BG65617B1 - Фармацевтичен състав за еднократен дневен прием, съдържащ бривудин - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи антивирусен бривудин, предназначени за лечение на остри инфекции с херпес зостер, и до използването им за предотвратяване на постхерпесна невралгия.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави за еднократен дневен прием, съдържащи антивирусен бривуцин за лечението j θ на остри инфекции с херпес зостер и използването им за предотвратяване на пост-херпесна невралгия.

Предшестващо състояние на техниката

През последните десет години броят на из ползваните клинични лекарства, включвани за химиотерапията на вирусни заболявания се уве личи значително. От тяхното включване през 1982 г., ацикловир беше използван широко за орално приложение при лечението на остър херпес зостер при имунокомпетентни пациенти. Обаче, главното неудобство на лечението с ацик ловир е това, че поради неговата ограничена бионаличност, изискват се чести и високи дози, които често водят до слабо съгласие.

Това доведе до развиването на нови антивирусни (пенцикловир) и до така наречените пролекарствени средства, такива като валацикловир (пролекарство на ацикловир) и фамицикловир (пролекарство на пенцикловир). Досега, фамицикловир предлага най-удобно лечение на остър херпес зостер при възрастни пациенти, при дневна доза от три таблетки, или капсули, в сравнение с пет таблетки дневно за ацикловир, и шест 3 5 таблетки дневно за валацикловир. Фамицикловир облекчава острите признаци и симптоми на херпес зостер, както и ацикловира, и осигурява защита срещу продължителна болка, свързана с херпес зостер, или ΡΗΝ. Като се приема по-малко 40 често, в по-ниски единични дози за приложение, и без повишен риск от неблагоприятни събития в сравнение с ацикловир, такова лечение е поблагоприятно и по-подходящо, по-специално при възрастни пациенти. Препоръчваната дневна до- 4 5 за за приложение варира между 750 mg и 1500 mg (Degreef et ai., 1994, Int. J. Antimicrob. Agents 4, 241-246; Tyring et al., 1995, Ann. Intern. Med. 123, 89-96; Dworkin et al., 1995, Antiviral Res.

26, 344; Dworkin et al., 1996, Pain, 67, 241-251; 50

-1) (De Clercq USA, 76,2947Dworkin et al., 1998, Antiviral Research 33,73-85).

Бривудин, нуклеозиден а залог, е мощно вирусостатично средство със селективна активност срещу варицела зостер вирус (VZV) и херпес симплекс вирус тип 1 (HSV et al., 1979, Proc. Natl. Acad., Sci.

2951; De Clercq et al., 1980, J. Infect. Dis. 141574). Докато синтезирането на i ирусна ДНК се инхибира, клетъчните функции остават незасегнати в широки граници. Продължителното развитие на бривудин през последните години беше ръководено от лечението на VZV инфекции при имунокомпетентни пациенти.

Въз основа на резултатите от голям брой неконтролирани и контролирани изследвания бривудин беше регистриран в 1990 г. за лечението HaHSV -1 и при имуноконкурентни пациенти mg три пъти, или четири пъти дш ;вно. (De Clercq et al., 1980, Br. Med. J, 281, 1178; Tricot et al., 1986, J. Med. Virology, 18, 11-20: J. Med. Virology, 46, 252-257; Fachinformation united to the product Helpin® marceting in the (ierman territory in 1992).

Германия през VZV инфекции [при доза от 125 ; Wutzler et al., виж също the pharmaceutical

Техническа същност на изобретението [кратна дневна [ват, че статисюто орално леПоследни, обширни, многонационални изследвания върху имуноконкурентни пациенти с херпес зостер, при режим от едно] доза от 125 mg бривудин дневно, в продължение на 7 дни, изненадващо показ] тически са по-добри от стандарти чение с 800 mg ацикловир пет пъти на ден, и съответно дерматологичните край ни точки (5-НоЬ/0078ВС). Следващото наблюде ние на пациентите на възраст 50 години, или по ито участват в тези изследвания, периментирали PHN след за изследването, показва значително по-ниско разпространение на PHN след лечени ;то с бривудин, в сравнение с ацикловир (5-Ho[a+b+c]PHN/ 0078BQ.

Ето защо бривудин изненадващо предлага възможността за лечение на пациенти с херпес зостер при единствена таблетка от 125 mg на ден, вместо режимите с високата доза и честото приемане на ацикловир, валацикловир, или фамцикловир. Една единствена таблетка от 125 mg на ден е още повече изненадващо, като се •възрастни, кои които са екс.вършване на

65617 Bl разглежда по отношение на преди това изброените 125 mg четири пъти дневно, както е регистрирано в Германия през 1990 г. за лечението на HSV-1 и VZV инфекции при пациенти с компрометирана имунна система. При този режим на еднократен дневен прием се постига друг изненадващ резултат: този, че се намалява разпространението на посттерапевтична невралгия.

Експериментална част

За да се оцени ефикасността и безопасността на бривудин при имунокомпетентни възрастни пациенти с херпес зостер, напоследък се осъществяват три обширни основни изследвания (изследвания 5-Но-а, 5-Но-Ь и 5-Но-с) съгласно GCP стандарт. Всичките изследвания са перспективни и имат мултицентър, двойна сляпа проба, случаен паралелен проект.

Пациентите се наблюдават в продължение на 35 дни, за да се оцени разпадането на кожния обрив и острата фаза на болката. Всички пациенти са имунокомпетентни. Приемат се само възрастни пациенти на възраст 18 години, или повъзрастни.

Първичният параметър, който трябва да оцени ефикасността е “време от началото на лечението до последния изрив на нови мехури” при всичките три изследвания. Този параметър е паралелен с вирусния отговор на кожата и поради това показва вирусостатичната сила на лекарственото средство. Той се приема в литературата и се смята като най-благонадежден клиничен знак, като се държи сметка за други кожни прояви. Други параметри, по които ci вора на обрива на кожата са “време от началото на лечението до начало на образуване на кора”, “време от началото на лечениетс зуване на кора” и “време от начаяото на лечението до изчезване на корите”. Разп ространяването на уврежданията на кожата и появата на други усложнения също се оценяват.

В литературата най-често използваните средства, за да се прецени ползата от антивирусната терапия при херпес зостер са продължителността на кожния обрив и ι юявата и силата на болка през острата фаза на инфекцията. Покъсно, обаче, посттерапевтичнат; ι невралгия става от повишено значение при оце! шването на ползата от антивирусните терапии, оцени възможния ефект на бривудин при намаляване появата на постхерпесн предварителен начин, провеждат но ретроспективни изследвания ба на наблюдение след изследването, върху пациенти на възраст 50 години, или по-възрастни, които са приети за изследването.

Таблица 1 изброява опитите, осъществени при имунокомпетентни пациенти с херпес зостер. Предишни неконтролирани изследвания, осъществени при пациенти с компрометирана имунна система, които осигуряв п по-ранно доказателство за възможна полза от бривудин, не са включени.

е оценява отгодо пълно обраИ така, за да се ф невралгия по седопълнителсъс сляпа проТаблица 1 : преглед на клинични опити

Код на изследването	Описание	Средства за лечение и дневна доза (7-дневно лечение, освен ако не се посочва друго)
5-Но-а	Изследване уточняващо дозата (фаза II)	Бривудин 125 тдх 1 Бривудин 62,5 тд х 1 Бривудин 31,25тдх1 Ацикловир 800 тд х 5
5-Но-Ь	Изследване доказващо ефикасността (Фаза III)	Бривудин 125 тд х 1 Ацикловир 800 тд х 5

з

65617 Bl

Код на изследването	Описание	Средства за ле и дневна доза (7-дневно лече освен ако не се посочва дру	учение ние, го)
5-Но-с	Изследване доказващо ефикасността (фаза III)	Бривудин 125 г в продълж. на Ацикловир 800	пдх 1 Здни тдх5
5-Но-а+Ь- PHN	наблюдение след изследването, за PHN	Бривудин 125 г Ацикловир 800	пдх1 тдх5
5-Ho-c-PHN	наблюдение след изследването, за PHN	Бривудин 125 г в продълж. на Ацикловир 800	пдх1 Здни тдх5

Тези клинични опити са представени по долу в хронологичен ред.

Изследване 5-Но-а

Тъй като плазмените концентрации на бривудин при човек, получаващ 125 mg веднъж на ден са 10 до 50 пъти 1С₅₀ на клинични щамове от вирус varicella zoster и, освен това, фармакокинетичните данни при човек показват, че плазмените концентрации на бривудин се поддържат над 1С₅₀ в продължение на 24 h след единично приложение на бривудин 125 mg, следва разумното предположение, че еднократното приложение на 125 mg бривудин е достатъчно за лечението на херпес зостер.

Изследване 5-Но-а, фаза II на изследването, осъществено при 642 пациента, поради то- 4 0 ва оценява еднократно дневно приложение на бривудин 125 mg в продължение на седем дни, в сравнение с 5 х 800 mg ацикловир в продължение на седем дни, по изследователски начин. Две изследвания, въоръжени с еднократни днев- 45 ни дози на бривудин от 62,5 mg и 32,25 mg в продължение на седем дни се добавят към него, също за оценяване ефикасността на по-ниски дози.

Това изследване показва, че 1 х 125 mg бривудин в продължение на 7 дни при пациенти 5 о с остър херпес зостер е така ефективно, както лечението с 5 х 800 mg ацикловир в продължение на 7 дни, като се има предвид първичният параметър “време от началото Е а лечението до последния изрив на нови мехури”, както и като се имат предвид всички вторични параметри, включително “време от началото аа лечението до изчезване на болката (интензитет никакъв, или среден)”, като клинично по-важният вторичен параметър. Статистическият ашлиз на първичния параметър за ефикасност и параметърът за болка демонстрират не по-малко от 1 х 125 mg бривудин в сравнение с ацикловир. За параметъра “време от началото на лечението до пълно образуване на кора” превъзходство се постига по изследователски начин. Графв чното представяне на рисковите съотношения, изчислени от Сох пропорционалните случайни ] лодели на група с 1 х 125 mg бривудин, сравнели с група 5 х 800 mg ацикловир е представено на фигура 1.

Бривудинът има линейна зависимост доза-ефект. Превъзходство спрямо монстрира статистически и клин телна степен при пациенти с остра инфекция на херпес зостер. Лечение с бривудин при единична доза за приложение от 1 х 12 5 mg в продъл| плацебо се де[лческивзначи65617 Bl жение на седем дни е поне толкова ефективно, както лечението с 5 х 800 mg ацикловир в продължение на седем дни, що се касае до продължителността на появата на мехурите и острата болка. Тези резултати, заедно с предишните фармакокинетични заключения, водят до избора на еднократен дневен прием на бривудин 125 mg, като лечение по избор.

Изследване 5-Но-Ь

Фазата III на изследване 5-Но-Ь се осъществява при 1227 пациенти, за да се осигурят потвърждаващи статистики за сравнението на 1 х 125 mg бривудин в продължение на седем дни и 5 х 800 mg ацикловир в продължение на седем дни при имунокомпетентни пациенти с херпес зостер. Подгрупа от пациенти на възраст 50 години, или по-възрастни, също се оценява отделно.

Графичното представяне на рисковите съотношения, изчислени от Сох пропорционалните случайни модели на група с 1 х 125 mg бривудин, сравнени с група с 5 х 800 mg ацикловир е представено на фигура 2.

Изследване 5-Но-с: Намаляване продължителността на лечение

С цел да се оцени ефикасността на тридневно лечение с бривудин 125 mg при еднократен дневен прием при пациенти с херпес зостер, друго широкомащабно изследване се осъществява точно по същия начин на изследване като изследване 5-Но-Ь. Бривудин 125 mg при еднократен дневен прием в продължение на три дни (последвани от четири дни плацебо) се сравнява с ацикловир 800 mg 5 пъти дневно, в продължение на 7 дни.

Общо 1336 пациенти са приети. Резултатите при този режим на дозиране на бривудин показват, че не са по-ниски от лечението с ацикловир при стандартното дозиране за първичната променлива за ефикасност. Превъзходство, обаче, не би могло да се установи.

Ето защо тези данни с намалена продължителност на лечението, поддържат идеята, че бривудинът е действително ефективно лечение, даван еднократно на ден за херпес зостер при имунокомпетентни възрастни, и поддържа валидността на резултатите, получени в предишните изследвания.

Първична променлива за ефикасност

За първичния параметър превъзходство на групата с бривудин, сравнена с групата с .Методиката на чески значители мехури от херивуцин (средно: средно: 13,5 h). •менливазаефисе демонстрира то с ацикловир.

за болка, показmg бривудин в ацикловир, може да се установи потвърждаващия тест е статисти на при 5 % ниво. Оценката на рисковото съотношение е 1,14 (for the Per Protocol population), показваща 14 % по-добър ефек:' (крайната точка се постига по-бързо) за пациенти лекувани с 1 х 125 mg бривудин, в сравнение с пациенти, лекувани с ацикловир. Съответстващата описателна средна стойност за “време от началото на лечението до последния изрив н пес зостер” е 25 % по-малко за 6f ] 13,5 h), отколкото за ацикловир

И така, за първичната про касност при лечение с бривудин потвърждението, че е статистиш :ски значително превъзхождаща спрямо лечение'

Вторична променлива за ефикасност Статистическите тестове за всичките вторични променливи за ефикасност, включително клинически важните параметри ват еквивалентност на 1 х 125 сравнение с 5 х 800 mg ацикловир.

Разпространение на уврекданията на кожата (бривудин: 1; ацикловир: 2) и други усложнения (бривудин: 0; ацикловир: по-малко от 1 % от пациентите έ двете групи.

Анализите на подгрупата възраст 50 години и по-възрастни дават резултати подобни на тези, получени в цялостната популация, с 18 % по-добър ефе първичната променлива на е< пациенти, лекувани с бривудий, в сравнение с тези, лекувани с ацикловир.

Превъзходството на бригудин над ацикловир може да се демонстрира п юредством потвърждаващи статистики за първичната променлива на ефикасност. Че резултат ire не са по-ниски може да се демонстрира при 5 % значителност на нивото за всички вторич ти променливи, включително и параметрите за С ι

За подгрупа от популация възраст 50 години, или по-възрг стни се установява даже по-голяма полза, що се касае до първичния параметър на ефикасност за бривудин, в сравнение с ацикловир.

Наблюдение на постхерпе периода след изследване

Две ретроспективни наблюдения в периода след изследването се осъществяват в условия на сляпа проба по GCP стандарт, за да се изследва появяването на постхерпесна неврал45

6) се появяват в на пациенти на ! кг на лечение за :фикасност при олка.

на пациенти на сна невралгия в

65617 Bl гия (PHN) при пациенти на възраст 50 години, или по-възрастни:

1) избрани от изследвания 5-Но-а и 5-Ноb (7-дневно лечение с бривуцин срещу 7-дневно лечение с ацикловир)

2) избрани от изследвания 5-Но-с (3-дневно лечение с бривудин срещу 7-дневно лечение с ацикловир).

Пациенти, които при последващ телефонен контакт, докладват за болка, свързана със зостер след края на изследването се поканват в центъра и се изследват от изследователя, за да се потвърди разпространението на PHN и да се отговори на въпросите, свързани с характера на болката. PHN се определя като болка в засегнатите от херпес зостер дерматоми след завършването на индивидуалното изследване (пациентите са завършили изследвания 5-Но-а, 5-Но-Ь и 5-Но-с, когато всичките кори изпадат, или на 35-ия ден след началото на лечението, което от тях настъпи първо).

Изследванията се осъществяват при условия на сляпа проба (и пациентите и изследователите все още не знаят за лечението, което е било приложено по време на изследванията 5Но-а, 5-Но-Ь или 5-Но-с), което силно утвърждава резултатите на тези изследвания.

1. Наблюдение за PHN невралгия в периода след изследването, след седемдневно лечение с бривудин

Голяма проба от 608 пациенти мъже и жени на възраст 50 години, или по-възрастни, от изследвания 5-Но-а и 5-Но-Ь се изследват повторно ретроспективно (между 8 и 17 месеца след лечението), за да се оцени ползата от бривудин за предотвратяване появата на постхерпесна невралгия. В групата от пациенти, които са лекувани преди това със 125 mg бривудин в продължение на седем дни, 32,7 % докладват, че страдат от постхерпесна невралгия след завършване на изследването, докато при групата, лекувана с ацикловир частта е 43, 5 %. И така, относителният риск от появата hi постхерпесна невралгия е 25 % по-нисък при η mg бривудин, в сравнение с групата с ацикловир. Това е статистически значите лно понижение, и може да се разглежда като кли гически голяма полза за бривудин.

2. Наблюдение на PHN невралгия в периода след изследването, след тридневно лечение с бривудин

Това изследване включва ι ациенти на възраст 50 години, или по-възрастнп, които са следвали тридневния курс от 125 mg бривудин, или стандартното седемдневно разп асание на дозиране с ацикловир в изследване 5-Но-с. Пациентите се разпитват между 3 и 8 месеца след лечерулата със 125 нието.

Резултатите показват, че г оявата на постхерпесна невралгия при пациент 1, които са следвали тридневния курс от 125 mg бривуцин с еднократен прием на ден е ср пациенти, които са получавали стандартното дозиране в продъл: дни (41,6 % срещу 39,7 %, съответно).

Тези допълнителни данни подкрепят доказателството, че резултатите за бривудин 125 mg, при еднократен прием на д< дена, не са по-ниски от тези за лечение на херпес зостер.

звнима с тези ацикловир при жение на седем ен, само за три ацикловир при

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите по-долу примери могат да се смятат за неограничаващи приме ри на настоящото изобретение.

Пример 1.1 таблетка от бр ι незабавно отделящи таблетки ивудин 125 mg-

No	Суров продукт	Мд/таблетка
1	Бривудин	125,0
2	Микрокристална	74,0
	целулоза
3	Лактоза-монохидрат	37,0
4	Повидон. К-стойност 25	6,5
5	Магнезиев стеарат	2,5
6	Пречистена вода
	245,0

65617 Bl Пример 2
No	Суров продукт	Мд/таблетка
1 2 3 4 5 6	Бривудин Микрокристална целулоза царевично нишесте Повидон. К-стойност 25 Магнезиев стеарат Пречистена вода	125,0 74,0 37,0 6.5 2.5
	245,0
Пример 3
No	Суров продукт	Мд/таблетка
1 2 3 4 5 6	Бривудин Целулоза на прах Лактоза Повидон, К-стойност 25 Магнезиев стеарат Пречистена вода	125,0 74,0 37,0 6.5 2.5
	245,0
7

65617 Bl

Пример 4

No	Суров продукт	Мд/таблетка
1	Бривудин	125,0
2	Микрокристална	74,0
	целулоза
3	царевично нишесте	37,0
4	коповидон VA 64	6,5
5	Магнезиев стеарат	2,5
6	Пречистена вода
	245,0

Пример 5

No	Суров продукт	Мд/таблеткс	I
1	Бривудин	125,0
2	Микрокристална	74,0
	целулоза
3	лактоза	37,0
4	коповидон. VA 64	6,5
5	колидон CL	5,0
6	магнезиев стеарат	2,5
7	Пречистена вода
	250,0

65617 Bl

Пример 6

No	Суров продукт	Мд/таблея	:а
1 2 3 4	Бривудин Микрокристална целулоза/аерозил 98/2 Магнезиев стеарат Пречистена вода	125,0 122,5 2,5

250,0

Пример 7

No	Суров продукт	Мд/таблетк	а
1 2 3 4 5	Бривудин Микрокристална целулоза/аерозил 98/2 Колидон CL Магнезиев стеарат Пречистена вода	125,0 100,5 22,0 2,5

250,0

Пример 8 - незабавно отделяща капсула

No	Суров продукт
1	Бривудин
2	Микрокристална
	целулоза
3	Магнезиев стеарат
4	Пречистена вода

Мд/таблетка

125,0

122,5

2,5

250,0

65617 Bl

Пример 9 - незабавно отделяща таблетка с покритие

No	Суров продукт	Мд/таблетка
1	Бривудин	125,0
2	Микрокристална	74,0
	целулоза
3	лактоза-монохидрат	32,0
4	аерозил	5,0
5	коповидон. VA 64	6,5
6	магнезиев стеарат	2,5
7	Хидроксипропил-метил-	5,0
	целулоза
8	Макрогол 6000	1,5
9	Титанов диоксид	4,5
	256,0

Патентни претенции

Claims (6)

1. Патентни претенции стеарат 2,5 mg,

   1. Фармацевтичен състав за еднократен дневен прием, характеризиращ се с това, че съдържа бривудин като активна съставна част, в количество от 30 до 200 mg заедно с фармацевтично приемливи носители и инертни пълнители.
2. 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството

   К-стойност 25 6,5 mg, магнезиев пречистена вода до 245 mg общз, или бривудин 125 mg, микрокристална целулоза 74 mg, лактоза 37 mg, повидон К-стойност 25 6,5 mg, магнезиев стеарат 2,5 mg, пречистена вода до 245 mg общо, или бривудин 125 mg, микрокристална целу37 mg, коповина активната съставна част е от 100 до 200 mg.
3. 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че количество40 лоза 74 mg, царевично нишесте дон VA64 6,5 mg, магнезиев стеа|рат 2,5 mg, пречистена вода до 245 mg общо, и.

   то на активната съставна част е 125 mg.
4. 4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съдържа:

   бривудин 125 mg, микрокристална целулоза 74 mg, лактоза монохидрат 37 mg, повидон К-стойност 25 6,5 mg, магнезиев стеарат 2,5 mg, пречистена вода до 245 mg общо, или бривудин 125 mg, микрокристална целулоза 74 mg, царевично нишесте 37 mg, повидон ли бривудин 125 mg, микрокристална целулоза 74 mg, лактоза 37 mg, коповщ он VA64 6,5 mg, колидон CL 5,0 mg, магнезиев стеарат 2,5 mg, пречистена вода до 250 mg общ з, или бривудин 125 mg, микрокристална целулоза/аерозил 122,5 mg, магнезиет стеарат 2,5 mg, пречистена вода до 250 mg общо, или бривудин 125 mg, микрокристална целуломагнезиев сте45 за 100,5 mg, колидон CL 22,0 mg арат 2,5 mg, пречистена вода до 250 mg общо, или бривудин 125 mg, микрокристална целу50

   65617 Bl лоза 122,5 mg, магнезиев стеарат 2,5 mg, пречистена вода до 250 mg общо (незабавно отделяне), или бривудин 125 mg, микрокристална целулоза 74,0 mg, лактоза монохидрат 32,0 mg, аерозил 5,0 mg, коповидон VA64 6,5 mg, магнезиев стеарат 2,5 mg, макрогол 6000 1,5 mg, титанов диоксид 4,5 mg (незабавно отделящи таблетки с покритие).
5. 5. Използването на фармацевтичен състав (ьржащ от 30 до за еднократен дневен прием, съд

   200 mg бривудин за лечението на инфекции херпес зостер, или на постхерпесна дето съдържанието на бривудин невралгия.
6. 6. Използването съгласно претенция 5, къе 125 mg.

   Приложение: 2 фигури

   Фигура 1: Рискови съотношения* и едностранен по-нисък 95 % доверителен интервал Сравнение на 1 х 125 mg бривудин срещу 5 х 800 mg ацикловир (per Protocol population)

   1.5

   Време от началото на лечението до ф X X ф о

   Q §

   § О

   X Q.

   0.5

   Последен обрив начало на пъпно изчезване на спиране на болката (първичен параметър) кори никак или средно н^как

   ................... ........—1

   Рискови съотношения, изчислени от Сох регресия с коварианти. Рисково съотношение по-голямо от 1 показва по-добър ефект на лечение за бривудин срещу

   4 рисково съотношение ацикловир | ф по-ниска граница на едностранния 95 % доверителен | интервал над линия 0,8 (пунктирана линия) показва | по-ниско че не е по-ниш, а над линия

   1,0 (непрекъсната линия) — 95 % CI показва превъзходство на

   1 х 125 mg бривудин срещу

   5 х 800 ацикловир.

   65617 Bl

   Фигура 2: Рискови съотношения* и едностранен по-нисък 95 % доверителен интервал Сравнение на 1 х 125 mg бривудин срещу 5 х 800 mg ацикповир (per Protocol population)

   0.5

   Време от началото на лечението до

   Последен обрив начало на пълно изчезване на спиране на болката (първичен параметър)____________кори__________ _ . никак или средно никак

   Рискови съотношения, изчислени от Сох регресия с коварианти. Рисково съотношение по-голямо от 1 показва по-добър + рисково съотношение ефект на лечение за бривудин срещу ацикловир ί по-ниска граница на едностранния 95 % доверителен интервал над линия 0,8 (пунктирана линия) показва че не е по~ниш, а над линия 1,0 (непрекъсната линия)

   I по-ниско — 95 % CI показва превъзходство на

   1 х 125 mg бривудин срещу

   5 х 800 ацикловир.