KR100366727B1 - 포스포네이트뉴클레오티드화합물 - Google Patents
포스포네이트뉴클레오티드화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100366727B1 KR100366727B1 KR1019970001362A KR19970001362A KR100366727B1 KR 100366727 B1 KR100366727 B1 KR 100366727B1 KR 1019970001362 A KR1019970001362 A KR 1019970001362A KR 19970001362 A KR19970001362 A KR 19970001362A KR 100366727 B1 KR100366727 B1 KR 100366727B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- trifluoroethyl
- phosphonylmethoxy
- ethyl
- bis
- Prior art date
Links
- -1 Phosphonate nucleotide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 125000001495 ethyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 179
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 232
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 67
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical class 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- VRNIDGWACLSLAJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-[(4-ethoxyphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1SSC1=CC=C(OCC)C=C1 VRNIDGWACLSLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- JHVNSRJPBXPZJU-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(S)C=C1 JHVNSRJPBXPZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGKGITBBMXTKTE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)disulfanyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1SSC1=CC=C(O)C=C1 XGKGITBBMXTKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXWOIUVGAWIZQQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzenethiol Chemical compound CCOC1=CC=C(S)C=C1 OXWOIUVGAWIZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBIQXUBDNNXYJM-UHFFFAOYSA-N tris(2,2,2-trifluoroethyl) phosphite Chemical compound FC(F)(F)COP(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F CBIQXUBDNNXYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUTWEKBTDWRTSE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethoxy)ethane Chemical compound ClCCOCCl LUTWEKBTDWRTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BNKDQKJMJDGFGA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 BNKDQKJMJDGFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDPZFBZKUUAED-UHFFFAOYSA-N 6-phenylsulfanyl-7h-purine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1SC1=CC=CC=C1 CTDPZFBZKUUAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWXRJDSRXYQKQX-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC(CC)=NC2=N1 BWXRJDSRXYQKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 0 CC*CCC=CC(CC)NC(C*=C)=*C(*(C*)=C)=* Chemical compound CC*CCC=CC(CC)NC(C*=C)=*C(*(C*)=C)=* 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical group CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical class C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
아래의 일반식(I)으로 나타내어지는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물. 항바이러스제의 유효성분으로서 유용하다.
위의 식에서 R1은 수소원자, C1∼C6의 알콕시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기 또는 니트로기를 나타내고; R2및 R3은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 아실옥시메틸기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타내며; R4는 수소 원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 히드록시알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.
Description
본 발명은 신규한 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 항바이러스 활성을 가지며 의약품으로서 유용한 신규의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
감염성의 바이러스 질환은 및 의약상 중요한 문제로서 인식되고 있고, 이러한 질환을 치료할 목적으로 항바이러스 활성을 가짐과 동시에 정상 세포계에 대하여는 증식 저해 활성을 가지지 않은 약제의 개발이 검토되고 있다. 예컨대 포스포네이트 뉴클레오티드류는 선택적 항바이러스제로서 현재 활발하게 연구가 진행되고 있다. 구체적으로는 9-(2-포스포닐메톡시)에틸아데닌(PMEA), 9-(2-포스포닐메톡시)에틸-2,6-디아미노푸린(PMDAP) 등은 단순 헤르페스 1형 및 2형(HSV-1 및 HSV-2), 인간 면역 부전 바이러스(HIV), 인간 B형 간염 바이러스(HBV)에 대해 유효하다는 것이 보고되어 있다[橫田他, Antimicrob. Agents Chemother., 35, 394(1991); Votruba et al., Mol. Pharmacol., 32, 524 (1987)].
그러나 이들 기지의 포스포네이트 뉴클레오티드류는 골수세포 성장억제로 대표되는 생체에 대한 독성 및 변이원성(變異原性)을 나타낼 가능성이 있는 등, 안정성에 문제가 있다[Antiviral Research, 16, 77 (1991)]. 그리고 이들 화합물은 경구 흡수성을 가지고 있지 않으므로[De Clerq et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 185 (1989)], 효과를 발휘하는데 필요한 혈중농도를 얻자면 투여 방법이 정맥주사, 근육주사 등의 비경구적 투여에 한정된다는 문제가 있다. 비경구 투여에 의한 치료는 입원환자 이외에는 곤란하고, 장기치료가 필요한 AIDS나 B형 간염 바이러스 질환 등의 치료에는 바람직한 방법은 아니었다.
한편, 본 발명자 등은 앞서 포스포네이트 뉴클레오티드의 특정한 에스테르 유도체가 높은 경구 흡수성을 나타낸다는 것을 발견하였으나(EP 632048호 공보), 아직까지 실용화되어 있지 않은 것이 현실정이다.
본 발명의 과제는 골수세포 성장억제나 변이원성 등의 독성이 없는 항바이러스제를 제공함에 있다. 그리고 본 발명의 또 다른 과제는 경구 흡수성이 우수한 항바이러스제를 제공함에 있다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하고자 예의검토를 거듭한 결과, 상기 EP 632048호 공보에는 구체적으로 개시되어 있지 않은 특정한 2-아미노-6-아릴티오푸린포스포나토가 높은 항바이러스 활성을 가지고 있고, 이들 화합물이 종래에 제안되어 있는 화합물에 비하여 생체에 대한 안정성이 높으며 높은 경구 흡수성을 가진다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 아래의 일반식(I)으로 나타내어지는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염과 이들의 수화물 혹은 용매화물을 제공하는 것이다.
위의 식에서 R1은 수소원자, C1∼C6의 알콕시기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기 또는 니트로기를 나타내고; R2및 R3은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 아실옥시메틸기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타내며; R4는 수소 원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 히드록시알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.
그리고 본 발명의 다른 태양(態樣)에 의하여 상기 화합물과 그 염 및 이들의 수화물과 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질과 약학적으로 허용되는 제제용 첨가물을 함유한 의약 조성물; 상기 화합물과 그 염 및 이들의 수화물과 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 함유하는 항바이러스제가 제공된다. 더욱이 본 발명의 다른 태양에 의하여 상기 의약 조성물의 제조를 위한 상기 화합물과 그 염 및 이들의 수화물과 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질의 사용; 및 바이러스 감염증의 치료병법으로서 상기 화합물 및 그 염, 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 인간을 비롯한 포유동물류에 투여하는 공정을 포함한 방법이 제공된다.
상기 일반식(I)의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물에 있어서 R1으로 나타내어지는 C1∼C6의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등을 들 수 있다. 그리고 R1으로 나타내어지는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알콕시기로서는 모노플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 모노플루오로에톡시기, 디플루오로에톡시기, 트리플루오로에톡시기, 테트라플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 모노플루오로프로폭시기, 디플루오로프로폭시기, 트리플루오로프로폭시기, 테트라플루오로프로폭시기, 펜타플루오로프로폭시기, 헥사플루오로프로폭시기, 헵타플루오로프로폭시기, 모노플루오로이소프로폭시기, 디플루오로이소프로폭시기, 트리플루오로이소프로폭시기, 테트라플루오로이소프로폭시기, 펜타플루오로이소프로폭시기, 헥사플루오로이소프로폭시기, 헵타플루오로이소프로폭시기 등을 들 수 있다.
R2및 R3로 나타내어지는 C1∼C22의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 헵타데실기, 옥타데실기, 노나데실기, 이코실기, 헨이코실기, 도코실기 등을 들 수 있다. R2및 R3로 나타내어지는 아실옥시메틸기로서는 아세틸옥시메틸기, 프로피오닐옥시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 이소부티릴옥시메틸기, 발레릴옥시메틸기, 이소발레릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기 등을 들 수 있다.
R2및 R3로 나타내어지는 아실티오에틸기로서는 아세틸티오에틸기, 프로피오닐티오에틸기, 부티릴티오에틸기, 이소부티릴티오에틸기, 발레릴티오에틸기, 이소발레릴티오에틸기, 피발로일티오에틸기 등을 들 수 있다. R2및 R3로 나타내어지는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기에 있어서 할로겐 원자의 종류는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자의 어느 것이라도 좋다. 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기로서는 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2,2,2-트리브로모에틸기 등을 들 수 있다. 특히 에틸기의 2위치가 치환되어 있는 것이 바람직하고, 할로겐 원자로서는 플루오르 원자가 바람직하다. R2및 R3의 적어도 한쪽은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기, 특히 2,2,2-트리플루오로에틸기인 것이 바람직하다.
R4로 나타내어지는 C1∼C4의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다. R4로 나타내어지는 C1∼C4의 히드록시알킬기로서는 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기등을 들 수 있다. R4로 나타내어지는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기로서는 플루오르 원자, 염소 원자 등의 할로겐 원자가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등에 결합한 것을 들 수 있다. 구체적인 예로서는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 플루오로에틸기, 클로로에틸기, 플루오로프로필기, 클로로프로필기, 플루오로부틸기, 클로로부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는 R1이 수소 원자 또는 C1∼C6의 알콕시기인 것이 바람직한 화합물의 제 1 조건으로 들 수 있다. 그리고 R1이 수소 원자 또는 C1∼C6의 알콕시기이고 R2및 R3가 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기인 것이 바람직한 화합물의 제 2 조건으로 들 수 있다.더욱이 R1이 수소 원자 또는 C1∼C4의 알콕시기이고, R2및 R3가 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이며, R4가 수소 원자 또는 메틸기인 것이 바람직한 화합물의 제 3 조건으로 들 수 있다. R1이 수소 원자 또는 C1∼C4의 알콕시기이고 R2및 R3가 각각 독립하여 수소 원자 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이며, R4가 수소 원자 또는 메틸기인 것이 바람직한 화합물의 제 4 조건으로 들 수 있다.
예컨대 이 조건을 만족하는 구체적인 바람직한 화합물로서 아래의 화합물을들 수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린; 및
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린.
그 외에 제 4 조건을 만족하는 구체적인 화합물로서는 아래의 화합물을 들수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시 페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-에톡시 페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-에톡시 페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-부톡시 페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-이소부톡시페틸티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-m-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-o-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-p-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-P-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-m-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-m-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-m-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-o-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-o-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시에틸]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6--페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-p-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-m-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-o-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-p-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-m-에톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-o-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-p-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-m-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-m-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-m-이소부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-o-부톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-o-프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린; 및
2-아미노-9-[2-포스포닐메톡시프로필]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린.
더욱이 R1이 수소 원자 또는 C1∼C4의 알콕시기이고 R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이며, R4가 수소 원자 또는 메틸기인 것이 바람직한 화합물의 제 5 조건으로 들 수 있다. 이 조건을 만족하는 구체적인 바람직한 화합물로서는 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린 ; 및
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린.
그 외에 제 5 조건을 만족하는 구체적인 화합물로서는 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리풀루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-m-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린 ; 및
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린.
더욱이 R1이 수소 원자 또는 C1∼C4의 알콕시기이고 R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이며, R4가 수소 원자인 것이 바람직한 화합물로서의 제 6 조건으로 들 수 있다. 이 조건을 만족하는 구체적인 바람직한 화합물로서는 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린 ; 및
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린.
그 외에 제 6 조건을 만족하는 구체적인 화합물로서는 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-에톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-이소프로폭시페닐티오푸린;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-이소부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-부톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-프로폭시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-이소프로폭시페닐티오푸린 ; 및
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-이소부톡시페닐티오푸린.
더욱이 R1이 수소 원자 또는 C1∼C2의 알콕시기이고, R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이며, R4가 수소 원자인 것이 바람직한 화합물의 제 7 조건으로 들 수 있다. 이 조건을 만족하는 구체적인 바람직한 화합물로서 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린 ;
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린.
그 외에 제 7 조건을 만족하는 구체적인 화합물로서 아래의 화합물을 들 수 있다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-에톡시페닐티오푸린 ; 및
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-에톡시페닐티오푸린.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물은 염으로서 존재하는 경우가 있는데, 상기 화합물이 형성하는 염은 어느것이나 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 염으로서는 예컨대 의약으로서 허용되는 염을 들 수 있다. 예컨대 산성기가 존재할 경우에는 산성기는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 금속염, 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 디시클로헥실암모늄염 등의 암모늄염 등을 형성할 수있다. 그리고 아미노기가 존재할 경우에는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염, 메타인산염 등의 광산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 옥살산염, 숙신산염, 시트르산염, 벤조산염, 만델산염, 신남산염, 락트산, 베실산, 발레르산, 스테아르산, 올레산, 락토비온산, 에틸숙신산, 세미숙신산, 부티르산, 팔미트산, 카르밤산, 글루콘산, 살리실산, 라오크루산, 탄닌산, 부틸술폰산의 염등의 유기산의 염 등을 형성할 수 있다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 및 그 염은 수화물 또는 용매화물의 형으로 존재하는 것도 있다. 위에서 구체적으로 언급한 바람직한 화합물을 포함하여 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 또는 그 염이 형성하는 임의의 수화물 또는 용매화물은 어느것이나 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화물을 형성할 수 있는 용매로서는 메탄올, 에탄올, 이소프판올, 아세톤, 아세트산 에틸, 염화메틸렌, 디이소프로필에테르 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 구체적인 예를 아래의 표 1에 나타낸다(표에서 Me-는 메틸기, Et-는 에틸기, n-Pr-은 노르말 프로필기, i-Pr-은 이소프로필기, n-Bu는 노르말부틸기, i-Bu는 이소부틸기, t-Bu-는 터셔리 부틸기를 나타낸다).
[표 1]
본 발명의 화합물의 제조방법으로서는 일반식(I)의 화합물의 R2및 R3가 함께 C1∼C22의 알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기인 화합물의 경우는, 예컨대 아래의 반응 루우트 (1) 또는 (2)에 따라 합성할 수 있다(아래의 스킴(scheme)중에서 R1, R4및 X는 이미 정의한 바와 같고, R5는 C1∼C22의 알킬기또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타낸다. W는 할로겐 원자, 파라톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타낸다).
<반응 루우트 (1)>
먼저 상기 일반식(II)의 화합물 및 상기 일반식(III)의 화합물을 10∼250℃,바람직하게는 130∼200℃의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 3∼24 시간 반응시킨다. 상기 반응에서 얻어지는 상기 일반식(IV)의 화합물은 필요에 따라 통상적인 분리정제 수단, 예컨대 증류, 흡착, 분배 크로마토그래피 등에 의해 분리정제 할 수 있다. 상기 일반식(IV)의 화합물은 상기와 같이 하여 분리정제해도 좋지만, 정제하지 않고 아래의 반응에 그대고 사용해도 좋다. 이어서 상기 일반식(IV)의 화합물 및 상기 일반식(V)으로 나타내어지는 화합물을 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등의 존재하에, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매중에서 10∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 1∼10 시간 반응시켜 상기 일반식(I')의 화합물을 제조할 수가 있다.
반응 루우트(1)의 원료인 상기 일반식(II)의 화합물, 상기 일반식(III)의 화합물 및 상기 일반식(V)의 화합물의 유래는 특히 한정되지 않으며, 예컨대 시약으로서 시판되고 있는 것을 사용하거나, 그 자체 기지의 방법으로 적절히 합성하여 사용할 수 있다. 예컨대 상기 일반식(V)의 화합물은 후술하는 일반식(VI)의 화합물과 일반식(VIII)의 화합물을 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 적당한 용매중에서 50∼100℃의 범위에서 가열함으로써 합성할 수 있다.
상기 일반식(I')의 화합물은 아래의 방법에 의해서도 제조할 수 있다(아래의 스킴중에서 R1, R4, R5, X 및 W는 이미 정의한 바와 같다).
<반응 루우트(2)>
반응 루우트(1)에서 얻은 상기 일반식(IV)의 화합물 및 상기 일반식(VI)의 화합물을 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등의 존재하에, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매중에서 10∼200℃, 바람직하게는 50∼150℃의 온도에서, 0.1∼100 시간, 바람직하게는 0.5∼10 시간 반응시켜 상기 일반식(VII)의 화합물을 얻는다. 이어서 상기 일반식(VII)의 화합물 및 상기 일반식(VIII)으로 나타내어지는 메르캅탄 또는 그 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 트리에틸아민염 등을, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매중에서, 경우에 따라서는 적당한 3급 아민 존재하에 10∼200℃, 바람직하게는 70∼120℃의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 0.5∼12 시간 반응시켜 상기 일반식(I')의 화합물을 제조할 수 있다. 이 일반식(I')의 화합물은 일반식(I)에 있어서 R2및 R3가 함께 C1∼C22의 알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기인 화합물에 상당하다. 반응 루우트(2)의 원료인 상기 일반식(VI)의 화합물의 유래는 특히 한정되지 않는데, 예컨대 시약으로서 시판되고 있는 것을 사용하거나, 그 자체 기지의 방법에 의해 적절히 합성하여 사용할 수가 있다.
상기 일반식(I')의 화합물의 인산 에스테르 부분을 다시 변화시킴으로써 일반식(I')의 화합물의 R5을 다른 치환기로 변환한 일반식(I)의 화합물을 얻을 수 있다. 예컨대 일반식(I)에서 R2및 R3가 함께 수소 원자인 화합물은 상기 일반식(I')의 화합물을 가수분해하여 얻는다. 그리고 일반식(I)에서 R3가 수소원자, C1∼C22의알킬기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기이고, R3가 C1∼C22의 알킬기 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기인 화합물은 상기 일반식(I')의 화합물과 일반식(IX): R6OH(R6은 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타냄)으로 나타내어지는 화합물을, 무용매 또는 적당한 용매, 예컨대디클로로메탄등의 염소계 용매, 피리딘, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 중에서, 경우에 따라 산 또는 알칼리 존재하에 10∼100℃, 바람직하게는 20∼30℃의 범위의 온도에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 5∼12 시간 반응시켜 얻게된다.
(상기 스킴중에서 R1, R4, R5, R6, X는 이미 정의한 바와 같다).
일반식(I)에 있어서 R2및 R3가 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기로 나타내어지는 화합물은 아래의 방법으로도 얻어진다(아래의 스킴중에서 R1, R4및 X는 이미 정의한 바와 같고, R7및 R8은 각각 독립하여 수소원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타냄. 단, R7과 R8이 동시에 수소 원자를 나타내는 것은 아님).
먼저 상기 일반식(I")의 화합물과 트리메틸실릴디에틸아민을 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 염소계 용매중에서, 실온부근에서 1 시간 정도 반응시킨다. 이때, 트리메틸실릴디에틸아민은 상기 일반식(I")의 화합물 1몰에 대해 2몰 이상 사용한다. 이어서 반응액을 농축건고한후, 잔류물을 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소계 용매에 용해하고, 옥살릴 클로라이드를 상기 일반식(I" )의 화합물 1몰에 대해 2몰 이상 첨가하여 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 빙냉하에서 약 1 시간, 이어서 실온 부근에서 약 1 시간 반응시킨다.
용매를 유거(留去)하여 얻어지는 상기 일반식(X)의 화합물을 통상은 정제하지 않고 적당한 용매, 예컨대 디클로로메탄 등의 염소계 용매, 피리딘, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 중에서 일반식(XI)의 화합물 및/또는 일반식(XII)의 화합물과 10~100℃, 바람직하게는 20∼30℃의 온도 범위에서 0.1∼100 시간, 바람직하게는 5∼12 시간 반응시킨다. 수득한일반식(XIII)의 화합물은 일반식(I)에서 R2및 R3가 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기인 화합물에상당하다(단, R 2 와 R 3 가 동시에 수소 원자를 나타내는 것은 아니다)그리고 상기 반응에서 원료인 상기 일반식(I" )의 화합물은 이미 설명한 바와 같이 일반식(I')의 화합물을 가수분해하여 얻을 수도 있지만, 상기 일반식(I')에서 R5가 C1∼C22의 알킬기인 화합물에 트리에틸요오도실란, 트리메틸브로모실란 등을 반응시키면 양호한 효율로 얻게 된다.
일반식(I)에서 R2및 R3가 함께 아시옥시메틸기인 화합물, 또는 한쪽이 아실옥시메틸기이고 다른쪽이 수소인 화합물은 상기 일반식(I" )의 화합물과 아래 일반식(XIV): R9Y(R9는 아실옥시메틸기, Y는 염소원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄)으로 나타내어지는 아실옥시메틸 할라이드를 염기, 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비시클로운데센,N,N' -디시클로헥실-4-모르폴린카르복사미딘등의 존재하에 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매중에서 0∼200℃, 바람직하게는 10∼100℃의 온도에서 1∼300 시간, 바람직하게는 10∼200 시간 반응시켜 얻게 된다. R2및 R3의 양쪽이 아실옥시메틸기인 화합물의 경우에는 일반식(I" )의 화합물에 대해 일반식(XIV)의 화합물을 2배 몰 반응시키면 좋고, 한쪽이 아실옥시메틸기인 화합물의 경우에는 등(等)몰 반응시키면 좋다.
그리고 R2및 R3의 한쪽이 아실옥시메틸기이고 다른쪽이 C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기인 화합물은, 먼저 R2및 R3의 한쪽이 C1∼C22의 알킬기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기이고, 다른쪽이 수소 원자인 화합물을 제조한 다음, 이 화합물에 대하여 상기 방법으로 일반식(XIV)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물의 염은, 예컨대 아래의 방법에 따라 합성할 수 있다. 일반식(I')의 화합물을 -10∼100℃, 바람직하게는 10∼50℃의 온도에서 0.1∼20 시간, 바람직하게는 0.3∼1 시간, 아세트산 에틸, 이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 메틸피롤리돈 등의 적당한 용매중에서 대응하는 산과 교반하에 반응시킴으로써 합성할 수가있다.
상기의 제조방법은 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법의 한가지 예로서 나타낸 것이고 본 발명의 화합물의 제조방법이 이들 방법에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서의 실시예에는 더욱 구체적으로 본 발명의 화합물의 제조방법이 설명되어 있기 때문에 당업자는 상기의 일반적인 설명 및 실시예의 구체적인 설명에 따라 필요에 따라 이들에 대해 적절한 개변과 수식을 가함으로써 상기 일반식(I)에 포함되는 화합물을 제조할 수가 있다. 그리고 상기 방법으로 제조되는 상기 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 염은 필요에 따라 통상의 뉴클레오티드의 분리정제 수단, 예컨대 재결정, 흡착, 이온교환, 분배 크로마토그래피 등을 적절히 선택하여 적용함으로써 분리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 의약의 유효성분으로서 유용하며, 구체적으로는 후술하는 시험예에 나온 바와 같이 항바이러스제의 유효성분으로서 유용하다. 그리고 기타의 이온성 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체에서 나타나는 바와 같이 항종양 활성을 가진 것이 기대된다. 본 발명의 의약의 적용대상인 바이러스는 특히 제한되지 않는데, 구체적으로는 인간 면역 부전 바이러스, 인플루엔자 바이러스, C형 간염 바이러스 등의 RNA 바이러스와 단순 헤르페스 바이러스 I, 단순 헤르페스 바이러스 II,사이토메갈로바이러스, 수두 대상 포진 바이러스, B형 간염 바이러스등의 DNA바이러스를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 B형 간염 바이러스를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로 사용할 경우, 그 자체를 단독으로 투여해도 좋으나 약학적으로 허용되는 제제용 첨가제를 사용하여 상기 화합물을 유효성분으로 함유한 의약 조성물을 제조하여 투여하는 것이 적당하다. 의약 조성물의 조성은 화합물의 용해도, 화학적 성질, 투여 경로, 투여 계획 등에 따라 결정된다. 예컨대 과립제, 세립제, 산제, 정제, 경(硬)시럽제, 연(軟)캡슐제, 트로치제, 시럽제, 유제(乳濟), 연(軟)젤라틴 캡슐제, 겔제, 페이스트제, 현탁제, 리포좀 등의 제형으로 하여 경구적으로 투여하거나, 또는 주사제로 하여 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하투여할 수 있다. 그리고 주사용 분말로 하여 사용시에 조제하여 사용할 수도 있다.
약학적으로 허용되는 제제용 첨가물로서는 경구, 경장, 비경구 혹은 국소투여에 적합한 유기 또는 무기의 고체 담체 또는 액체 담체를 사용할 수 있다. 고형제제를 제조할 때 사용되는 고체담체로서는 예컨대 락토오스,수크로오스,전분, 탈크, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산 칼슘, 한천, 펙틴, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 레시틴, 염화 나트륨 등을 들 수 있다. 그리고 경구투여를 위한 액체제제를 제조할 때 사용되는 액체담체로서는, 예컨대 글리세린, 땅콩 기름, 폴리비닐피롤리돈, 올리브유, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 생리 식염수, 물 등을 들 수 있다. 상기의 의약 조성물은 상기 담체 이외에 보조제, 예컨대 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제 등을 함유할 수도 있다. 그리고 액체제제는 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐중에 넣어 사용해도 좋다. 비경구제 투여의 제제, 즉 주사제 등의 제조에 사용되는 용제 또는 현탁화제로서는예컨대 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 올레산 에틸, 레시틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 상기 일반식(I')으로 나타내어지는 에스테르 유도체는 후술하는 시험예에 나온 바와 같이 높은 경구 흡수성을 가지므로 경구투여는 본 발명의 의약의 바람직한 투여경로이다. 그리고 상기 각 제제의 조제는 통상의 방법에 따라 할 수가 있다. 본 발명의 의약의 임상 투여량은 경구투여로 사용할 경우에는 본 발명의 화합물 중량으로서 일반적으로는 성인 1일당 0.1∼500mg/kg, 바람직하게는 1∼50mg/kg이다. 더욱이 상기 투여량은 연령, 병상, 증상, 동시투여의 유무 등에 따라 적절히 증감해도 좋다. 상기 1일 투여량을 1일에 1회 또는 적당한 간격을 두고 1일에 2회∼수회로 나누어 투여해도 좋으며, 수일마다 간헐 투여해도 좋다. 주사제로서 사용할 경우에는 본 발명 화합물 중량으로서 성인 1일당 0.01∼50mg/kg이고, 바람직하게는 0.1∼5mg/kg이다.
[실시예]
이하 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 아래의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 그리고 실시예중의 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 대응한 것이다.
실시예 1 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐피오푸린(화합물 No. 1)의 제조
2-클로로에틸 클로로메틸 에테르 87g(670mmol)과 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이트 200g(610mmol)을 160℃에서 7시간 반응시켜 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 클로라이드를 정량적으로 얻었다.
2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 클로라이드 206g을 메틸 에틸 케톤 2000ml에 용해하고, 요오드화 나트륨 270g과 8 시간 환류하였다. 반응후 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름/핵산에 용해시켜 실리카 겔 칼럼에 흡착시키고 클로로포름/헥산으로 용출시켜 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 요오디드를 정량적으로 얻었다.
2-아미노-6-클로로푸린 15.0g(88mmol)을 디메틸포름아미드 360ml에 현탁하고1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔13.9ml(93mmol)과 80℃에서 1 시간 반응시킨 다음, 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸 요오디드 23.8ml을 상기 반응액에 가하고 100℃에서 5 시간 반응시켰다. 반응후 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 실리카 겔 칼럼에 흡착시켜 5%-메탄올-클로로포름으로 용출시킴으로써 2-아미노-9-[2-[비스(2.2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-클로로푸린 23.3g(수율 56%)을 얻었다.
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-클로로푸린 7.1g의 디메틸포름아미드 68ml 용액에 트리에틸아민 2.1ml와 티오페놀 3.1ml을 첨가하고 100℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 농축건고하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 실리카 겔 칼럼에 흡착시켜 5%-메탄올-클로로포름으로 용출시킴으로써 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 5.0g(수율 61%)을 얻었다.
실시예 2 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-니트로페닐티오푸린(화합물 No. 16)의 제조
실시예 1에서 티오페놀 대신 p-니트로티오페놀을 사용한 외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐피오푸린(화합물 No. 4)의 제조
실시예 1에서 티오페놀 대신 p-메톡시티오페놀을 사용한 외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린(화합물 No. 3)의 제조
실시예 1에서 티오페놀 대신 m-메톡시티오페놀을 사용한 외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린(화합물 No. 2)의 제조
실시예 1에서 티오페놀 대신 o-메톡시티오페놀을 사용한 외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-아미노페닐티오푸린(화합물 No. 13)의 제조
실시예 1에서 티오페놀 대신 p-아미노티오페놀을 사용한 외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-클로로페닐티오푸린(화합물 No. 7)의 제조
실시예 1에서 티오페놀 대신 p-클로로티오페놀을 사용한 외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린(화합물 No. 19)의 제조
p-히드록시벤젠티올 25g을 DMSO 155ml에 용해하고 4 시간 교반후 빙수 1 리터에 부어넣고 석출하는 결정을 감압건조하여 비스(p-히드록시페닐)디술파이드를 정량적으로 얻었다.
비스(p-히드록시페닐)디술파이드 2.0g의 DMF 20ml 용액에 탄산 칼륨 2.2g, 에틸 요오디드 4.3g을 첨가하고 70℃에서 16 시간 교반후 빙수 100ml에 부어 넣고헥산 500ml로 추출후 농축하여 비스(p-에톡시페닐)디술파이드 1.8g(82%)을 얻었다.
비스(p-에톡시페닐)디술파이드 1.8g의 1,4-디옥산 20ml/물 5ml 용액에 트리페닐포스핀 1.9g, 진한 염산 3 방울을 가하고 40℃에서 10 시간 교반후 클로로포름 250ml에 부어 넣고 물로 2회 세정후 농축하여 p-에톡시벤젠티올을 정량적으로 얻었다. p-에톡시벤젠티올을 실시예 1에서 티오페놀 대신 사용한 외에는 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-부톡시파닐티오푸린(화합물 No. 29)의 제조
실시예 2에서 에틸 요오디드 대신 부틸 요오디드를 사용한 외에는 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린(화합물 No. 23)의 제조
실시예 8에서 에틸 요오디드 대신 프로필 요오디드를 사용한 외에는 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린(화합물 No. 26)의 제조
실시예 8에서 에틸 요오디드 대신 p-이소프로필 요오디드를 사용한 외에는 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린(화합물 No. 32)의 제조
실시예 8에서 에틸 요오디드 대신 p-이소부틸 요오디드를 사용한 외에는 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-트리플푸오로메톡시페닐티오푸린(화합물 No. 35)의 제조
p-트리플루오로메톡시벤젠술포닐 클로라이드 1.36ml, 진한 황산 3.4ml, 물 20ml 현탁액에 아연 분말 3.1g을 첨가하고 0℃에서 18 시간 교반, 6 시간 환류후 아세트산 에틸을 가하고, 물 포화 중조수, 포화 식염수로써 세정후 감압농축하여 p-트리플루오로메톡시벤젠티올 0.73g(47%)을 얻었다.
실시예 1에서 p-트리플루오로메톡시벤젠티올을 티오페놀 대신 사용한 외에는 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14 : 2-아미노-9-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린(화합물 No. 211)의 제조
2-아미노-9-[2-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 45mg의 테트라히드로푸란 0.3ml 용액에 1N 수산화 나트륨 수용액 82㎕를 가하고 30분 교반후 동결건조하여 2-아미노-9-[2-(2,2,2-트리플루모로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 37mg(93%)을 얻었다.
실시예 15 : 2-아미노-9-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린(화합물 No. 214)의 제조
실시예 14에서 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 대신에 2-아미노-9-[2-[버스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린를 사용한 외에는 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16 : 2-아미노-9-[2-[포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린(화합물 No. 281)의 제조
실시예 1에서 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이트 대신에 트리에틸포스파이트를 사용한 외에는 마찬가지로 하여 2-아미노-9-[2-[디에틸포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린을 얻었다.
2-아미노-9-[2-[디에틸포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 1.75g의 아세토니트릴 20ml 용액에 브로모트리메틸실란 2.6ml을 첨가하고, 25℃에서 22 시간 교반후 물을 첨가, 농축건고하여 아세톤/메탄올로부터 결정화함으로써 2-아미노-9-[2-[포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 406mg(27%)을 얻었다.
실시예 17 : 2-아미노-9-[2-[포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메특시페닐티오푸린(화합물 No. 284)의 제조
실시예 16에서 티오페놀 대신에 p-메톡시티오페놀을 사용한 외에는 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18 : 염산 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린의 제조
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린의 아세트산 에틸 용액을 염화수소 아세트산 에틸 용액에 적하하고, 30분 교반후 석출한 결정을 감압하에 건조하여 염산 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린을 얻었다.
실시예 19 : 염산 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린의 제조
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린의 아세트산 에틸 용액을 염화수소 아세트산 에틸 용액에 적하하고, 30분 교반후 석출한 결정을 감압하에 건조하여 염산 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린을 얻었다.
실시예 20 : 염산 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린의 제조
2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린의 아세트산 에틸 용액을 염화수소 아세트산 에틸 용액에 적하하고, 30분 교반후 석출한 결정을 감압하에 건조하여 염산 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린을 얻었다.
실시예 21 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-페닐티오푸린(화합물 No. 351)의 제조
1-클로로-2-프로판올 25ml와 파라포름알데히드 11g을 디클로로메탄 50ml에 현탁시켜 0℃로 냉각하고, 염산 가스를 통하면서 10 시간 교반하였다. 디클로로메탄을 유거하고 잔류물에 트리스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스파이트 86.5g을 가하여 160℃에서 5 시간 가열하였다. 반응 혼합물로부터 감압증류하여 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필 클로라이드를 얻었다.
2-아미노-6-클로로푸린 15.0g(88mmol)을 디메틸포름아미드 360ml에 현탁하고 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 13.9ml(93mmol)과 80℃에서 1 시간 반응시켰다. 이어서 2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필 클로라이드 36.1g을 상기 반응액에 가하고 100℃에서 2 시간 반응시켰다. 반응후 실온까지 냉각하여 농축하였다. 잔류물에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조후 농축하고, 수득한 시럽을 에테르에 용해하고 불용물을 제거하여 2-아미노-9-2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-클로로푸린 6g을 얻었다.
2-아미노-9-2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-클로로푸린 3g의 디메틸포름아미드 25ml 용액에 트리에틸아민 1.1ml와 티오페놀 1.53ml을 가하고 100℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 농축하였다. 잔류물에 중조수를 가하고 아세트산 에틸로 추출하여 유기층을 농축하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 실리카 겔 칼럼에 흡착시켜 2%-메탄올-클로로포름으로 용출시킴으로써 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-페닐티오푸린 0.77g(수율 22%)을 얻었다.
실시예 22 : 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-메톡시페닐티오푸린(화합물 No. 354)의 제조
실시예 21에서 티오페놀 대신 p-메톡시티오페놀을 사용한 외에는 실시예 21과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
시험예 1 : B형 간염 바이러스(HBV) 증식억제 효과
본 발명의 화합물의 HBV 증식억제 효과를 공지의 방법[K. UEDA, et al., VIROLOGY, 169, 213-216 (1987)]에 따라 측정하였다. HB611 세포(HBV를 생산하는 재조합 인간 간암 세포) 2x104개를 10% 소태아 혈청, 스트렙토마이신(100㎍/ml), 페니실린(100IU/ml) 및 제네티신(상표명, 라이프 테크놀로지이스사제의 항생물질)(0.2mg/ml)을 함유한 달베코 ME 배지중에서 37℃에서 배양하였다. 배양 2일째 및 5일째에 배지를 교환한후 배양 8일,11일 및 14일후에 피시험 화합물을 최종농도로서 0.005∼100μM 함유한 배지로 치환하고, 배양 17일후에 세포의 DNA를 회수하였다. 세포내의 HBV-DNA량을 서어든 플로트로써 측정하여 세포내에서의 HBV-DNA 합성 50% 저해농도를 구하였다. 그리고 HB611 세포의 50%가 사멸하는데 요하는 화합물 농도를 구하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다. 표중의 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 대응하고 있다. 그리고 표 2에는 참고를 위해 공지 화합물인 PMEA의 디피발로일옥시메틸 에스테르(참고예 1)와 EP632048호 공보에 기재되어 있는 9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-2-아미노-6-p-톨루일티오푸린(참고예 2)에 대하여 마찬가지의 시험을 한 결과도 병기하였다.
[표 2]
시험예 2 : 경구투여 마우스 혈청의 HBV 증식억제 효과
1 군당 3 마리로 된 마우스에 피시험 화합물을 1g/kg 또는 0.3g/kg의 1회 경구용량을 투여하고, 투여 30분후에 채혈하여 혈청을 조제하였다. HB611 세포 2X104개를 10% 소태아 혈청, 스트렙토마이신(100㎍/ml), 페니실린(100IU/ml) 및 제네티신(0.2mg/ml)을 함유한 달베코 ME 배지중에서 37℃에서 배양하였다. 배양 2일째 및 5일째에 배지를 교환한후 배양 8일, 11일 및 14일후에 상기 혈청(검체를 경구투여후의마우스혈청)을 5% 함유한 배지로 치환하고, 배양 17일후에 세포의 DNA를 회수하였다. 세포내의 HBV-DNA량을 서어든 플로트로써 측정하여 세포내에서의 HBV-DNA 합성 저해율을 구하였다. 참고를 위해 PMEA에 대해서도 마찬가지의 시험을 하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
본 발명의 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물은 우수한 항바이러스 활성을 가짐과 아울러 높은 경구 흡수성과 생체에 대한 높은 안전성을 가지고 있으므로 의약의 유효성분으로서 유용하다.
Claims (19)
- 아래의 일반식(I)으로 나타내어지는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
위의 식에서 R1은 수소원자, C1∼C6의 알콕시기, 하나 이상의 할로겐 원자로치환된 C1∼C4의 알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기 또는 니트로기를 나타내고; R2및 R3은 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 아실옥시메틸기, 아실티오에틸기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기를 나타내며; R4는 수소 원자, C1∼C4의 알킬기, C1∼C4의 히드록시알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다. - 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1∼C6의 알콕시기인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자, C1∼C4의 알콕시기이고; R2및 R3가 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 에틸기인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1∼C4의 알콕시기이고; R2및 R3가 각각 독립하여 수소 원자, C1∼C22의 알킬기, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고; R4가 수소 원자 또는 메틸기인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1∼C4의 알콕시기이고; R2및 R3가 각각 독립하여 수소 원자 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이며; R4가 수소 원자 또는 메틸기인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은용매화물.
- 제 5 항에 있어서, 아래의 화합물로 된 군으로부터 선택되는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린;2-아미노-9-[2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-부톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린 ; 및2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1∼C4의 알콕시기이고; R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이며; R4가 수소원자 또는 메틸기인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 7 항에 있어서, 아래의 화합물로 된 군으로부터 선택되는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-페닐티오푸린;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]프로필]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-부톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린 ; 및2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1∼C4의 알콕시기이고; R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이며; R4가 수소 원자인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 9 항에 있어서, 아래의 화합물로 된 군으로부터 선택되는 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-부톡시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-프로폭시페닐티오푸린 ;2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소프로폭시페닐티오푸린 ; 및2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-이소부톡시페닐티오푸린.
- 제 1 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1∼C2의 알콕시기이고; R2및 R3가 2,2,2-트리플루오로에틸기이며; R4가 수소 원자인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 11 항에 있어서, 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-페닐티오푸린인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 11 항에 있어서, 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-메톡시페닐티오푸린인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 11 항에 있어서, 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-m-메톡시페닐티오푸린인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 11 항에 있어서, 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-o-메톡시페닐티오푸린인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 11 항에 있어서, 2-아미노-9-[2-[비스(2,2,2-트리플루오로에틸)포스포닐메톡시]에틸]-6-p-에톡시페닐티오푸린인 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 혹은 그 염, 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 16 항중의 어느 한 항에 기재된 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질과 약학적으로 허용되는 제제용 첨가물을 함유하는 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 16 항중의 어느 한 항에 기재된 화합물 및 그 염과 이들의 수화물 및 용매화물로 된 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 함유하는 항바이러스제.
- 제 18 항에 있어서, 바이러스가 B형 간염 바이러스인 항바이러스제.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP96-6480 | 1996-01-18 | ||
| JP648096 | 1996-01-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR970059181A KR970059181A (ko) | 1997-08-12 |
| KR100366727B1 true KR100366727B1 (ko) | 2003-03-15 |
Family
ID=11639647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970001362A KR100366727B1 (ko) | 1996-01-18 | 1997-01-18 | 포스포네이트뉴클레오티드화합물 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840716A (ko) |
| EP (1) | EP0785208B1 (ko) |
| KR (1) | KR100366727B1 (ko) |
| CN (2) | CN1088712C (ko) |
| AT (1) | ATE199907T1 (ko) |
| CA (1) | CA2195262C (ko) |
| DE (1) | DE69704286T2 (ko) |
| DK (1) | DK0785208T3 (ko) |
| ES (1) | ES2155219T3 (ko) |
| GR (1) | GR3035776T3 (ko) |
| PT (1) | PT785208E (ko) |
| TW (1) | TW369536B (ko) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE199906T1 (de) * | 1993-06-29 | 2001-04-15 | Mitsubishi Chem Corp | Phosphonat-nukleotid ester-derivate |
| CA2263286A1 (en) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Naoko Ueda | Phosphonate nucleotide compound |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| AU2001234174A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Mitsubishi Pharma Corporation | Phosphonate nucleotide compound |
| WO2003028737A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon |
| US20040023928A1 (en) * | 2001-10-31 | 2004-02-05 | Colacino Joseph Matthew | Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox |
| AU2002343556A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-06-23 | Eli Lilly And Company | Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections |
| AU2002359732A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-30 | Ribapharm Inc. | Substituted purine nucleoside libraries and compounds by solid-phase combinatorial strategies |
| WO2004024743A1 (ja) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Mitsubishi Pharma Corporation | ２−アミノ−６−（４−メトキシフェニルチオ）−９−[２−（ホスホノメトキシ）エチル]プリン ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルの結晶 |
| JPWO2004046157A1 (ja) * | 2002-11-15 | 2006-03-16 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | ２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ］エチルハライドの製造方法 |
| WO2004045624A1 (ja) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | 医薬製剤組成物 |
| WO2005090370A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
| CN100475825C (zh) * | 2004-03-19 | 2009-04-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷膦酸酯衍生物 |
| ES2401285T3 (es) * | 2004-12-16 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Fármacos con el pulmón como diana |
| CN1827627B (zh) * | 2005-03-04 | 2011-05-11 | 北京美倍他药物研究有限公司 | 新的无环核苷膦酸及其酯衍生物及其医药用途 |
| WO2006110655A2 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| US20070003608A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-01-04 | Almond Merrick R | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| CN101940571A (zh) | 2007-04-13 | 2011-01-12 | 南方研究所 | 抗血管生成剂和使用方法 |
| CN101293899B (zh) * | 2007-04-28 | 2011-12-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 |
| CA2713105C (en) * | 2008-01-25 | 2016-06-07 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections |
| US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| BR112012002551A2 (pt) | 2009-08-03 | 2017-06-13 | Chimerix Inc | composição e métodos de tratamento de infecções virais e tumores induzidos por vírus |
| CN102093422B (zh) | 2009-12-10 | 2015-02-25 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 |
| PL2534150T3 (pl) | 2010-02-12 | 2017-09-29 | Chimerix, Inc. | Sposoby leczenia infekcji wirusowej |
| CA2797601A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| CN102286026B (zh) * | 2010-06-18 | 2014-07-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 无环核苷酸类似物的盐及其晶型和药物组合物 |
| DK2794624T3 (da) | 2011-12-22 | 2019-07-22 | Geron Corp | Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomer-længde |
| JP2015520144A (ja) | 2012-05-11 | 2015-07-16 | アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ | 疼痛の治療のための化合物の使用 |
| CN105246902B (zh) | 2013-03-15 | 2018-05-04 | 加利福尼亚大学董事会 | 无环核苷膦酸二酯 |
| US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| KR102589658B1 (ko) | 2014-09-15 | 2023-10-13 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 뉴클레오타이드 유사체 |
| WO2017048956A1 (en) | 2015-09-15 | 2017-03-23 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| RU2020126177A (ru) | 2018-01-09 | 2022-02-10 | Лиганд Фармасьютикалз, Инк. | Ацетальные соединения и их терапевтическое применение |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9020932D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US5532225A (en) * | 1992-07-31 | 1996-07-02 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods |
| EP0618214A1 (en) * | 1993-04-01 | 1994-10-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Unsaturated phosphonate derivatives of purines and pyrimidines |
| ATE199906T1 (de) * | 1993-06-29 | 2001-04-15 | Mitsubishi Chem Corp | Phosphonat-nukleotid ester-derivate |
-
1997
- 1997-01-16 CA CA002195262A patent/CA2195262C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-16 TW TW086100424A patent/TW369536B/zh active
- 1997-01-17 DK DK97100652T patent/DK0785208T3/da active
- 1997-01-17 ES ES97100652T patent/ES2155219T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 AT AT97100652T patent/ATE199907T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 DE DE69704286T patent/DE69704286T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 EP EP97100652A patent/EP0785208B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-17 US US08/785,606 patent/US5840716A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 PT PT97100652T patent/PT785208E/pt unknown
- 1997-01-18 CN CN97103169A patent/CN1088712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-18 KR KR1019970001362A patent/KR100366727B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-23 GR GR20010400489T patent/GR3035776T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-28 CN CN021085013A patent/CN1216060C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2195262C (en) | 2005-08-09 |
| CN1398864A (zh) | 2003-02-26 |
| CN1088712C (zh) | 2002-08-07 |
| ES2155219T3 (es) | 2001-05-01 |
| KR970059181A (ko) | 1997-08-12 |
| DE69704286T2 (de) | 2001-10-25 |
| US5840716A (en) | 1998-11-24 |
| DE69704286D1 (de) | 2001-04-26 |
| EP0785208A1 (en) | 1997-07-23 |
| TW369536B (en) | 1999-09-11 |
| EP0785208B1 (en) | 2001-03-21 |
| CN1216060C (zh) | 2005-08-24 |
| ATE199907T1 (de) | 2001-04-15 |
| CA2195262A1 (en) | 1997-07-19 |
| PT785208E (pt) | 2001-06-29 |
| DK0785208T3 (da) | 2001-04-23 |
| GR3035776T3 (en) | 2001-07-31 |
| CN1164534A (zh) | 1997-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100366727B1 (ko) | 포스포네이트뉴클레오티드화합물 | |
| US6767900B2 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
| KR100358327B1 (ko) | 포스포네이트뉴클레오티드에스테르유도체 | |
| US6194398B1 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
| US8193167B2 (en) | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof | |
| USRE38333E1 (en) | Antiviral phosphonomethoxy nucleotide analogs having increased oral bioavailability | |
| PT1358198E (pt) | Novos derivados fosfonato de nucleósido acíclico, seus sais e processo para a preparação do mesmo | |
| US6197775B1 (en) | Phosphonate nucleotide derivatives | |
| EP0915894B1 (en) | Nucleotide analogs | |
| EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
| US6686462B2 (en) | Antiviral compounds and methods of administration | |
| JP3580377B2 (ja) | ホスホナートヌクレオチドエステル誘導体 | |
| JP3148139B2 (ja) | ホスホナートヌクレオチド化合物 | |
| NZ254813A (en) | Liponucleotide derivatives of seco-nucleosides, their preparation and use as anti-viral drugs | |
| US6080734A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| JPH05262760A (ja) | チオキサンテノン類およびその抗腫瘍剤 | |
| US8999958B2 (en) | Forms of cidofovir |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20051208 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |