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Das Gebiet viraler Chemotherapeutika hat sich kürzlich als Antwort
auf besonders herausfordernde Probleme entwickelt, die sich in Bezug auf
die Diagnose und die Behandlung viraler Erkrankungen stellen. Von
besonderem Interesse ist die Entwicklung von Verbindungen, die gegen
Retroviren, insbesondere das HIV-Virus wirksam sind.
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Die Wirksamkeit jedes antiviralen Chemotherapeutikums hängt
naturgemäss von vielen Faktoren ab, einschliesslich der Identifikation des
spezifischen Virus, des Verständisses seiner Uebertragbarkeit, seines
Lebenszyklus, seiner Replikation und seiner Verbreitung in dem infizierten
Wirt.
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Leider sind die meisten dieser antiviralen Substanzen, die
Nukleosidanaloge sind, keine spezifischen Hemmstoffe von lediglich viralen
Prozessen. Die meisten dieser Verbindungen interferieren in einem
grösseren oder geringeren Ausmass mit normalen molekularen Prozessen
in der Wirtszelle, was in toxischen Effekten auf die nicht-infizierten Zellen
resultiert.
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Dies trifft insbesondere zu für 2',3'-Dideoxynukleosidanaloge wie 2',3'-
Dideoxycytidin (ddC) und Analoga davon. Insbesondere ddC verursacht
periphere Neuropathie, die in Brennen, Taubheitsgefühl und Schmerzen
resultiert, was bei der Verabreichung antiviral wirksamer Dosen starke
Schmerzmittel wie Morphin erfordern kann.
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Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass extrem
niedrige Dosierungen von Dideoxynukleosidanalogen keinen
neurophatischen Effekt bewirken und trotzdem bei der Verhütung von AIDS oder bei
der Behandlung von mit dem AIDS-Retrovirus Infizierten wirksam sind.
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Die Publikation J. Med. Chem. Vol. 30, S. 862-866 beschreibt, dass bei
in-vitro-Experimenten ddC-Konzentration von 0,5 uM nicht cytotoxisch
waren. In dem Dokument EP-A-0206497 werden Dosierungen von 3,0-120
mg/kg/Tag von 2',3'-Dideoxynukleosiden bei der Behandlung viraler und
retroviraler Infektionen empfohlen.
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von
2',3'-Dideoxycytidin bei der Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung einer
Dosierungseinheit mit einer für die Verabreichung von 0,001-0,05
mg/kg/Tag an einen Patienten zwecks Verhütung oder Behandlung von
AIDS hinreichenden Menge 2',3'-Dideoxycytidin.
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Besonders bevorzugt ist die Verabreichung von 0,001-0,05 mg/kg 2',3'-
Dideoxycytidin in einer bis sechs Dosen pro Tag.
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Besonders bevorzugt ist die Verabreichung von 0,01 mg/kg 2',3'-
Dideoxycytidin viermal täglich.
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Die Verbindung kann oral, intravenös, parenteral oder mucocutan
verabreicht werden.
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Es ist möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung allein in
Lösung zu verabreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden
der (die) aktive Inhaltstoff(e) als pharmazeutische Formulierung verwendet
oder verabreicht. Diese Formuierungen umfassen mindestens einen aktiven
Inhaltsstoff (das Dideoxynukleosid) zusammen mit einem oder mehreren
pharmazeutisch anwendbaren Trägern und/oder anderen therapeutischen
Mitteln. Erfindungsgemäss wird "anwendbar" als verträglich mit anderen
Inhaltsstoffen der Formulierung und nicht schädlich für den Patienten oder
die Wirtszelle definiert. Diese Träger umfassen diejenigen die dem
Fachmann für die orale, rektale, nasale, topische, buccale, sublinguale, vaginale
oder parenterale (einschliesslich der subkutanen, intramuskulären,
intravenösen und intradermalen) Verabreichung bekannt sind. Spezifische
Träger, die für erfindungsgemässen Zweck geeignet sind, sind unten weiter
definiert. Es versteht sich, dass im vorliegenden Fall die
erfindungsgemässen Verbindungen auch bei der Herstellung von Pharmazeutika zur
Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen verwendet werden
können.
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Die Formulierungen können zweckmässig in Dosiseinheitsform
vorliegen und können nach in der pharmazeutischen Technik an sich
bekannten Methoden hergestellt werden. Solche Methoden umfassen die
Bereitstellung des aktiven Inhaltsstoffes in einem Träger, der weitere
medizinische wirksame Inhaltsstoffe enthalten kann.
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Eine Methode der oralen Verabreichung von 2',3'-Dideoxycytidinen der
vorliegenden Erfindung besteht im Lösen einer wirksamen Menge 2',3'-
Dideoxycytidin in einer Natriumchloridlösung, vorzugsweise 0,9%
Natriumchlorid in Orangensaft. Die bevorzugte Methode ist die Verabreichung von
2',3'-Dideoxynukleosiden in Tablettenform kann eines oder mehrere der
Folgenden einschliessen: Lactose (wasserhaltig, schnellfliessend),
mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumcroscarmellose,
Magnesiumstearat, Stearinsäure, und andere Excipientien, Farbstoffe und
pharmazeutisch verträgliche Träger. Präparate für orale Verwendung
können an fastende oder nicht-fastende Patienten verabreicht werden.
Beispiele von Tablettenformulierungen sind in den Tabellen 1 und 2
angegeben.
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Die für orale Verabreichung geeigneten erfindungsgemässen
Formulierungen (einschliesslich Formulierungen mit verzögerter Freisetzung)
können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Beutel oder Tabletten vorliegen,
die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Wirkstoffes enthalten, als
Pulver oder Granulat, als Lösung oder Suspension in einer wässrigen
Flüssigkeit, in einer flüssigen Oel-in Wasser-Emulsion oder einer Wasser-
in-Oel-Emulsion.
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Für die topische Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen
Lutschtabletten, die den aktiven Inhaltsstoff mit einem Geschmacksstoff,
üblicherweise Sucrose und Akaziengummi oder Tragacanth, enthalten,
Pastillen, die den aktiven Inhaltsstoff in einer inerten Basis wie Gelatine
und Glycerin, oder Sucrose und Akaziengummi enthalten, und
Mundwässern, die den aktiven Inhaltsstoff in einem geeigneten flüssigen Träger
enthalten.
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Formulierungen für die rektale Verabreichung können als
Suppositorien mit einer geeigneten Base, beispielsweise Kakaobutter oder einem
Salicylat vorliegen.
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Formulierungen für die vaginale Verabreichung können als Pessare,
Tampons, Crèmes, Gele, Pasten, Schäume oder Spray-Formulierungen
vorliegen, die zusätzlich zum aktiven Inhaltsstoff solche Träger enthalten,
wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
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Formulierungen für die parenterale Verabreichung umfassen
wässrige und nicht-wässrige isotonische sterile Injektionslösungen, die
Antioxidantien, Puffer, Bacteriostatika und gelöste Stoffe enthalten, die die
Formulierung mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch
machen; und wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die
Suspendierungsmittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die
Formulierungen können in verschlossenen Behältern für Einzel- oder
Mehrfachdosierung, wie Ampullen und Fläschchen vorliegen und können im
gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, sodass nur
der Zusatz eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser zur
Injektion, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Bei Bedarf hergestellte
Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und
Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.
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Die verabreichten Inhaltsstoffe können auch in der Therapie in
Verbindung mit anderen antiviralen Heilmitteln und biologischen Substanzen
oder in Verbindung mit anderen immunmodulierenden Therapien
einschliesslich Knochemark- oder Lymphozyten-Transplantationen oder
Medikationen verabreicht werden.
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Eine besonders bevorzugte Komposition enthält in einer Dosiseinheit
0,01-5 mg 2',3'-Dideoxycytidin.
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Pharmazeutische Präparate können mit konventioneller
Formulierungstechnik unter Verwendung der nachstehend angegebenen
Inhaltsstoffe hergestellt werden:
1. 0.01 mg Tablette
Inhaltsstoffe
mg/Tablette
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Lactose, wasserfrei
3. Eisenoxid, gelb
4. FD&C Blau Nr. 1 Pigmentfarbstoff
5. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102)
6. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol )
7. Magnesiumstearat
2. 0.05 mg Tablette
Inhaltsstoffe
mg/Tablette
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Lactose, wasserfrei
3. Eisenoxid, schwarz
4. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102)
5. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol )
6. Magnesiumstearat
3. 0.1 mg Tablette
Inhaltsstoffe
mg/Tablette
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Lactose, wasserfrei
3. rotes Oxid, #7067
4. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102)
5. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol )
6. Magnesiumstearat
4. 0.5 mg Tablette
Inhaltsstoffe
mg/Tablette
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Lactose, wasserfrei
3. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102)
4. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol )
5. Magnesiumstearat
5. 1.5 mg Tablette
Inhaltsstoffe
mg/Tablette
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Lactose, wasserfrei
3. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102)
4. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol )
5. Magnesiumstearat
6. 2 mg Tablette
Inhaltsstoffe
mg/Tablette
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Lactose, wasserfrei
3. kosmetisches Eisenoxid, gelb
4. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102)
5. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol )
6. Magnesiumstearat
7. 5 mg Tablette
Inhaltsstoffe
mg/Tablette
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Lactose, wasserfrei
3. FD&C Blau #1 Pigmentfarbstoff
4. mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-102)
5. Natriumcroscarmellose, Typ A (Ac-Di-Sol )
6. Magnesiumstearat
B. Steriles Pulver zur Injektion
1. Lyophilisiertes Pulver, 10 mg/Fläschchen
Inhaltsstoffe
mg/Fläschchen
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Mannit
3. Chlorwasserstoffsäure (1% Vol.-%)
4. Wasser zur Injektion
Bemerkung: 1. Die Chlorwasserstoffsäurelösung wurde verwendet, um das
pH der Stammlösung vor der Lyophilisierung einzustellen.
2. Das Wasser zur Injektion verflüchtigt sich während der
Lyophilisierung vollständigt.
C. Pulver zur Rekonstitution
1. Pulver zur Rekonstitution. 0.02 mg/ml und 0.5 mg/ml bei der
Rekonstitution
Konzentration nach Rekonstitution
Inhaltsstoffe
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Kaliumsorbar
3. D&D rot #33
4. FMC Corp. Himbeer-Geschmack #05695
5. Zitronensäure
6. Natriumcitrat
7. Lactose, wasserfrei
8. Sucrose
Für die Rekonstitution:
zuzusetzendes destilliertes Wasser
erhaltenes Endvolumen
Konzentration nach Rekonstitution
D. Sirup
Inhaltsstoffe
1. 2',3'-Dideoxycytidin
2. Sorbit
3. Glycerin
4. Methylparaben
5. Propylparaben
6. D&D rot #33
7. FMC Corp. Himbeer-Geschmack #11070
8. sekundäres Natriumphosphat
9. gereinigtes Wasser
End-pH