom.
Doporučená orálna dávka lamivudínu u pediatrických pacientov vo veku 3 mesiacov až 12 rokov je 4 mg/kg, podávaná dvakrát denne až do maximálnej dávky 150 mg, podávanej dvakrát denne v kombinácii so zidovudínom.
Bežná doporučená orálna dávka zidovudínu je všeobecne 600 mg za deň v jednotlivých dávkach v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými činidlami. Doporučená orálna dávka u pediatrických pacientov vo veku 3 mesiacov až 12 rokov je 180 mg/m2 povrchu tela každých 6 hodín alebo 720 mg/m2 povrchu tela denne a nemá presiahnuť 200 mg každých 6 hodín.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu umožňujú pacientom väčšie oslobodenie od režimu liečby viacnásobnými dávkami a uľahčujú potrebnú vytrvalosť, vyžadovanú na zapamätanie si komplexu denných dávkovacích časov a schém. Spojením abacaviru, lamivudínu a zidovudínu do jedinej dávkovej formy môžu byť požadované denné dávky predkladané v jedinej dávke alebo ako rozdelené dávky, najmä ako delené dávky, podávané vo vhodných časových intervaloch, napríklad ako dve, tri, štyri alebo viac menších dávok za deň a najmä ako dve rozdelené menšie dávky za deň.
prostriedky podľa predkladaného vynálezu výhodne umožňujú podávanie troch oddelených zlúčenín v jednotnej dávkovej forme, obsahujúcej napríklad približne 15 až 1200 mg abacaviru, najmä približne 100 až 600 mg abacaviru a najmä približne 350 mg abacaviru; približne 15 až 1000 mg lamivudínu, najmä približne 100 až 500 mg lamivudínu a najmä približne 150 mg lamivudínu; a približne 30 až 1000 mg zidovudínu, najmä približne 200 až 500 mg zidovudínu a najmä približne 300 mg zidovudínu.
Prostriedok podľa vynálezu môže byť používaný v kombinácii sinými farmaceutickými prostriedkami ako zložka liečebného režimu viaczložkových liekov.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť balené aj ako výrobky, zahrnujúce bezpečné a liečebne účinné množstvo abacaviru alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu; bezpečné a liečebne účinné množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu; bezpečné a liečebne ·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · ····· • · ··· · · · · · ί · ···· 9 9 9 9 9 • · ········ ·· ··· ·· ·· ·· ··
-12účinné množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu; a bezpečné a účinné množstvo farmaceutický prijateľnej klznej látky.
Na použitie pri balení je vhodná ktorákoľvek z rôznych metód, známych odborníkom v danej oblasti balenia tabliet, vrstvených tabliet alebo iných tuhých dávkových foriem vhodných na orálne podávanie, ktoré nebudú znehodnocovať (degradovať) zložky predkladaného vynálezu. Tablety, vrstvené tablety alebo iné tuhé dávkové formy vhodné na orálne podávanie môžu byť balené do rôznych baliacich materiálov, najmä sklenených a plastových fľaštičiek a byť v nich obsiahnuté, taktiež vrátane blistrového balenia jednotlivých dávok. Baliaci materiál môže mať na sebe natlačené aj označenie a informáciu, týkajúcu sa farmaceutického zloženia. Naviac môže výrobok obsahovať brožúrku, správu, upozornenie, skladačku alebo leták, obsahujúci informácie o výrobku. Táto forma farmaceutických informácií je vo farmaceutickom priemysle uvádzaná ako „príbalový leták“. Príbalový leták môže byť pripojený k farmaceutickému predmetu výroby alebo môže byť do neho vložený. Príbalový leták a akékoľvek označenie predmetu výroby poskytujú informácie, týkajúce sa farmaceutického prostriedku. Informácie a označenie poskytujú rôzne formy informácií používaných profesionálmi zdravotníckej starostlivosti o pacientov, opisujúce prostriedok, jeho dávkovanie a rôzne iné parametre, vyžadované regulačnými agentúrami, ako „United States Food and Drug Agencies“.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť formulované za použitia spôsobov, vhodných vzhľadom na fyzikálne a chemické charakteristiky prostriedkov a bežne používanými odborníkmi v danej oblasti techniky pri príprave orálnych dávkových foriem za použitia postupov priameho lisovania alebo granulácie. Remington: The Science & Practice of Pharmacy, str. 1615 až 1623, 1625 až 1648 a ďalšie vhodné oddiely, 19. vydanie (1995).
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú podávané človeku alebo inému cicavcovi v bezpečnom a účinnom množstve ako je tu opísané. Tieto bezpečné a účinné množstvá sa budú líšiť v závislosti na type a veľkosti cicavca, ktorý má byť liečený a podľa požadovaných výsledkov liečby.
-13·· ···· ·· ···· ·· • · e · é 999
9 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · i • a ··· ·· ·· 99
Príkladv uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ďalej opisujú a ukazujú konkrétne stelesnenie v rozsahu predkladaného vynálezu. Príklady sú uvedené len na dokreslenie a nemajú byť chápané ako obmedzenie čo do počtu možných variant, patriacich do rozsahu vynálezu.
Príklad 1
Výroba hemisulfátu (1S,4ŕ?)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2cyklopentén-1 -metanolu
Miešaná zmes vody (25 ml) a izopropanolu (IPA) (100 ml) sa zahriala na 45 až 55 °C a potom sa pridala sukcinátová soľ (1S,4R)-c/s-4-[2-amino-6-(cyklo-propylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu (WO 98/06844) (50 g) a premyla sa IPA (12,5 ml) Zmes sa zahrievala pod spätným chladičom do refluxu približne 30 minút na poskytnutie číreho roztoku a potom sa zmes ochladila na 65 až 75 °C. Potom sa pridal roztok koncentrovanej kyseliny sírovej (6,07 g) vo vode (12,5 ml). Potom sa pridala zmes IPA (37,5 ml) a vody (12,5 ml) a roztok sa ochladil na 45 až 55 °C, počas čoho sa zmes zaočkovala pôvodnou hemisulfátovou soľou (1S,4R)c/s-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1-metanolu. Po miešaní pri tomto rozmedzí teplôt po dobu približne 1 hodiny na umožnenie kryštalizácie sa pridal ďalší IPA (300 ml) za stáleho udržovania teploty zmesi v rozmedzí 45 až 55 °C. Suspenzia sa potom ochladila na 0 až 5 °C počas 2 hodín, produkt sa potom prefiltroval, premyl IPA (2 x 75 ml) a vysušil vo vákuu pri teplote 40 až 45 °C na poskytnutie v nadpise uvedenej zlúčeniny v podobe svetlého žltohnedého prášku (34,3 g, 90% čistota) s teplotou topenia 224 až 225 °C (rozklad).
1H NMR (DMSO-de): δ 10,76 (br m, 1, purín NH), 8,53 (vbr m, 1, NH), 7,80 (s, 1, purín CH), 6,67 (br m, 1, NH2), 6,13 (m, 1, =CH), 5,87 (m, 1, = CH), 5,40 (m, 1, NCH), 3,45 (d, J = 5,8 Hz, 2, OCH2), 2,96 (br m, 1, CH cyklopropylu), 2,87 (m, 1, CH), 2,67 - 2,57 (m, 1, CH), 1,65 - 1,55 (m, 1, CH), 0,84 - 0,64 (m, 4, 2 x CH2 cyklopropylu).
-14Príklad 2
Priamo lisovaný prostriedok pre trojité kombinované tablety, obsahujúci abacavir, lamivudín a zidovudín ·· ·«·· ·· ···· ·· ··· · · · · · • · ··· · · · · • · · ·»·· · · • a aaa ·· aa aa
| Zložka | Množstvo (mg) | Percentá |
| hemisulfát abacaviru | 351,0* | 26,0 |
| zidovudín | 300,0 | 22,2 |
| lamivudín | 150,0 | 11,1 |
| mikrokryštalická celulóza | 466,9 | 34,6 |
| sodný glykolát škrobu, nehorľavý | 64,5 | 4,8 |
| koloidný oxid kremičitý, nehorľavý | 4,07 | 0,3 |
| stearan horečnatý, nehorľavý | 13,6 | 1,0 |
| celková hmotnosť tablety | 1350,0 |
* ekvivalent 300 mg voľnej bázy abacaviru
Vsádzkový spôsob výroby
Množstvá podľa tohto príkladu výrobného postupu sa vzťahujú k typickej veľkosti vsádzky 400 kg a môžu byť pozmenené v závislosti na veľkosti vsádzky.
Zložky sú najskôr navážené zo vsádzkových zásobníkov v nasledujúcich množstvách:
Prísada Množstvo
| hemisulfát abacaviru | 104,00 |
| zidovudín | 88,88 |
| lamivudí | 44,44 |
| mikrokryštalická celulóza, nehorľavá | 145,48 |
| sodný glykolát škrobu, nehorľavý | 12,00 |
| koloidný oxid kremičitý, nehorľavý | 1,20 |
| stearan horečnatý, nehorľavý | 4,00 |
·· ···· ·· ···· ·· • · · ·· · · · · • · ··· · · · · · • · · · · · ···· • · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· ·· ·
-15Potom sa zložky preosejú za použitia sita Russell-SIV, doplneného sieťovinou č. 14 (1,4 mm otvory) alebo zodpovedajúcim sitom a sieťovinou a vložia sa do miešacieho zásobníka z nerezovej ocele.
Abacavir, zidovudín, lamivudín, nehorľavá mikrokryštalická celulóza, nehorľavý sodný glykolát škrobu a nehorľavý koloidný oxid kremičitý sa zmiešajú počas 20 minút za použitia vhodného miešača, ako je zásobníkový typ Matcon-Buls, V-miešač alebo zodpovedajúce typy. Potom sa do zmesi pridá stearan horečnatý a miešanie pokračuje ešte približne 2 minúty.
Lubrikovaná zmes sa potom lisuje za použitia vhodného rotačného tabletového lisu, typicky značky Courtoy R-190, R-200 alebo podobne. Používa sa vnútorný kontrolný proces pre hmotnosť tabliet a ich tvrdosť a primerané intervaly v priebehu lisovania a úpravy tabletovacieho tlaku sú robené podľa potreby.
Príklad 3
Prostriedok formulovaný za vlhka pre trojité kombinované tablety, obsahujúci abacavir, lamivudín a zidovudín
| Zložka | Množstvo (mg) | Percentá |
| hemisulfát abacaviru | 351,0* | 34,0 |
| zidovudín | 300,0 | 29,0 |
| lamivudín | 150,0 | 14,5 |
| koloidný oxid kremičitý, nehorľavý | 3,1 | 0,3 |
| mikrokryštalická celulóza, nehorľavá | 160,0 | 15,5 |
| povidón, US liekopis | 32,0 | 3,1 |
| sodný glykolát škrobu, nehorľavý | 32,0 | 3,1 |
| stearan horečnatý, nehorľavý | 8,0 | 0,8 |
| vyčistená voda, US liekopis | podľa potreby | |
| celková hmotnosť tablety | 1036,1 |
* ekvivalent 300 mg voľnej bázy abacaviru
-16·· ···· • β ···· • · · · · · • · ··· · · · • · ···· · · ·· ··· ·· ··
Spôsob výroby
Zložky sa vážia a preosievajú za použitia sita Russell-SIV, doplneného sieťovinou č. 30 alebo zodpovedajúcim sitom a sieťovinou a ukladajú sa do miešacieho zásobníka z nerezovej ocele.
Abacavir, zidovudín, miktokryštalická celulóza, sodný glykolát škrobu a koloidný oxid kremičitý sa miešajú počas 1 až 5 minút za použitia vhodného granulátora/miešača, ako je Spectrum SP alebo Fielder PMA alebo podobného zariadenia. Potom sa pripraví 10 až 20% (hmotnostné %) roztok povidónu vo vode a pridá sa ku granulácii prášku. Pokiaľ je to žiadúce, môže byť pri granulácii pridané ďalšie množstvo vody. Granuly sa sušia za použitia mikrovlného sušenia vgranulátore ako je Spectrum SP alebo podobný, alebo sa sušia za použitia sušičky s fluidným lôžkom ako je UniGlatt alebo Aeromatic MP alebo Aeromatic Stea-1 alebo podobne. Vysušené granuly sa melú za použitia mlyna Comill alebo Fitzmili alebo podobného. Lamivudín sa pridáva k rozomletým granulám a mieša sa s nimi 15 minút za použitia vhodného miešača, ako je miešač zásobníkového typu Matcon-Buls, V-miešač alebo podobný. Potom sa k zmesi pridá stearan horečnatý a miešanie pokračuje približne 2 minúty.
Lubrikovaná zmes sa potom lisuje za použitia vhodného rotačného lisu typicky značky Manesty Beta alebo Fette alebo Courtoy alebo podobne. Používa sa vnútorný kontrolný proces pre hmotnosť tabliet a ich tvrdosť a primerané intervaly v priebehu lisovania a úpravy tabletovacieho tlaku sú robené podľa potreby.
Príklad 4
Priamo lisovaný prostriedok pre trojité kombinované tablety obsahujúci abacavir, lamivudín a zidovudín
| ·· | ···· | ·· | ···· | ·· | ||||
| • | • | • | • | • | • | • | • | ·· |
| • | • | ··· | • | • | • | • · | ||
| • | • | • | • | • | • · | • | • | |
| ·· | ·· · | ·· | ·· | ·· | ·· |
Zložky a zloženie zbacavir/lamivudín/zidovudínových tabliet
| Zložka | Akosť | Teoretické množstvo/dávková jednotka (mg) | % (hmotnostné) |
| sulfát abacaviru | Glaxo Wellcome | 351,0011 | 26,0 |
| lamivudín | Glaxo Wellcome | 150,00 | 11,1 |
| zidovudín | Glaxo Wellcome | 300,00 | 22,2 |
| mikrokryštalická celulóza | nehorľavá | 464,25 | 34,4 |
| sodný glykolát škrobu | nehorľavý | 64,50 | 4,8 |
| stearan horečnatý | nehorľavý | 20,25 | 1,5 |
| celková hmotnosť tablety s jadrom | 1350,00 | 100% | |
| OpadryR Green 03B11434 | Glaxo Wellcome | 29,70 | 2,2 % cieľovo |
| vyčistená voda2 | US liekopis | podľa potreby |
1 množstvo zodpovedajúce 300 mg abacaviru na tabletu na základe faktora 1,17 2 odstránená počas spracovania
Spôsob výroby
Zložky sa najskôr odvážia zo vsádzkových zásobníkov a potom sa preosejú za použitia sita Russell-SIV, doplneného sieťovinou č. 14 (1,4 mm otvory) alebo zodpovedajúcim sitom a sieťovinou a vložia sa do miešacieho zásobníka z nerezovej ocele.
Abacavir, zidovudín, lamivudín, nehorľavá mikrokryštalická celulóza, nehorľavý sodný glykolát škrobu a nehorľavý kolidný oxid kremičitý sa mieša 20 minút za použitia vhodného miešača, ako je zásobníkový typ Matcon-Buls, Vmiešač alebo zodpovedajúce typy. Potom sa do zmesi pridá stearan horečnatý a miešanie pokračuje ešte približne 2 minúty.
·· ···· • · • ··· ·· ···· • · · · · · • · · · · ·· ···· ···· ·· · ···· ·· ·· ··· ·· ·· *· *
-18Lubrikovaná zmes sa potom lisuje za použitia vhodného rotačného tabletového lisu, typicky značky Courtoy R-190, R-200 alebo podobne. Používa sa vnútorný kontrolný proces pre hmotnosť tabliet a ich tvrdosť a primerané intervaly v priebehu lisovania a úpravy tabletovacieho tlaku sú robené podľa potreby.
Patentová prihláška, súčasťou ktorej je tento opis a patentové nároky môže byť použitá ako základ pre právo prednosti vzhľadom na akúkoľvek následnú patentovú prihlášku. Patentové nároky takejto následnej patentovej prihlášky môžu byť zacielené k nejakému význačnému rysu alebo kombinácii tu opísaných význačných rysov. Môžu nadobudnúť formu nároku, vzťahujúceho sa k výrobku, prostriedku, spôsobu výroby alebo použitia a môžu zahrnovať ako príklad a bez obmedzenia jeden alebo viac z nasledujúcich patentových nárokov.
Claims (27)
1. Farmaceutický prostriedok, zahrnujúci:
i) bezpečné a liečebne účinné množstvo abacaviru alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
ii) bezpečné a liečebne účinné množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
iii) bezpečné a liečebne účinné množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
iv) farmaceutický prijateľnú klznú látku, ktorou je stearan horečnatý, vyznačujúci sa tým, že uvedené zložky abacavir, lamivudín a zidovudín sú prítomné v množstve 30 až 70 % celkovej hmotnosti prostriedku a uvedená klzná látka je prítomná v množstve 0,05 až 5,0 % celkovej hmotnosti prostriedku.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zložky abacavir, lamivudín a zidovudín sú prítomné v množstve 40 až 60 % celkovej hmotnosti prostriedku a stearan horečnatý je prítomný v množstve 1,5 % celkovej hmotnosti prostriedku.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že množstvo abacaviru je 15 až 1200 mg na jednotkovú dávkovú formu.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že množstvo abacaviru je 100 až 600 mg na jednotkovú dávkovú formu.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že množstvo abacaviru je 300 mg na jednotkovú dávkovú formu.
6. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v y značujúci sa tým, že farmaceutický prijateľným derivátom abacaviru je jeho hemisulfát.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že množstvo lamivudínu je 15 až 1000 mg na jednotkovú dávkovú formu.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že množstvo lamivudínu je 100 až 500 mg na jednotkovú dávkovú formu.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že množstvo lamivudínu je 150 mg na jednotkovú dávkovú formu.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že množstvo zidovudínu je 30 až 1000 mg na jednotkovú dávkovú formu.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo zidovudínu je 200 až 500 mg na jednotkovú dávkovú formu.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11,vyznačujúci sa t ý m, že množstvo zidovudínu je 300 mg na jednotkovú dávkovú formu.
13. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyzná č u j ú c i sa tým, že lamivudín je v podstate bez obsahu zodpovedajúceho (+)-enantioméru.
14. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vy značujúci sa tým, že lamivudín je poskytovaný tak, že zodpovedajúci (+)enantiomér je prítomný v množstve nepresahujúcom približne 5 % hmotnostných hmotnosti lamivudínu.
15. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyzná č u j ú c i sa tým, že zahrnuje sulfát abacaviru 26 % hmotn.
lamivudín 11,1% hmotn.
zidovudín 22,2 % hmotn.
-21 ·· ··· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • · ··· · · · · · • · · ···· e · ·· ··· ·· 99 99 9 mikrokryštalická celulóza sodná soľ glykolátu škrobu stearan horečnatý
34,4 % hmotn. 4,8 % hmotn. a 1,5 % hmotn.
16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci t ý m, že zahrnuje:
sulfát abacaviru 351,00 mg lamivudín 150,00 mg zidovudín 300,00 mg mikrokryštalická celulóza 464,25 mg sodná soľ glykolátu škrobu 64,50 mg a stearan horečnatý 20,25 mg.
17. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že prostriedok je potiahnutý farmaceutický prijateľným povlakom.
18. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyzná č u j ú c i sa tým, že zahrnuje inhibítor proteázy.
19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m, že inhibítor proteázy je zvolený zo skupiny, pozostávajúcej z indinaviru, ritonaviru, nelfinaviru a [3S-[3R*(1/?*,2S*)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl]-(2-metylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(fenylmetyl)propyl]tetrahydro-3-furanylového esteru.
20. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že tento spôsob zahrnuje zmiešanie abacaviru alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a farmaceutický prijateľnej klznej látky, ktorou je stearan horečnatý.
-22·· ···· ·· ···· ·· ··· · · ···· • · ··· t · · · t ·· ··· ·· ·· ·· ···
21. Spôsob výroby podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľná klzná látka sa začleňuje do prvého štádia zmiešania pri výrobe prostriedku.
22. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 na liečenie, zvrátenie, zmenšenie alebo inhibovanie retrovírusových infekcií.
23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, kde retroví rusovým ochorením je vírus imunodeficiencie, vrátane HIV.
24. Použitie abacaviru alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a farmaceutický prijateľného klzného činidla, ktorým je stearan horečnatý, na výrobu lieku na liečenie retrovírusových infekcií.
25. Výrobok, zahrnujúci:
i) baliaci materiál a ii) farmaceutický prostriedok obsiahnutý v baliacom materiáli, zahrnujúci:
a) bezpečné a liečebne účinné množstvo abacaviru alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
b) bezpečné a liečebne účinné množstvo lamivudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
c) bezpečné a liečebne účinné množstvo zidovudínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu;
d) farmaceutický prijateľnú klznú látku, ktorou je stearan horečnatý, vyznačujúci sa tým, že zložky abacavir, lamivudín a zidovudín sú prítomné v množstve 30 až 70 % celkovej hmotnosti prostriedku a uvedená klzná látka je prítomná v množstve 0,05 až 5,0 % celkovej hmotnosti prostriedku.
26. Výrobok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že obsahuje brožúru obsahujúcu informácie o výrobku.
-23·· ···· ·· ···· ··
9 · · ·· · · · · t · 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
27. Výrobok podľa nároku 25 alebo 26, vyznačujúci sa tým, že baliacim materiálom je baliaci blister pre jednotlivé dávky.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9809213.3A GB9809213D0 (en) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/EP1999/002794 WO1999055372A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-26 | Homogeneous pharmaceutical compositions comprising abacavir, lamivudine and zidovudine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16212000A3 true SK16212000A3 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=10831228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1621-2000A SK16212000A3 (sk) | 1998-04-29 | 1999-04-26 | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho výroby, jeho použitie a výrobok s jeho obsahom |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1083932A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002512979A (sk) |
| KR (1) | KR20010043128A (sk) |
| CN (1) | CN1411380A (sk) |
| AP (1) | AP2000001971A0 (sk) |
| AU (1) | AU4135599A (sk) |
| BR (1) | BR9910071A (sk) |
| CA (1) | CA2330391A1 (sk) |
| EA (1) | EA200000997A1 (sk) |
| EE (1) | EE200000646A (sk) |
| GB (1) | GB9809213D0 (sk) |
| HR (1) | HRP20000732A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0101622A3 (sk) |
| ID (1) | ID26955A (sk) |
| IL (1) | IL139181A0 (sk) |
| IS (1) | IS5675A (sk) |
| NO (1) | NO20005418L (sk) |
| NZ (1) | NZ507745A (sk) |
| PL (1) | PL343710A1 (sk) |
| SK (1) | SK16212000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200003157T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999055372A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200005922B (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1146882A2 (en) * | 1998-05-29 | 2001-10-24 | The University Of Florida | Combination of zidovudine (azt) with nucleoside analogs for treatment of feline immunodeficiency virus |
| US6875773B1 (en) | 1998-05-29 | 2005-04-05 | Ben M. Dunn | Combination therapy for treatment of FIV infection |
| GB9820417D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Glaxo Group Ltd | Antiviral combinations |
| US7074417B2 (en) * | 2000-10-13 | 2006-07-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof |
| EP1501521B1 (en) * | 2002-04-23 | 2007-05-02 | Lupin Limited | Long acting compositions comprising zidovudine and/or lamivudine |
| TW200403061A (en) * | 2002-06-04 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CN100335125C (zh) * | 2003-06-03 | 2007-09-05 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 杀毒抗菌用长效干扰素喷鼻粉剂 |
| US20110104267A1 (en) * | 2005-04-25 | 2011-05-05 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical compositions of antiretrovirals |
| WO2007013047A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions |
| ES2279707B1 (es) * | 2005-11-10 | 2008-06-01 | Combino Pharm, S.L. | Formulaciones orales que comprenden 3'-azidonucleosidos. |
| RU2010117269A (ru) * | 2007-10-02 | 2011-11-10 | Эмори Юнивёсити (Us) | Активные комбинации зидовудина и лекарств, которые являются селективными по отношению к мутации k65r в вич-полимеразе |
| US20110117193A1 (en) * | 2008-01-17 | 2011-05-19 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids |
| AP3551A (en) | 2010-01-27 | 2016-01-18 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| US20130115237A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-05-09 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment |
| JP2015509524A (ja) | 2012-03-05 | 2015-03-30 | シプラ・リミテッド | ラミブジン、フェスティナビルおよびネビラピンを含んでなる抗レトロウイルス医薬組成物 |
| AU2013336491B2 (en) | 2012-10-23 | 2018-08-02 | Cipla Limited | Pharmaceutical antiretroviral composition |
| CA3151685A1 (en) | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating anemia |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| GB9622681D0 (en) * | 1996-10-31 | 1997-01-08 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-04-29 GB GBGB9809213.3A patent/GB9809213D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-26 WO PCT/EP1999/002794 patent/WO1999055372A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-26 PL PL99343710A patent/PL343710A1/xx unknown
- 1999-04-26 ID IDW20002479A patent/ID26955A/id unknown
- 1999-04-26 CN CN99807983A patent/CN1411380A/zh active Pending
- 1999-04-26 SK SK1621-2000A patent/SK16212000A3/sk unknown
- 1999-04-26 IL IL13918199A patent/IL139181A0/xx unknown
- 1999-04-26 EA EA200000997A patent/EA200000997A1/ru unknown
- 1999-04-26 NZ NZ507745A patent/NZ507745A/en unknown
- 1999-04-26 AU AU41355/99A patent/AU4135599A/en not_active Abandoned
- 1999-04-26 HU HU0101622A patent/HUP0101622A3/hu unknown
- 1999-04-26 JP JP2000545569A patent/JP2002512979A/ja active Pending
- 1999-04-26 TR TR2000/03157T patent/TR200003157T2/xx unknown
- 1999-04-26 BR BR9910071-1A patent/BR9910071A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 AP APAP/P/2000/001971A patent/AP2000001971A0/en unknown
- 1999-04-26 EP EP99924822A patent/EP1083932A1/en not_active Withdrawn
- 1999-04-26 CA CA002330391A patent/CA2330391A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-26 EE EEP200000646A patent/EE200000646A/xx unknown
- 1999-04-26 KR KR1020007012021A patent/KR20010043128A/ko not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-10-20 IS IS5675A patent/IS5675A/is unknown
- 2000-10-23 ZA ZA200005922A patent/ZA200005922B/xx unknown
- 2000-10-27 NO NO20005418A patent/NO20005418L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 HR HR20000732A patent/HRP20000732A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AP2000001971A0 (en) | 2000-12-31 |
| HRP20000732A2 (en) | 2001-02-28 |
| WO1999055372A1 (en) | 1999-11-04 |
| ID26955A (id) | 2001-02-22 |
| GB9809213D0 (en) | 1998-07-01 |
| CN1411380A (zh) | 2003-04-16 |
| IL139181A0 (en) | 2001-11-25 |
| PL343710A1 (en) | 2001-08-27 |
| TR200003157T2 (tr) | 2001-01-22 |
| KR20010043128A (ko) | 2001-05-25 |
| NO20005418L (no) | 2000-11-29 |
| CA2330391A1 (en) | 1999-11-04 |
| EE200000646A (et) | 2002-04-15 |
| EP1083932A1 (en) | 2001-03-21 |
| JP2002512979A (ja) | 2002-05-08 |
| AU4135599A (en) | 1999-11-16 |
| NO20005418D0 (no) | 2000-10-27 |
| ZA200005922B (en) | 2001-10-23 |
| BR9910071A (pt) | 2000-12-26 |
| IS5675A (is) | 2000-10-20 |
| NZ507745A (en) | 2004-07-30 |
| EA200000997A1 (ru) | 2001-06-25 |
| HUP0101622A3 (en) | 2003-09-29 |
| HUP0101622A2 (hu) | 2002-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK16212000A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho výroby, jeho použitie a výrobok s jeho obsahom | |
| EP1583542B1 (en) | Compositions and methods for combination antiviral therapy | |
| EP2051703B1 (en) | Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit | |
| CN1103593C (zh) | 协同组合物 | |
| US6113920A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0941100B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing lamivudine and zidovudine | |
| EP1567133B1 (en) | Pharmaceutical antiviral compositions | |
| US20050171127A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising abacavir and lamivudine | |
| CZ20003998A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| EP0979082A1 (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| MXPA00010498A (en) | Homogeneous pharmaceutical compositions comprising abacavir, lamivudine and zidovudine | |
| MXPA99004025A (en) | Pharmaceutical compositions containing lamivudine and zidovudine | |
| WO2000018383A2 (en) | Antiviral combinations comprising (s)-2- ethyl-7- fluoro-3- oxo-3,4- dihydro-2h- quinoxaline-1- carboxylic acid isopropyl ester | |
| NZ500868A (en) | Antiviral combinations comprising 1592U89 and HIV protease inhibitors |