KR19980028023A

KR19980028023A - Ο-아실-ο-아미노산 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일구아닌 에스테르 유도체

Info

Publication number: KR19980028023A
Application number: KR1019960046954A
Authority: KR
Inventors: 김대기; 이남규; 임광진; 김영우; 장기영; 김훈택; 조용백; 최원석; 정인호; 김기협
Original assignee: 김준웅; 에스케이케미칼 주식회사
Priority date: 1996-10-19
Filing date: 1996-10-19
Publication date: 1998-07-15

Abstract

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 Ο-아실-Ο-아미노산 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일)구아닌 에스테르 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 이들을 유효성분으로 함유하는 항바이러스제에 관한 것이다.

상기식에서, R은 C₁∼C₃의 알킬기이고; R¹은 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기이다.

Description

Ο-아실-Ο-아미노산 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일)구아닌 에스테르 유도체

유럽특허공개 제 141,927 호(1985년)에는 일명 펜시클로비르(penciclovir)라고 불리어지는 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일)구아닌이 개시되어 있다. 펜시클로비르(pencic1ovir)는 허피스바이러스(herpesvirus) 및 B형 간염바이러스에 대하여 활성을 나타내지만, 낮은 경구적 생체이용율을 보인다.

또한 유럽특허공개 제 182,024 호(1986년)에는 펜시클로비르의 프로드럭(prodrug)으로서 일명 팜시클로비르(famciclovir)라고 불리어지는 2-아미노-9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)퓨린이 개시되어 있다. 팜시클로비르(famciclovir)는 경구투여시 높은 생체이용율을 보이고, 생체내에서 펜시클로비르로의 전환율도 매우 우수하다. 최근 FDA에서 는 팜시클로비르를 대상포진(herpes zoster, sh㎎les) 치료약물로 허가하였다.

또한 유럽특허공개 제 308,065 호와 국제특허공개 제 95/09855 호에서는 허피스바이 러스 감염 치료에 유효한 프로드럭으로서 퓨린 뉴클레오시드 아사이클로비르 및 펜시클로비르의 특정 아미노산 유도체가 개시되어 있다.

본 발명의 발명자들은 새로운 Ο-아실-Ο-아미노산 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일)구아닌 에스테르 유도체를 합성하였고, 이들 화합물이 경구투여되어 우수한 생체 이용율을가지고 이로써 생체내 펜시클로비르의 농도가 높음을 알게되었다. 따라서 상기구조식(I)로 표시되는 화합물은 적은 투여량으로도 혈장내에서 높은 펜시클로비르 농도를 유지함으로써 우수한 항바이러스활성을 나타내는 장점을 가지고 있다.

본 발명은 상기구조식(I)로 표시되는 신규 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 그리고 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스제를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 Ο-아실-Ο-아미노산 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일)구아닌 에스테르 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 상기구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 항바이러스제를 포함한다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 R이 C₁∼C₃의 알킬기 예를들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기인 경우이고, R¹이 수소d원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기 예를들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기인 경우이다.

또한, 본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물은 염산 또는 브롬화수소산과 같은 약제학적으로 허용 가능한 산(acid)과 함께 통상의 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물은 두개의 비대칭 탄소 중심을 가지고 있고, 이로써 두 종류의 부분입체이성질체(diastereomer)가 존재하게된다. 본 발명의 화합물은 이들 두 종류의 부분입체이성질체가 각각 분리되거나 또는 혼합물로서 존재할 수도 있다. 각각의 부분입체이성질체는 통상의 재결정법 또는 크로마토그래피법에 의해 분리가 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물은 용매화물(solvates) 예를들면 수화물(hydrates) 형태로 존재할 수도 있다.

본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.

2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-글리시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(프로피오닐옥시메틸 )부틸(L)-글리시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시메틸 ) 부틸(L)-글리시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-글리시네이트 염화수소,

2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-알라니네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(프로피오닐옥시 메틸 )부틸(L)-알라니네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸(L)-알라니네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-알라니네이트 염화수소,

2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-2-아미노부티레이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(프로피오닐옥시 메틸)부틸(L)-2-아미노부티레이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시메틸) 부틸(L)-2-아미노부티레이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-2-아미노부티레이트 염화수소,

2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-발리네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(프로피오닐옥시 메틸) 부틸 (L)-발리네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-안ㅏ 퓨 린-9-일 )-2-(이소부티릴 옥시 메틸) 부틸(L)-발리네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-발리네이트 염화수소,

2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-이소로이시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(프로피오닐옥시 메틸 )부틸(L)-이소로이시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨 린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시메틸) 부틸(L)- 이소로이시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-이소로이시네이트 염화수소,

2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-로이시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸 )부틸(L)-로이시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시메틸 ) 부틸(L)-로이시네이트 염화수소, 그리고

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-로이시네이트 염화수소이다.

또한, 본 발명의 상기구조식(I)로 표시되는 화합물은 다음 반응식에 의해 제조할 수 있다.

[ 반응식 ]

상기반응식에서, R과 R¹은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, HX는 염산 또는 브롬화수소산이다.

본 발명에서 출발물질로 사용된 상기구조식(II)로 표시되는 화합물은 공지 화합물로서 공지의 방법에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다[J. Med. Chem.30,1636∼1642(1987) ]

본 발명에서 목적으로 하는 상기구조식(I)로 표시되는 화합물의 제조과정을 상기반응식에 의해 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

먼저, N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 용매하에서 상기구조식(Ⅱ)로 표시되는 9-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸부트-1-일)구아닌 1몰과 산무수물 2∼20 몰을 피리딘 존재하에 0∼50℃ 온도로 1∼48 시간반응시켜 상기구조식(III)으로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때 사용되는 산무수물을 보다 구체적화하면 아세트산 무수물, 프로피온산무수물, 부티르산 무수물, 이소부티르산 무수물 등이다.

그런다음, 상기구조식(III)으로 표시되는 화합물 1몰과 N-카르보벤질옥시-(L)-아미노산 1∼6몰과 에스테르화반응시켜 상기구조식(IV)로 표시되는 화합물을 제조한다.

이때, 에스테르화반응은 N,N-디메틸포름아마이드(DMF) 용매하에서 그리고 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 1∼6몰과 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 0.1∼1 몰 존재하에서 0∼50。C 온도로 1∼72 시간동안 수행한다.

그런다음, 상기구조식(IV)로 표시되는 화합물의 카르보벤질옥시(CbZ) 부분을 가수 소 분해반응에 의해 아민을 생성시킨 다음, HX염을 형성하므로써 본 발명의 목적 화합물인 상기구조식(I)로 표시되는 화합물을 제조한다. 이때, 가수소 분해반응(hydrogenolysis)은 수용성 알콜내에서 Pd-C 촉매존재하에 수행한다.

또한 본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물은 허피스바이러스(herpesvirus) 및 B형 간염바이러스에 의한 감염을 예방할 목적으로 또는 이러한 바이러스에 의해 발생되는 전염병을 치료할 목적으로 경구투여하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물의 유효 투입량은 환자의 나이, 신체조건, 몸무게 등에 의해 매우 다양해질 수 있지만, 일반적으로 1 내지 100 ㎎/kg(몸무 게)/1일 범위내에서 투입되며 바람직하기로는 5 내지 50 ㎎/kg(몸무게)/1일 범위이다. 그리고 1일 유효투입량 범위내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러번 나누어 투입할 수도있다.

또한 본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 적당한 담체, 부형제 및 다른 부가제와 함께 약제학적 조성물을 제조한다. 이때 담체로는 고체 또는 액체 담체가 사용될 수 있다. 고체담체로는 예컨대 락토스, 카올린, 슈크로스, 결정성 셀룰로스, 옥수수 전분, 탈크, 펙틴, 아가, 스테아르산, 전분 글리콜산 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 레시틴, 염화나트륨 등이 사용될 수 있다. 액체담체로는 예컨대 글리세린, 땅콩유, 폴리비닐피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질알콜, 프로필렌글리콜 등이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 항바이러스제는 다양한 형태로 제조될 수 있는 바, 예를들면 고체담체를 사용할 경우 정제, 캡슐, 분말, 과립제, 좌약, 트로케제 등으로 제조할 수 있으며, 액체담체를 사용할 경우 유액, 시럽, 연질 젤라틴 캡슐, 갤, 페이스트, 주사액 등으로 약제화 할 수 있다.

상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물을 포유류에 경구투여했을때 뇨(尿,urine)중의 펜시클로비르 농도를 극대화하므로 항바이러스제의 유효성분으로 매우 유용하다.

이와같은 본 발명은 다음의 제조실시예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제조실시예 1: 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부탄-1-올의 제조

펜시클로비르(10.12 g, 40 mmol)을 뜨거운 무수 N,N-디메틸포름아마이드(이하, DMF ; 라함; 2 l)에 녹이고, 질소기류하에 용액을 상온으로 냉각시켰다. 용액에 피리딘(100 ㎖)과 이소부티르산 무수물(66 ㎖,400 mmol)을 첨가하고, 상온에서 질소기류하에 24시간 교반하였다. 반응용기를 얼음 중탕에 옮기고 메탄올을 투입하여 반응을 중단시킨 후, 열음 중탕에서 30분동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류시켜 노란색 고체를 얻있다. 잔사는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용출용액:트리에틸아민이1 % 함유되어 있는 10% 메탄올/클로로포름용액으로 용출시킨 다음, 트리에틸아민이 1 %함유되어 있는 20% 메탄올/클로로포름용액으로 용출)하여 노란색 고체의 목적 화합물을얻었다. 노란색 고체는 무수에탄올을 사용하여 분쇄한 다음, 50℃ 진공오븐에서 밤새도록 건조시킨 결과, 흰색 고체의 목적 화합물 4.95 g을 얻었다. 그리고 무수에탄올로재결정하여 분석용 샘플을 만들었다.

수율 : 38 %

IR(KBr) : 3415(OH),3322,3196(NH),1731,1629(C=O)cm-¹

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 1.06(d, J=7.2Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.62∼1.83(m, 3H,NCH₂CH₂CH), 2.43∼2.57(m, 1H, CH(CH₃)₂), 3.34∼3.43 (m, 2H, CH₂OH), 3.92∼4.05(m, 4H, NCH₂CH₂및 OCH₂), 4.64(t, J=5.1Hz, 1H, OH), 6.41(s, 2H NH₂), 7.69(s, 1H, H-8), 10.54(s, 1H, NH)

제조실시예 2 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올의 제조

상기 제조실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 이소부티르산 무수물 대신에 아세트산 무수물을 사용하였다.

수율 : 41 %

제조실시예 3 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부탄-1-올의 제조

상기 제조실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 이소부티르산 무수물 대신에 프로피온산 무수물을 사용하였다.

수율 : 43 %

IR(KBr) : 3384(OH),3124,2977(NH),1682,1680(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.01(t, J=7.5Hz, 3H, CH₂CH₃), 1.63∼1.83(m, 3H, NCH₂CH₂CH), 2.29(q, J= 7.5Hz, 2H, CH₂CH₃), 3.41(t, J= 5.1Hz, 2H, CH₂OH), 3.95∼4.05(m, 4H, NCH₂CH₂및 OCH₂), 4.63(t, J=5.1Hz, 1H, OH), 6.42(s, 2H NH₂), 7.70(s, 1H, H-8), 10.55(s, 1H, NH)

제조실시예 4 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부탄-1-올의 제조

상기 제조실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 이소부티르산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하였다.

수율 : 37 %

IR(KBr) : 3457(OH),3140,3103(NH),1729,1682(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.89(t, J=7.5Hz, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1.47∼1.60(m, 2H,CH₂CH₂CH₃),1.65∼1.83(m, 2H, NCH₂CH₂CH) 2.25(t, J= 7.5Hz, 2H, CH₂CH₂CH₃), 3.35∼3.45(m, 2H, CH₂OH), 3.96∼4.08(m, 4H, NCH₂CH₂및 OCH₂), 4.63(t, J=5.1Hz, 1H,OH), 6.42(s, 2H, NH₂), 7.69(s, 1H, H-8), 10.54(s, 1H, NH)

제조실시예 5 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트의 제조

2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올(590 ㎎, 2.0 mmol)을 뜨거운 무수 DMF(20 ㎖)에 녹이고, 질소기류하에 용액을 상온으로 냉각시켰다. 그런다음 N-카르보벤질옥시글리신(564 ㎎, 2.7 mmol), 1,3-디씨클로헥실카르보디이미드(이하, ;DCC ; 라함; 668 ㎎,3.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(이하, ;DMAP ; 라함;37㎎,0.3 mmol)을 투입하였다. 반응혼합물은 상온에서 16시간동안 교반한다음, 다시 N-카르보벤질옥시글리신(564 ㎎, 2.7 mmol), DCC(668 ㎎, 3.2 mmol) 및 DMAP(37 ㎎, 0.3 mmol)을 투입하였다. 질소기류하에 상온에서 16시간 교반한 다음, 침전물은 여과하고 DMF로 세척하였다. 여액은 감압증류하고 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용액: 트리에틸아민이 1 % 함유되어 있는 5% 메탄올/클로로포름용액으로 용출시킨 다음, 트리에틸아민이 1 % 함유되어 있는 10% 메탄올/클로로포름용액으로 용출)하여 흰색 고체의 목적 화합물 943㎎ 을 얻었다. 그리고 무수에탄올로 재결정하여 흰색의 결정 865㎎(89 %)을 얻었다.

수율 : 89 %

IR(film) : 3327, 3158(NH), 1734, 1690(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.75∼1.83(m, 2H, NCH₂CH₂CH), 1.90∼2.50(m, 1H,CH overlapped with COCH₃),2.00(s, 3H, COCH₃) 3.80(d, J= 6.0Hz, 2H, αCH₂), 3.99∼4.12(m, 6H, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.03(s, 2H, PhCH₂O), 6.43(s, 2H,NH₂), 7.30∼7.36(m, 5H ArH), 7.70(t,1H NH, overlapped with H-8), 7.71(s, 1H,H-8),10.60(s, 1H, NH)

제조실시예 6 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부탄-1-올을사용하였다.

수율 : 86 %

IR(film) : 3331, 3162(NH), 1739, 1695(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.01(t, J= 7.5Hz 3H COCH₂CH₃), 1.75∼1.87(m, 2H,NCH₂CH₂),1.88∼2.00(m, 1H, CH) 2.30(q, J= 7.5Hz 2H COCH₂CH₃), 3.80(d, J=5.7Hz 2H,αCH₂),4.00∼4.05(m, 4H, NCH₂및 CH₂OCO), 4.12(d,5.1Hz,2H CH2OCO),5.04(s, 2H, PhCH₂O), 6.42(s, 2H,NH₂), 7.35(m, 5H ArH), 7.70(t, J=5.7Hz 1H NH), 7.71(s, 1H, H-8),10.59(s, 1H, NH)

제조실시예 7 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시 메틸)부탄-1-올을 사용하였다.

수율 : 90 %

IR(film) :3333,3165(NH),1731,1689(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.01(d, J= 6.9Hz, 6H CH(CH₃)₂), 1.70∼1.89(m, 2H,NCH₂CH₂),1.87∼2.00(m, 1H, CH) 2.51(m, 1H CH(CH₃)₂), 3.80(d, J=4.2Hz 2H,αCH₂), 3.95∼4.13(m, 4H, NCH₂및 CH₂OCO), 4.12(d, J=4.8Hz 2H, CH₂OCO),5.03(s, 2H, PhCH₂O), 6.40(s, 2H,NH₂), 7.34(m, 5H ArH), 7.70(t, 1H NH overlapped with H-8), 7.71(s, 1H, H-8), 10.55(s, 1H, NH)

제조실시예 8 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네 이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시 메틸)부탄-1-올을 사용하였다.

수율 : 81 %

IR(film) : 3329, 3164(NH), 1734, 1695(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.86(t, J= 7.2Hz, 3H COCH₂CH₂CH₃), 1.47∼1.60(m, 2H,COCH₂CH₂CH₃), 1.75∼1.91(m, 2H, NCH₂CH₂) 1.88∼2.00(m, 1H, CH) 2.26(d, J= 7.2Hz 2H COCH₂CH₂CH₃), 3.80(d, J=6.0Hz 2H,αCH₂), 4.00∼4.10(m, 4H, NCH₂및 CH₂OCO), 4.12(d, J=5.1Hz,2H CH₂OCO),5.04(s, 2H, PhCH₂O), 6.41(s, 2H,NH₂), 7.35(m, 5H ArH), 7.70(t, 1H NH, overlapped with H-8), 7.71(s, 1H, H-8),10.55(s, 1H, NH)

제조실시예 9 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-알라니네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 N-카르보벤질옥시 글리신 대신에 N-카르보벤질옥시-(L)-알라닌을 사용하였다.

수율 : 87 %

IR(film) :3326,3161(NH),1741,1695(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.27(d, J= 7.2Hz, 1.5H CH₃),1.28(d, J= 7.2Hz, 1.5H CH₃) , 1.75∼1.83(m, 2H, NCH₂CH₂)2.00(s, 3H,COCH₃) ,1.90∼2.05(m, 1H, CH, overlapped with COCH₃)3.99∼4.13(m, 7H,αCH,NCH₂및 2CH₂OCO),5.01(s, 2H PhCH₂O), 6.43(s, 2H NH₂), 7.33(m, 5H ArH), 7.71(s, 1H, H-8), 7.78(d, J=7.5Hz, 1H,NH), 10.60(s, 1H,NH)

제조실시예 10 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-알라니네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오녈옥시 메틸) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-알라닌을 사용하였다.

수율 : 88 %

IR(film) : 3328,3162(NH),1737,1693(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.01(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₃),1.27(d, J=7.2Hz, 1.5H,CHCH₃),1.28(d, J=7.2Hz, 1.5H,CHCH₃), 1.75∼1.87(m, 2H,NCH₂CH₂),1.94(m, 1H,CH),2.30(q, J=7.5Hz, 2H,COCH₂CH₃), 4.00∼4.20(m, 7H,αCH,NCH₂및 2CH₂OCO), 5.01(s, 2H, PhCCH₂O), 6.41(s, 2H NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.71(s, 1H, H-8), 7.76(d, J= 7.5Hz, 1H, NH), 10.56(s, 1H, NH)

제조실시예 11 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-알라니네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(D-알라닌을 사용하였다.

수율 : 88 %

IR(film) : 3332, 3166(NH), 1730, 1687(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.06(d, J=6.9Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.26(d, J=7.2Hz, 1.5H, CHCCH₃), 1.28(d, J=7.2Hz, 1.5H, CHCCH₃), 1.70∼1.89(m, 2H,NCH₂CH₂), 1.87∼2.00(m, 1H, CH), 2.51(m, 1H, CH(CH₃)₂), 4.01∼4.12(m, 7H,αCH,NCH₂및2CH₂OCO), 5.01(s, 2H, PhCH₂O), 6.40(s, 2H, NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.71(s, 1H, H-8), 7.76(d, J= 7.5Hz, 1H, NH), 10.55(s, 1H, NH)

제조실시예 12 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-알라니네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸 ) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-알라닌을 사용하였다.

수율 : 82 %

IR(film) : 3331,3164(NH),1737,1696(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.86(t, J=7.2Hz, 3H, COCH₂CH₂CH₃),1.27(d, J=7.5Hz, 1.5H, CHCH₃), 1.28(d, J=7.5Hz, 1.5H, CHCH₃), 1.47∼1.60(m, COCH₂CHCH₂CH₃), 1.75∼1.91(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.88∼2.00(m, 1H, CH), 2.26(t, J=7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 4.00∼4.15(m, 7H, αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.01(s, 2H, PhCH₂O), 6.41(s, 2H, NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.70( s, 1H, H-8), 7.77(d, J= 7.5Hz, 1H, NH), 10.56(s, 1H, NH)

제조실시예 13 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티레이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 N-카르보벤질옥시 글리신 대신에 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티르산을 사용하였다.

수율 : 86 %

IR(film) : 3329, 3163(NH), 1741, 1696(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.88(t, J=7.2Hz, 3H, CH₂CH₃), 1.55∼1.85(m, 2H,CH₂CH₃), 1.75∼1.83(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.90∼2.05(m, 1H, CH, overlapped with COCH₃), 2.00(s, 3H, COCH₃), 3.90∼4.11(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H,PhCH₂O), 6.42(s, 2H, NH₂),7.34(m, 5H, ArH),7.71(s, 1H, H-8), 7.72(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 10.59(s, 1H, NH)

제조실시예 14 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티레이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시 메틸) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티르산을 사용하였다.

수율 : 88 %

IR(film) : 3329, 3163(NH), 1735,1688(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.87(t, J=7.5Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 0.88(t, J=7.5Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 1.01(t,J=7.5Hz, 3H,COCH₂CH₃), 1.59∼1.85(m, 2H, CH₂CH₃), 1.75∼1.87(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.88∼2.00(m, 1H, CH), 2.0(q, J=7.5Hz, 2H,COCH₂CH₃), 3.91∼4.20(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H,PhCH₂O), 6.41(s, 2H NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.70(s, 1H, H-8), 7.71(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 10.55(s, 1H, NH)

제조실시예 15: 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티레이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시 메틸) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티르산을 사용하였다.

수율 : 89 %

IR(film) : 3332, 3165(NH), 1732,1691(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.87(t, J=7.2Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 0.88(t, J=7.2Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 1.06(d, J=6.9Hz, 6H,CH(CH₃)₂), 1.52∼1.90(m, 2H,CH₂CH₃), 1.70∼1.89(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.87∼2.00(m, 1H,CH), 2.51(m, 1H,CH(CH₃)₂), 3.90∼4.12(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.01(s, 2H, PhCH₂O), 6.40(s, 2H, NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.70(s, 1H, H-8), 7.71(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 10.54(s, 1H, NH)

제조실시예 16: 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티레이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸 ) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티르산을 사용하였다.

수율 : 87 %

IR(film) : 3330, 3165(NH), 1732, 1686(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.86(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₂CH₃), 0.89(t, 3H, CH₂CH₃, overlapped with COCH₂CH₂CH₃), 1.47∼1.60 (m, 2H,COCH₂CH₂CH₃), 1.52∼1.79(m, 2H, CH₂CH₃), 1.75∼1.91(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.88∼2.00(m, 1H,CH), 2.26(t, J=7.5Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 3.92∼4.15(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₂O), 6.41(s, 2H, NH₂), 7.35(m, 5H, ArH), 7.70(s, 1H, H-8), 7.73(d, 1H, NH,overlapped with H-8), 10.56 (s, 1H, NH )

제조실시예 17: 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 N-카르보벤질옥시-(L)-발린을 사용하였다.

수율 : 88 %

IR(film) : 3329, 3164(NH), 1737, 1693(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.87(d, J=6.6Hz, CH(CH₃)₂), 1.75∼1.90(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.89∼2.08(m, 2H, 2CH, overlapped with COCH₃), 2.00(s, 3H, COCH₃), 3.90∼4.11(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₂O), 6.42(s, 2H NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.70(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 7.71(s, 1H, H-8), 10.59(s, 1H, NH)

제조실시예 18 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리네이트의 제조 상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시 메틸) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-발린을 사용하였다.

수율 : 84 %

IR(film) : 3331, 3164(NH), 1735, 1690(C =O)㎝^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.87(d, J=4.2Hz, 3H, CH(CH₃)₂), 0.88(d, J=4.2Hz, 3H, CH(CH₃)₂), 1.01(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₃), 1.75∼1.87(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.88∼2.09(m, 2H, 2CH), 2.0(q, J=7.5Hz, 2H,COCH₂CH₃), 3.93∼4.12(m, 7H,αCH, NCH₂및 CH₂OCO), 5.03(s, 2H, PhCH₂O), 6.41(s, 2H, NH₂), 7.35(m, 5H, ArH),7.70(d, H, NH, overlapped with H-8), 7.71(s, 1H, H-8),10.56(s, 1H,NH)

제조실시예 19 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시 메틸)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-발린을 사용하였다.

수율 : 87 %

IR(film) : 3331, 3166(NH), 1731, 1690(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.86(d, J=4.2Hz, 3H, CH(CH₃)₂),0.87(d, J=4.2Hz, 3H, (COCH₃)₂), 1.06(d, J= 6.9Hz, 6H, COCH(CH₃)₂), 1.70∼1.8g(m, 2H,NCH₂CH₂), 1.85∼2.10(m, 2H,2CH), 2.51(m, 1H,COCH(CH₃)₂), 3.89∼4.18(m, 7H, αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₂O), 6.40(s, 2H, NH

2), 7.35(m, 5H, ArH), 7.69(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 7.70(s, 1H, H-8),10.55 (s, 1H, NH )

제조실시예 20 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시몌 틸 ) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-발린을 사용하였다.

수율 : 89 %

IR(film) : 3331, 3165(NH), 1733, 1691(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.81∼0.87(d, 6H, CH(CH₃)₂, overlapped with COCH₂CH₂CH₃), 0.86(t, J= 7.2Hz, 3H, COCH₂CH₂CH₃), 1.48∼1.57(m, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 1.75∼1.87(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.88∼2.09(m, 2H,2CH), 2.26(t, J=7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 3.90∼4.12(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO),5.03(s,2H, PhCH₂O), 6.41(s, 2H,NH₂), 7.35(m, 5H, ArH), 7.68(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 7.70(s, 1H, H-8), 10.56(s, 1H, NH)

제조실시예 21: 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이시네이트의 제조 상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 N-카르보벤질옥시글리신 대신에N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이신을사용하였다.

수율 : 86 %

IR(film) : 3329, 3162(NH), 1740, 1695(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.77∼0.84(m, 6H, 2CH₃), 1.16∼1.40(m, 2H, CH₂CH₃), 1.75∼1.83(m, 3H, CH₃CHCH₂CH₃및 NCH₂CH₂), 1.90∼2.05(m, 1H, CH, overlapped with COCH₃), 2.00(s, 3H, COCH₃), 3.95∼4.10(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₂O), 6.42(s, 2H NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.69(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 7.70(s, 1H, H-8), 10.58(s, 1H, NH)

제조실시예 22 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이시네이트의 제조 상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부탄-1-올과N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이신을사용하였다.

수율 : 84 %

IR(film) :3330, 3163(NH), 1741, 1695(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.78∼0.85(m, 6H, 2CH₃), 1.01(t, J=7.5Hz, 3H,

COCH₂CH₃), 1.15∼1.43(m, 2H, CH₂CH₃), 1.75∼1.87(m, 3H, CH 및 NCH₂CH₃), 1.88∼2.00(m, 1H, CH), 2.30(q, J= 7.5Hz, 2H, COCH₂CH₃), 3.95∼4.15(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₂O), 6.41(s, 2H NH₂), 7.35(m, 5H, ArH), 7.70(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 7.71(s, 1H, H-8), 10.57(s, 1H, NH)

제조실시예 23 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이시네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시 메틸) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이신을 사용하였다.

수율 : 88 %

IR(film) : 3331, 3165(NH), 1734, 1694(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.77∼0.84(m, 6H, CH₂CHCH₂CH₃), 1.05(d, J=6.9Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.14∼1.41(m, 2H, CH₃CHCH₂CH₃), 1.70∼1.89(m, 3H, CH 및 NCH₂CH₂), 1.87∼2.00(m, 1H, CH), 2.51(m, 1H, CH(CH₃)₂), 3.98∼4.12(m, 7H, αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₂O), 6.40(s, 2H NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.69(d, J=7.2Hz, 1H,NH), 7.70(s, 1H, H-8), 10.57(s,1H,NH)

제조실시예 24 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이시네이트의제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-이 소로이신을 사용하였다.

수율 : 96 %

IR(film) : 3331, 3165(NH), 1728, 1686(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.77∼0.85(m, 6H, CH₃CHCH₂CH₃, overlapped with COCH₂CH₂CH₃), 0.86(t, J=7.2Hz ,3H, COCH₂CH₂CH₃), 1.18∼1.42(m, 2H,CH₃CHCH₃CH₃), 1.47∼1.60(m, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 1.75∼1.91(m, 3H, CH 및 NCH₂CH₂), 1.88∼2.00(m, 1H,CH), 2.26(t, J=7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 3.95∼4.15(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₃O), 6.41(s, 2H NH₂), 7.35(m, 5H, ArH), 7.69(d, 1H, NH, overlapped with H-8), 7.70(s, 1H, H-8), 10.56(s, 1H, NH)

제조실시예 25 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-로이시 네 이트의 제조 상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을·제조하되, 다만 N-카르보벤질옥시 글리신 대신에 N-카르보벤질옥시-(L)-로이신을 사용하였다.

수율 : 87 %

IR(film) : 3327, 3163(NH), 1740, 1693(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.84(d, J=6.9Hz, 3H, CH(CH₃)₂), 0.86(d, J=6.9Hz, 3H, CH(CH₃)₂), 1.40∼1.71(m, 3H, CH₂CH(CH₃)₂), 1.75∼1.83(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.90∼2.05(m, 1H, CH, overlapped with COCH₃), 2.00(s, 3H, COCH₃), 3.98∼4.17(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₂O), 6.42(s, 2H NH₂), 7.33(m, 5H, ArH ), 7.71(s, 1H, H-8), 7.72(d, J= 7.8Hz, 1H, NH ), 10.57(s, 1H, NH )

제조실시예 26 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-로이시네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시 메틸)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-로이신을 사용하였다.

수율 : 84 %

IR(film) : 3329, 3161(NH), 1738, 1692(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.84(d, J=6.9Hz, 3H, CH(CH₃)₂),0.87(d, J=6.9Hz, 3H,CH(CH₃)₂), 1.01(t, J= 7.5Hz, 3H, COCH₂CH₃), 1.41∼1.68(m, 3H,CH₂CH(CH₃)₂), 1.75∼1.87(m,2H,NCH₂CH₂), 1.88∼2.00(m, 1H, CH), 2.30(q, J=7.5Hz, CH2, COCH₂CH₃), 4.00∼4.15(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO) 5.02(s, 2H, PhCH₂O ), 6.42(s, 2H, NH₂), 7.34(m, 5H, ArH ), 7.71(s, 1H, H-8), 7.75(d, J= 8.1Hz, 1H, NH), 10.59(s, 1H, NH)

제조실시예 27 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-로이시네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸) 부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(L)-로이신을 사용하였다.

수율 : 90 %

IR(film) : 3331,3169(NH), 1733, 1695(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.84(d, J=6.6Hz,3H, CH(CH₃)₂), 0.86(d, J=6.6Hz, 3H, CH(CH₃)₂), 1.06(d, J=7.2Hz, 6H,COCH(CH₃)₂), 1.40∼1.69(m, 3H,CH₂CH(CH₃)₂), 1.70∼1.89(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.87∼2.00(m, 1H,CH), 2.51(m, 1H, COCH₂(CH₃)₂), 4.00∼4.12(m, 7H, αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H,PhCH₂O ) , 6.42( s, 2H, NH₂), 7.34(m, 5H, ArH ) , 7.70(s, 1H, H-8) , 7.75(d, J=7.8Hz, 1H, NH), 10.55(s, 1H, NH)

제조실시예 28 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-로이시네이트의 제조

상기 제조실시예 5와 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시글리신 대신에 각각 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부탄-1-올과 N-카르보벤질옥시-(D-로이신을 사용하였다.

수율 : 97 %

IR(film) : 3330, 3165(NH), 1733, 1686(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.86(t, J=7.2Hz, 3H, COCH₂CH₂CH₃), 0.83∼0.8기d, 6H, CH(CH₃)₂, overlapped with COCH₂CH₂CH₃), 1.40∼1.70(m, 5H, CH₂CH(CH₃)₂및 COCH₂CH₂CH₃), 1.75∼1.91(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.88∼2.00(m, 1H, CH), 2.26(t, J=7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 4.00∼4.20(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 5.02(s, 2H, PhCH₂O), 6.41(s, 2H NH₂), 7.34(m, 5H, ArH), 7.70(s, 1H, H-8), 7.74(d, J= 7.8Hz, 1H, NH ), 10.56(s, 1H, NH )

실시예 1 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 글리 시네이트 염화수소(화합물번호 1)의 제조 (1단계 공정, one-pot reaction)2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트(729 ㎎, 1.5 mmol)을 메탄올/물 혼합용매(9/1 부피비; 13㎖)에 녹인다음, 2.0 N염산수용액(1.2 1d, 2.3 mmol)과 10% Pd/C(154 ㎎)을 차례로 투입하였다. 반응물을 수소기압(1 atm) 및 상온 조건에서 5시간동안 거세게 교반하였다. 반응액은 셀라이트가 충전되어 있는 여과기를 통해 여과하고나서 무수 메탄올로 여과기를 세척하였다. 여액은 감압건조하여 무색의 거품형 고체를 얻있으며, 여는 무수에탄올-아세톤으로 재결정하여 흰색 분말의 목적 화합물 559 ㎎(90 %)을 얻었다.

IR(film) : 3315, 3112, 2958(NH), 1734, 1679, 1630(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 1.87∼1.90(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.95∼2.05(m, 1H, CH,overlapped with COCH₃), 2.02(s, 3H, COCH₃), 3.83(s, 2H,αCH₂), 4.05(d, J= 5.4Hz, 2H, CH₂OCO), 4.09(t, J= 6.6Hz, 2H, NCH₂), 4.20(d, J= 4.8Hz, 2H,CH₂OCO), 6.91(s, 2H, NH₂), 8.19(s, 1H, H-8), 8.57(brs,3H, NH₃ ⁺),11.16(s, 1H, NH)

실시예 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 글리시네이트 염화수소(화합물번호 2)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시 글리시네이트를 사용하였다.

수율 : 95 %

IR(film) : 3425, 3327, 3080(NH), 1752, 1740, 1691(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.01(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₃), 1.86∼2.00(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.92∼2.05(m, 1H, CH), 2.0(q, J=7.5Hz, 2H, COCH₂CH₃), 3.82(s, 2H,αCH₂), 4.03∼4.22(m, 6H, NCH₂및 2CH₂OCO), 6.97(s, 2H NH₂), 8.27(s, 1H, H-8) ,8.58(brs, 3H, NH₃ ⁺) , 11.23(s, 1H, NH )

실시예 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 글리시네이트 염화수소(화합물번호 3)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸7V-카르보벤질옥시글리시네이트-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트를 사용하였다.

수율 : 95 %

IR(film) : 3315, 3121, 2973(NH), 1734, 1712, 1634(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.07(d, J=6.9Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.83∼1.99(m, 2H,NCH₂CH₂), 1.97∼2.05(m, 1H,CH), 2.52(m, 1H,CH(CH₃)₂), 3.83(s, 2H,αCH₂), 4.06(d, J= 5.4Hz, 2H, CH₂OCO ), 4.13(t, J= 7.2Hz, 2H, NCH₂), 4.21∼4.23(m, 2H, CH₂OCO), 7.02(s, 2H NH₂), 8.42(s, 1H, H-8),8.59(brs,3H, NH₃ ⁺) , 11.32(s, 1H, NH )

실시예 4 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸글리시네이트 염화수소(화합물번호 4)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시 글리 시 네 이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디 하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티 릴옥시 메틸)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트를 사용하였다.

수율 : 91 %

IR(film) : 3327, 3162, 2960(NH), 1733, 1686, 1650(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.90(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₂CH₂), 1.52(tq, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 1.88∼2.05(m, 2H, NCH₂CH₂), 2.00∼2.08(m, 1H, CH ), 2.25(t, J= 7.5Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 3.82(s, 2H, αCH₂), 4.07(d, J=5.4Hz, 2H, CH₂OCO), 4.18∼4.24(m, 4H, NCH₂및 CH₂OCO), 7.44(s, 2H,NH₂), 8.66 (brs,3H, NH₃ ⁺), 9.22(s, 1H, H-8) , 11.89(s, 1H, NH )

실시예 5 :2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸(L)-알라니네이트 염화수소(화합물번호 5)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤옥시글리시네이트 대신에 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-알라니네이트를 사용하였다.

수율 : 98 %

IR(film) : 3315, 3210 ,2931(NH), 1741, 1716, 1631(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 1.43(d, J=7.2Hz, 1.5H, CH₃), 1.44(d, J=7.2Hz, 1.5H, CH₃), 1.90∼1.97(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.95∼2.05(m, 1H, CH, overlapped with COCH₃), 2.02(s, 3H, COCH₃), 4.00∼4.24(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 7.05(s, 2H, NH₂) , 8.47(s, 0.5H, H-8), 8.48(s, 0.5H, H-8) , 8.70, brs, 3H, NH₃ ⁺) , 11.36(s, 1H, NH )

실시예 6 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 (L)-알라니네이트 염화수소(화합물번호 6)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-알라니네이트를 사용하였다.

수율 : 90 %

IR(film) : 3313, 3116, 2980(NH), 1739, 1712, 1630(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.01(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₂), 1.42(d, J=6.9Hz, 1.5H,CH₃), 1.43(d, J= 6.9Hz, 1.5H, CH₃), 1.86∼2.00(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.92∼2.05(m, 1H, CH), 2.31(q, J= 7.5Hz, 2H, COCH₂CH₃), 4.03∼4.22(m, 7H,αCH, NCH₂및 2CH₂OCO), 6.98(s, 2H NH₂), 8.39(s, 0.5H, H-8), 8.41(s, 0.5H, H-8), 8.67(brs, 3H, NH₃ ⁺), 11.28(s, 1H, NH)

실시예 7 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 (L)-알라니네이트 염화수소(화합물번호 7)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-알라니네이트를 사용하였다.

수율 : 97 %

IR(film) : 3310, 3111, 2974(NH), 1734, 1717, 1631(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ1.07(d, J=6.9Hz,6H, CH(CH₃)₂, 1.43(d, J=6.9Hz, 1.5H, CH₃), 1.44(d, J= 6.9Hz, 1.5H, CH₃), 1.91∼2.02(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.96∼2.10(m, 1H, CH), 2.51(m, 1H, CH(CH₃)₂), 4.00∼4.25(m, 7H, αCH,NCH₂및 2CH₂OCO), 7.02(s, 2H NH₂), 8.45(s, 0.5H, H-8), 8.46(s, 0.5H, H-8), 8.70( brs, 3H, NH₃ ⁺) ,11.33 (s, 1H, NH )

실시예 8 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸(L)-알라니네이트 염화수소(화합물번호 8)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-알라니네이트를 사용하였다.

수율 : 92 %

IR(film) : 3323, 3164, 2964(NH), 1737, 1689, 1632(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.87(t, J=7.2Hz, 3H, COCH₂CH₂CH₃), 1.41(d, J=6.9Hz, 1.5H, CH₃), 1.43(d, J= 6.9Hz, 1.5H, CH₃), 1.52(tq, J= 7.5Hz, J= 7.5Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 1.86∼2.05(m, 2H,NCH₂CH₂), 2.00∼2.08(m, 1H, CH), 2.25(t, J= 7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 4.05∼4.25(m, 7H, αCH, NCH₂, 2CH₂OCO), 6.70(s, 2H, NH₂), 7.87(s, 1H, H-8), 8.63(brs,3H, NH₃ ⁺) , 10.88(s, 1H, NH )

실시예 9 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸(L)-2-아미노부티레이트 염화수소(화합물번호 9)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트 대신에 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티레이트를 사용하였다.

수율 : 98 %

IR(film) : 3308, 3215, 2939(NH), 1736, 1713, 1629(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.92(t, J=7.5Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 0.93(d, J=7.5Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 1.80∼2.03(m, 4H, CH₃CH₃및 NCH₂CH₂), 1.95∼2.05(m, 1H, CH, overlapped with COCH₃), 2.02(s, 3H, COCH₃), 3.98(m, 1H, αCH), 4.00∼4.10(m, 2H, NCH₂), 4.01∼4.24(m, 4H, 2CH₂OCO ) , 7.13 (s, 2H, NH₂) ,8.65(s, 1H, H-8), 8.73(brs, 3H, NH₃ ⁺) , 11.48(s, 1H, NH )

실시예 10 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 (L)-2-아미노부티레이트 염화수소(화합물번호 10)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티레이트를 사용하였다.

수율 : 88 %

IR(film) : 3314, 3115, 2975(NH), 1740, 1716, 1633(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.92(t, J=7.5Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 0.94(t, J=7.5Hz, 1.5H,CH₂CH₃), 1.01(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₃), 1.75∼2.01(m, 4H, CH₂CH₃및 NCH₂CH₂), 1.92∼2.05(m, 1H,CH), 2.30(q, J=7.5Hz, 2H,COCH₂CH₃), 3.97(m, 1H,αCH), 4.06∼4.22(m, 6H, NCH₂및 2CH₂OCO), 7.03(s, 2H, NH₂), 8.43(s, 1H, H-8), 8.71(brs, 3H, NH₃ ⁺), 11.34(s, 1H, NH) 실시예 11 : 4-(2-아 미 노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시 메틸)부틸 (L)-알라니네이트 염화수소(화합물번호 11)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸-N-카르보벤질옥시-(L)-2-아미노부티레이트를 사용하였다.

수율 : 96 %

IR(film) : 3312, 3116, 2973(NH), 1735, 1725, 1635(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.92(t, J=7.5Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 0.93(t, J=7.5Hz, 1.5H,CH₂CH₃), 1.07(d, J=6.9Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.80∼2.02(m, 4H, NCH₂CH₂및 CH₂CH₃), 1.96∼2.10(m, 1H, CH), 2.52(m, 1H, CH(CH₃)₂), 3.96(m, 1H,αCH), 4.07(t, J= 4.5Hz, 2H, NCH₂), 4.15∼4.21(m, 4H, 2CH₂OCO), 7.15(s, 2H NH₂), 8.70(brs, 3H, NH₃ ⁺), 8.71(s, 1H, H-8), 11.52(s, 1H, NH)

실시예 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-2-아미노부티레이트 염화수소(화합물번호 12)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디 하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티 릴옥시 메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(더-2-아미노부티레이트를 사용하였다.

수율 : 89 %

IR(film): 3308, 3123, 2967(NH), 1725, 1708, 1630(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.86(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₂CH₃), 0.91(t, J=7.5Hz, 1.5H, CH₂CH₃), 0.92(t, J=7.5Hz, 1.5H,CH₂CH₃), 1.51(tq, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 1.90∼2.10(m, 5H, CH, CH₂CH₃및 NCH₂CH₂), 2.26(t, J=7.5Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 3.95(m, 1H,αCH), 4.00∼4.28(m, 6H, NCH₂및 2CH₂OCO), 7.42(s, 2H, NH₂), 8.78(brs,3H, NH₃ ⁺), 9.19(s, 1H, H-8), 11.87(s, 1H, NH)

실시예 13: 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (D-발리네이트 염화수소(화합물번호 13)의 제조 (2단계 공정,two step reaction )2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리네이트(793 ㎎, 1.5 mmol)과 10% Pd/C(160 ㎎)을 메탄올/물 혼합용매(9/1 부피비; 13 ㎖)에 녹인 다음, 수소기압(1 atm) 및 상온 조건에서 5시간동안 거세게 교반하였다. 반응액은 셀라이트가 충전되어 있는 여과기를 통해 여과하고나서 무수 메탄올로 여과기를 세척하였다. 여액은 감압건조하여 무색의 거품형 고체를 얻었으며,이는 아세톤으로 분쇄하여 흰색 분말의 목적 화합물 613㎎(94 %)을 얻었다.

IR(film) : 3307, 3115, 2966(NH), 1745, 1719, 1635(C=O)cm^-1

1H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.93(d, J=6.6Hz, 1.5H, CH₃), 0.94(d, J=6.6 Hz, 1.5H, CH₃), 0.96(d, J= 6.6Hz, 1.5H, CH₃), 0.97(d, J=6.6Hz, 1.5H, CH₃), 1.92(m, 2H, NCH₂CH₂), 2.00(m, 1H, CH, over1apped with COCH₃), 2.01(s, 3H, COCH₃), 2.19(m, 1H, CH(CH₃)₂), 3.85(m, 1H,αCH),4.06(m, 2H, NCH₂), 4.10∼4.25(m, 4H, 2CH₂OCO ) , 7.05(s, 2H, NH₂) , 8.54 (s, 1H, H-8) , 8.68 (brs, 3H, NH₃ ⁺), 11.37(s, 1H, NH)

실시예 14 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 (L)-발리네이트 염화수소(화합물번호 14)의 제조

상기실시예 13과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-L-발리네이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리네이트를 사용하였다.

수율 : 92 %

IR(film) : 3318, 3120, 2969(NH), 1741, 1717, 1635(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.93(d, J=6.6Hz, 1.5H, CH₃), 0.94(d, J=6.6Hz, 1.5H, CH₃), 0.96(d, J= 6.6Hz, 1.5H, CH₃), 0.97(d, J= 6.6Hz, 1.5H, CH₃), 1.01(t, J=7.5Hz, 3H,COCH₂CH₃), 1.84∼1.96(m, 2H,NCH₂CH₂), 1.96∼2.10(m, 1H,CH), 2.20(m, 1H, CH(CH₃)₂), 2.30(q, J= 7.5Hz, 2H, COCH₂CH₃), 3.85(m, 1H,αCH), 4.07(m, 2H, NCH₂), 4.10∼4.19(m,4H,2CH₂OCO), 7.01(s, 2H, NH₂), 8.45(s, 1H, H-8), 8.68(brs,3H, NH₃ ⁺), 11.31(s, 1H, NH)

실시예 15 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 (L)-발리네이트 염화수소(화합물번호 15)의 제조

상기실시예 13과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9丘퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-L-발리네이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴윽시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리 네 이트를 사용하였다.

수율 : 90 %

IR(film) : 3316, 3122, 2971(NH), 1734, 1717, 1630(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.93(d, J=6.9Hz, 1.5H, CH₃), 0.94(d, J=6.9Hz, 1.5H,CH₃), 0.96(d, J= 6.9Hz, 1.5H, CH₃), 0.97(d, J= 6.9Hz, 1.5H, CH₃), 1.06(d, J=7.2Hz, 6H,COCH(CH₃)₂), 1.80∼2.02(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.96∼2.10(m, 1H, CH), 2.20(m, 1H, CH(CH₃)₂), 2.51(m, 1H, COCH(CH₃)₂), 3.85(m, 1H,αCH), 4.00∼4.10(m, 2H, NCH₂), 4.10∼4.21(m, 4H, 2CH₂OCO), 7.04(s, 2H, NH₂), 8.52 (s, 0.5H, H-8),8.53(s, 0.5H, H-8) ,8.69(brs, 3H, NH₃ ⁺) , 11.36 (s, 1H, NH )

실시예 16 : 4-(2- 아 미 노-1,6- 디 하 이 드 로-6- 옥 소-9H- 퓨 린-9-일 )-2- (부티릴옥시메틸) 부틸 (L)-2-발리네이트 염화수소(화합물번호 16)의 제조

상기실시예 13과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리네이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-발리네이트를 사용하였다.

수율 : 93 %

IR(film) : 3348, 3121, 2967(NH), 1735, 1703, 1633(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.86(t, J=7.2Hz, 3H, COCH₂CH₂CH₃), 0.93(d, J=6.9Hz, 1.5H, CH₃), 0.94(d, J= 6.9Hz, 1.5H, CH₃), 0.96(d, J= 6.9Hz, 1.5H, CH₃),0.97(d, J=6.9Hz, 1.5H, CH₃), 1.51(tq, J=7.2Hz, J=7.2Hz, 2H,COCH₂CH₂CH₃), 1.83∼2.10(m, 2H, NCH₂CH₂), 2.02∼2.25(m, 1H, CH) 2.20(m, 1H, CH(CH₃)₂), 2.26(t, J= 7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 3.91(m, 1H,αCH), 4.01∼4.10(m, 2H, NCH₂), 4.10∼4.31(m, 4H, 2CH₂OCO), 7.38(s, 2H NH₂), 8.74(brs, 3H, NH₃ ⁺), 9.18(s, 1H, H-8), 11.84(s, 1H, NH)

실시예 17 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸(L)-이소로이시네이트 염화수소(화합물번호 17)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트 대신에 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이시네이트를 사용하였다.

수율 : 97 %

IR(film) : 3327, 3124, 2965(NH), 1744, 1716, 1635(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.84∼0.91(m, 6H, CH₃CHCH₂CH₃), 1.08∼1.50(m, 2H, CH₃CHCH₂CH₃), 1.90∼2.10(m, 4H, 2CH 및 NCH₂CH₂, overlapped with COCH₃), 2.01(s, 3H, COCH₃), 3.90(m, 1H,αCH), 4.06(t, J=4.2Hz, 2H, NCH₂), 4.05∼4.23(m, 4H, 2CH₂OCO), 7.20(s, 2H NH₂), 8.72(brs, 3H, NH₃ ⁺), 8.81(s, 1H, H-8), 11.58(s, 1H, NH)

실시예 18 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 (L)-이소로이시네이트 염화수소(화합물변호 18)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시 글리 시 네 이ㅌ-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부ㅋ틸 N-카르보벤질옥시-(L)-이 소로이 시 네 이 트를 사용하였다.

수율 : 86 %

IR(film) : 3329, 3086, 2967(NH), 1745, 1698, 1635(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.83∼0.91(m, 6H, CH₃CHCH₂CH₃), 1.00(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₃), 1.18∼1.48(m, 2H, CH₃CHCH₂CH₃), 1.80∼2.10(m, 3H, CH 및 NCH₂CH₂), 1.90∼2.10(m, 1H, CH), 2.0(q, J=7.5Hz, 2H, COCH₂CH₃), 3.89(m, 1H,αCH ), 4.06∼4.08(m, 2H, NCH₂), 4.13∼4.18(m, 4H, 2CH₂OCO ), 7.05(s, 2H,NH₂), 8.53(s, 1H, H-8), 8.70( brs, 3H, NH₃ ⁺), 11.37( s, 1H, NH )

실시예 19 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 (L)-이소로이시네이트 염화수소(화합물번호 19)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-이소로이시네이트를 사용하였다.

수율 : 97 %

IR(film) : 3350, 3121, 2969(NH), 1736, 1700, 1652(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.84∼0.91(m, 6H, CH₃CHCH₂CH₃), 1.06(d, J=6.9Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.18∼1.45(m, 2H,CH₃CHCH₂CH₃), 1.82∼2.02(m, 3H, NCH₂CH₂및 CH₃CHCH₂CH₃), 1.96∼2.10(m, 1H, CH), 2.50(m, 1H, CH(CH₃)₂), 3.90(m, 1H,αCH ) , 3.98∼4.06 (m, 2H, NCH₂), 4.06∼4.24(m, 4H, 2CH₂OCO ) , 7.25(s, 2H, NH₂) , 8.70(brs, 3H, NH₃ ⁺) , 8.92(s, 0.5H, H-8) , 8.93 (s, 0.5H, H-8) , 11.66(s, 1H,NH)

실시예 20 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-이소로이시네이트 염화수소(화합물번호 20)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시글리시네이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-이 소로이 시 네 이 트를 사용하였다.

수율 : 96 %

IR(film) : 3350, 2965(NH), 1740, 1700, 1653(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.85∼0.91(m, 6H, CH₃CHCH₂CH₃), 0.86(t, J=7.2Hz, 3H, CH₃CHCH₂CH₃), 1.20∼1.50(m, 2H,CH₃CHCH₂CH₃), 1.51(tq, J= 7.2Hz, J=7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 1.85∼2.06(m, 3H, CH 및 NCH₂CH₂), 1.95∼2.12(m, 1H, CH),2.26(t, J=7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 3.89(m, 1H,αCH), 4.07(t, J= 5.1Hz, 2H, NCH₂), 4.10∼4.31(m, 4H,2CH₂OCO), 7.41(s, 2H, NH₂), 8.76(brs, 3H, NH₃ ⁺), 9.21(s, 1H, H-8), 11.87(s, 1H, NH)

실시예 21 : 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸(L)-로이시네이트 염화수소(화합물번호 21)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤옥시글리시네이트 대신에 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-로이시네이트를 사용하였다.

수율 : 93 %

IR(film) : 3316, 3118, 2960(NH), 1743, 1717, 1634(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.88(d, J=6.0Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.60∼1.80(m, 3H,CH₂CH(CH₃)₂), 1.90∼2.00(m, 2H, NCH₂CH₂), 1.95∼2.05(m, 1H, CH, overlapped with COCH₃), 2.02(s, 3H, COCH₃), 3.94(m, 1H, αCH), 4.00∼4.07(m, 2H, NCH₂), 4.05∼4.25(m, 4H, 2CH₂OCO ), 7.14(s, 2H, NH₂) , 8.66(s, 1H, H-8), 8.74(brs,3H, NH₃ ⁺), 11.48(s, 1H, NH)

실시예 22 : 4-(2-아 미 노-1,6- 디 하 이 드 로-6- 옥 소-9H- 퓨 린-9- 일 )-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 (L)-로이시네이트 염화수소(화합물번호 22)의 제조

상기 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2/프로피오닐옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-로이시네이트를 사용하였다.

수율 : 85 %

IR(film) : 3331, 3099, 2959(NH), 1739, 1718, 1662(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ0.87(d, J=5.7Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1.01(t, J=7.5Hz, 3H, COCH₂CH₃), 1.62∼1.79(m, 3H, CH₃CH(CH₃)₂), 1.86∼2.00(m, 2H,NCH₂CH₂), 1.92∼2.05(m, 1H, CH ), 2.30(q, J= 7.5Hz, 2H, COCH₂CH₃), 3.93(m, 1H, αCH ), 4.03∼4.22(m, 6H, NCH₂및 2CH₂OCO), 7.09(s, 2H NH₂), 8.56(s, 0.5H, H-8),8.57(s, 0.5H, H-8),8.74(brs, 3H, NH₃ ⁺), 11.42(s, 1H, NH)

실시예 23 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 (L)-로이시네이트 염화수소(화합물번호 23)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트-대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 N-카르보벤질옥시-(L)-로이시네이트를 사용하였다.

수율 : 87 %

IR(film) : 3331, 3184, 2961(NH), 1735, 1718, 1632(C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.88(d, J=6.0Hz, 6H, CH₂CH(CH₃)₂), 1.07(d, J=7.2Hz, 6H,COCH(CH₃)₂), 1.60∼1.79(m, 3H,CH₂CH(CH₃)₂), 1.80∼2.02(m, 2H,NCH₂CH₂), 2.00∼2.12(m, 1H,CH), 2.52(m, 1H,CH(CH₃)₂), 3.94(m, 1H,αCH), 4.07(t, J=4.5Hz, 2H, NCH₂), 4.10∼4.30(m, 4H, 2CH₂OCO), 7.11(s, 2H,NH₂), 8.65 (s, 1H, H-8), 8.74 (brs, 3H, NH₃ ⁺), 11.46(s, 1H, NH )

실시예 24 : 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸 (L)-로이시네이트 염화수소(화합물번호 24)의 제조

상기실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 목적 화합물을 제조하되, 다만 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸N-카르보벤질옥시글리시네이트 대신에 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸)부틸N-카르보벤질옥시-(L)-로이시네이트를 사용하였다.

수율 : 88%

IR(film) : 3349, 2963(NH), 1740, 1700, 1653 (C=O)cm^-1

¹H NMR(DMSO-d₆/TMS) : δ 0.87(t, J=7.2Hz, 3H, COCH₂CH₂CH

₃), 0.88(d, J=6.9Hz, 6H, CH₂CH(CH₃)₂), 1.52(tq, J= 7.2Hz, J= 7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 1.65∼1.80(m, 3H,CH₂CH(CH₃)₂), 1.86∼2.05(m, 2H, NCH₂CH₂), 2.00∼2.08(m, 1H, CH), 2.25(t, J= 7.2Hz, 2H, COCH₂CH₂CH₃), 3.92(m, 1H, αCH), 4.08∼4.25(m, 6H, NCH₂및 2CH₂OCO), 7.43(s, 2H NH₂), 8.80(brs,3H,NH₃ ⁺), 9.23(s, 1H, H-8), 11.89(s, 1H, NH )

다음은 본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하고 있는 약제조성물을 제조한 예로서, 경우에 따라서 본 발명의 구조식(I)로 표시되는 또 다른 화합물로 대체할 수도 있다.

[약제조성물]

1. 정제의 제조

유효성분 250 ㎎/캡슐

락토스 145 ㎎/캡슐

전분 50 ㎎/캡슐

폴리비닐피롤리돈 50 ㎎/캡슐

마그네슘 스테아레이트 5㎎/캡슐

------------------------

총 량 500 ㎎/캡슐

유효성분, 락토스 및 전분을 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 잘게 부수어 습윤 조립상을 제조한 다음, 건조 및 체로 잘게 친 후 마그네슘 스테아래이트와 혼합하여 정제를 제조하였다.

2. 캡슐제의 제조

유효성분 250 ㎎/캡슐

락토스 225 ㎎/캡슐

전분 글리콜산 나트륨 10 ㎎/캡슐

폴리비닐피롤리돈 10 ㎎/캡슐

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎/캡슐

----------------------------

총량 500 ㎎/캡슐

유효성분, 락토스 및 전분 글리콜산 나트륨을 혼합하고 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 잘게 부수어 습윤 조립상을 제조한 다음, 건조 및 체로 잘게 친 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 경질 젤라틴캡슐에 넣어 캡슐제를 만들었다.

[실험예] : 경구투여에 의한 생체이용을 측정

본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물의 생체이용율은 HPLC를 사용하여 뇨(urine)중의 펜시클로비르의 총량을 측정함으로써 결정하였다. 체중 25∼30 g의 자성 ICR계 마우스 6 마리 각각에 상기구조식(I)로 표시되는 화합물을 200 μmo1/㎏의농도로 경구투여한 다음 48시간동안 뇨(urine)를 수집하였다. 박테리아 성장을 방지하기 위하여 뇨(urine)를 수집하기에 앞서서 뇨수집 용기 각각에 5% 소듐 아자이드 용액을 첨가하는데, 뇨(urine) 100 ㎖ 수집시 5% 소듐 아자이드 용액 0.4 ㎖ 를 첨가하였다. 채취된 뇨는 여과(0.45 ㎛)한 다음, HPLC를 사용하여 뇨(urine)중의 펜시클로비르 농도를측정하였다.

HPLC 분석시 적절한 보호컬럼이 장착된 C18 대칭성 컬럼을 사용하여 1㎖ /분의 용출속도로 다음과 같은 3단계 과정을 거쳤다. 1단계,100% 완충액A(0.1% 인산)으로 10분동안 용출하는 과정; 2단계, 100% 완충액A를 55% 완충액A와 45% 완충액B(80% 아세토니트닐/0.1% 인산)로 25분 선형회귀하는 과정; 3단계, 55% 완충액A와 45% 완충액B로 4분동안 용출하는 과정을 거쳤다. 각 샘플을 주입시키기에 앞서서, 컬럼에 100%완충액A을 10분동안 흘려주었다. 컬럼 용출액의 UV흡수떠는 248 ㎚에서 관측하였다. 각 화합물에 대한 경구투여에 의한 생체이용율은 뇨(urine)중에 존재하는 펜시클로비르의 농도로서 비교하였으며, 여섯마리 마우스의 뇨로 부터 회수된 펜시클로비르의 회수용량은다음 표에 나타내었다.

표

구분

48시간채취한 뇨중의 펜시클로비르의회수용량

화합물번호1화합물번호2화합물번호3화합물번호4화합물번호5화합물번호6화합물번호7화합물번호8화합물번호9화합물번호10화합물번호11화합물번호12화합물번호13화합물번호14화합물번호15화합물번호16화합물번호17화합물번호18화합물번호19화합물번호20화합물번호21화합물번호22화합물번호23화합물번호24펜시클로비르팜시클로비르

14%9%12%15%13%10%14%10%24%14%15%14%34%25%20%29%15%20%13%19%9%12%12%12%9%33%

상기표의 결과에 의하면, 경구투여 후 48시간동안 수집한 뇨(urine)중의 펜시클로비르의 회수율이 화합물번호 13은 34 %인 반면에, 팜시클로비르를 투여한 경우는 33 %이었다.

본 발명에 따른 상기구조식(I)로 표시되는 화합물은 생체이용율이 높아 뇨(urine)중의 펜시클로비르 농도를 극대화 하므로 항바이러스제 특히 허피스바이러스 및 B형 간염바이러스의 감염예방 및 치료에 효과적이다.

Claims

다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.

상기식에서, R은 C₁∼C₃의 알킬기이고; R¹은 수소원자 또는 C₁∼C₄의 알킬기이다.
제 1 항에 있어서, 상기구조식(I)로 표시되는 화합물은 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-글리시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(프로피오닐옥시 메틸)부틸 (L)-글리시네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시 메틸) 부틸 (L)-글리시네이트 염화수소,

4-(2-아미노-1,6-디 하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(부티릴옥시메틸) 부틸(L)-글리시네이트 염화수소, 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-알라니네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(프로피오닐옥시 메틸)부틸 (L)-알라니네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시 메틸)부틸 (L)-알라니네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(부티릴옥시메틸) 부틸 (L)-알라니네이트 염화수소, 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-2-아미노부티레이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시메틸)부틸 (L)-2-아미노부티레이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 (L)-2-아미노부티레이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(부티릴옥시메틸) 부틸 (L)-2-아미노부티레이트 염화수소, 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-발리네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐옥시 메틸)부틸 (L)-발리네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(이소부티릴옥시메틸)부틸 (L)-발리네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(부티릴옥시메틸) 부틸(L)-발리네이트 염화수소, 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-이소로이시네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(프로피오닐옥시 메틸)부틸 (L)-이소로이시네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시메틸 )부틸 (L)-이소로이시네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(부티릴옥시메틸) 부틸(L)-이 소로이 시 네 이 트 염화수소, 2-아세톡시메틸-4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)부틸 (L)-로이시네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일)-2-(프로피오닐 옥시 메틸)부틸 (L)-로이시네이트 염화수소, 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(이소부티릴옥시메틸 )부틸 (L)-로이시네이트 염화수소, 그리고 4-(2-아미노-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-일 )-2-(부티릴옥시메틸) 부틸(L)-로이시네이트 염화수소 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 항바이러스제.

상기식에서, R 및 R¹은 각각 상기 특허청구의 범위 제 1 항에서 정의한 바와같다.
다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 과, 약제학적 부형제가 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 약제조성물.

상기식에서, R 및 R¹은 각각 상기특허정구의 범위 제 1 항에서 정의한 바와같다.
다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 허피스바이러스 감염예방 및 치료제.

상기식에서, R 및 R¹은 각각 상기특허청구의 범위 제 1 항에서 정의한 바와같다.
다음 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 B형 간염바이러스 감염예방 및 치료제.

상기식에서, R 및 R¹은 각각 상기특허청구의 범위 제 1 항에서 정의한 바와같다.