PT785208E - Compostos fosfonato nucleotidos - Google Patents

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ethyl
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PT97100652T
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Masaru Ubasawa
Sekiya Kouichi
Takashima Hideaki
Ueda Naoko
Yuasa Satoshi
Kamiya Naohiro
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Mitsubishi Chem Corp
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS FOSFONATO NUCLEOTIDOS" Área da Invenção A presente invenção relaciona-se com novos compostos fosfonato nucleotidos. Mais especificamente, a presente invenção relaciona-se com compostos fosfonato nucleotidos e com os seus sais, e com os seus hidratos e solvatos, que têm actividade antiviral e são úteis como medicamentos.
Antecedentes da Invenção
As doenças infecciosas virais são reconhecidas como constituindo problemas clínicos graves. Para tratar terapeuticamente essas doenças, foram feitas tentativas para desenvolver medicamentos com actividade antiviral, ao mesmo tempo que não apresentam actividade inibidora do crescimento de sistemas celulares normais. Por exemplo, investigações extensas recentes incidiram em fosfonato nucleotidos como agentes antivirais selectivos. Mais especificamente, a 9-(2-f osf onilmetoxi) etiladenina (PMEA) , 9- (2-fosfonilmetoxi)etil-2,6-diaminopurina (PMDAP) e outras semelhantes foram descritas como sendo eficazes contra os vírus herpes simplex de tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), vírus da imunodeficiência humana (HIV), e vírus da hepatite B humana (HBV) (Yokota et al. , Antimicroh. Agents Chemother., 35, 394, 1991; Votruba et al. , Mol. Pharmacol. , 32, 524, 1987).
Contudo, estes fosfonato nucleotidos conhecidos têm problemas de segurança insuficiente porque têm toxicidades contra organismos vivos, cujo exemplo típico inclui a inibição do crescimento das células da medula, e têm mutagenicidades 1 'òrVVs* ’Η potenciais (Antíviral Research, 16, 77, 1991). Além disso, existe outro problema que é o de não serem absorvidos oralmente (I)< tlf-rcn et al . , Antimicrob. Agents Chemother. , 33, 185, 1587). c as suas vias de administração estarem limitadas a vias paremi : icar. rais como injecção intravenosa ou intramuscular para s.· '·::nsecjui r concentrações no sangue essenciais para a apres· :.· k,w oo eleitos farmacológicos. O tratamento terapêutico por o;racão parentérica dificilmente pode ser realizado em doemos que r.au doentes internados, e não é preferencialmente aplicnd tu tratamento de SIDA, infecção por vírus da hepatite B e outras s-m.elhantes que requerem cuidados no longo prazo.
Os inventores da presente invenção verificaram que derivados emor particulares de fosfonato nucleotidos são de absorção oral elevada (EP 632,048 Al) . Contudo, ainda não foram desenvolvidos cUnicamente.
Sumário da Invenção
Um objecto da presente invenção é proporcionar um agente antiviral sem toxicidade tal como inibição de células da medula ou mutagenicidade. Outro objecto da presente invenção é proporcionar um agente antiviral que possua uma capacidade de absorção oral excelente.
Os inventores da presente invenção realizaram vários estudos para atingir os objectivos anteriores, e como resultado, verificaram que 2-amino-6-ariltiopurinofosfonatos particulares, que não estão especif icamente descritos na EP 632,048 Al anteriormente referida têm actividades antivirais elevadas, e que estes compostos são mais seguros para organismos vivos do que compus Los (junvencionalmeriLe propostos e têm capacidade de absorção oral excelente. A presente invenção foi realizada com base nestas constatações. 2 -Λ/v v;C = A presente invenção proporciona assim compostos fosfonato nucleotidos com a fórmula (I) seguinte e os seus sais, e os seus hidratos e solvatos:
em que R^- representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C6 alcoxi, um grupo C1-C4 alcoxi substituído com um ou mais átomos de halogéneo, um atómo de halogéneo, um grupo amino, ou um grupo nitro; e R^ independentemente representam um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciloximetilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo; representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo C1-C4 hidroxialquilo, ou um grupo C1-C4 alquilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo; e X representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo uma substância seleccionada do grupo que consiste num composto anteriormente referido e seu sal, e seu um hidrato e solvato conjuntamente com um adjuvante farmaceuticamente aceitável; e um agente antiviral compreendendo como princípio activo uma substância seleccionada do grupo que consiste no composto anteriormente referido e o seu sal, e um seu hidrato e solvato.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionada a utilização de uma substância seleccionada do 3 grupo que consiste no composto acima referido e o seu sal, e um seu hidrato e solvato para o fabrico da composição farmacêutica anteriormente referida; e um método para o tratamento terapêutico de uma doença infecciosa virai que compreende o passo de administração a um mamífero incluindo um ser humano de uma auantidade eficaz de uma substância seleccionada do qrupo que consiste no composto anteriormente referido e o seu sal, e um seu hidrato e solvato.
Descrição Pormenorizada da Formas de Realização Preferidas da Invenção
Nos compostos fosfonato nucleotidos de fórmula geral (I) acima, exemplos do grupo Cp-Cg alcoxi representado por R^ incluem o grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, grupo n-pentiloxi, e grupo n-hexiloxi. Exemplos do grupo C1-C4 alcoxi substituído com um ou mais átomos de halogéneo representados por incluem o grupo monofluorometoxi , grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo monofluoroetoxi , grupo difluoroetoxi, grupo trifluoroetoxi, grupo tetrafluoro-etoxi, grupo pentafluoroetoxi, grupo mono f luoropropoxi , grupo di f luoropropoxi , grupo trifluoropropoxi , grupo tetrafluoropropoxi, grupo penta-fluoropropoxi , grupo hexafluoropropoxi, grupo heptafluoropropoxi , grupo monofluoroisopropoxi, grupo difluoroisopropoxi, grupo trif luoroisopropoxi , grupo tetraf luoroisopropoxi , grupo pentaf luoroisopropoxi , grupo hexaf luoroisopropoxi , e grupo heptafluoroisopropoxi.
Exemplos do grupo C1-C22 alquilo representado por R1 incluem o grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo heptilo, grupo octilo, grupo nonilo, grupo decilo, grupo undecilo, grupo dodecilo, grupo trideciio, grupo tetradecilo, grupo pentadecilo, 4
grupo hexadecilo, grupo heptadecilo, grupo octadecilo, grupo nonadecilo, grupo eicosilo, grupo heneicosilo, e grupo docosilo. Exemplos do grupo aciloximetilo representado por R^ e incluem o grupo acetiloximetilo, grupo propiniloximetilo, grupo butiríloximetilo, grupo i s obutiri1oximeti lo , grupo valeriloximeti lo , grupo a ήnva1erη 1oximeti1o, e grupo pivaloíloximetilo.
Exemplos do grupo aciltioetilo representado por e incluem o grupo acetiltioetilo, grupo propioniltioetilo, grupo butiriltioetilo, grupo isobutiriltioetilo, grupo valeriltio-etilo, grupo isovaleriltioetilo, e pivaloíletilo. Nos grupos etilo substituídos por um ou mais átomos de halogéneo representados por e R^ , o tipo de átomos de halogéneo pode ser qualquer de átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo, ou átomos de iodo. Exemplos de grupos etilo substituídos com um ou mais átomos de halogéneo incluem o grupo 1-fluoroetilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 1-cloroetilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 2-bromoetilo, grupo 2,2-difluoroetilo, grupo 2 , 2-dicloroetilo , grupo 2,2-dibromoetilo , grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, e grupo 2,2,2-tribromoetilo. Em particular, são preferidas as substituições na posição 2 dos grupos etilo, e entre os átomos de halogéneo é preferido o átomo de flúor. É preferido que pelo menos um de R^ e r3 seja um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo, particularmente o grupo 2,2,2-trifluoroetilo.
Exemplos do grupo C1-C4 alquilo representado por R4 incluem o grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, e grupo terc-butilo. Exemplos do grupo C1-C4 hidroxialquilo representado por K4 incluem o grupo hidxoxinieLilo, grupo 1-hidroxietilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 1-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxipropilo, grupo 3-hidroxipropilo, grupo 1-hidroxibutilo, grupo 2-hidroxibutilo, grupo 3-hidroxibutilo, e grupo 4-hidroxibutilo. Exemplos do grupo C1-C4 alquilo 5
substituído com um ou mais átomos de halogéneo representado por R4 incluem o grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, e grupo terc-butilo que são substituídos com um ou mais átomos de halogéneo. Mais especif icamente, exemplos incluem o grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo f luoroet. ί Ί o, grupo cloroetilo, grupo f luoropropilo, grupo cloropropilo, grupo fluorobutilo, e grupo clorobutilo.
De acordo com a presente invenção, a primeira condição para compostos preferidos inclui que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo Cf-Cg alcoxi. A segunda condição para compostos preferidos inclui que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C6 alcoxi; e R2 e R3 são seleccionados independentemente do átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, ou grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo. Para além disso, a terceira condição para compostos preferidos inclui que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alcoxi; R2 e R3 são seleccionados independentemente do átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, ou grupo 2,2,2-trifluoroetilo; e R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. A quarta condição para compostos preferidos inclui que R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alcoxi; R2 e R3 são seleccionados independentemente do átomo de hidrogénio ou grupo 2,2,2-trif luoroeti lo; e R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
Exemplos dos compostos preferidos que satisfazem as condições acima referidas incluem os seguintes compostos; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2- trif luoroeti 1) f osf onilmetoxi ] etil]-6-feniltiopurina; 2 -umino- 9- [ 2 - [bi s (2,2,2 - trif luoroeti 1) f osf onilmetoxi ] et il ] - G-p-metoxifeniltiopurina; 2 -amino-9- [ 2 - [bis (2,2,2- trif luoroeti 1) f osf onilmetoxi ] etil ] -6-m-metoxifeniltiopurina; 6 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ]etil]-6~o-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-p-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trifluoroetil) fosfonilmetoxi]propil] -6-fcniltiopurina; 2-amino-9- [ 2 - [ bi s ( 2,2,2-trifluoroetil) fosf onilmetoxi ] propil] -6-p-metoxi f eni 1t i opurina ; 2-amino-9- [2 [ t Γ., 2,2-trifluoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-feniltiopurina; 2-amino-9- [2- ! ( 2,2,2-trifluoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [ íosfonilmetoxi] etil] -6-feniltiopurina; 2-amino-9- [2- [ íosfonilmetoxi] etil] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trifluoroetil) íosfonilmetoxi] etil] -6-p-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bi s (2,2,2-trifluoroetil) íosfonilmetoxi]etil] -6-p-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trifluoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-p-isopropoxifeniltiopurina; e 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trifluoroetil) íosfonilmetoxi] etil] -6-p-isobutoxifeniItiopurina.
Outros compostos exemplificativos que satisfazem a quarta condição incluem: 2-amino-9- [2-[bis(2,2,2-trifluoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-m-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trifluoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-o-etoxifeniltiopurina; 2 -amino-9- [2 - [bi s (2,2,2-trifluoroetil) fosf onilmetoxi ] etil ] -6-m-butoxifeniltiopurina; 2-amino-y- [2- [bis (2,2,2-trifluoroetil) fosIonilmeLoxi] etil] -G-m-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2 - [bis (2,2,2-trifluoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-m-isopropoxifeniltiopurina; 7 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-m- 1 sobu t oxi f en i11 i opurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-o-bucoxifeniltiopurina; 2 -ami no-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-o-propoxi feniltiopurina; 2 - ami no - 9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -6-o- 1 sopropoxi feniltiopurina; 2-amino-9 [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-o-isoburoxifeniltiopurina; 2-amino-S- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi]propil] -6-m-metoxifeniltiopurina; 2-amino-S [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ]propil] -6-o-metoxifeniItiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ]propil] -6-p-etoxifenilti opurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ]propil] -6-m-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi]propil] -6-o-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] -6-p-butoxi feniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil] -6-p-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] -6-p-i sopropoxi feniItiopurina; 2 - amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] -6-p-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ] propil ] -6-m-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] -6-m-propuxi fenilLiopur ina; 2 -amino-9 - [2- [bis (2,2 , 2 - trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] - 6-m-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2- [bis (2,2,2-tri f luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] - 6-m-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxijpropil] -6-o-bu toxifeniltiopurina; 2 -d:r.i :.o 2 - [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxijpropil] -6- o -1 -:' :>>.··;.>:·: 1 f er.ilti opur ina ; 2 - a: i. i r i > -1* - [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi Jpropil] -6- 0 isvt ·: >:.>oxi f eniltiopurina ; 2-ax::. 2- [ 2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi]propil]-6-o-1s. : ;· '..o·.i teniltiopurina; 2 -arr.i t- - [ 2 - [ bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil ] -6-m- metox;:on.ltiopurina; 2 - anu;;· < :· - [2 - [bis(2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi] etil] -6-o-metoxi: t.-a_ 11_ i opurina ; 2-amino- r· - í Γ: - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi] etil] -6-p-etoxiíem ltiopurina ; 2-amino 3- [2 [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil]-6-m-etoxi feni1 tiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-o-etoxifeniltiopurina; 2 -amino- 9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-p-butoxi feniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2 , 2,2 - trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-p-propoxi f eni11 iopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi] etil] -6-p- 1 sopropoxi feniltiopurina; 2 - amino - 9- [ 2 - [bis (2,2,2 -trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil ] -6-p-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-m-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-m-propoxifeniltiopurina; 2 - amino-9- [2 - [bis (2,2,2 -trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil ] -6-m-isopropoxifeniltiopurina, 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-m- 1 sobutoxifeniltiopurina; 2 - amino - 9-[2-[bis(2,2,2 - trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil ] -6-o-butoxifeniltiopurina; 9 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetíi) fosfonilmetoxi] etil] -6-o-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] - 6-o-i s opr opoxi f en i11 i opurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-o-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] -6-f eni11 iopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] propil] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] propil] -6-m-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil] -6-o-metoxi feniltiopurina; 2-amino~9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi] propil ] -6-p-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] propil] -6-m-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] propil] -6-o-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] -6-p-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil] -6-p-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] propil] -6-p-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil] -6-p-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] -6-m-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil ] -6-m-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil] - 6-m-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ] propi 1 ] -6-m-isobutoxi feniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi]propil] -6-o-butoxi feniltiopurina ; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trifluoroetil) fosfonilmetoxi]propil] -6-o-propoxi í.eniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi]propil] -6-o-isopropoxif eniltiopurina: 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxilpropil] -6-o-isobutoxif eniltiopurina ; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil ] -6-m-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-o-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [ 2-fosf onilmetoxietil ] -6-p-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-m-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-o-etoxifeniltiopurina, 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-p-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-p-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-p-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-p-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-m-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-m-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-m-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-m-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-o-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-o-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxietil] -6-o-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-S- [2-fosfonilmetoxietil] -6-o-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-feniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-m-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-o-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] - 6-p-etoxif eniltiopurina ; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-m-etoxifeniltiopurina; 2-aiiúno-9- [2 -fosfonilmetoxipropi 1 ] -6-o-etoxifeni 1 tiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-p-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropi 1 ] - 6-p-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] - 6-p-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2-fosfonilmetoxipropil] - 6-p-isobutoxifeniltiopurina; 11 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-m-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-m-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-m-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2-fosfonilmetoxipropil] -6-m-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropi 1 ] -6-o-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2-fosfonilmetoxipropil 1 -6-o-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2-fosfonilmetoxipropil] -6-o-isopropoxifeniltiopurina; e 2-amino-9 - [2-fosfonilmetoxipropil] -6-o-isobutoxif eniltiopurina. A quinta condição para compostos preferidos inclui que RÍ é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alcoxi; R2 e r3 são grupos 2,2,2-trifluoroetilo; e R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. Exemplos dos compostos preferidos que satisfazem esta condição incluem: 2 -amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osfonilmetoxi ] etil] -6-f eniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osfonilmetoxi] etil] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-m-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -6-0-metoxifeniltiopurina; 2 -amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil ] -6-p-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ]propil] -6-feniltiopurina; 2-amino-9 - [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] propil] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2 -amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil ] -6-p-butoxifeniltiopurina; 2 - amino-9 - [ 2 - [bis (2,2,2- tri f luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil ] - S-p-propoxifeniltiopurina; 2 - amino-9 - [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil ] -6-p-isopropoxifeniltiopurina; e
2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi] etil] -6-P" isobutoxifeniltiopurina.
Outros compostos exemplificativos que satisfazem a condição incluem: 2-amino D [2 [bic (2,2,2-trif luoroetil) fosf nni 1 metoxi ] etil]-β'^" etoxifeni1tiopurina; 2-amino-9 [2 [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ]etil]-6·-0' etoxi feni1tiopurina; 2-amino-9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi] etil] -6-^-butoxifeni1 ti oparina; 2-amino-9- [2-[bis(2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-tt-propoxi f eni1tiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi] etil] -6-1°' isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi]etil] -6-in-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-o-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi] etil] -6 -o-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi] etil] -6-o-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi] etil] -6-o-isobutoxifeniltiopurina; 2 -amino-9- [2 - [bis (2,2,2 - trif luoroetil) fosf onilmetoxi Ipropil] -6-m-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ]propil] -6-o-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ]propil] -6-p-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2, 2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi]pj:opil] -G-m-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2- [bis (2,2 , 2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ]propii] -6-o-etoxifeniltiopurina; 13 η
2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfoniimetoxi]propil]-6-p-butoxif eniltiopurina,- 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxijpropil] -6-p-propooxi f eni 11 iopurina ; 2-amino-9 |2 [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi]propil] -6-p-isopropoxi feni 1 ti opurina; 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxijpropil]-6-p-isobutoxi iο:.- i t i opurina; 2-amino-9- [2 [bis i. 2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxijpropil] -6-m-butoxi f eni i t i cpur ina ; 2- amino-9- [1- 'bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]propil]-6-m-propoxi fonilti c pu r i na ; 2-amino-9- [1 ’ Li s i 2,2,2- trif luoroetil) f osf onilmetoxi ] propil ] -6-m-isopropoxi t es. 111 iopurina; 2-amino-9- [2-[bi s(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxijpropil]-6-m-isobutoxifer.i 1 tiopurina; 2 -amino-9 - [ 2 - [ bis ( 2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ] propil] -6-o-butoxif eniltiopurina; 2 - amino-9 - [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxijpropil] -6-o-propoxif eni 1 r. i opurina ; 2-amino-9- [2- [bis(2,2,2 trifluoroetil)fosfonilmetoxijpropil]-6-o-isopropoxi feni 1 ti opurina; e 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxijpropil] -6-o-isobutoxif eni 1 tiopurina. A sexta condição para compostos preferidos inclui que é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alcoxi; e r3 são grupos 2,2,2-trif luoroetilo; e R^ é um átomo de hidrogénio. Exemplos dos compostos preferidos que satisfazem esta condição incluem: 2-amino-9- [2-[bi s(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]etil]-6-f eni11iopurina 2-amino-9 - [2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxiJetil]-6-p-metoxif eniltiopurina ; 2-amino-9 - [2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi J etil]-6-m-metoxif eniltiopurina ; 14 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ]etil]-6-o-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ] etil] -6-p-etoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-p-butoxi feniltiopurina,- 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -6-p-propoxi f eni11 i opurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -6-p-isopropoxifeniltiopurina; e 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -6-p-isobutoxifeniltiopurina.
Outros compostos exemplificativos que satisfazem a sexta condição incluem: 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -6-m-etoxi f eni ltiopurina ,- 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-o-etoxi feniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -6-m-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-m-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-m-isopropoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -6-m-isobutoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil ] -6-o-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-o-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- Lbis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmeLuxi ] etil] -G-o-isopropoxifeniltiopurina; e 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil ] -6-o-isobutoxifeniltiopurina. 15
Λ sétima condição para compostos preferidos inclui que r! é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C2 alcoxi; e R^ são grupo:· 1 , 2,2-trifluoroetilo, e é um átomo de hidrogénio. Exemplos dos compostos preferidos que satisfazem esta condição inc_ut:m: [bis(2,2,2-trifluoroctil)focfonilmetoxi]etil]-6- f enl 1 *. i opurina ; 2-arn.:. . '· [ 2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil]-6-p-meto:·:. 11 i opurina ; 2 -a.T.i.-o > .· i 2 - [ bi s (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil ] -6-m-metoxi t cr,; 1 r i opurina; 2-amino '· ( 2 - [015(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]etil]-6-o-metoxi íeniltiopurina; e 2-amino-9 [2-[bis (2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]etil]-6-p-etoxifeni1tiopurina .
Ourros compostos exemplificativos que satisfazem a sétima condição incluem: 2-amino 9 [2-[bi s (2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]etil]-6-m-etoxifeniltiopurina; e 2-amino - 9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-0-etoxi feni1tiopurina.
Os compostos fosfonato nucleotidos da presente invenção representados pela fórmula (I) acima podem existir na forma de sais, e quaisquer sais formados pelos compostos acima referidos estão dentro do âmbito da presente invenção. Exemplos desses sais incluem sais farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, quando existem grupos ácidos, os grupos ácidos podem formar sais de metais tais como o sal de lítio, sal de sódio, sal de potássio, sal de magnésio, ou sal de cálcio, ou sais de amónio, tais como o sal de amónio, sal de metilamónio, sal de dimetilamónio, sal de trimeti1amónio , ou sal de diciclohexilamónio. Quando existem grupos amino, podem formar sais com ácidos minerais tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato, fosfato, ou metafosfato, ou sais com ácidos 16
orgânicos tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, acetato, propionato, tartarato, fumarato, maleato, malato, oxalato, succinato, citrato, benzoato, mandelato, cinamato, lactato, besilato, valerato, estearato, oleato, lactobionato, etilsuccinato, semissuccinato, butirato, parmitato, carbamato, gluconato, laurstn, salicilato, laoclato, tanato, ou butilsulfonato.
Os compostos fosfonato nucleotidos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) cima e os seus sais acima podem existir na forma de hidratos ou solvatos. Estão dentro do âmbito da presente invenção quaisquer hidratos e solvatos que são formados pelos compostos fosfonato nucleotidos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) acima incluindo os compostos preferidos mencionados especificamente acima. Exemplos de solventes que podem formar o solvato incluem metanol, etanol, isopropoaol, acetona, acetato de etilo, cloreto de metileno, ou éter diisopropílico.
Exemplos específicos dos compostos da presente invenção serão listados na Tabela 1 apresentada a seguir. Na tabela, os símbolos representam: Me-: grupo metilo; Et-: grupo etilo; n-Pr: grupo propilo normal; i-Pr: grupo isopropilo; n-Bu: grupo butilo normal; i-Bu: grupo siobutilo; e t-Bu: grupo butilo terciário. 17
Tabela 1 R3 I H CF3CH2- CF3CH2- H C 2 o-OCH3 CF3CH2- cf3ch2- H C 3 rr.-OCH3 cf3ch2- CF3CH2- H c 4 p-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- H c 5 0 - Cl CF3CH2- CF3CH2- H c 6 m-Cl cf3ch2- CF3CH2- H c 7 p-Cl cf3ch2- CF3CH2- H c 8 o-Br CF3CH2- CF3CH2- H c 9 m- Br cf3ch2- CF3CH2- H c 10 p-Br CF3CH2- CF3CH2- H c 11 0-NH2 CF3CH2- CF3CH2- H c 12 m-NH2 CF3CH2- CF3CH2- H c 13 p-NH2 cf3ch2- CF3CH2- H c 14 0-NO2 cf3ch2- cf3ch2- H c 15 m-N02 CF3CH2“ cf3ch2- H c 16 P-NO2 cf3ch2- CF3CH2- H c 17 o-OC2H5 cf3ch2- CF3CH2- H c 18 m-OC2H5 cf3ch2- CF3CH2- H c 19 P-OC2II5 cf3ch2- CF3CH2- H c 20 P-I cf3ch2- CF3CH2- H c 21 0 - 0 - η P r cf3ch2- cf3ch2- H c 22 m-O-n-Pr CF3CH2- cf3ch2- H c 23 p-O-n-Pr cf3ch2- cf3ch2- H c 24 o-O-i-Pr cf3ch2- cf3ch2- H c 25 m-O-i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H c 26 p-O-i-Pr .cf3ch2- CF3CH2- H c 27 o-O-n-Bu CF3CH2- CF3CH2- H c 28 m-O-ii-Bu CF3CII2- CF3CII2- H c 29 p-O-n-Bu cf3ch2- CF3CH2- H c 30 o-O-i-Bu cf3ch2- CF3CH2- H r; 31 m-O-i-Bu cf3ch2- CF3CH2- H P 3 2 p-O-i-Bu CF3CH2 " CF3CH2- H c
IS
0-OCF3 ΓΡ3ΓΗ2- CF3CH2- H C m-OCF3 cf3ch2- CF3CH2- H c P--OCF3 CF3CH2- CF3CH2- H c Η cf3ch2-~ CF3CH2- H N 0-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- H N m-OCH3 cf3ch2- CF3CH2- H INI P-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- H N o-Cl CF3CH2- CF3CH2- H N m-Cl CF3CH2- CF3CH2- H N p-Cl CF3CH2- CF3CH2- H N o-Br CF3CH2- CF3CH2- H N m-Br CF3CH2- CF3CH2- H N p-Br CF3CH2- CF3CH2- H N o-NH2 cf3ch2- CF3CH2- H N m-NH2 cf3ch2- CF3CH2- H N p-NH2 CF3CH2- CF3CH2- H N 0-NO2 CF3CH2- cf3ch2- H N Π1-ΝΟ2 CF3CH2- CF3CH2- H N P-NO2 CF3CH2- cf3ch2- H N 0-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- H N m-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- H N P-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- H N P-I CF3CH2- cf3ch2- H N o-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N 3 1 0 1 D 1 Ή CF3CH2- cf3ch2- H N p-O-n-Pr cf3ch2- CF3CH2- H N o-O-i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N m-O-i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N p-O-i-Pr CF3CH2- CF3CH2- H N 0 -O-n-Bu CF3CH2- cf3ch2- H N m-O-n-Bu CF3CH2- CF3CH2- H N p-O-n-Bu CF3CH2- CF3CH2- K N o-O-i-Bu cf3ch2- CF3CH2- H N m-O-i-Bu cf3ch2- CF3CH2- H N p-O-i-Bu CF3CH2- CF3CH2- H N 0-OCF3 CF3CH2- C F 3 C H 2 - H N 19 69 m--nrp3 CF3CH2- CF3CH2- H N 70 P-OCF3 cf3ch2~ CF3CH2- H N 71 Η CF3CH2- Me- H C 72 o-OCH3 CF3CH2- Me- H C 73 11-OCH3 CF3CH2- Me- H C 74 p-OCHi CF3CH2- Me- H c 75 0 Cl CF3CH2- Me- H c 76 cf3ch2- Me- H c 77 p-ci CF3CH2- Me- H c 78 0 - Br CF3CH2- Me- H c 79 m Br CF3CH2- Me- H c 80 p- Bi CF3CH2- Me- H c 81 o-NH2 CF3CH2- Me- H c 82 Γ1-ΝΗ2 CF3CH2- Me- H c 83 p - NH 2 CF3CH2- Me- H c 84 O-NO2 cf3ch2- Me- H c 85 m-N02 CF3CH2- Me- H c 86 Ρ-ΚΌ2 cf3ch2- Me- H c 87 0-OC2H5 CF3CH2- Me- H c 88 H1-OC2H5 CF3CH2- Me- H c 89 P-OC2H5 CF3CH2- Me- H c 90 p-I CF3CH2- Me- H c 91 o-O-n-Pr cf3ch2- Me- H c 92 m-O-n-Pr CF3CH2- Me- H c 93 p-O-n-Pr CF3CH2- Me- H c 94 o-O-i-Pr CF3CH2- Me- H c 95 m-O-i-Pr CF3CH2- Me- H c 96 p-O-i-Pr CF3CH2- Me- H c 97 o-O-n-Bu CF3CH2- Me- H c 98 m-O-n-Bu cf3ch2- Me- H c 99 p-O-n-Bu CF3CH2- Me- H c 100 o-O-i-Bu CF3CH2- Me- H c 101 m-O-i-Bu cf3ch2- Me- H c 102 p-O-i-Bu CF3CH2- Me- H c 103 0-OCF3 CF3CH2- Me- H c 104 m-OCF 3 CF3CH2- ííe- H c
P-OCF3 CF3CH2- Me- H C Η CF3CH2~ Me- H N 0-OCH3 CF3CH2- Me- H N n-GCH3 cf3ch2- Me- H N P-OCH3 CF3CH2- Me- H N 0- Cl C F 3 C H 2 - Me- H JM in-C. CF3CH2- Me- H N p-Cl GFjCHo^ Me- H N o-Br C?3C1I2- Me- H N m-Br FF3CH2- Me- H N p-Br CF3CH2- Me- H N o-NH2 CI3CH2- Me- H N m-NH2 Ci· 3C:;2 - Me- H N P-NU2 CF3CH2- Me- H N 0-NO2 CF3CH2- Me- H N m-N02 CF3CH2- Me- H N P-NO2 CF3CH2- Me- H N 0-OC 2 H 5 CF3CH2- Me- H N 1T1-OC2H5 CF3CH2- Me- H N P-OC 2 H 3 CK3CH2- Me- H N P-1 CF3CH2- Me- H N o-O-n-Pr CF3CH2- Me- H N m-O-n-Pr CF3CH2- Me- H N p-O-n-Pr cf3ch2- Me- H N o-O-i-Pr CF3CH2- Me- H N m-O-i-Pr cf3ch2- Me- H N p-O-i-Pr cf3ch2- Me- H N o-O-n-Bu CF3CH2- Me- H N m-O-n-Bu CF3CH2- Me- H N p-O-n-Bu CF3CH2- Me- H N o-O-i-Bu CF3CH2- Me- H N m-O-i-Bu CF3CH2- Me- H N p-O-i-Bu cf3ch2- Me- H N 0-OCF3 CF3CH2- Me- H N m-OCF3 CF3CH2- Me- H N P-OCF3 CF3CH.2- Me- H N 21
:rfTT
Η CF3CH2- Et- H C 0-OCH3 CF3CH2- Et- H C m -OCH3 CF3CH2- Et- H c P-OCH3 CF3CH2- Et- H c o-Cl CF3CH2- Et- H c m-Cl CF3CH2- Et- H c p-Cl CF3CH2- Et- H c o-Br CF3CH2" Et- H c m Br CF3CH2- Et- H c p-Br CF3CH2- Et- H c 0-NH2 cf3ch2- Et- H c 1Τ.-ΝΗ2 cf3ch2- Et- H c P-NH2 cf3ch2- Et- H c 0-NO2 cf3ch2- Et- H c m ~N02 CF3CH2- Et- H c P-NO2 CF3CH2- Et- H c 0-OC2H5 CF3CH2- Et- H c m-OC2H5 CF3CH2- Et- H c P-OC2H5 CF3CH2- Et- H c p-T cf3ch2- Et- H c o-O-n-Pr CF3CH2- Et- H c m-O-n-Pr CF3CH2- Et- H c p-O-n-Pr cf3ch2- Et- H c o-O-i-Pr CF3CH2- Et- H c m-O-i-Pr CF3CH2- Et- H c p-O-i-Pr cf3ch2- Et- H c o-O-n-Bu CF3CH2- Et- H c m-O-n-Bu cf3ch2- Et- H c p-O-n-Bu CF3CH2- Et- H c o-O-i-Bu cf3ch2- Et- H c m-O-i-Bu CF3CH2- Et- H c p-O-i-Bu CF3CH2- Et- H c 0-OCF3 CF3CH2- Et- H c m-OCF3 cf3ch2- Et- H c P--OCF3 CF3CH2- Et- H c H CF3CH2- Et- H N 22
/X
CF3CH2- Et- H N " " ' 3 CF3CH2- Et- H N 1 1X CF3CH2- Et- H N cf3ch2- Et- H N cf3ch2- Et- H N cf3ch2- Et- H w CF3CH2- Et- H N CF3CH2- Et- H N CF3CH2- Et- H N CF3CH2- Et- H N cf3ch2- Et- H N cf3ch2- Et- H N CF3CH2- Et- H N ι- cf3ch2- Et- H N ! ’ ·:'';1 c?3ch2- Et- H N <· .7·'2Η3 cf3ci-i2- Et- H N Π: ϋ'ΧΉ-} cf3ch2- Et- H N ρ - OC 2 Η j cf3ch2- Et- H N ρ-ι cf3ch2- Et- H N ο-Ο-η-Pr cf3ch2- Et- H N ι:. U η Pr cf3ch2- Et- H N p-C-n-Pr cf3ch2- Et- H N c-C-i-Pr cf3ch2- Et- H N π-Ο-i-Pr cf3ch2- Et- H N p-C-i-Pr cf3ch2- Et- H N o-O-n-Bu cf3ch2- Et- H N m-O-n-Bu cf3ch2- Et- H N p-O-n-Bu cf3ch2- Et- H N o-O-i-Bu CF3CH2- Et- H N m-O-i-Bu cf3ch2- Et- H N p-O-i-Bu cf3ch2- Et- H N o -OC ? 3 cf3ch2- Et- H N m-OCF3 CF3CH2' Et- H N p-L)CF3 cf3ch2- Et- H N H cf3ch2- H H C 0-OCH3 CF2CH5- H H c 23
V
213 1T1-OCH3 CF3CH2- H H C 214 P-OCH3 CF3CH2- H H C 215 o-Cl cf3ch2- H H C 216 m-Cl CF3CH2- H H C 217 p-Cl cf3ch2- H H c 218 o-Br CF3CH2- H H (J 219 m-Br CF3CH2- H H c 220 p-Br cf3ch2- H H c 221 0-NH2 CF3CH2- H H c 222 m-NH2 CF3CH2- H H c 223 p-nh2 CF3CH2- H H c 224 0-NO2 CF3CH2- H H c 225 m-N02 CF3CH2- H H c 226 P-NO2 CF3CH2- H H c 227 0-OC2H5 CF3CH2- H H c 228 1T1-OC2H5 cf3ch2- H H c 229 P-OC2H5 CF3CH2- H H c 230 p-I CF3CH2- H H c 231 o-O-n-Pr CF3CH2- H H c 232 m-O-n-Pr cf3ch2- H H c 233 p-O-n-Pr CF3CH2- H H c 234 o-O-i-Pr cf3ch2- H H c 235 m-O-i-Pr cf3ch2- H H c 236 p-O-i-Pr cf3ch2- H H c 237 o-O-n-Bu cf3ch2- H H c 238 m-O-n-Bu cf3ch2- H H c 239 p-O-n-Bu cf3ch2- H H c 240 o-O-i-Bu cf3ch2- H H c 241 m-O-i-Bu cf3ch2- H H c 242 p-O-i-Bu cf3ck2- H H c 243 0-OCF3 cf3ch2- H H c 244 m-OCF3 cf3ch2- H H c 245 P-OCF3 CF3CH2- H H c 246 H cf3ch2- H H N 247 0-OCH3 CF3CH2- H H N 218 TT1-OCH3 FF3FH2- H H N ο a
P-OCH3 CF3CH2- H H N o-Cl CF3CH2- H H N m-Cl CF3CH2- H H N p-Cl CF3CH2- H H N o-Br CF3CH2- H H N m-Br CF3CII2 H H N p-Br CF3CH2- H H N o-NH2 cf3ch2- H H N m-NH2 CF3CH2- H H N p-NH2 CF3CH2- H H N O-N02 cf3ch2- H H N m-N02 CF3CH2- H H N P-NO2 CF3CH2- H H N O-OC2H5 cf3ch2 ~ H H N m-OC2H5 CF3CH2- H H N P-OC2H5 CF3CH2- H H N p-I CF3CH2- H H N o-O-n-Pr CF3CH2- H H N m-O-n-Pr CF3CH2- H H N p-O-n-Pr CF3CH2- H H N o-O-i-Pr cf3ch2- H H N m-O-i-Pr cf3ch2- H H N p-O-i-Pr cf3ch2- H H N o-O-n-Bu CF3CH2- H H N m-O-n-Bc CF3CH2- H H N p-O-n-Bu CF3CH2- H H N o-O-i-Bu cf3ch2- H H N m-O-i-Bu CF3CH2- H H N p-O-i-Bu cf3ch2- H H N 0-OCF3 cf3ch2- H H N m-OCF3 CF3CH2- H H N P-OCF3 cf3ch2- H H N H H H H C 0-OCH3 u H H C m-OCH3 H H H C P-OCH3 H H H C 25
o-Cl H H H c ir.-Cl H H H c p-Ci H H H c o-Br H H H c m-3r H H H c p-3r H H H e o-NH2 H H H c m-NH2 H H H c p-nh2 H H H c 0-NO2 H H H c m-N02 H H H c p-N02 H H H c 0-OC2H5 H H H c m-OC2H5 H H H c P-OC0H5 H H H c p-I H H H c o-O--n-Pr H H H c m-O-n-Pr H H H c p-O-n-Pr H H H c o-O-i-Pr H H H c m-O-i-Pr II H H c p-O-i-Pr H H H c o-O-n-Bu H H H c m-O-n-Bu H H H c p-O-n-Bu H H H c o-O-i-Bu H H H c πι-0-i -Bu H H H c p-O-i-Bu H H H c 0-OCF3 H H H c m-OCF3 H H H c P-OCF3 H H H c H H H H N 0-OCH3 H H H N m-OCH3 H H H N P-OCH3 H H π N o-Cl H p I: M 26 /-'χ
m-C 1 H H H N p-Cl H H H N o-Br H H H N m-Br H H H N P~Br H H H N o-NH2 H H H N m-NH2 H H H N p-Wh’2 H H H N o-HO 2 H H H N ΓΓ.-Ν02 H H H N P- NC'2 H H H N ° - OC 2 H 5 H H H N K1-OC2H5 H H H N D-OC2H5 H H H N p-i H H H N o-O-n-Pr H H H N m-O-n-Pr H H H N p-0-n-?r H H H N o-O-i-Pr H H H N m-O-i-Pr H H H N p-O-i-Pr H H H N o-O-n-Bu H H H N m-O-n-Bu H H H N p-O-n-Bu H H H N o-O-i-Bu H H H N m-O-i-Bu H H H N p-O-i-Bu H H H N 0-OCF3 H H H N m-OCF3 H H H N P-OCF3 H H H N H CF3CH2- CF3CH2- Me- C O-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- Me- C m-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- Me- C P-OCH3 CF3CK2- CF3CH2- Me- C o-Cl CF3CH2- CF3CH2- Me- C η ΓΊ CF3CH2- CF3CH2- Me- c 27
p-Cl CF3CH2- CF3CH2- Me- C o 3r CF3CH2- cf3ch2- Me- C m-3r CF3CH2- CF3CH2- Me- c p-Br CF3CH2- CF3CH2- Me- c o-NH2 CF3CH2- cf3ch2- Me- c m TJH;> cf3ch2- CF'3 L‘H2 - Me- c p-MH2 CF3CH2- CF3CH2- Me- c o-IIC;: r?3CH2 CF3CH2- Me- c 111-NC2 C F 3 C h 2 - CF3CH2- Me- c p-MC'2 0 F 3 C H 2 CF3CH2- Me- c o-OC2H3 CF3CH2- cf3ch2- Me- c m-OC2H',, C 3 C r! 2 - CF3CH2- Me- c p-OC 2 H 9 CF3CH2- CF3CH2- Me- c P τ CF3CH2 - cf3ch2- Me- c o-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- c m-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- c p-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- c o-O-i-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- c m-0-i-?r CF3CH2- CF3CH2- Me- c p-O-i- Pr CF3CK2- cf3ch2- Me- c o-O-n-Bu CF3CH2- CF3CH2- Me- c m-O-n-Bu CF3CH2- CF3CH2- Me- c p-0-n-3u CF3CH2- CF3CH2- Me- c o-O-i-Bu CF3CH2- CF3CH2- Me- c m-O-i-Bu CF3CH2- cf3ch2- Me- c p-O-i-Bu C F 3 C H 2 - CF3CH2- Me- c 0-OCF3 CF3CH2- CF3CH2- Me- c m-OCF3 CF3CH2- CF3CH2- Me- c P-OCF3 CF3CH2- CF3CH2- Me- c H CF3CH2- CF3CH2- Me- li O-OCH3 CF3CH2- cf3ch2- Me- N ITI-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- Me- N P-OCH3 cf3ch2- CF3CH2- Me- N o-Cl C F 3 C H 2 - CF3CH2- Me- N n-Cl CF3CH2- CF3CH2- Me- M p-Cl CF3CH2- CF3CH2- Mc- N 28
o-Br CF3CH2- CF3CH2- Me- N m-Br CF3CH2- CF3CH2- Me- N p-Br CF3CH2- CF3CH2- Me- N 0-NH2 CF3CH2- CF3CH2- Me- N m-NH2 CF3CH2- CF3CH2- Me- N P~NH2 cf3ch2- (JF3UH2 - Me- N 0-NO2 cf3ch2- CF3CH2- Me- N m-N02 CF3CH2- cf3ch2- Me- N P-NO2 CF3CH2- CF3CH2- Me- N 0-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- Me- N IT1-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- Me- N P-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- Me- N p-I CF3CH2- CF3CH2- Me- N o-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- N m-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- N p-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- N o-O-i-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- N m-O-i-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- N p-O-i-Pr CF3CH2- CF3CH2- Me- N o-0--n-Bu CF3CH2- CF3CH2- Me- N m-O-n-Bu CF3CH2- CF3CH2- Me- N p-O-n-Bu CF3CH2- CF3CH2- Me- N o-O-í-Bu cf3ch2- CF3CH2- Me- N m-O-i-Bu CF3CH2- CF3CH2- Me- N p-O-i-Bu cf3ch2- cf3ch2- Me- N 0-OCF3 cf3ch2- CF3CH2- Me- N 111-OCF3 CF3CH2- CF3CH2- Me- N P-OCF3 CF3CH2- CF3CH2- Me- N H CF3CH2- Me- Me- C 0-OCH3 CF3CH2 - Me- Me- C m-OCH3 CF3CH2- Me- Me- C P-OCH3 CF3CH2- Me- Me- C o-Cl cf3ch2- Me- Me- C m-Cl CF3CH2- Me- Me~ C p-Cl cf3ch2- Me- Me- c o-B.T CF3CH2- Me- Me- c
9 Q
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93 3 ρ - 0-η - Pr CF3CH2- H -ch2f c 9 3-: .,-0 .-Pr CF3CH2- H -ch2f c 9.:9 : : - Pr cf3ch2- H -ch2f c : " !" CF3CH2- H _ch2f c 9 : < Bu CF3CH2- H -ch2f c 9 9 ; : ' !. riu CP3CII2 H -ch2f c 9 3 !' CF3CH2- H -ch2f c y ; ι cf3ch2- H -ch2f c 99: i-. CF3CH2- H -ch2f c 945 i . * cf3ch2~ H -ch2f c 943 , , - ’ P CF3CH2- H -ch2f c 944 Π '·( J CF3CH2- H -ch2f c 945 ; 5 CF3CH2- H -ch2f c 946 H CF3CH2- H -ch2f N 947 o OC H 3 cf3ch2- H -ch2f N 948 π OCH3 CF3CH2- H -ch2f N 949 p- OCH3 CF3CH2- H -CH2F N 950 o Cl CF3CH2- H -ch2f N 951 m.-Cl CF3CH2- H -ch2f N 952 p-Cl CF3CH2- H -ch2f N 953 o-Br cf3ch2- H -ch2f N 954 m-Br CF3CH2- H -ch2f N 955 P-Br CF3CH2- H -ch2f N 956 0-MH2 CF3CH2- H -ch2f N 957 :n-NH2 CF3CH2- H -ch2f N 958 p - NH 2 CF3CH2- H -ch2f N 959 0 -K02 CF3CH2- H -ch2f N 960 m-N02 cf3ch2- H -ch2f N 961 P-NO2 CF3CH2- H -ch2f N 962 o-OC2H5 cf3ch2- H -ch2f N 963 m-OC2H5 CF3CH2- H -ch2f N 964 P-OC2H5 CF3CH2- H -ch2f N 965 p-i cf3ch2- H -ch2f N 966 ο-0-η Pr CF3CH2- H -ch2f N 9 67 m-O-n-Pr cf3ch2- H -ch2f N 968 ρ - 0 n Pr cf3ch2- H - CH2F N 44
r 969 o-O-i-Pr CF3CH2- H -CH2F N 970 m-O-i-Pr CF3CH2- H -Ch2f N 971 p-O-i-Pr cf3ch2- H -ch2f N 972 o-O-n-Bu CF3CH2- H -ch2f N 973 m-O-n-Bu cf3ch2- H -ch2f N 974 jj-O-li-Bu CP3CU2- H -ch2f N 975 O-O-i-Bu CF3CH2- H -ch2f N 976 m-O-i-Bu CF3CH2- H -ch2f N 977 p-O-i-Bu CF3CH2- H -ch2f N 978 0-OCF3 cf3ch2- H -ch2f N 979 m-OCF3 cf3ch2- H -ch2f N 980 P-OCF3 CF3CH2- H -ch2f N 981 H H H -ch2f C 982 O-OCH3 H H -ch2f C 983 m-OCH3 H H -ch2f C 984 P-OCH3 H H -ch2f C 985 o-Cl H H -ch2f C 986 m-Cl H H -ch2f C 987 p-Cl H H -ch2f C 988 o-Br H H -ch2f c 989 m-Br H H -ch2f c 990 p-Br H H -ch2f c 991 0-NH2 H H -ch2f c 992 m-NH2 H H -ch2f c 993 P-NH2 H H -ch2f c 994 0-NO2 H H -ch2f c 995 m-N02 H H -ch2f c 996 P-NO2 H H -ch2f c 997 0-OC2H5 H H -ch2f c 998 m-OC2H5 H H -ch2f c 999 P-OC2H5 H H -ch2f c 000 P I H H ~ch2f c 001 o-O-n-Pr H H -ch2f c 002 m-O-n-Fr H H -ch2f c 003 p-O-n-Pr H H -ch2f c 004 o-O-i-Pr H H -ch2f c
45
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p-O- i-Pr H H -ch2f N o-O-n-Bu H H -ch2f N m-O-n-Bu K H -ch2f N p-O-n-Bu K H -ch2f N O-O-i-Bu H H -ch2f N m-o-1-bu K H -ch2f N p-O-i-Bu K H -ch2f N 0-OCF3 H H -ch2f N m-OCF 3 H H -ch2f N P-OCF3 H H -ch2f N H CF3CII2- CF3CH2- -ch2oh c 0-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c m-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c P-OCH3 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c o-Cl cf3ch2- CF3CH2- -ch2oh c m-Cl CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c p-Cl CF3CII2- CF3CH2- -ch2oh c o-Br CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c m-Br CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c p-Br CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c 0-NH2 CF3CH2- cf3ch2- -ch2oh c m-NH2 cf3ch2- CF3CH2- -ch2oh c p-NH2 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c o-N02 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c ΙΤ1-ΝΟ2 CF3CH2 CF3CH2- -ch2oh c p-N02 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c 0-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c IT1-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c P-OC2H5 CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c p-I CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c o-O-n-Pr cf3ch2- CF3CH2- -ch2oh c m-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c p-O-n-Pr CF3CH2- CF3CH2- -ch2oh c o-O-i-Pr cf3ch2- CF3CH2- -ch2oh c ra-O-i-Pr cf3ch2- CF3CH2- -ch2oh c p-O-i-Pr cf3ch2- cf3ch2- -ch2oh c 47 Z'"-.
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τη-Ο-ή -Rn CF3CH2- Et- -CH2OH c p-O-i-Bu CF3CH2- Et- -ch2oh c 0-OCF3 CF3CH2- Et- -ch2oh c m-OCF3 cf3ch2- Et- -ch2oh c P-OCF3 CF3CH2- Et- -ch2oh c Η CF3UH2- Et- -ch2oh N 0-OCH3 CF3CH2- Et- -ch2oh N m-OCH3 CF3CH2- Et- -ch2oh N P-OCH3 cf3ch2- Et- -ch2oh N o-Cl CF3CH2- Et- -ch2oh N m-Cl CF3CH2- Et- -ch2oh N p-Cl CF3CH2- Et- -ch2oh N o-Br CF3CH2- Et - -ch2oh N m-Br CF3CH2- Et- -ch2oh N p-Br CF3CH2- Et- -ch2oh N 0-NH2 CF3CH2- Et- -ch2oh N m-NH2 CF3CH2- Et- -ch2oh N P-NH2 CF3CH2- Et- -ch2oh N 0-NO2 CF3CH2- Et- -ch2oh N m-N02 CF3CH2- Et- -ch2oh N P-NO2 cf3ch2- Et- -ch2oh N 0-OC2H5 CF3CH2- Et- -ch2oh N ITI-OC2H5 CF3CH2- Et- -ch2oh N P-OC2H5 cf3ch2- Et- -ch2oh N p-I cf3ch2- Et- -ch2oh N o-O-n-Pr CF3CH2- Et- -ch2oh N m-O-n-Pr CF3CH2- Et- -ch2oh N p-O-n-Pr CF3CH2- Et- -CH20H N 0 1 0 1 H- ►d cf3ch2- Et- -ch2oh N m-O-i-Pr cf3ch2- Et- -ch2oh N p-O-i-Pr cf3ch2- Et- -ch2oh N o-O-n-Bu cf3ch2- Et- -ch2oh N rn.-O-n-Bu CF3CH2- Et- -ch2oh N p-O-n-Bu cf3ch2- Et- -ch2oh N o-O-i-Bu CF3CH2- Et- -ch2oh N ir. — 0 — i -Bu CF3CH2- Et - -ch2oh N 52
p-O-i-Bu CF3CH2- El- -ch2oh N 0-OCF3 CF3CH2- Et- -ch2oh N rr:-OCF3 CF3CH2- Et- -ch2oh N P-OCF3 CF3CH2- Et- -ch2oh N H CF3CH2- H -ch2oh c 0 OCH3 CF3CH2- H -ch2oh c IT1-OCH3 CF3CH2- H -ch2oh c P-OCH3 cf3ch2- H -ch2oh c o-Cl cf3ch2- H -ch2oh c n-Cl CF3CH2- H -ch2oh c p-Cl CF3CH2- H -ch2oh c o-Br CF3CH2- H -ch2oh c m-Br CF3CH2- H -ch2oh c p-Br cf3ch2- H -ch2oh c 0-NH2 CF3CH2- H -ch2oh c m-NH2 CF3CH2- H -ch2oh c P nh2 CF3CH2- H -ch2oh c o-N02 CF3CH2- H -ch2oh c m-N02 CF3CH2- H -ch2oh c p-no2 CF3CH2- H -ch2oh c O-OC2H5 CF3CH2- H -ch2oh c m-OC2H5 cf3ch2- H -ch2oh c P-OC2H5 CF3CH2- H -ch2oh c P-I CF3CH2- H -ch2oh c o-O-n-Pr cf3ch2- H -ch2oh c m-O-n-Pr CF3CH2- H -ch2oh c p-O-n-Pr cf3ch2- H -ch2oh c o-O-i-Pr CF3CH2- H -ch2oh c m-O-i-Pr CF3CH2- H -ch2oh c p-O-i-Pr C F 3 C H 2 - H -ch2oh c o-O-n-Bu CF3CH2- H -ch2oh c m-O-n-Bu CF3CH2- H -ch2oh c p-O-n-Bu CF3CH2 H -ch2oh c o-O-i-Bu CF3CH2- H -ch2oh c m-O-i-Bu CF3CH2- H -ch2oh c p-C-i-Bu CF3CH2- H -ch2ch n
η-ΟΓπ^ CF3CH2- H -ch2oh c m-0CF3 CF3CH2- H -ch2oh c P-OCF3 CF3CH2- H -ch2oh c H CF3CH2- H -ch2oh N O-OCH3 CF3CH2- H -ch2oh N ir:-OCH3 CF3CH2- H -ch2oh N P-OCH3 CF3CH2- H -ch2oh N o-Cl CF3CH2- H -ch2oh N m-Cl CF3CH2- H -ch2oh N p-Cl CF3CH2- H -ch2oh N o-Br cf3ch2- H -ch2oh N m-Br cf3ch2- H -ch2oh N p-Br cf3ch2- H -ch2oh N 0-NH2 CF3CH2- H -ch2oh N m-NH2 CF3CH2- H -ch2oh N p~NH2 cf3ch2- H -ch2oh N o-N02 CF3CH2- H -ch2oh N m-N02 cf3ch2- H -ch2oh N P-NO2 cf3ch2- H -ch2oh N 0-OC2H5 CF3CH2- H -ch2oh N 1T1-OC2H5 cf3ch2- H -ch2oh N p-OC2H5 CF3CH2- H -ch2oh N p-I CF3CH2- H ~ch2oh N o-O-n-Pr cf3ch2- H -ch2oh N m-O-n-Pr CF3CH2- H -ch2oh N p-O-n-Pr cf3ch2- H -ch2oh N O 0 H· 1 h CF3CH2- H -ch2oh N m-O-i-Pr CF3CH2- H -ch2oh N p-O-i-Pr cf3ch2- H -ch2oh N o-O-n-Bu cf3ch2- H -ch2oh N m-O-n-Bu CF3CH2- H -ch2oh N p-O-n-Bu cf3ch2- H —Ch2 oh N 3 CQ 1 •H 1 0 1 0 CF3CH2- H -ch2oh N m-O-i-Bu CF3CH2- H “CH2OH N p-O-i-Bu CF3CH2- H -ch2oh N 0-OCF3 CF3CH2- H -ch2oh K 54
m-OCF3 CF3CH2- H -CH2OH N P-OCF3 CF3CH2- H -CHp.OH N Η H H -CH2OH C ο OCH3 H H -CH2OH C ΓΓ-οα-:3 H H CH2OH c P-UU-.3 H hl -CH2OH c o-Ci H H -CH2OH c Γι Γ . H H -CH2OH c p-c: H H -CH2OH c 0 Pr H H -CH20H c κι Br H H -CH2OH c p-Br H H -CH2OH c O-Ni:;; H H -CH2OH c H H -CH2OH c P-NH2 H H -CH20H c o-N02 H H -CH2OH c m-N02 H H -CH2OH c p - N02 H H -CH2OH c 0-OC2H5 H H -CH2OH c m-OC2H5 H H -CH2OH c P-OC2H5 H H -CH2OH c p-I H H -CH2OH c o-0-n-?r H H -CH20H c m-0-n-?r H H -CH2OH c p-O-n-Pr H H -CH2OH c o-O-i-Pr H H -CH20H c m-O-i-Pr H H -CH20H c p-O-i-Pr H H -CH2OH c o-O-n-Bu H H -CH2OH c m-O-n-Bu H H -CH2OH c p-O-n-Bu H H -CH20H c o-O-i-Bu H H -CH2OH c m-O-i-Bu H H -CH2OH c p-O-i-Bu H H -CH20H c 0-OCF3 H H -CH2OH c m-OCF3 H H -CH20H c 55
Ác=»k>
p-OCFi H H -CH2OH c Η H H -ch2oh N 0-OCH3 H H -ch2oh N m-OCHj H H -ch2oh N P-OCC3 H H -ch2oh N Ο - C . H H -CH/OH N rr C. H H -ch2oh N p C. H H -ch2oh N 0 - P! H H -ch2oh N π.- B: ;·: H -ch2oh N p - Βί II H -CH20H N ο-1 H H -ch2oh N H H -ch2oh N p-NH2 H H -ch2oh N O-N0;- H H -ch2oh N m-POp H H -ch2oh N p-NOp H H -ch2oh N O-0C2Hj H H -ch2oh N m-OC2’:!5 H H -ch2oh N P OC2H5 H H -ch2oh N P -í H H -ch2oh N o-O-n-Pr H H -ch2oh N m- O-n-Pr H H -ch2oh N p-O-n-Pr H H -ch2oh N o-O-i-Pr H H -ch2oh N m-O-i-Pr H H -ch2oh N p-0 i Pr H H -ch2oh N o-O-n-Bu H H -ch2oh N m-O-n-Bu H H -ch2oh N p-O-n-Bu H H -ch2oh N o-O-i-Bu H H ~ch2oh N πι-0-i-Bu H H -ch2oh N p-O-i-Bu H H -ch2oh N 0-OCF3 H H -ch2oh N m-OCF3 H H -ch2oh N P-OCF3 H H -ch2oh N 56
Η -CH20-C0-t-Bu -CHpO-CO-t-Bu H c o-OCH3 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C m-OCH3 -CH2O-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C p OCH3 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C o-Cl -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C m-Cl -CH2O-CO-C-BU -CH20-CO-L-BU hl C p-Cl -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C 0 Rr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C m-Br -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C p-Br -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C 0-NH2 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H C m-NH2 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c P-NH2 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c 0-NO2 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c m-N02 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c P--NO2 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c 0-OC2H5 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c IT1-OC2H5 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c P-OC2H5 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c P-I -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c o-O-n-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c m-O-n-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c p-O-n-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c o-O-i-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c m-O-i-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c p-O-i-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c o-O-n-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c m-O-n-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c p-O-n-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c o-O-i-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH2O-C0-t-Bu H c m-O-i-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c p-O-i-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c 0-OCF3 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c m-OCF3 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H P-OCF3 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu H c H -CHpO-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c 57
0-OCII3 CH20-C0-t-Bu -CH20-PO-r-Bu Mp- C τη - OCh'3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c P-OCH3 -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c 0 - C1 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c η - C 1 -CIl20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c Ρ -1 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c . b r -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c r< h: CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c f1 — - -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c -CHj.O-CO-t - Bu -CH20-CO-t-Bu Me~ c -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c O NO;; -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c Γ" - N02 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c p-ÍJO; CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c ο-0('2Η·_, -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c ni- OC2H5 -CH2O-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c P “ OC2H5 -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c P-- -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c o-O-n-Pr -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c m-0 n- Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c p-O-n-Fr -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c o-O-i-Pr -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c m-O-i-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c p-O-i-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c o-O-n-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c m-O-n-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c p-O-n-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c o-O-i-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c m-O-i-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c p-O-i-Bu CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu Me- c 0-OCF3 -CH20-CO-t'Bu -CH20-CO-t-Bu Me- c m-OCF3 -CH2O-C0-t-Bu -CH20-C0-C-Bu Mc - c P-OCF3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-3u Me- c H -CHpO-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH2F c 0 och3 -CHjO-CO- t -B1.1 -PH20-CO-t-Bu -CH2p c 58
m-OCH3 -CH20-C0-t-Bu -CIl20-CO-t-Bu -CH2F c P-OCH3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c o-Cl -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c m-Cl -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c p-Cl -CH20-CO-L-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c o-Br -CH2U-CU-t-tíu -CH2O-CO-C-BU -ch2f (J m-Br -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c p-Br -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c o-NH2 -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c m-NH2 -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c p-NH2 -CH2O-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c O-NO2 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c m-N02 -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c P-NO2 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c 0-OC2H5 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c m-OC2H5 -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c P-0C2H5 -CH2O-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c p-i -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c o-O-n-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c m-O-n-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c p-O-n-Pr -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c o-O-i-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c m-O-i-Pr -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c p-O-i-Pr -CH20-C0~t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c o-O-n-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c m-O-n-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c p-O-n-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c o-O-i-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c m-O-i-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c p-O-i-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c 0-OCF3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c m-OCF3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2f c P-OCF3 -CH2O-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2f c H -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 0-OCH3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20H c I8-OCH3 -CH2O-CO-7-Bu -CHp.O-CO-t-Bu -CH20H c 59
1509 P-OCH3 -ΡΗ2η-ρη-ι -Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20H c 1610 Ο-Cl -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1511 m- Cl -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1512 p-Cl -CH20-C0-L-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1513 o-Br -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1514 m-Br -CH20-CO-t-Bu -CH2U-CU-t-BU -CH2OH c 1515 p-Br -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20H c 1516 0-NH2 -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1517 Π1-ΝΗ2 -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1518 p-nh2 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1519 o-N02 -CII20-C0 -1 - Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1520 m-N02 -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2ok c 1521 p-N02 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1522 0-OC2H5 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1523 m-OC2H5 -CH20-C0-1. - Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1524 P-OC2H5 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1525 p-I -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1526 o-O-n-Pr -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1527 m-O-n-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1528 p-O-n-Pr -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1529 o-O-i-Pr -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1530 m-O-i-Pr -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1531 p-O-i-Pr -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1532 o-O-n-Bu -CH2C-CC-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1533 m-O-n-Bu -CH20-CO-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1534 p-O-n-Bu -CH2O-CO-1 Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1535 o-O-i-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1536 m-O-i-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1537 p-O-i-Bu -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1538 0-OCF3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1539 m-OCF3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-CO-t-Bu -ch2oh c 1540 P-OCF3 -CH20-C0-t-Bu -CH20-C0-t-Bu -ch2oh c 1541 H -CII2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c 1542 O OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c 1543 m-OCH3 -CH2CH2S CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c 15 4 4 Ρ-0ΓΗ3 -CH2CH2 S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c 60
o-Ol -CH2CH2S-CO--Í -Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr H C m-Cl -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr H C p-Cl -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr H C o-Br -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C m-Br -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C p-Br -CH2CH2S-CO-l-Pr -CH2CH2S-CO-i-Px H c 0-NH2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C m-NH2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c p-NH2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c 0-NO2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr H c m-N02 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c p-N02 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c O-OC2H5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c m-OC2H5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C P-OC2H5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c p-I -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C o-O-n-Pr -CH2CH2S-CO i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr H c m-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C p-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c o-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C m-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C p-O-i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C o-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c m-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H C p-O-n-Bu -CH2CH2 S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c o-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c m-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c 2 CQ 1 •H O 1 α -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c 0-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c IT1-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c P-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr H c H -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c 0-OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c m-OCH3 -CK2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c P-OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c o-Cl -CH2CH?S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c 61
m-Cl -CH2CH2S-CO i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c p-Cl -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- C o-Br -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- C m-Br -CH2CH2 S-CO-i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr Me- C p Br -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- C o 1M H 2 -CH2CH2S-CO-l-Pr -CH2CH2S-CO-í-Pl ne- c m-NH2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c ρ-ί.Ήη -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c o - K02 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c .t.- N02 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c P K02 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c o-OC2ÍÍ5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c m-OC 2 H 5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c P * OC2 H 5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c p-1 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c o-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c m-O-n-Pr CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c p-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c o-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c m-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c p-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c o-O-n-Bu -CH2CH2 S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c m-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c p-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i - Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c o-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c m-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c p-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c 0-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c m-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c P-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr Me- c H -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2F c O-OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c m-OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i- Pr -ch2f c P-OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c o-Cl -CH2CH2S-CO-i Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c m-Cl -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c 62
p-Cl -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c o-Br -CH2CH2S-CO-Í-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c m-Br -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c P-Br -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c 0-NH2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c m MH;; -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2B-CO-i-pr -ch2f 0 p-:;h; -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c o-:y; CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c m-IlC; -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c p-MO; -CH2CH2S CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c o-OC; H3 CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr -ch2f c rr.-ΟΓ' H:. - CiI2CH2 S -CO-i - Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c P-CC2H. -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c p-T -CH2Cn2S-CO-i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr -ch2f c o-O-r. - Pr -CH2CH2S-CO-Í-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c m-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c p-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c o-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c m-O-i-Pi -CH2CH2S CO-i-Pr -CH2CH2 S-CO-i-Pr -ch2f c p- O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c o-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr CH2CH2 S-CO-i-Pr -ch2f c m-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c p 0 -n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c o-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -Ch2f c m-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c p-O-i-Bu CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c 0-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c IT1-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c P-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2f c H -CH2CH2S-CO-i-Pr -CK2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 0-OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c m-OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c P-OCH3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c o-Cl -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c m-Ci -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c p-Cl -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH7S-CO-i-Pr -CH2OH c 63
1G53 0 Br -CH2CH2S-CO-Í-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH?OH c 16 54 m-Br -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 16 55 p-Br -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 16 56 0-NH2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1667 m-NH2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1658 p-NH2 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-r'r -CH20H e 1659 0-NO2 -CH2CH2S-CO-i-Pr _CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1 òOU m-N02 -CH2CH2S-CO-i-Pr CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1661 P-NO2 CH2CH2S-C0-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1662 0 OC2H5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1663 IT1-OC2H5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1664 P-OC2.H5 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1665 p-I -CH2CH2 S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1666 o-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1667 m-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1668 p-O-n-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1669 o-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1670 m-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1671 p-O-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1672 o-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2OH c 1673 m-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1674 p-O-n-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1675 o-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1676 m-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1677 p-O-i-Bu -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i- Pr -ch2oh c 1678 0-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1679 m-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c 1680 P-OCF3 -CH2CH2S-CO-i-Pr -CH2CH2S-CO-i-Pr -ch2oh c
Quanto aos métodos para preparação dos compostos da presente invenção, os compostos de fórmula geral (I) em que ambos e R^ são grupos CI-C22 alquilo ou grupos etilo substituídos com um ou mais átomos de halogéneo podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com os esquemas reaccionais (1) e (2) apresentados adiante. Nos esquemas, R^·, e X são os mesmoc que os definidos amima, e R^ representa um grupo C1-C22 64 Λ
alquilo ou grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halr.oéneo. O símbolo "W" representa um grupo de saída tal como um aromo de halogéneo, um grupo p-toluenossulf oni loxi, grupo mel..:. : .J;oniloxi , ou grupo trifluorometanossulfoniloxi . <Esc:·Reaccional (1)>
Primeiro faz-se reagir entre si o composto de fórmula geral (II) acima e o composto de fórmula geral (III) acima a uma temperatura desde 10 até 250cC, preferencialmente desde 130 até 220°C durante 0,1 até 1 ΠΠ horas, preferencialmente 3 até 24 horas. 0 composto de fórmula geral (IV) acima obtido pela reacção acima pode ser separado e purificado por processos de separação e purificação correntes tais como destilação, adsorçâo, e cromatografia de partição consoante necessário. O 65 composto de fórmula geral (IV) acima pode ser submetido à reacção apresentada adiante sem purificação, embora possa ser separado e purificado tal como descrito acima. Faz-se então reagir entre si o composto de fórmula geral (IV) acima e o composto de fórmula geral (V) acima para dar um composto de fórmula geral (I') acima na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, trietilamina, ou diazabicicloundeceno num solvente adequado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano , sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, ou metilpirrolidona a uma temperatura desde 10 até 200°C, preferencialmente desde 50 até 150°C, durante 0,1 até 100 horas, preferencialmente 1 até 10 horas.
As fontes dos compostos de fórmula geral (II) acima utilizados como material de partida no esquema reaccional (1) , dos compostos de fórmula geral (III) acima, e dos compostos de fórmula geral (V) acima não estão particularmente limitadas. Por exemplo, podem ser utilizados compostos como reagentes químicos disponíveis comercialmente, ou alternativamente, compostos preparados apropriadamente por métodos conhecidos per se na arte. Por exemplo, o composto de fórmula (V) pode ser sintetizado por aquecimento do composto de fórmula (VI) e do composto de fórmula (VIII) apresentados adiante a uma temperatura na gama desde 50 até 100°C num solvente adequado tal como acetonitrilo ou sulfóxido de dimetilo.
Os compostos de fórmula (I1) acima também podem ser preparados de acordo com o esquema descrito a seguir, em que , R^, r5, x, e W são os mesmos que os definidos acima. •^Esquema Reaccional (2)> 66
(VII) 1
SH (VIII)
(1')
Faz-se reagir entre si o composto representado pela fórmula geral (I) acima obtido de acordo com o Esquema Reaccional (1) e o composto representado pela fórmula geral (V) acima para dar o composto de fórmula (VII) acima na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, trietilamina, ou diazabicicloundeceno num solvente adequado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, ou metilpirrolidona a uma temperatura desde 10 até 200°C, preferencialmente desde 50 até 150°C, durante 0,1 até 67 100 horas, preferencialmente 0,5 até 10 horas. Faz-se reagir entre si o composto representado pela fórmula (VII) acima e o composto mercapto representado pela fórmula geral (VIII) acima ou um seu sal, e.g., sal de sódio, sal de potássio, sal de lítio, sal de trietilamina ou outro semelhante, para dar um composto de fórmula (Τ') num solvente adequado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, ou metilpirrolidona, se desejado, na presença de uma amina terciária adequada, a uma temperatura desde 10 até 200°C, preferencialmente desde 70 até 120°C, durante 0,1 até 100 horas, preferencialmente 0,5 até 12 horas. Estes compostos de fórmula (I1) correspondem a compostos de fórmula (I) em que ambos R2 e R2 são ou grupos C1-C22 alquilo ou grupos etilo substituídos com um ou mais átomos de halogéneo. As fontes dos compostos de fórmula geral (IV) acima utilizados como o material de partida no esquema reaccional (2) não estão particularmente limitados. Por exemplo, pode utilizar-se compostos como reagentes químicos disponíveis comercialmente, ou alternativamente, compostos preparados apropriadamente por métodos conhecidos per se na arte.
Os compostos de fórmula (I) em que R^ da fórmula (I') é convertido noutros substi tuintes podem ser preparados por modificação adicional da parte éster fosfato dos compostos de fórmula (I1). Por exemplo, os compostos de fórmula (I) em que ambos R2 e R2 são átomos de hidrogénio podem ser obtidos por hidrólise de um composto de fórmula geral (I1) acima. Os compostos de fórmula (I) em que R^ é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo e R2 é um grupo C1-C22 alquilo ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (I * ) com um composto com a fórmula (IX) seguinte; R^OH em que representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo, na ausência ou 68 na presença de um solvente adequado, e.g., um solvente clorado tal como dic1orometano , piridina, acetonitri1 o, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, metilpirrolidona ou outros semelhantes, se desejado, na presença de um ácido ou de uma álcali, a uma temperatura desde 10 até 100°C, preferencialmente desde 20 até 3 0°C, durante 0,1 até 100 horas, preferencialmente 5 até 12 horas.
(1' )
No esquema acima, R^, , R^, R^, e X são os mesmos que os definidos acima.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) acima em que e R^ representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo também podem ser obtidos de acordo com o método descrito adiante. No esquema seguinte, r1, R^, e X são os mesmos que os definidos acima, e e representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com a condição de que R^ e R^ não representam simultaneamente átomos de hidrogénio. 69
CH2CHOCH2P (OR7) OR8 R4 (XIII) O composto de fórmula geral (I") e trimetilsilil-dietilamina são primeiro submetidos a uma reacção num solvente adequado, e.g., um solvente clorado tal como diclorometano, dicloroetano, ou clorofórmio à temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Na reacção, a trimetilsilildietilamina é utilizada numa quantidade de pelo menos 2 moles com base em 1 70
mole do composto de fórmula geral (I") acima. Depois de a mistura reaccional ser concentrada até à secura, o resíduo resultante é dissolvido num solvente clorado tal como diclorometano, e adiciona-se então cloreto de oxalilo numa quantidade de pelo mesnos 2 moles com base em 1 mole do composto de fórmula (I") . A mistura é submetida a uma reacção na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida durante aproximadamente 1 hora com arrefecimento com gelo e depois cerca de uma hora à temperatura ambiente.
Faz-se reagir o composto de fórmula (X) obtido após a evaporação do solvente, geralmente sem purificação, com o composto de fórmula (XI) e/ou o composto de fórmula (XII) num solvente adequado, e.g., um solvente clorado tal como diclorometano, piridina, acetonitrilo, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilf ormamida, meitlpirrolidona ou outros semelhantes, a uma temperatura desde 10 até 100°C, preferencialmente desde 20 até 30°C durante 0,1 até 100 horas, preferencialmente 5 até 12 horas. Os compostos resultantes de fórmula (XIII) correspondem aos compostos de fórmula (I) em que R-2 e representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com a condição de que R^ e R^ não representam simultaneamente átomos de hidrogénio. Os compostos de fórmula (II") utilizados como o material de partida na reacção acima podem ser obtidos por hirólise dos compostos de fórmula (I') tal como descrito anteriormente, ou alternativamente, os compostos podem ser obtidos eficientemente por reacção de compostos de fórmula (I') em que R5 é um grupo C1-C22 alquilo com trietiliodossilano, trimetilbromossilano ou outros semelhantes.
Os compostos de fórmula (I) em que ambos r2 e R^ são grupos aciloximetilo ou os compostos em que um de r2 e R^ é um grupo aciloximetilo e o outro é hidrogénio podem ser preparados por reacção de um compostos de fórmula (I") acima com um 71
halogeneto de aciloximetilo representado pela fórmula (XIV) seguinte: R^Y em que representa um grupo aciloximetilo e Y representa um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo, presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbon-p c. de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, h i d r t · c de potássio, trieti lamina, piridina, diacu! u c icloundecno, ou N, N1 -ciclohexil-4-morf olinocarboxamidina num ;· )--0010 adequado tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, sulfóxiu··. de dimetilo, dimetilformamida, ou metilpirrolidona a uma temperatura desde 0 até 220°C, preferencialmente 10 até 100LC, uesde 1 até 300 horas, preferencialmente 10 até 200 horas. O-úndo ambos R2 e R3 são grupos aciloximetilo, pode submeter-se u reacção dois moles do composto de fórmula (XIV) com base no composto de fórmula (I"), e quando só um deles é um grupo aciloximetilo, pode submeter-se à reacção uma quantidade equimolar,
Os compostos de fórmula (I) em que um de R2 e R3 é um grupo aciloximetilo e o outro é um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo podem ser preparados sintetizando primeiro os compostos em que um de R2 e R3 é um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo e o outro é um átomo de hidrogénio, e em seguida esses compostos são submetidos a reacções com os compostos de fórmula (XIV) de acordo com o método descrito acima.
Os sais dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, pelos processos seguintes: reacção do composto de fórmula (I1) com um correspondente ácido com agitação a uma temperatura desde -10 até 100°C, preferencialuieute desde 10 até 50°C, durante 0,1 até 20 horas, preferencialmente 0,3 até 1 hora num solvente adequado tal como acetato de etilo, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, ou metilpirrolidona. 72
Os processos anteriormente referidos são descritos unicamente a título de exemplos para a preparação dos compostos da presente invenção representados pela fórmula (I), e os processos para a preparação dos compostos da presente invenção não catão limitados a estes processos. Serão apresentadas explicações mais específicas nos Exemplos da especificação quanto aos processos para a preparação dos compostos da presente invenção. Consequentemente, uma pessoa com conhecimentos correntes da matéria pode preparar compostos que caem dentro do âmbito da fórmula (I) acima de acordo com as explicações gerais anteriores e descrições específicas nos Exemplos, e aplicando-lhes as alterações e modificações adequadas, se necessário. Os compostos de fórmula geral (I) acima obtidos de acordo com os processos anteriormente referidos e os seus sais podem ser separados e purificados por utilização de procedimentos de separação e purificação para nucleotidos, e.g., recristalização, adsorção, permuta iónica, cromatografia de partição e outros semelhantes.
Os compostos da presente invenção são úteis como princípios activos de medicamentos, e mais especificamente, úteis como um princípio activo de agentes antivirais tal como demonstrado pelos exemplos de teste apresentados adiante. Além disso, as suas actividades anti - tumorais esperadas foram verificadas em relação a outros análogos de fosfonato nucleotidos iónicos. Embora os vírus a que é aplicável o medicamento da presente invenção não estejam particularmente limitados, exemplos específicos incluem vírus de ARN tais como o vírus da imunodeficiência humana, o vírus da influenza, ou o vírus da hepatite C, e vírus de ADN tais como o vírus do herpes simplex I, vírus do herpes simples II, citomegalovírus, víxus de varicela-herpes zoster, ou vírus da hepatite B, e um exemplo mais preferido inclui o vírus da hepatite B. 73
Quando os compostos da presente invenção são utilizados como medicamentos, os compostos podem ser administrados per se. Contudo, é preferido que sejam fabricadas composições farmacêuticas por utilização de adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e submetidas a administração. Os componentes da composição farmacêutica podem ser determinados dependendo da solubilidade e propriedades químicas do composto, da via de administração, do protocolo de administração e outros semelhantes. Por exemplo, as formulações em forma de grânulos, grânulos subtilizados, pó, comprimidos, xarope endurecido, cápsulas moles, trocilhos, xarope, emulsão, cápsulas de gelatina mole, gel, pasta, suspensão, suspensão lipossomal ou outros semelhantes podem ser administrados intravenosamente, intramuscularmente, ou subcutaneamente. Um pó para injecção pode ser utilizado após preparação de uma formulação injectável imediatamente antes da utilização.
Como adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, pode utilizar-se veículos sólidos ou líquidos orgânicos ou inorgânicos que são adequados para administrações oral, entérica, parentérica ou tópica. Exemplos dos veículos sólidos utilizados para a preparação de formulações sólidas incluem lactose, dacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caulino, carbonato de cálcio, agar, pectina, ácido esteárico, estearato de magnésio, lecitina, cloreto de sódio e outros semelhantes. Exemplos de veículos líquidos para a preparação de formulações líquidas para administração oral incluem glicerina, óleo de amendoim, polivinilpirrolidona, azeite, etanol, álcool benzílico, propileno glicol, soro fisiológico, e água. Além dos veículos acima referidos, a composição farmacêutica pode conter, por exemplo, adjuvantes tais como agentes humectantes, auxiliares de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes, e conservantes. 0 enchimento de formulações líquidas podem ser feito em cápsulas feitas de material absorvível tal como gelatina. Exemplos de solventes ou meios de suspensão para a preparação de formulações para 74 administração parentérica, i.e., injecções, incluem água, propileno glicol, polietileno glicol, álcool benzílico, oleato de etilo, e lecitina.
Os compostos da presente invenção, em particular, os derivados éster representados pela fórmula (I') acima, têm excelentea capacidades de absorção oral tal como demonstrado no exemplos de teste apresentados adiante. Consequentemente, a administração oral é a via de administração preferida para o medicamento da presente invenção. 0 fabrico das formulações acima referidas pode ser realizado de acordo com métodos correntes. A dose clínica do medicamento da presente invenção pode ser geralmente, para utilização por administração oral, de 0,1 até 500 mg/kg, preferencialmente 1 até 50 mg/kg por dia para um adulto com base no peso do composto da presente invenção. Contudo, a dose acima referida pode ser adequadamente aumentada ou reduzida dependendo da idade, do estado ou sintomas, ou da presença ou ausência de um fármaco co-administrado. A dose diária acima referida pode ser administrada uma vez por dia, ou dividida administrada duas ou várias vezes ao dia a intervalos adequados. A administração continuada por ser realizada a intervalos de vários dias. Para a administração por injecção, a dose pode ser de 0,01 até 5 0 mg/kg, preferencialmente 0,1 até 5 mg/kg por dia para um adulto com base no peso do composto da presente invenção.
Exemplos A presente invenção será explicada mais especificamente com referência aos exemplos seguintes. Contudo, o âmbito da presente invenção não está limitado aos exemplos apresentados adianLe. Os números dos compostos nos exemplos correspondem aos listados na Tabela 1.
Exemplo 1: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)-fosfonilmetoxi] etil]-6-feniltiopurina (Composto N2 1) 75 's Éter 2-cloroetil clorometílico (87 g, 670 mmol) e fosfito de tris (2,2,2-trifluoroetilo) (200 g, 610 mmol) foram aquecidas a 160°C durante 7 horas para se obter quantitativamente cloreto de 2-[bi s(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]etilo.
Dissolveu-se cloreto de 2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)-fosfonilmetoxi]etilo (206 g) em metil etil cetona (2000 mL) e a solução foi aquecida a refluxo com iodeto de sódio (270 g) durante S horas. Depois de completada a reacção, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio/hexano e adsorvido numa coluna de sílica gel, e depois foi eluído com clorofórmio./hexano para dar quantitativamente iodeto de 2-(bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]etilo.
Suspendeu-se 2-amino-6-cloropurina (15,0 g, 88 mmol) em dimetilf ormamida (360 mL) e tratou-se com 1,8-diazabiciclo-[ 5.4.0] undec-7-eno (13,9 mL, 93 mmol) a 80°C durante 1 horas. Em seguida, adicionou-se iodeto de 2- [bis ( 2,2,2 -trifluoroetil)fosfonilmetoxi]etilo (23,8 mL ) à mistura reaccional e deixou-se reagir a 100°C durante 5 horas. Depois de completada a reacção, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e adsorvido numa coluna de sílica gel, e depois foi eluído com 5% de metanol em clorofórmio para dar 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]etil-6-cloropurina (23,3 g, 56% de rendimento) .
Adicionou-se trietilamina (2,1 mL) e tiofenol (3,1 mL) a uma solução de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) f osfonil-metoxi ] eti 1 - 6-clox opur ina (7,1 g) em dimetilf ormamida (GO mL) e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e adsorvido numa coluna de sílica gel, e depois foi 76 eluído com 5% de metanol em clorofórmio para dar 2-amino-9- [2-[bis (2,2,2-trifluoroetil) f osfonilmetoxi ] etil-6-feniltiopurina (5,0 g, 61% de rendimento), p. f . : 105-106c,C (etanol) 1H-RMN (CDCI3, ft) : 3,86-4,03 (m, 4H) , 4,20-4,50 (m, 6H) , 4,77 (3, 2H) , 7,42-T,B8 (m, 3H) , 7,58-7,68 (τη, 2H) , 7,72 (s, 1H)
Exemplo 2: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trifluoroetil) -f osf onilmetoxi ; et i 1 ]-6-p-nitrofeniltiopurina (Composto Ns 16) 0 composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou p-nitrotiofenol em vez do tiofenol utilizado no Exemplo 1. p. f . : 114-116rC (éter diisopropílico) l-H-RMN (CDCI3, 6): 3,87-4,02 (m, 4H) , 4,22-4,46 (m, 6H) , 4,83 (s, 2H) , 7,75-7,85 (m, 2H), 8,20-8,28 (m, 2H)
Exemplo 3: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trifluoroetil) -f osf onilmetoxi ] etil ]-6-p-metoxif eniltiopurina (Composto N2 4) 0 composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou p-metoxitiofenol em vez do tiofenol utilizado no Exemplo 1. p. f.: 93-95°C (éter diisopropílico) iH-RMN (CDCI3, δ) : 3,85 (s, 3H) , 3,92-4,00 (m, 4H) , 4,24-4,45 (m, 6H), 4,75 (s, 2H) , 6,95 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,53 (d, J=9,0
Hx, 2H) , 7,71 (s, 1H) .
Exemplo 4: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trifluoroetil) -f osf onilmetoxi] etil ]-6-m-metoxif eniltiopurina (Composto Ns 3) 0 composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou m-metoxitiofenol em vez do tiofenol utilizado no Exemplo 1. UV: Xmax = 291, 328 (HC1 0,01 N/CH3OH) %x = 242, 315 (NaOH 0,01 N/CH3OH) 77 l-H-RMN (CDCI3, δ): 3,82 (s, 3H) , 3,88-8,97 (m, 4H) , 4,24-4,45 (m, 6H) , 4,81 (s, 2H) , 6,92-7,00 (m, 1H) , 7,18-7,40 (m, 4H) , 7,72 (s, 1H)
Exemplo 5: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)-fotj fuui lme Loxi ] etil ] -6-o-metoxif eni 1 tiopurina (Composto NQ 2) O composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou o-metoxitiofenol em vez do tiofenol utilizado no Exemplo 1. UV: Àmax = 332 (HCl 0,01 N/CH3OH) Àmax = 34 (NaOH 0,01 N/CH3OH) in-RMN (CDCI3, Ô): 3,80 (s, 3H) , 3,85-3,98 (m, 4H) , 4,20-4,46 (m, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,43 (ddd, J=7,7, 7,7, e 1,5 Hx, 1H) , 7,59 (dd, J=7,6 e 1,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H)
Exemplo 6: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil) -f osfonilmetoxi] etil]-6-p-aminofeniltiopurina (Composto N2 13) O composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou p-aminotiofenol em vez do tiofenol utilizado no Exemplo 1. p.f.: 130-132°C (éter diisopropílico) iH-RMN (CDCI3, δ): 3,86-4,00 (m, 4H) , 4,21-4,45 (m, 6H) , 4,81 (s, 2H) , 6,92-7,00 (m, 1H) , 7,18-7,40 (m, 4H), 7,72 (s, lH)
Exemplo 7: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil) -fosfonilmetoxi] etil]-6-p-clorofeniltiopurina (Composto N2 7) O composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou p-clorotiofenol em vez do tiofenol utilizado no Exemplo 1. p.f.: 108-110°C (éter diisopropílico) iH-RMN (CDCI3, δ): 3,87-4,00 (m, 4H) , 4,22-4,47 (m, 6H) , 4,77 (s, 2H), 7,39 (d, J=8,5 Hx, 2H), 7,56 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H) 78 9Λ--ΟΛ_
Exemplo 8: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) -fosfor.i Inecoxi ] etil]-6-p-etoxifeniltiopurina (Composto Na 19) D\ ssolveu-se p-hidroxibenzenotiol (25 g) em DMSO (155 mL) e a soiuv.Vi roi agitada dnrarite 4 horas e vertida em água gelada (1 2). Ir cristais precipitados foram secos a pressão reduzida para da: q-ur.zicativamente dissulfureto de bis (p-hidroxifenilo) .
Adicionou-se carbonato de potássio (2,2 g) e iodeto de etilo (4 , i q) a uma solução de dissulfureto de bis(p-hidroxi f en i 1 c ) (2,0 g) em DMF (20 mL) , e a mistura foi agitada a 7 0°C durap.-r· lo horas e vertida em água gelada (100 mL) . A mistura foi extraída com hexano (500 mL) e concentrada para dar dissulfureto de bis(p-etoxifenilo) (1,8 g, 82%).
Adicionou se trifenilfosfina (1,9 g) e ácido clorídrico concentrado (3 gotas) a uma solução de dissulfureto de bis(-etoxifenilo) (1,8 g) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) . Após agitação a 40°C durante 10 horas, a mistura foi vertida em clorofórmio (250 mL) . Após lavagem duas vezes com água, a camada orgânica foi concentrada para dar quantitativamente p-etoxibenzenotiol . 0 composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou p-etoxibenzenotiol em vez de tiofenol. p.f.: 61-64°C (clorofórmio) l-H-RMN (CDCI3, 6): 1,45 (t, J=7,0 Hz, 3H) , 3,84-3,98 (m, 4H) , 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 4,18-4,48 (m, 6H) , 4,76 (s, 2H) , 6,94 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H) , 7,71 (s, 1H)
Exemplo 9: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) -fosfonilmetoxi] etil]-6-p-butoxifeniltiopuxina (Composto Na 29) O composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 2 excepto que se utilizou iodeto de butilo em vez de iodeto de etilo. 79 r\
p · f : 89-92°C (clorofórmio) !h~RMN (CDCI3, δ): 0,99 (t, J-l,5 Hz, 3H), 1,51 (t, j=8,l Hz e 7,5 Hz, 2H), 1,79 (tt J=6,4 Hz e 8,1 Hz, 2H), 3,84-3,98 (m, 4H), 4,00 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,20-4,48 (m, 6H), 4,76 (s, 2H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H)
Exemplo 10: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis ( 2,2,2 - trif luoroetil) -fosfonilmetoxi] etil] -6-p-propoxifeniltiopurina (Composto Ns 23) O composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 8 excepto que se utilizou iodeto de propilo em vez de iodeto de etilo. UV: λπβχ = 229, 331 (HC1 0,01 N/CH3OH) ^•max = 223, 314 (NaOH 0,01 N/CH3OH) !h-RMN (CDCI3, δ): 1,05 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,84 (tq, J=6,8 Hz e 7,4 Hz, 2H) , 3,82-4,00 (m, 6H) , 4,20-4,48 (m, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,95 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H)
Exemplo 11: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2 - trif luoroetil) - fosfonilmetoxi] etil ] -6-p-isopropoxifeniltiopurina (Composto N2 26) O composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 8 excepto que se utilizou iodeto de isopropilo em vez de iodeto de etilo. UV: λιη3χ = 230, 330 (HC1 0,01 N/CH3OH)
Amax = 223, 314 (NaOH 0,01 N/CH3OH) iH-RMN (CDCI3, δ): 1,37 (d, J=6,0 Hz, 6H), 3,85-3,98 (m, 4H), 4,18-4,48 (m, 6H) , 4,60 (septeto, J=6,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 6,93 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H)
Exemplo 12: Preparação de 2-amino-9-[2-[bis(2,2, 2 - trif luoroetil) - fosfonilmetoxi ] etil ] -6-p-isobutoxifeniltiopurina (Composto N2 32) 80
0 composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 8 excepto que se utilizou iodeto de p-isobutilo em vez de iodeto de etilo. UV: Xmax = 230, 331 (HC1 0,01 N/CH3OH) Âmax = 223, 314 (NaOH 0,01 N/CH3OH) 1h-RMN (CDCI3, δ): 1,05 (t, J=6,8 Hz, 6H) , 2,13 (quinteto aparente, J=6,5 Hz, 1H) , 3,76 (d, J=6,5 Hz, 2H) , 3,83-3,97 (m, 4H) , 4,20-4,45 (m, 6H) , 4,77 (s, 2H), 6,94 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,52 (d, J-8,9 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H)
Exemplo 13: Preparação de 2-amino-9- [2-[bis(2,2,2 - trif luoroetil) -fosfonilmetoxi] etil] -6-p-trif luorometoxifenil-tiopurina (Composto N2 35)
Adicionou-se zinco em pó (3,1 g) a uma suspensão de cloreto de p-trifluorometoxibenzenossulfonilo (1,36 mL) em ácido sulfúrico concentrado (3,4 mL) e água (20 mL) , e a suspensão foi agitada a 0°C durante 18 horas e aquecida a refluxo durante 6 horas. Adicionou-se acetato de etilo à mistura, lavou-se com água, solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, e solução saturada de cloreto de sódio, e depois concentrou-se a pressão reduzida para dar p-trifluorometoxibenzenotiol (0,73 g, 74%) . 0 composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou p-trif luorometoxibenzenotiol em vez de tiofenol. p.f.: 128-130°C (clorofórmio) iH-RMN (CDCI3, δ): 3,86-3,98 (m, 4H) , 4,22-4,48 (m, 6H) , 4,78 (s, 2H) , 7,27 (d, J-8,7 Hz, 2H) , 7,66 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H)
Exemplo 14: Preparação de 2-amino-9-[2-[ (2,2,2-trifluoroetil)-f osfonilmetoxi ] etil]-6-feniltiopurina (Composto Ne 211) 81
Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (82 M-h ) a uma solução de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)-fosfonilmetoxi] etil] 6-feniltiopurina (45 mg) em tetrahidrofurano (0,3 mL), e a mistura foi agitada durante 30 minutos e depois liofilizada para dar 2-amino-9-[2-[fosfonilmetoxi]etil]-6-feni l t-inpurina (37 mçj, 93%). UV: Xmax = 325 (HC1 0,01 N/CH3OH) λ-max = 244, 316 (NaOH 0,01 N/CH3OH) iH-RMN (D20, δ): 3,63 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,81-4,04 (m, 4H), 4,23-4,34 (m, 2H) , 7,40-7,66 (m, 5H), 8,91 (s, lH)
Exemplo 15: Preparação de 2-amino-9-[2-[(2,2,2-trifluoroetil)-fosfonilmetoxi ] etil]-6-p-metoxifeniltiopurina (Composto N- 214) 0 composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 14 excepto que se utilizou 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ] etil] -6-p-metoxif eniltiopurina em vez de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ] -etil]-6-feniltiopurina. UV: Xmax = 230, 328 (HC1 0,01 N/CH3OH) Àmax =223, 314 (NaOH 0,01 N/CH3OH) 1H-RMN (D20, δ): 3,69 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 3,82-4,06 (m envolvendo s a 3,87, 7H) , 4,28-4,38 (m, 2H) , 7,05 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H)
Exemplo 16: Preparação de 2-amino-9-[2-[fosfonilmetoxi]etil]-6-feniltiopurina (Composto N2 281)
Obteve-se 2-amino-9-]2 -[dietilfosfonilmetoxi]etil]-6-feniltiopurina de modo análogo ao do Exemplo 1 excepto que se utilizou fosfito de trietilo em vez de fosfito de tris(2,2,2-trifluoroetilo).
Adicionou-se bromotrimetilsilano (2,6 mL) a uma solução de 2-amino-9 - [2- [dietilfosfonilmetoxi]etil] - 6-feniltiopurina (1,75 g) em acetonitrilo (10 mL) e a mistura foi agitada a 25°C 82 durante 22 horas. Adicionou-se água a mistura e concentrou-se até à secura, e o produto foi cristalizado de acetona/metanol para dar 2-amino-9-[2-[f osf onilmetoxi ] etil ]-6-f eniltiopurina (4 0 6 mg, 27%). p.f.: 163-168°C (dec. acetona/metanol) 1h-RMN (nMS0-d6, δ): 3,58 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 3,81 (t, J05,l Hz, 2H) , 4,19 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 7,40-7,50 (m, 3H) , 7,55-7,66 (m, 2H), 8,02 (s, 1H)
Exemplo 17: Preparação de 2-amino-9-[2-[2-fosfonilmetoxietil]-6-p-metoxifeniltiopurina (Composto N£ 284) 0 composto em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 16 excepto que se utilizou p-metoxitiofenol em vez de tiofenol. UV: Iniax = 230, 328 (HC1 0,01 N/CH3OH) Àmax = 223, 314 (NaOH 0,01 N/CH3OH) l-H-RMN (DMSO-dg, δ): 3,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,78-3,92 (m envolvendo s a 3,79, 5H) , 4,18-4,30 (m, 2H) , 7,02 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,14 (s, lH)
Exemplo 18: Preparação de cloridrato de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-p-metoxifeniltiopurina
Uma solução de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) -f osf onilmetoxi ] etil ]-6-p-metoxifeniltiopurina em acetato de etilo foi adicionada gota a gota a uma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram secos a pressão reduzida para dar cloridrato de 2-amino-9-[2 -[bis(2,2,2-trifluoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -6-p-metoxifenil-tiopurina p.f.: 110-llb°C (dec. acetato de etilo) iH-RMN (DMS0-d6, δ): 3,79 (s, 3H) , 3,87 (t, J=4,8 Hz, 2H) , 4,13 (d, J=7,9 Hz, 2H) , 4,23 (t, J=4,8 Hz, 2H) , 4,55-4,75 (m, 4H) , 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 8,13 (s, 1H) 33
Exemplo 19: Preparaçao de cloridrato de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi] etil] -6-m-metoxif eniltiopurina
Uma solução de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)-f osf onilmetoxi ] etil ]-6-m-metoxif eniltiopurina em acetato de etilo foi adicionada qota a qota a uma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram secos a pressão reduzida para dar cloridrato de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2 -trif luoroeti 1) f osfonilmetoxi] etil] -6-m-metoxifenil-tiopurina p.f.: 130-135:C (dec. acetato de etilo) 1H-RMN (DMSO-d6, δ): 3,77 (s, 3H) , 3,84-3,96 (m, 2H) , 4,14 (d, J=8, 0 Hz, 2 H) , 4,20-4,36 (m, 2H) , 4,56-4,76 (m, 4H) , 6,99-7,08 (m, 1H) , 7,12-7,24 (m, 2H), 7.36 (dd, J=7,8 Hz e 8,3 Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H)
Exemplo 20: Preparação de cloridrato de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-o-metoxifeniltiopurina
Uma solução de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)-fosfonilmetoxi ] etil ]-6-o-metoxifeniltiopurina em acetato de etilo foi adicionada gota a gota a uma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram secos a pressão reduzida para dar cloridrato de 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trif luoroetil) fosf onilmetoxi ] etil] -6-o-metoxif enil-tiopurina p.f.: 101-106°C (dec. acetato de etilo) iH-RMN (DMSO-d6, δ): 3,74 (s, 3H) , 3,84-3,98 (m, 2H) , 4,14 (d, J=7,9 Hz, 2H) , 4,20-4,34 (m, 2H) , 4,56-4,76 (m, 4H) , 7,01 (dd, J=7,5 Hz, 2H) , 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,42-7,60 (m, 2H) , 8,27 (s, 1H)
Exemplo 21: Preparação de 2-amino-9-[2 -[bis(2,2,2-trifluoroetil ) fosf onilmetoxi ] propil ]-6-f eniltiopurina (Compostos N2 351) 84
Suspendeu-se l-cloro-2-propanol (25 mL) e paraformaldeído (11 g) em diclorometano (50 mL) , e a suspensão foi arrefecida a 0‘"C e agitada durante 10 horas com cloreto de hidrogénio gasoso a borbulhar. Após evaporação do diclorometano, ao resíduo adicionou-se fosfito de tris(2,2,2-trifluoroetilo) (86,5 g) e aqucccu-εθ a 160°C durante 5 horas. A mistura reaccional foi evaporada a pressão reduzida para dar cloreto de 2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]propilo.
Suspendeu-se 2-amino-6-cloropurina (15,0 g, 88 mmol) em dimetilf ormamida (360 mL) e fez-se reagir com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (13,9 mL, 93 mmol) a 80°C durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se cloreto de 2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]propilo (36,1 g) à mistura reaccional acima referida e submeteu-se a reacção a 100°C durante 2 horas. Depois de completada a reacção, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se com acetato de etilo. Depois de a camada orgânica ter sido seca sobre sulfato de magnésio, a camada foi concentrada para dar um xarope. O xarope resultante foi dissolvido em éter e os materiais insolúveis foram removidos para dar 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) f osf onilmetoxi ] -propil]-6-cloropurina (6 g).
Adicionou-se trietilamina (1,1 mL) e tiofenol (1,53 mL) a uma solução de 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonil-metoxi ] etil-6-cloropurina (3,0 g) em dimetilf ormamida (25 mL) e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. Adicionou-se hidrogeno carbonato de sódio aquoso ao resíduo e extraiu-se com acetato de etilo e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e adsorvido numa coluna de sílica gel, e depois foi eluído com 2% de metanol em clorofórmio para dar 2-amino-9-[2 -[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]propil-6-feniltiopurina (0,77 g, 22% de rendimento). 85 -C-7 p.f.: 11S-120°C (éter isopropílico) 1H· RMIJ (CDCÍ3, δ) : 1, 25 (d, J=5,9 Hz, 3H) , 3,76 -4,23 (m, 5H) , 4 , Γ. F: - 4 . li (m, 4H) , 4, , 77 (s, 2H) , 7,40- -7,43 (m, 3H), 7,62 -7,65 í m, 1 ri1 , ", 72 (s, 1H) Rxrm; " n Γ Γ : Preparação de 2-amino-9- í2 -fbis(2, 2,2-tri fluoro- eti i > ::i lmetoxi]propil] - 6-p-metoxifeniltiopurina (Compostos N - '·' · ·: · (> nqior.to em epígrafe foi obtido de modo análogo ao do Exemplo 1’. excepto que se utilizou p-metoxitiofenol em vez de tiofcr.ol . p.f.: 1 IS 119~C (éter diisopropílico) iH-RMN (CDC13, δ): 1,24 (d, J=5,9 Hz, 3H) , 3,81-4,02 (m, 5H) , 3,85 (s, 3H.i , 4,31-4,40 (m, 4H) , 4,75 (s, 2H) , 6,95 (d, J08,7 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,71 (s, 1H)
Exemplo de Teste 1: Actividade inibidora do crescimento do vírus da Hepatite B (HBV)
As actividades inibidoras do crescimento de HBV dos compostos da presente invenção foram medidas por um método convencional (K. Ueda et al., Virology, 169, pp. 213-216, 1989) . Células HB611 (2x10^, células de carcinoma hepatocelular humano recombinantes produtoras de HBV) foram cultivadas em meio Dulbecco ME contendo 10% de soro fetal de bovino, estreptomicina (100 ^ig/mL), penicilina (100 UI/mL), e Geneteicin (nome comercial, antibiótico fabricado por Life Technologies, Co., Ltd., 0,2 mg/mL) a 37°C. O meio foi substituído por meio fresco no segundo dia e quinto dia da cultura, e depois o meio foi substituído por um meio contendo um composto de teste a uma concentração final de 0,005-100 rnM após 8, 11, e 14 dias da cultura. Os ADNs celulares totais foram recolhidos ao 17s dia da cultura. As quantidades de ADNs de HBV nas células foram medidas pelo método de "Southern blotting" , e determinou-se as concentrações conseguindo 50% de inibição da síntese de A.DN de 86 HBV citoplásmica. Também foram determinadas as concentrações necessárias para 50% de extinção de células HB611. Os resultados estão apresentados na Tabela 2.
Na tabela, os números dos compostos correspondem aos listados na Tabela 1. A Tabela 2 também apresenta como referência os resultados obtidos em testes semelhantes utilizando os compostos conhecidos, i.e. éster dipivaloíl-oximetílico de PMEA (Exemplo de Referência 1) e 9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] etil] -2-amino-6-p-toluí ltiopurina descrita na EP 632048 (Exemplo de Referência 2).
Tabela 2
Composto N2 concentração inibidora de 50% da síntese de ADN de HBV (μΜ) 50% da concentração citotóxica contra células HB611 (μΜ) N2 1 0,01 >1.000 N2 2 0,08 >1.000 ΓΟ ot a 0,04 >1.000 01 £ 0,05 >1.000 Referência Ia 18,8 11 Referência 2^ 0,06 108
a éster dipivaloíloximetílico de PMEA k 9-[2-[bis(2,2,2 -trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] etil] -2-amino-6- p-toluíltiopurina
O
Exemplo de Teste 2L: Actividade inibidora do crescimento de HBV de soro de murganho após administração oral 87
Administrou-se oralmente a grupos de murganhos consistindo em três murganhos um composto de teste numa dose única de 1 g/kg ou 0,3 g/kg. Recolheu-se sangue 30 minutos após a administração, e preparou-se o soro. Células HB611 (2x10^, células de carcinoma hcputocclular humano recombinantes produtoras da WRV) foram cultivadas em meio Dulbecco ME contendo 10% de soro fetal de bovino, estreptomicina (100 μg/mL), penicilina (100 UI/mL) , e Geneteicin (nome comercial, antibiótico fabricado por Life Technologies, Co. , Ltd., 0,2 mg/mL) a 37°C. 0 meio foi substituído por meio fresco no segundo dia e quinto dia da cultura, e depois o meio foi substituído por um meio contendo um soro de teste a uma concentração final de 5% (v./v) após 8, 11, e 14 dias da cultura. Os ADNs celulares totais foram recolhidos ao 17a dia da cultura. As quantidades de ADNs de HBV nas células foram medidas pelo método de "Southern blotting", e determinou-se os níveis de inibição da síntese de ADN de HBV citoplásmica. Como referência, realizou-se um ensaio semelhante utilizando PMEA. Os resultados estão apresentados na Tabela 3.
Tabela 3
Composto Na Dose de administração oral (g/kg) Nível síntese de inibição da de ADN de HBV (%) 1 Ol £ 0,3 60,7 Ol 0,3 95,2 PMEA 1,0 35,5 88
Das explicações anteriores, é evidente que os compostos fosfonato nucleotídos da presente invenção têm uma excelente actividade antiviral, e além disso, capacidade de absorção oral elevada e segurança elevada para seres vivos. Consequentemente, prevê-se que sejam úteis como componentes de medicamentos.
Lisboa,. 28 de Março de 2001
O AGnNTC OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
89

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES Composto fosfonato nucleotido representado pela fórmula (I) seguinte ou um seu sal, um seu hidrato ou solvato:
    η , . , em que R- representa um atomo de hidrogénio, um grupo C]_-Cç alcoxi, um grupo C1-C4 alcoxi substituído com um ou mais átomos de halogéneo, um atómo de halogéneo, um grupo amino, ou um grupo nitro; e independentemente representam um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, um grupo aciloximetilo, um grupo aciltioetilo, ou um grupo etilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo C1-C4 hidroxialquilo, ou um grupo C1-C4 alquilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo; e X representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C6 alcoxi. » »
  2. 3. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que r! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alcoxi; e P.2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C22 alquilo, ou grupo etilo substituído com um ou mais átomos de haloqéneo.
    Composto í or. fona to nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou sclvato de acordo com a reivindicação 1, em que rI- reprer.er.ta um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alcoxi; F~ < p3 representam independentemente um átomo de hidrogéni e, „m grupo C1-C22 alquilo, ou grupo 2,2,2-trifluoroct11 o; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo mutilo.
  3. 5. Composto fosíonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que Rl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alcoxi; R- e representam independentemente um átomo de hidrogénio ou grupo 2,2,2-trifluoroetilo; e é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
    Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 5, que é seleccionado do grupo que consiste em: 2-amino-9- [2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]-etil]-6-feniltiopurina; 2-amino-9- [2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]-etil] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]-etil] -6-m-metoxifeniltiopurina; 2 - amino-9 - [2 - [bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]-etil] - 6-o-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9 - [2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]-etil] -6-p-etoxifeniltiopurina; / 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosf oní lmetoxi ] -propil]-6-feniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) f os f oni lmetoxi ] -propil]-6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [ (2,2,2-trif luoroetil) fosf oni lmetoxi ] etil ] -6-feniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [ (2,2,2-trif luoroetil) fosf oni lmetoxi ] etil ] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [fosfonilmetoxi] etil] -6-feniltiopurina; 2-amino-9- [2- [fosfonilmetoxi] etil] -6-p-metoxifeniltiopurina ; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil]-6-p-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -eti1]-6-p-propoxi feni11 iopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil]-6-p-isopropoxifeniltiopurina; e 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil]-6-p-isobutoxifeniltiopurina.
  4. 7. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-C4 alcoxi; e representam o grupo 2,2,2-trifluoroetilo; e R4 é um átomo de hidrogénio ou um grupo meti lo.
  5. 8. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 7, que é seleccionado do grupo que consiste em: 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil]-6-feniltiopurina; 2 - aniiiio - 9- [ 2 - [bis (2,2,2 - tri f luoroetil) fosfonilmetoxi ] -etil]-6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2 - tri f luoroetil) fosfonilmetoxi ] -etil]- 6-m-metoxifeniltiopurina; 3 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil ] -6-o-metoxifeniltiopurina; 2 - ciiuino- 9 [2-[bis(2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -e: i 1 ] -6-p-etoxifeniltiopurina; 1: amino-9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -prr pU ] -6- feniltiopurina; 1 amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -(: : ;-i o p-metoxif eniltiopurina ; 2 - 9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] - et : 1 ] ·:' p-òutoxifeniltiopurina; 2 -ari!:::. * - n* - [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -et: l j - é-p-propoxifeniltiopurina; 2 une:.o 9 [2-[bis(2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]- eti I ] - 6 -p- i sopropoxifeniltiopurina; e 2-anuno 9 [2 [bis (2,2,2-trifluoroetil)fosfonilmetoxi]-etil] - c - μ- isobutoxifeniltiopurina.
  6. 9. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que R-*- é um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C4 alcoxi; e R^ representam o grupo 2,2,2 - trif luoroetilo ; e R^ representa um átomo de hidrogénio.
  7. 10. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 9, que é seleccionado do grupo que consiste em: 2-amino-S- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil]-6-feniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil] -6-p-metoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil] - 6-m-me toxif eniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi] -etil] -6-o-metoxif eniltiopurina; 2 - amino-9- [ 2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) fosfonilmetoxi ] -etil] - 6-p-etoxifeniltiopurina; 4
    11. 12 . 13 . 14. 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osfonilmetoxi ] -etil]-6-p-butoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2 - [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osfonilmetoxi ] -etil]-6-p-propoxifeniltiopurina; 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osfonilmetoxi ] -etil]-6-p-isopropoxifeniltiopurina; e 2-amino-9- [2- [bis (2,2,2-trif luoroetil) f osfonilmetoxi ] -etil]-6-p-isobutoxifeniltiopurina. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que r! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C1-C2 alcoxi; r2 e representam o grupo 2,2,2-trifluoroetilo; e representa um átomo de hidrogénio. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 2-amino-9-[ 2- [bi s (2,2,2-trif luoroetil)-fosfonilmetoxi]etil]-6-feniltiopurina. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 2-amino-9-[ 2 - [bis ( 2,2,2- tr if luoroetil) -fosfonilmetoxi] etil] -6-p-metoxif eniltiopurina. Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil)-fosfonilmetoxi ] etil] -6-m-metoxif eniltiopurina . Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidratu ou aulvdlo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 2-amino-9-[2-[bis (2,2,2-trif luoroetil) -fosfonilmetoxi] etil] -6-o-metoxifeniltiopurina . 5 15. 16. 4 Composto fosfonato nucleotido ou um seu sal, ou um seu hidrato ou solvato de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é 2-amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluoroeti1)-fosfonilmetoxi ] etil] -6-p-etoxifeniltiopurina. 17. Composição farmacêutica compreendendo uma substância seleccionada do grupo que consiste em composto fosfonato nucleotido e um seu sal, e seu um hidrato e solvato de acordo com a reivindicação 1 conjuntamente com um adjuvante farmaceuticamente aceitável. 'Φ 18 Agente antiviral compreendendo como princípio activo uma substância seleccionada do grupo que consiste em composto fosfonato nucleotido e um seu sal, e um seu hidrato e solvato de acordo com a reivindicação 1. 19. Agente antiviral de acordo com a reivindicação 18, em que o vírus alvo é o vírus da hepatite B. Lisboa, 28 de Março de 2001 0 AGENTE OFICIAL. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    6
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