CN1084622C - 药物 - Google Patents

药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1084622C
CN1084622C CN94194994A CN94194994A CN1084622C CN 1084622 C CN1084622 C CN 1084622C CN 94194994 A CN94194994 A CN 94194994A CN 94194994 A CN94194994 A CN 94194994A CN 1084622 C CN1084622 C CN 1084622C
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
treatment
formula
lip river
former times
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN94194994A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1142769A (zh
Inventor
R·J·本恩
D·R·J·格里芬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis International Pharmaceutical Ltd
Original Assignee
Novatis International Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novatis International Pharmaceutical Co ltd filed Critical Novatis International Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN1142769A publication Critical patent/CN1142769A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1084622C publication Critical patent/CN1084622C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

治疗(包括预防)哺乳动物(包括人)ZAP的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式(A)化合物或其生物活性前体，或者该两者任意之一的药物学上可接受的盐、磷酸酯和/或酰基衍生物以及式(A)化合物或其生物活性前体，或者该两者任意之一的药物学上可接受的盐、磷酸酯和/或酰基衍生物在制备治疗(包括预防)ZAP的药物中的应用。

Description

药物
本发明涉及与带状疱疹有关的疼痛的治疗，并涉及化合物在制备用于治疗该病症的药物中的应用。
本文中所用“治疗”一词当适当时包括预防。
EP-A-141927(Beecham Group p.l.c.)公开了(盘昔洛维(penciclovir)，即式(A)化合物，
Figure C9419499400031
及其盐、磷酸酯以及酰基衍生物，用作抗病毒剂。盘昔洛维的钠盐水合物公开于EP-A-216459(Beecham Group p.l.c.)。盘昔洛维及其抗病毒活性也公开于Abstract P.V 11-5 p.193 of“Abstracts of 14th Imt.Congress ofMicrobiology”Manchester，England 7-13 September 1986(Boyd et al.)。
式(A)化合物的口服生物活性前体是式(B)化合物，
Figure C9419499400032
及其如式(A)所定义的盐和衍生物；其中X是C1-6烷氧基，NH2或氢。其中X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物公开于EP-A-141927，其中X是氢的式(B)化合物公开于EP-A-182024(Beechem Group p.l.c..)，是优选前体药物。式(B)化合物的具体优选例是EP-A-182024实施例2介绍的，其中X是氢，而两个OH基团形成乙酰基衍生物的式(B)化合物，下面称其为法昔洛维(famcilovir)。
式(A)和式(B)化合物，其盐及其衍生物，被介绍用于治疗由疱疹病毒，例如1型单纯疱疹病毒，2型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒及Epstein-Barr病毒引起的感染。
据信与带状疱疹有关的疼痛(ZAP)包括与带状疱疹感染有关的疼痛，并包括急性期疼痛和带状疱疹后神经痛(PHN)，后者目前是带状疱疹感染的最常见并发症，也是最难治的疼痛症之一(Strommen等人，Pharmacotlherapy，1988，852-68)。染上该PHN的患者衰弱不堪，并且难治的疼痛通常可持续数月甚至数年。虽然50岁以下的患者少见，但随年龄增长，患PHN的机率急剧升高。
Huff等在Journal of Medical Virology，Supplement 1：93-96(1993)和Crooks等在Ssand J Infect-Suppl.78：000-000，1991中描述了阿昔洛维(acyclovir)在ZA中的作用。
现在发现若将上述化合物给与急性感染期的患者，对缩短ZAP病程特别有效。
因此，本发明提供一种治疗人体ZAP的方法，该方法包括给需此种治疗的施用有效量的式(A)化合物，
Figure C9419499400041
或其生物前体，或前述二者之一的药物学上可接受的盐，磷酸酯和/或酰基衍生物。
本文中所谓“酰基衍生物”，包括存在一个或多个酰基的式((A)化合物之任何衍生物。此类衍生物除包括本身具生物活性的这些衍生物外，也包括式(A化合物生物活性前体。
式(A)化合物可以是公开于EP-A-216459(Beecham Group p.l.c.)中的形式之一。
生物活性前体，药物学上可接受的盐及衍生物之典型例，如前述所有欧洲专利参考文献所述，这些文献之主题，引入本文作为参考。
所研究的具体式(B)化合物是9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲丁-1-基)-2-氨基嘌呤，称之为法昔洛维(FCV)，即盘昔洛维(PCV)的易吸收口服形式。
式(A)化合物、生物活性前体、其盐及衍生物，可按前述所有欧洲专利参考文献的介绍制备。
所述化合物，特别是法昔洛维，可以给人用口服途径给药，并可以制成糖浆，片剂或胶囊剂型。若是片剂，那么任何适宜于配制此种固体组合物的药物学载体，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、米粉、面粉和白垩等均可使用。该化合物也可以制成包含该化合物的可吸收胶囊，例如明胶胶囊，或制成糖浆、溶剂或悬浮液。适宜的液体药物载体包括乙醇、甘油、盐水和水，可以将香料、色素等加入其中形成糖浆。也可设计成持续释放制剂，例如含肠溶包衣的片剂。
就非肠道给药而言，则制成含该化合物和无菌载体的流体单位剂量形式。根据载体和浓度不同，该化合物可以悬浮或是溶解于其中。非肠道给药的溶液一般制备法是，将化合物溶于载体中，无菌过滤，然后充注入适宜的小瓶或安瓿瓶中，并密封。最好是将局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的佐剂也溶于载体中。为提高稳定性，组合物在注入小瓶之后使其冷冻并真空除水。
非肠道给药的悬浮液制备法基本上相同，只是该化合物悬浮于载体中，而非溶解于其中，并且悬浮于无菌载体之前，暴露于环氧乙烷消毒处理。最好是将表面活性剂或润湿剂加入组合物中，有利于本发明化合物均匀分散。
优选的非肠道制剂包括使用无菌水或普通盐水(pH值7.4左右)的水液制剂，尤其是含盘昔洛维钠盐水合物的水剂。
像一般实用药物一样，该组合物也通常写上或印上有关药物治疗的说明。
治疗病毒感染的有效量取决于感染的性质和严重程度，以及哺乳动物的体重。
适宜的剂量单位可以含50mg-1g活性成分，例如100-500mg。此种剂量可每天给药1-4次，或更通常2-3次。总的来说，该化合物的有效剂量是每天，每公斤体重0.2-40mg，更常用是每天10-20mg/kg。对于法昔洛维来说，剂量单位应是250mg、500mg或750mg，优选250mg或500mg。
优选在症状出现之后尽快治疗，通常是72小时之内，优选起疹48小时内治疗。
治疗期通常为7天。
该治疗对于50岁以上的患者特别有效，其功效预期在大于60岁，尤其是70岁以上的患者中会得到进一步证明。
本发明也提供式(A)化合物或生物活性前体，该二者任意之一的药物学可接受盐、磷酸酯和/或酰基衍生物，在配制治疗ZAP药物中的应用。此种治疗可按本文前述方式进行。
本发明进一步提供用于治疗ZAP的药物组合物，该组合物含有效量式(A)化合物或生物活性前体，或该二者任意之一的药物学可接受的盐，磷酸酯和/或酰基衍生物，并含药物学可接受的载体。此种组合物可按下文所述方式制备。
式(A)化合物和其前体药与干扰素结合表现出协同抗病毒效果，因此，通过相同或不同途径，以含该两种成分的产物，依次给药或共同给药而结合治疗，也包括在本发明范围之内。此种产物描述于EP-A-271270(Beecham Groupp.l.c.)中。
下述临床资料说明该发明。临床资料
研究1描述于Degreef et al，″International Journal of Microbiall Agent，Volume4，No.4(1994)，pp241-246。
将FCV以500mg剂量和750mg剂量每天三次治疗无并发症带状疱疹7天，与用安慰剂治疗进行比较，进行预期的，随机化双盲试验。该试验包括419名年纪18岁和18岁以上，疱疹已出现72小时或不到72小时，有免疫力的患者。评估患者的损伤状况和治疗前疼痛，第一周期间每日记录，第二周期间每日记录直至完全结痂，然后每周记录直至痂完全消失。二种FCW剂量效力相同，与安慰剂治疗组相比，明显缩短了带状疱疹损伤的VZV恢复期及带状疱疹损伤的痊愈时间。此外，用法昔洛维治疗严重疱疹的患者，同用安慰剂治疗相比，检测出急性期疼痛持续时间，从统计意义上看明显缩短了。法昔洛维对PHN(定义为愈合时疼痛，或痊愈之后疼痛)的效果，通过治愈后5次按月随访估测疼痛情况，来加以评价。所有年纪组以FCV 500mg和750mg剂量进行治疗后，PHN病程均明显缩短，分别从128天缩短到62天和55天。而法昔洛维和安慰剂之间安全状况却无明显差别。以500mg和750mg剂量的法昔洛维进行治疗，自登记治疗起算疼痛消失的平均时间(即ZAP消失的时间〕分别为21天和27天，与之相比较的安慰剂为30天。由此得出结论，试验证明，以法昔洛维每天三次给药对急性带状疱疹感染患者进行治疗是有效的，并有很好耐受性，明显缩短皮肤损伤消退时间和作为PHN和ZAP测得的疼痛持续时间。
下表列出了ZAP中使用法昔洛维的临床研究结果：
                          ACV   FCV    FCV    FCV   PCB终点(研究/人群)     小组
                                250    500    750TLZAP(研究1/EE)   ≥501      60    49     28     29     -TLZAP(研究1/EE)   ＜48hrs2   69    12*  17*   28*   -TLZAP(研究1/EE)   ＜48/≥503 69    28*1  56*2  29     -TLZAP(研究2/EE)   ＜48hrs2   -     -      26*   28*  64TLZAP(研究2/EE)   ≥501      -     -      28*   57*  761＝72小时内治疗的50或大于50岁的患者2＝起疹的48小时内治疗的所有年龄的患者3＝起疹的48小时内治疗的50或大于50岁的患者*1＝按Wilcoxon测定法有显著性*2＝按Log Rank测定法有显著性ITT＝打算治疗人群EE＝功效评估人群ACV＝阿昔洛维800mg，每日五次共七天PCB＝安慰剂治疗TLZAP＝ZAP消失的时间(自登记治疗起算的疼痛消失时间〕

Claims (3)

1.式(A)化合物或其生物活性前体，或者该两者任意之一的药物学上可接受的盐、磷酸酯和/或酰基衍生物在制备治疗(包括预防)与带状疱疹有关的疼痛(ZAP)的药物中的应用：
Figure C9419499400021
2.根据权利要求1的应用，其中所述化合物是法昔洛维。
3.根据权利要求2的应用，其中法昔洛维的剂量单位为250mg、500mg或750mg。
CN94194994A 1993-12-22 1994-12-14 药物 Expired - Lifetime CN1084622C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939326177A GB9326177D0 (en) 1993-12-22 1993-12-22 Pharmaceuticals
GB9326177.4 1993-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1142769A CN1142769A (zh) 1997-02-12
CN1084622C true CN1084622C (zh) 2002-05-15

Family

ID=10747023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94194994A Expired - Lifetime CN1084622C (zh) 1993-12-22 1994-12-14 药物

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0735878A1 (zh)
JP (1) JPH09506883A (zh)
CN (1) CN1084622C (zh)
AU (1) AU697290B2 (zh)
CA (1) CA2179282A1 (zh)
GB (1) GB9326177D0 (zh)
WO (1) WO1995017190A1 (zh)
ZA (1) ZA9410113B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980028023A (ko) * 1996-10-19 1998-07-15 김준웅 Ο-아실-ο-아미노산 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일구아닌 에스테르 유도체

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0141927A2 (en) * 1983-08-18 1985-05-22 Beecham Group Plc Antiviral guanine derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3582399D1 (de) * 1984-09-20 1991-05-08 Beecham Group Plc Purin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung.
DE3671227D1 (de) * 1985-07-27 1990-06-21 Beecham Group Plc 9-substituierte guaninmonohydrate.
GB8628826D0 (en) * 1986-12-02 1987-01-07 Beecham Group Plc Pharmaceutical products
GB8904855D0 (en) * 1989-03-03 1989-04-12 Beecham Group Plc Pharmaceutical treatment
GB8917959D0 (en) * 1989-08-05 1989-09-20 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
GB9001886D0 (en) * 1990-01-26 1990-03-28 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
GB9015051D0 (en) * 1990-07-07 1990-08-29 Beecham Group Plc Pharmaceutical treatment
GB9114939D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0141927A2 (en) * 1983-08-18 1985-05-22 Beecham Group Plc Antiviral guanine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB9326177D0 (en) 1994-02-23
AU1383495A (en) 1995-07-10
JPH09506883A (ja) 1997-07-08
CN1142769A (zh) 1997-02-12
ZA9410113B (en) 1995-08-25
WO1995017190A1 (en) 1995-06-29
AU697290B2 (en) 1998-10-01
EP0735878A1 (en) 1996-10-09
CA2179282A1 (en) 1995-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69726255D1 (de) Verwendung von valaciclovir zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von genitalherpes durch einmal tägliche verabreichung
JP2008088189A (ja) 潜伏ヘルペスウイルス感染の治療および予防のためのアミノプリン抗ウイルス剤の使用
US5491150A (en) Supplementary therpeutic agents for the treatment of immunodeficiency syndrome
JPS63145279A (ja) 医薬品生成物
RU97104483A (ru) Соль янтарной кислоты 4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9н-пурин-9-ил]-2- циклопентен-1-метанола в качестве антивирусного агента
CN1084622C (zh) 药物
EP0388049B1 (en) Derivatives of penciclovir for the treatment of hepatitis-B infections
CZ297841B6 (cs) Kombinované farmaceutické prostredky, obsahující famciclovir ci penciclovir a imunosupresivum, pro osetrování infekcí virem herpes simplex
JP2007297412A (ja) ヒト・ヘルペスウイルス−８の治療に対するペンシクロビルの使用
CN1071572C (zh) 使用2－氨基嘌呤衍生物治疗和预防人类疱疹病毒7感染
RU2293562C2 (ru) Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса
RU2181049C2 (ru) Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса
RU2404976C1 (ru) Средство, снижающее влечение к алкоголизму, фармацевтическая композиция, способ ее получения, лекарственное средство и способ лечения
CN1074925C (zh) 2－氨基嘌呤衍生物在制造用于治疗和预防人类疱疹病毒6感染疾病的药物中的应用
CN101190936A (zh) 具有抗病毒活性的化合物
JPH0539226A (ja) サイトメガロウイルス感染症用薬剤
JPH09503779A (ja) ヘルペス後の神経痛の治療のためのペンシクロリンの使用
KR100382707B1 (ko) 잠재적허피스바이러스감염의치료및예방을위한아미노퓨린항바이러스제의용도
JP2001253825A (ja) 帯状疱疹後神経痛用鎮痛剤
WO2021261599A1 (ja) 新型コロナウイルス感染症予防・治療剤
JPH10510278A (ja) 潜伏ヘルペスウイルス感染の治療および予防のためのアミノプリン抗ウイルス剤の使用
MXPA97006759A (en) Use of penciclovir for the treatment of herpes virus 8 hum
WO1998003176A1 (en) Treatment of feline infections peritonitis by an antiviral
JPH10509704A (ja) ヒト・ヘルペスウイルス−７（ｈｈｖ−７）に対するホスホノ酢酸またはホスホノギ酸の使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BELLSOS INTELLECTUAL PROPERTY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SMITHKLINE BEECHAM PLC

Effective date: 20011024

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20011024

Address after: Bermuda Hamilton

Applicant after: Novartis Int Pharm Ltd.

Address before: The British England Middlesex County

Applicant before: Smithkline Beecham PLC

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20141214

Granted publication date: 20020515