DE10130128A1

DE10130128A1 - Brivudin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung für die einmal tägliche Verabreichung

Info

Publication number: DE10130128A1
Application number: DE2001130128
Authority: DE
Inventors: Casini Alessandro; Bettina Stubinski; Crea Attilio
Original assignee: Berlin Chemie AG; Menarini Ricerche SpA
Current assignee: Berlin Chemie AG; Menarini Ricerche SpA
Priority date: 2001-06-22
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2002-07-04

Abstract

Beschrieben werden die Aktivität von Brivudin bei Verabreichung einmal täglich bei akuten Herpes zoster-Infektionen und der postherapeutischen Neuralgie und die Zusammensetzungen davon.

Description

Bereich der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammenset zungen, die den antiviralen Wirkstoff Brivudin enthalten, für die einmal tägliche Verabreichung zur Behandlung von akuten Herpes zoster-Infektionen und ihre Verwendung zur Verhinderung des Auftretens einer post-herpetischen Neural gie.

Stand der Technik

Während der letzten zehn Jahre hat die Anzahl der klinisch nützlichen Arz neimittel, die für die Chemotherapie von Viruserkrankungen eingeführt worden sind, beträchtlich zugenommen. Seit seiner Einführung 1982 wird orales Acyclovir in großem Umfang zur Behandlung von akutem Herpes zoster bei immunkompetenten Patienten verwendet. Ein Hauptnachteil der Acyclovir- Therapie besteht jedoch darin, dass aufgrund seiner begrenzten biologischen Verfügbarkeit häufige und hohe Dosen erforderlich sind, die häufig zu einer schlechten Verträglichkeit führen.

Dies hat zur Entwicklung eines neuen antiviralen Mittels (Penciclovir) und zu sogenannten Proarzneimitteln wie Valaciclovir (dem Proarzneimittel von Acyclovir) und Famciclovir (dem Proarzneimittel von Penciclovir) geführt. Bis her ermöglicht Famciclovir die bequemste Behandlung von akutem Herpes zoster bei älteren Patienten mit einer Dosierung von 3 Tabletten oder Kapseln pro Tag, verglichen mit 5 Tabletten täglich für Acyclovir und 6 Tabletten täglich für Valaciclovir. Famciclovir mildert die akuten Anzeichen und Symptome von Herpes zoster ebenso wie Acyclovir und bietet einen Schutz gegen die mit Herpes zoster verbundenen anhaltenden Schmerzen oder die PHN. Wegen der weniger häufigen Einnahme in niedrigeren Dosen und ohne ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen, verglichen mit Acyclovir, ist diese Behand lung vorteilhaft und bequemer, insbesondere für ältere Patienten. Die empfoh lene tägliche Dosis variiert zwischen 750 und 1500 mg (Degreef et al. 1994, "Int. J. Antimicrob. Agents" 4, 241-246; Tyring et al., 1995, "Ann. Intern. Med." 123, 89-96; Dworkin et al., 1995, "Antiviral Res.", 26, 344; Dworkin et al., 1996, "Pain" 67, 241-251; Dworkin et al., 1998, "Antiviral Research", 33, 73-85).

Brivudin, ein Nucleosid-Analogon, ist ein starkes virostatisches Agens mit einer selektiven Aktivität gegenüber dem Varicella zoster-Virus (VZV) und dem Her pes simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) (De Clercq et al., 1979, "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 76, 2947-2951; De Clercq et al., 1980, "J. Infect. Dis." 141, 563-574). Obgleich die Synthese der viralen DNA gehemmt ist, bleiben die Zellfunktionen weitgehend unbeeinflusst. Die anhaltende Weiterentwicklung von Brivudin wäh rend der letzten Jahre betraf die Behandlung von VZV-Infektionen bei immun kompetenten Patienten.

Auf der Basis der Ergebnisse einer Reihe von nicht-kontrollierten und kontrol lierten Studien wurde Brivudin in Deutschland 1990 für die Behandlung von HSV-1- und VZV-Infektionen bei immun-geschwächten Patienten in einer Dosis von 125 mg drei- oder viermal täglich zugelassen (DeClereq et al., 1980, "Br. Med. J", 281, 1178; Tricot et al., 1986, "J. Med. Virology", 18, 11-20; Wutzler et al., 1995, "J. Med. Virology", 46, 252-257; vgl. auch die dem pharmazeutischen Produkt Helpin®, das 1992 in Deutschland auf den Markt gebracht worden ist, beigefügte Fachinformation).

Beschreibung der Erfindung

Bei neueren, großen, multinationalen Studien bei immunkompetenten Patien ten mit Herpes zoster wurde überraschend gezeigt, dass eine Dosierungsver ordnung von 125 mg Brivudin einmal täglich an 7 Tagen der fünfmal täglich durchgeführten oralen Standard-Behandlung mit 800 mg Acyclovir in bezug auf die dermatologischen Endpunkte (5-Ho-b/0078BC) statistisch überlegen ist. Eine Überwachung nach der Studie bei Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter, die an diesen Studien teilgenommen hatten und bei denen nach Beendi gung der Studie eine PHN aufgetreten war, zeigte ein signifikant geringeres Auftreten der PHN nach der Behandlung mit Brivudin, verglichen mit Acyclovir (5-Ho[a+b+c]PHN/0078BC).

Brivudin bietet daher überraschenderweise die Möglichkeit, Herpes zoster- Patienten mit einer einzigen 125 mg-Tablette pro Tag zu behandeln anstelle der hohen und häufigen Dosierungs-Behandlungen mit Acyclovir, Valaciclovir oder Famciclovir. Eine einzige 125 mg-Tablette pro Tag ist um so überra schender, wenn man sie in Relation setzt zu dem früheren Behandlungsplan mit viermal 125 mg täglich, wie 1990 in Deutschland für die Behandlung von HSV-1- und VZV-Infektionen bei immun-geschwächten Patienten zugelassen. Mit diesem Dosierungsplan von einmal täglich wurde ein weiteres überra schendes Ergebnis erzielt: nämlich dass das Auftreten der postherpetischen Neuralgie (PHN) abnahm.

Versuche

Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Brivudin bei immunkompetenten er wachsenen Patienten mit Herpes zoster zu beurteilen, wurden vor kurzem drei große Pivotal-Studien (die Studien 5-Ho-a, 5-Ho-b und 5-Ho-c) nach dem GCP- Standard durchgeführt. Alle vier Studien waren prospektiv und wiesen ein mul tizentrales doppelblindes randomisiertes parallelisiertes Design auf.

Die Patienten wurden bis zu 35 Tage lang beobachtet, um die Abheilung eines Hautausschlags und die Beendigung der Schmerzen in der akuten Phase zu bewerten. Alle Patienten waren immunkompetent. Es wurden nur erwachsene Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter einbezogen.

Der primäre Parameter zur Beurteilung der Wirksamkeit war in allen drei Studi en "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum letzten Aufbrechen von neuen Bläschen". Dieser Parameter parallelisiert die virale Replikation in der Haut und beschreibt daher die virostatische Wirksamkeit eines Arzneimittels. Es ist in der Literatur anerkannt und wird als zuverlässigstes klinisches Anzeichen gegen über anderen kutanen Manifestationen angesehen. Weitere Parameter zur Be urteilung der Abheilung des Hautausschlags waren "die Zeit ab Beginn der Be handlung bis zum Beginn einer Krustenbildung", "die Zeit ab Beginn der Be handlung bis zur Beendigung der Krustenbildung" und "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum Abfallen der Krusten". Die Verteilung von Hautläsionen und das Auftreten anderer Komplikationen wurden ebenfalls beurteilt.

Die in der Literatur am häufigsten angewendeten Maßnahmen zur Beurteilung der Wirksamkeit einer antiviralen Therapie bei Herpes zoster sind die Dauer des Hautausschlags und das Auftreten und die Intensität von Schmerzen wäh rend der akuten Phase der Infektion. Neuerdings hat jedoch die postherpeti sche Neuralgie eine zunehmende Bedeutung bei der Beurteilung der Wirksam keit von antiviralen Therapien gewonnen. Daher wurden zur Beurteilung der möglichen Wirkung von Brivudin in bezug auf die Verminderung des Auftretens einer postherpetischen Neuralgie vorläufige retrospektive Doppelblind-Poststu dien-Überwachungs-Studien zusätzlich mit Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter durchgeführt, die in die Studien einbezogen worden waren.

In der Tabelle 1 sind die Versuche aufgezählt, die bei immunkompetenten Pati enten mit Herpes zoster durchgeführt wurden. Frühere nicht kontrollierte Studi en, die bei immun-geschwächten Patienten durchgeführt worden waren, die ein erstes Anzeichen für die potentielle Wirksamkeit von Brivudin ergeben hatten, werden nachstehend nicht diskutiert.

Tabelle 1

Übersicht über die klinischen Versuche

Diese klinischen Versuche werden nachstehend in chronologischer Reihenfol ge beschrieben.

Studie 5-Ho-a

Da die Brivudin-Plasma-Konzentrationen beim Menschen, dem einmal am Ta ge 125 mg verabreicht worden sind, das 10- bis 50-fache der IC₅₀ der klini schen Stämme des Varicella zoster-Virus betragen, und da außerdem die pharmakokinetischen Humandaten zeigten, dass die Brivudin-Plasma-Konzen trationen nach einer einzigen Verabreichung von 125 mg Brivudin 24 h lang oberhalb der IC₅₀ gehalten wurden, wurde vernünftigerweise angenommen, dass eine einmal tägliche Verabreichung von 125 mg Brivudin für die Behand lung von Herpes zoster ausreichend sein würde.

In der Studie 5-Ho-a, einer mit 642 Patienten durchgeführten Studie der Phase II, wurde deshalb eine einmal tägliche Verabreichung von 125 mg Brivudin an 7 Tagen exploratorisch bewertet im Vergleich zu 5 × 800 mg Acyclovir an 7 Ta gen. Es wurden zwei Studien-Arme mit einmal täglichen Brivudin-Dosen von 62,5 mg und 32,25 mg für sieben Tage zusätzlich durchgeführt, um auch die Wirksamkeit niedrigerer Dosen zu untersuchen.

Diese Studie zeigte, dass eine Verabreichung von 1 × 125 mg Brivudin für 7 Tage an Patienten mit akutem Herpes zoster ebenso wirksam ist wie die Be handlung mit 5 × 800 mg Acyclovir für 7 Tage in bezug auf den primären Para meter "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum letzten Aufbruch neuer Bläschen" sowie in bezug auf alle sekundären Parameter einschließlich "der Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum Aufhören der Schmerzen (Intensität Null oder gering)" als dem klinisch relevanteren sekundären Parameter. Eine statistische Analyse des primären Wirksamkeits-Parameters und des Schmerz- Parameters zeigte, dass eine Verabreichung von 1 × 125 mg Brivudin der Be handlung mit Acyclovir nicht unterlegen war. Bezüglich des Parameters "Zeit ab Beginn der Behandlung bis zur Beendigung der Krustenbildung" konnte explo ratorisch eine Überlegenheit erzielt werden. Eine graphische Darstellung der Risiko-Verhältnisse, errechnet aus dem proportionalen Cox-Zufalls-Modell für die 1 × 125 mg Brivudin-Gruppe im Vergleich zu der 5 × 800 mg Acyclovir- Gruppe ist in der Fig. 1 dargestellt.

Brivudin weist eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung auf. Die Überlegenheit gegenüber einem Placebo wurde in einem statistisch und klinisch signifikanten Umfang bei immunkompetenten Patienten mit einer akuten Herpes zoster- Infektion gezeigt. Die Brivudin-Behandlung mit einer Dosis von 1 × 125 mg an sieben Tagen ist mindestens ebenso wirksam wie die Behandlung mit 5 × 800 mg Acyclovir an sieben Tagen in bezug auf die Dauer des Auftretens von Bläs chen und von akuten Schmerzen. Diese Ergebnisse führten zusammen mit den oben genannten pharmakokinetischen Betrachtungen zu der Auswahl von 125 mg Brivudin einmal täglich als Behandlung der Wahl.

Studie 5-Ho-b

Die Studie der Phase III 5-Ho-b wurde mit 1227 Patienten durchgeführt, um eine bestätigende Statistik für den Vergleich von 1 × 125 mg Brivudin an sieben Tagen mit 5 × 800 mg Acyclovir an sieben Tagen bei immunkompetenten Pati enten mit Herpes zoster zu erhalten. Eine Untergruppe von Patienten im Alter von 50 Jahren und älter wurde auch getrennt bewertet.

Eine graphische Darstellung der Risiko-Verhältnisse, errechnet aus dem pro portionalen Cox-Zufallsmodell für die 1 × 125 mg Brivudin-Gruppe im Vergleich zu der 5 × 800 mg Acyclovir-Gruppe ist in der Fig. 2 dargestellt.

Studie 5-Ho-c: Verkürzung der Behandlungsdauer

Um die Wirksamkeit einer 3-tägigen Behandlung mit 125 mg Brivudin einmal täglich bei Patienten mit Herpes zoster zu beurteilen, wurde eine weitere große Studie durchgeführt unter Anwendung genau des gleichen Studiendesigns wie die Studie 5-Ho-b. Die Verabreichung von 125 mg Brivudin einmal täglich an drei Tagen (gefolgt von vier Tagen mit der Verabreichung eines Placebos) wurde verglichen mit einer Behandlung mit 800 mg Acyclovir 5 mal täglich an 7 Tagen.

Beteiligt waren insgesamt 1336 Patienten. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Dosierungsverordnung von Brivudin der Behandlung mit Acyclovir in der Stan dard-Dosierung in bezug auf die primäre Wirksamkeitsvariable nicht unterlegen ist. Eine Überlegenheit konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Diese Daten mit einer verkürzten Behandlungsdauer stützen daher die Annah me, dass Brivudin tatsächlich eine wirksame Behandlung darstellt, wenn es einmal täglich bei Herpes zoster an immunkompetente Erwachsene verabreicht wird, und sie stützt den Wert der Ergebnisse, die in den vorhergehenden Studi en erhalten wurden.

Primäre Wirksamkeitsvariable

Für den primären Parameter konnte eine Überlegenheit der Brivudin-Gruppe im Vergleich mit der Acyclovir-Gruppe nachgewiesen werden. Das bestätigende Testverfahren war statistisch signifikant mit einem Wert von 5%. Das ge schätzte Risiko-Verhältnis betrug 1,14 für die Per Protokoll-Population, was einen um 14% besseren Effekt (der Endpunkt wurde schneller erreicht) bei Patienten anzeigt, die mit 1 × 125 mg Brivudin behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit Acyclovir behandelt wurden. Der entsprechende deskrip tive Mittelwert für "die Zeit ab Beginn der Behandlung bis zum letzten Aufbruch von Herpes zoster-Bläschen" war um 25% kleiner für Brivudin (Mittelwert 13,5 h) als für Acyclovir (Mittelwert 18,0 h).

Für die primäre Wirksamkeitsvariable der Brivudin-Behandlung wurde somit bestätigend gezeigt, dass sie statistisch signifikant der Acyclovir-Behandlung überlegen ist.

Sekundäre Wirksamkeitsvariable

Die statistischen Tests für alle sekundären Wirksamkeitsvariablen einschließ lich der klinisch relevanten Schmerz-Parameter zeigten eine Äquivalenz zwi schen 1 × 125 mg Brivudin und 5 × 800 mg Acyclovir.

Die Verbreitung von Hautläsionen (Brivudin: 1; Acyclovir: 2) und andere Kom plikationen (Brivudin: 0; Acyclovir: 6) traten bei weniger als 1% der Patienten in beiden Gruppen auf.

Die Subgruppen-Analyse bei Patienten im Alter von 50 Jahren und älter ergab ähnliche Ergebnisse wie diejenigen, die bei der Gesamtpopulation erhalten wurden, mit einer um 18% besseren Behandlungs-Wirkung für die primäre Wirksamkeitsvariable bei Patienten, die mit Brivudin behandelt worden waren, verglichen mit solchen, die mit Acyclovir behandelt worden waren.

Die Überlegenheit von Brivudin gegenüber Acyclovir konnte bestätigt werden durch konfirmatorische Statistiken für die primäre Wirksamkeitsvariable. Die Nicht-Unterlegenheit in bezug auf alle sekundären Variablen einschließlich der Schmerzparameter konnte mit einem Signifikanz-Wert von 5% gezeigt werden.

Bei der Subpopulation von Patienten mit einem Alter von 50 Jahren oder älter wurde ein noch größerer Vorteil bezüglich des primären Wirksamkeitsparame ter gefunden für Brivudin im Vergleich zu Acyclovir.

Überwachung der potherpetischen Neuralgie nach der Studie

Es wurden zwei retrospektive Überwachungen nach der Studie unter Dop pelblind-Bedingungen gemäß dem GCP-Standard durchgeführt, um das Auftre ten einer postherpetischen Neuralgie (PHN) bei Patienten im Alter von 50 Jah ren oder älter zu untersuchen:

1. Ausgewählt aus den Studien 5-Ho-a und 5-Ho-b (7-tägige Brivudin- Behandlung vs. 7-tägige Acyclovir-Behandlung)
2. Ausgewählt aus der Studie 5-Ho-c (3-tägige Brivudin-Behandlung vs. 7- tägige Acyclovir-Behandlung)

Patienten, die nach einem Telefonkontakt über mit Zoster zusammenhängende Schmerzen nach dem Ende der Studie berichteten, wurden in das medizini sche Zentrum eingeladen und untersucht, um das Auftreten einer PHN zu be stätigen und um Fragen zu beantworten in bezug auf die Art der Schmerzen. Die PHN wurde definiert als Schmerzen in durch Herpes zoster hervorgerufe nen Dermatomen nach Beendigung der individuellen Studie (die Patienten hatten die Studien 5-Ho-a, 5-Ho-b und 5-Ho-c zu beenden, wenn alle Krusten abgefallen waren oder am Tag 35 nach Beginn der Behandlung, welcher Ter min auch immer zuerst kam).

Die Studien wurden unter Blind-Bedingungen durchgeführt (sowohl die Patien ten als auch die untersuchenden Mediziner kannten nicht die Behandlung, die während der Studien 5-Ho-a, 5-Ho-b und 5-Ho-c durchgeführt worden war), was die Ergebnisse dieser Studien stark aufwertet.

1. Überwachung der PHN nach der Studie im Anschluss an eine 7-tägige Brivudin-Behandlung

Eine große Gruppe von 608 männlichen und weiblichen Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter aus den Studien 5-Ho-a und 5-Ho-b wurde retrospektiv erneut untersucht (zwischen 8 und 17 Monaten nach der Behandlung), um die Vorteile von Brivudin in bezug auf die Verhinderung des Auftretens der postherpetischen Neuralgie zu bewerten. In der Patientengruppe, die vorher sieben Tage lang mit 125 mg Brivudin behandelt worden war, berichteten 32,7% davon, dass sie nach Beendigung der Studie an einer postherpetischen Neuralgie litten, während in der Acyclovir-Behandlungsgruppe der Mengenan teil 43,5% betrug. Das relative Risiko für das Auftreten einer postherpetischen Neuralgie war somit um 25% niedriger bei der 125 mg Brivudin-Gruppe, vergli chen mit der Acyclovir-Gruppe. Dies war eine statistisch signifikante Verminde rung und kann als klinisch relevanter Vorteil von Brivudin angesehen werden.

2. Überwachung in bezug auf die PHN nach der Studie im Anschluss an eine 3-tägige Brivudin-Behandlung

Diese Studie umfasste Patienten im Alter von 50 Jahren oder älter, die einer 3- tägigen Behandlung mit 125 mg Brivudin oder dem 7-tägigen Standard- Dosierungsplan mit Acyclovir bei der Studie 5-Ho-c unterzogen worden waren. Die Patienten wurden zwischen 3 und 8 Monate nach der Behandlung befragt.

Die Ergebnisse zeigen, dass das Auftreten der postherpetischen Neuralgie bei Patienten, die einer 3-tägigen Behandlung mit 125 mg Brivudin einmal täglich unterzogen worden waren, im Vergleich zu derjenigen bei Patienten, die einer Acyclovir-Behandlung in der Standard-Dosierung sieben Tage lang unterzogen worden waren, vergleichbar war (41,6% vs. 39,7%).

Diese zusätzlichen Daten stützen den Nachweis, dass 125 mg Brivudin, drei Tage lang einmal täglich verabreicht, der Acyclovir-Behandlung von Herpes zoster nicht unterlegen ist.

Beispiele

Die nachfolgenden Angaben sind als nicht-beschränkendes Beispiel der vorlie genden Erfindung anzusehen.

Beispiel 1

1 Brivudin 125 mg-Tablette - Tabletten mit sofortiger Freisetzung

Beispiel 2

Beispiel 3

Beispiel 4

Beispiel 5

Beispiel 6

Beispiel 7

Beispiel 8

Kapsel mit sofortiger Freisetzung

Beispiel 9

beschichtete Tablette mit sofortiger Freisetzung

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die einmal tägliche orale Ver abreichung, die Brivudin als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch akzepta blen Trägern und Exzipienten enthält, für die Behandlung von Herpes zoster- Infektionen oder der postherpetischen Neuralgie.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Men ge des Wirkstoffs 50 bis 300 mg beträgt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der die Men ge des Wirkstoffs 100 bis 200 mg beträgt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der die Men ge des Wirkstoffs 125 mg beträgt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:
125 mg Brivudin, 74 mg mikrokristalliner Cellulose, 37 mg Lactose monohydrat, 6,5 mg Povidon K-Wert 25, 2,5 mg Magnesiumstearat, ge reinigtem Wasser zum Auffüllen auf eine Gesamtmenge von 245 mg;
125 mg Brivudin, 74 mg mikrokristalliner Cellulose, 37 mg Maisstärke, 6,5 mg Povidon K-Wert 25, 2,5 mg Magnesiumstearat, gereinigtem Wasser zum Auffüllen auf eine Gesamtmenge von 245 mg;
125 mg Brivudin, 74 mg mikrokristalliner Cellulose, 37 mg Lactose, 6,5 mg Povidon K-Wert 25, 2,5 mg Magnesiumstearat, gereinigtem Wasser zum Auffüllen auf eine Gesamtmenge von 245 mg;
125 mg Brivudin, 74 mg mikrokristalliner Cellulose, 37 mg Maisstärke, 6,5 mg Copovidon VA64, 2,5 mg Magnesiumstearat, gereinigtem Was ser zum Auffüllen auf eine Gesamtmenge von 245 mg;
125 mg Brivudin, 74 mg mikrokristalliner Cellulose, 37 mg Lactose, 6,5 mg Copovidon VA64, 5,0 mg Collidon CL, 2,5 mg Magnesiumstearat, gereinigtem Wasser zum Auffüllen auf eine Gesamtmenge von 250 mg;
125 mg Brivudin, 122,5 mg mikrokristalliner Cellulose/Aerosil, 2,5 mg Magnesiumstearat, gereinigtem Wasser zum Auffüllen auf eine Ge samtmenge von 250 mg;
125 mg Brivudin, 100,5 mg mikrokristalliner Cellulose/Aerosil, 22,0 mg Collidon CL, 2,5 mg Magnesiumstearat, gereinigtem Wasser zum Auffül len auf eine Gesamtmenge von 250 mg;
125 mg Brivudin, 122,5 mg mikrokristalliner Cellulose, 2,5 mg Magnesi umstearat, gereinigtem Wasser zum Auffüllen auf eine Gesamtmenge von 250 mg (mit sofortiger Freisetzung);
125 mg Brivudin, 74,0 mg mikrokristalliner Cellulose, 32,0 mg Lactose monohydrat, 5,0 mg Aerosil, 6,5 mg Copovidon VA64, 2,5 mg Magnesi umstearat, 1,5 mg Macrogol 6000, 4,5 mg Titandioxid (beschichtete Ta bletten mit sofortiger Freisetzung).

6. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die einmal tägliche Verabreichung, die 50 bis 300 mg Brivudin enthält, für die Behandlung von Herpes zoster-Infektionen oder der post-herpetischen Neuralgie.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Brivudin-Gehalt 125 mg be trägt.

8. Verfahren zum Behandeln von Herpes zoster-Infektionen oder der postherpetischen Neuralgie, bei dem 50 bis 300 mg Brivudin einmal täglich verabreicht werden.

9. Verwendung nach Anspruch 8, worin 125 mg Brivudin verwendet wer den.