JPH06506451A

JPH06506451A - Ｇｅｍ−ジホスホン酸ニトロソカルバモイル誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH06506451A
Application number: JP4507129A
Authority: JP
Inventors: トグネラ，セルジオ; リヴィ，ヴァレリア; メンタ，アーネスト; スピネリ，シルヴァノ
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　イタリア　エス．ピー．エイ．
Priority date: 1991-04-12
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1994-07-21
Also published as: ITMI911017A1; DE69215511T2; AU1466592A; WO1992018511A1; ATE145647T1; EP0579656A1; US5442102A; ES2097320T3; EP0579656B1; ITMI911017A0; DE69215511D1; IT1246778B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＧＥＭ−ジホスホン酸ニトロソカルバモイル誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物本発明は、顕著な抗腫瘍活性を有するジホスホン酸、その製造方法およびそれを含む医薬組成物に関する。

Ｇｅｍ−ジホスホン酸およびその塩は既知であり、骨粗Ｎ症および骨吸収の治療に用いられている（ＥＰ　９６．９３１、ＥＰ　２５２．５０４、ＢＥ　８９６．４５３、Ｂ［！９０３．５１９、ＤＢ　３．０１６．２８９、Ｄｔ！　３．５４０．１５０ＳＤＲ２，５３４，３９１参照）。

さらに、殺虫剤活性を有するジホスホン酸エステルは、米国特許第３．９０６．０６２号に開示されている。しかし、上記の特許に記載されたいずれの化合物も、固有の抗腫瘍活性を有するとは報告されていない。

ドイツ特許出願公開公報筒３．４２５．８１２号は、ビス〔（ハロアルキル）アミノコフェニル残基を有する１、　１−ジホスホン酸誘導体を、骨腫瘍の治療に有用な薬剤として開示している。実際、これらの化合物は、ジホスホン酸の骨間性特性（ｔｈｅ　ｂｏｎｅ　ｔｒｏ−ｐｓｉｓ＊　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）をもつ他、それらはまた、ジアルキル化基をもつ分子の典型的な細胞毒性活性を有する。

メトトレキセートジホスホン類似体は、骨ｌｌｌ瘍の治療に有用な薬剤であると、国際特許用＠　ｗｏ　８８１０６１５８号に記載されている。

さらに、ニトロソウレア（ここでは、ニトロソカルバモイル残基はアミノ酸または、そのエステルもしくはアミド誘導体に結合している）は、白血病の治療に好ましい薬理特性および治療特性を有することが知られている（＾ｒｃｈ，　Ｐｈａｒ−、、　、１１７．　４８１（１９８４）；　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　Ｏｎｃｏｌ．＋，ｌＱｌｌ＋　２４９　（１９８４）；　Ｊ．　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ．　’１５．　８２９　（１９８２）参照）。

ここに至って、クロロエチルニトロソウレアからの残基をもつジホスホン酸誘導体は、骨組織に強い親和性を有しくここで細胞毒性種の大部分は遊離される）、シたがって、上記の化合物と比べて、これらは有利な抗腫瘍性、抗転移性特性を有することが分かった。

本発明は次の式（Ｉ）の化合物に関する：式中、Ｒ１およびＲｚ（これらは同しでも異なっていてもよい）は、水素またはＣＩ− Ｃａアルキルで、Ａは、水素、ハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ＋−Ｃｒｔアルキルで、Ｂは、共有結合、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ．アルキレン鎖、少なくとも１個の異種原子を含む式、　［Ｃ　Ｈ　（Ｃ　Ｒ３）］ −　（Ｃ　Ｈｇ）−１−ｘ−（ＣＨｔ）、−のアルキレン鎖であるか、または、隣接の窒素原子と一緒になってＢは以下のａ）−ｃ）を形成し：ａ）次の式の環式脂肪族環、ｂ）次の式の複素環、Ｃ）次の式のオルト、メタまたはバラ置換アラルキル、Ｘは０、Ｓ，Ｎ−ＣＨ．で、ｍは０または整数１もしくは２で、ｍ，は整数、■、２、３または４で、ｎおよびｎｌは１から５までの整数で、ＰはＯまたは整数１で、Ｒ，は水素、直鎖もしくは分枝Ｃ，ーＣ．チーＣ。、Ｃｓ　Ｃｈシクロアルキル、ヘンシル、フェニル、またはｐ−メトキシベンジルで、Ｒ．およびＲ，は、− 　Ｎ　−　Ｃ　Ｈ　−　Ｃ　Ｏ−基と一緒になってＤまたはＬアミノ酸の残基で、ｑはＯまたはｌである。

また本発明は、一般式（［）のラセミ化合物、ジアステレオマーおよび光学的純粋形にも関する。

また本発明は、一般式（１）の化合物の医薬的に許容できる塩にも関する．例を挙げれば、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属（例えばナトリウムもしくはカリウム）、またはアルカリ土類金属（例えばカルシウムもしくはマグネシウム）、またはアンモニウム塩との塩；有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジェタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、とリジン、ピコリン、ジシクロへキシルアミンとの塩；有機酸付加塩、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸付加塩；無機酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酸性硫酸、燐酸酸付加塩；またはアミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンとの塩である。

ＣＩ−Ｃａアルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルが含まれるが、メチルおよびエチルが特に好ましい。

ＣＩ−ＣＩ！アルキル基は、ＣＩ−Ｃａアルキルについては上記した通りの意味であり他に、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル等が可能であるが、メチルおよびエチルが特に好ましい．Ａは好ましくはヒドロキシである。

アルキレン鎖Ｂは、好ましくは−（ＣＨｚ）＋＋　（ｎは２から５）、−ＣＨ− 　（ＣＨｔ　Ｌ　−　（ｒは２から５）、または次の式の畷Ｈ３鎖の１つ（ｎは１から４）、または隣接の窒素原子と一緒になったと考えた場合、次の式の鎖の１つ（ｎは１から３）である。

Ｒ５およびＲ１は好ましくは水素である。Ｒ１は好ましくは水素またはメチルで、Ｒ４およびＲ１は、それらが結合しているアミノ酸、グリシン、サルコシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリンの残基である。

本発明の化合物の例は以下の通りである：Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル） −Ｎｏ−ニトロソカルバモイルツー２−アミノ−１−ヒドロキシエタン−１，１ −ジホスホン酸、Ｎ−［Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル〕−３−アミノ−１−ヒドロキソプロパン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−［Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎ’−ニトロソカルバモイルター４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル〕−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル〕−６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−４−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（Ｎ’−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−３−（２ −アミノ−シクロベント−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−ＣＮ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル〕−５−アミノ−１−ヒドロキシベンクン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−［Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイルター４−アミノ−４，４−ペンタメチレン−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（Ｎ“−（２−クロロエチル）−Ｎ’　−ニトロソカルバモイルター４−アミノ−４，４−テトラメチレン−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、３−　（４−［Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル〕 −ピペラジン−１−イル、）−１−ヒドロキシプロパン−１，ｌ−ジホスホン酸、１１−［４−［Ｎ“−（２−クロロエチル）−Ｎ’−ニトロソカルバモイル〕− ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−［Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ　−ニトロソカルバモイル）−３− （ピロリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，ｌ−ジホスホン酸、Ｎ−［Ｎ”−（２−クロロエチル）−Ｎ”−ユＩ−口ソカルバモイル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１−ヒ１′ロキシプロパンー１．１−ジホスホン酸、Ｎ−［Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎ’−ニトロソカルバモイル：ｌ−３− （ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（Ｎ’　（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル］−２−（ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン′酸、Ｎ−（（Ｎ’−（２−−クロロエチル）−Ｎ“−ニトロソカルバモイル）−（Ｌ、）−アラニル〕−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（［Ｎ’　−（２−−クロロエチル）−Ｎ’−ニトロソカルバモイル）−（Ｄ）−アラニル〕−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−［ＣＮ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−（１ −）−アラニル〕−５−アミノー１−ヒドロキシペンクン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−二（・ロソカルバモイル〕グリシル〕−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１、１−ジホスホン酸、Ｎ−（（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル］グリシル）　−５−アミノ−１＝−ヒドロキシベンクン−ｉ、ｉ−ジホスホン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−［［Ｎ”−（２−クロロエチル）−Ｎ’−ニトロソカルバモイルコグリシル〕−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−ｉ、ｉ−ジホスホン酸、Ｎ−（（Ｎ“−（２−クロロエチル）−Ｎ”−ニトロソカルバモイル）　−（Ｌ）−プロリル〕−３−アミノー１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、３−Ｃ４−ＣＣＮ“〜（２−クロロエチル）−Ｎ’　−ニトロソカルバモイル） −（Ｌ、）−アラニル〕−ピペラジンー１−イル〕−Ｉ−ヒドロキシプロパン− ■、１−ジホスホン酸、Ｎ−ｃｃＮ“−（２−クロ０エチル）−Ｎ’　−二トロソカルバモイル）−（Ｄ）−ロイシル〕−３−アミノー１−ヒドロキシプロパン −１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（（Ｎ’　−（２−−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイルツーサルコシル〕−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−（（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−（Ｄ）−バリル〕−５−アミノー１−ヒドロキシベンクン−１，ｉ−ジホスホン酸、Ｎ−［（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−（Ｌ）−γ−グルタミル〕−５−アミノー１−ヒドロキシベンクン−１，ｌ−ジホスホン酸、Ｎ−（［Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎ“−ニトロソカルバモイル）−（Ｌ）−γ−グルタミル〕−４−アミノー１−ヒドロキシブタン−１，ｌ− ジホスホン酸、本発明の化合物は、次の式（ｎ）の化合物をＯ（式中、■はカルボキシ活性化基）、次の式（Ｉ［Ｉ）の化合物と反応させ（式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ２、Ａ、Ｂ、ｑは上記の意味を有し、Ｒ゛、はＲ１と同じか、または存在する保護基を除去することによってＲ１に変換できる）、次の式（Ｉａ）の化合物を生成することによって製造できる：（式中、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ′４、Ｒ９、Ａ、Ｂおよび９は上記の意味をもつ）。

この化合物は、それから、保護基の選択的除去について既知の反応によって式（１）の化合物に転換できる。

カルボキシ活性化基の例は、アジド；反応性エステル（例えば１．２．２．２− テトラクロロエチルエステル、オルトもしくはバラ−ニトロフェニルエステル、オルトもしくはバラ−シアノフェニルエステル、メトキシメチルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ヒドロキシスクシンイミドエステル、■−ヒドロキシー２−（ＩＨ）−ピリドンエステル、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾルエステル等）である。該反応は、無機塩基（例えばアルカリ炭酸塩もしくは重炭酸塩、アルカリもしくはアルカリ土煙水酸化物）または有機塩基（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４− ジメチルアミノ−ピリジン、Ｎ−アルキルモルフォリン、Ｎ、　Ｎ−ジアルキル −アニリン等）の存在下で実施できる。

該反応は、−４０℃から溶媒の還流温度の間で、好ましくは化合物（Ｉｌｌ）に対してわずかに過剰モルの化合物（ｎ）を、溶媒（例えば水、ピリジンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物）中で用いて達成することができる。　反応温度は、好ましくは一１０℃から室温の間で、この場合、反応時間は数分から数時間の間であるが、一般には反応は１時間から２時間以内に完了する。

一般式（Ｉ［）の化合物は既知化合物であり、これは、既知の方法、例えばＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　（ＫＭ、　１７８（１９８２））、ＦＰ　２９０．３１３号、５ｙｎｔｈ、　（１０２７（１９８７））、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　豆Ｌ２００　（１９７９））、Ａｒｅｈ、　Ｐｈａｒｍ、　（，３４７，４８１（１９８４））に記載されたようなものによって製造できる。一般式（Ｉｌｌ）の化合物もまた既知であり、また、それらは既知の方法にしたがって製造することもできる（例えば、ＥＰ　９６．９３１号、ＥＰ　２５２．５０４号、ＲＥ　９０３．５１９号、ＤＢ３．０１６．２８９号、ＥＰ　２２４．７５１号、ＤＢ　２．５３４．３９１号、ＥＰ　１９７．４７８号、ＤＨ３，５１２，５３６号、ＤＥ　３．６２３．３９７号）。

本発明の化合物は、Ｖｌ、瘍細胞に対して強い細胞毒性活性を有する。これは、例えばＭ、　Ｐ、　Ｈａｃｋｅｒ　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４５　＋　４７４８（１９８５））によって記載された方法にしたがい°′ゼイントロ”テストによ、−Ｃ証明されえる。ＩＤｓ。（すなわちネズミおよびヒトの固形並びに液状ＷＩＩ瘍の両方のインビトロ増殖を５０％まで抑制する当該化合物濃度）は、０．１から５７／ｍであることが分かった。

これらの試験条件では、本発明の化合物：Ｎ−（Ｎ’−（２−クロロエチル）− Ｎ゛−ニトロソカルバモイル〕−５−ア佛ノー　ｌ−ヒドロキシベ〉・タン−１，１−ジホスホン酸三ナトリウム塩およびＮ−（Ｎ“−〔２−クロロエチル）− Ｎ’　−二−トロソカルバモイル）　−４−アミノ−１−ヒトｊＪキジブタン− １，１−ジホスホン酸三ナトリウム塩は、ネズミ白血病Ｌ１２１０に対してそれぞれＩＩ）ｓｅが０゜１ｒ／ｄｌおよび０．５ｒ／ｄである。

本発明の化合物の特徴は急性毒性が弱いことで、動物は十分耐えることができる。

本発明の化合物は、その抗腫瘍活性の有効性の他にその低い毒性に鑑み、高い治療指標を有する。さらに、本発明の化合物の高い水溶性は、非経［１および経口用医薬形の容易な製造を可能にする。

式（１）の化合物は、アルキル化剤で処置可能な腫瘍に罹患したヒトおよび動物に、ｌＷｇからＩ２００ｇａｇ／蒙２体表面積の用量で投与されるとき当該腫瘍の退縮を誘発できる０本発明の化合物の有効量は、慣用的な方法により専門医により決定されえる。

種々の動物種に用いられる用量とヒトのそれとの間の関係（ｍｇ／ｓ＋”体表面基準）は、Ｊ、　Ｆｒｅｊｒｅｉｃｂら（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。

Ｒｅｐ、、　５０．　ｎ、４．２１９−２４４．１９６６年５月）によって記載されている。

本発明の化合物で治療できる腫瘍は、アルキル化剤による治療に感受性を有するものである。特に、多発性ミエローマ、骨肉呻、骨転移、乳癌、卵巣癌および精巣癌は有利に治療できる。

さらに、本発明の化合物は、他の固形および液状腫瘍（例えばリンパ腫および白血病）の治療にも有利Ｖ用いることができる。

本発明の化合物は、非経口ルート（静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内）により、滅菌水溶液または即席用溶液調製物のための滅菌粉末の形で、筋肉内またはａｔ＞内投与用には油性調製物の形で投与できる。

本発明の化合物は、経ｌコルートにより投与することもできる：この例では、有用な医薬製剤は、シロップまたは同様な液体製剤の他、固形製剤（ｇ４えば錠剤、カプセル等）が可能である。

以下の実施例はさらに本発明を詳述する。

支施性上ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ａｄ）中のＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ− ニトロソカルバミン酸ヒドロキシスクシンイミドエステル（２２５ｇ）の溶液を、水（２ｍ）およびＩＮのＮａＯＨ（２，２５ａｆ）中の４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン＃（２００ｍｇ）の溶液にゆっくり滴下する。該エステル溶液を滴下するとき、ＩＮのＮ　ａ　ＯＨ（０，７５ａｅ）をＰＨ ≧８に維持するためにさらに加える０滴下し終わったら、この溶液をアセトン（１０ｍ）で希釈し沈殿物を得、これを、窒素雰囲気下で濾過し、メタノールで洗浄し、２４０■のＮ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎ’−二トロソカルバモイル〕−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸三ナトリウム塩を青黄色固形物（融点〉２６０°Ｃ）として得る。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、　Ｄ、０）：δ＝１，８−２．１　（ｍ、４　Ｈ’）　；３．４５　（ｔ、２Ｈ）；３．６０，２Ｈ）；４，１８（ｔ、２Ｈ）。

ＨＰＬＣ：５０Ｄ３３．２３０＋＊ｍ　；流速−１，３ｄ／ｗｉｎ　ｉｌ　＝　２３０ｎｍ。

溶出液：水／アセトニトリル／ジオキサン（８０／１５１５）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４Ｉｍｇ／ａｆ）、保持時間：　１１，７６分。

１隻■Ｉ実施例１に記載した方法にならい、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソカルバミン酸ヒドロキシスクシンイミドエステルを、適切なアミノアルキル−１− ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸と反応させ、以下の化合物を得る：Ｎ−（Ｎ ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル］−５−アミノ−１ −ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸三ナトリウム塩（融点〉２６０℃ ）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、Ｄ、Ｏ）：δ＝１．５５−１．７５　（ｍ、４　Ｈ）　；１．８−２．１（ｍ、２Ｈ）　；　３，４５　（ｔ、２Ｈ）　；３，６（ｔ、２Ｈ）　；４．２（ｔ、２Ｈ）。

ＨＰＬＣ：５０Ｄ５３．２５０　ａｍ；流速＝１．３Ｍ！１／＋ｗｉｎ　；λ　＝２３０　ｎｍ。

溶出液：水／アセトニトリル／ジオキサン（８０／１５１５）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４１１ｇ／ｍｅ）、保持時間：　１４，０１分。

Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ　−ニトロソカルバモイル）−３− アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル〕−６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−二トロソヵルバモイル〕−４−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎ“−ニトロソカルバモイル）−３−（２−アミノシクロベント−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイルツー４−アミノ−４，４−ペンタメチレン−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’　 −（２−クロロエチル）−Ｎｏ−二トロソカルバモイル］−５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（Ｎ”−（２−１０ロエチル）−Ｎ’　−二トロソヵルバモイル〕−４−アミノ−４，４− テトラメチレン−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；３−　（４−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイルツーピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，ｌ−ジホスホン＃（三ナトリウム塩）；４−　（４−（Ｎ”−（２−クロロエチル）−Ｎｏ− ニトロソカルバモイルツーピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，ｌ−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル） −Ｎ’−ニトロソカルバモイル１３−（ピロリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−［Ｎ’−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−３−（ピペリジン−４−イル） −１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−３−（ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−ＣＮ’　−（２−クロロエチル）−Ｎ’　−ニトロソカルバモイル）−２−（ピペリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，ｉ−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；ＸＪｌｋ虜ｌＤＭＦ　（ｌａｆ）中のＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソカルバミン酸ヒドロキシスクシンイミドエステル（６０ｍ）の溶液を、水（ｌａｆ）およびＩＮのＮ　ａ　ＯＨ（０，６ｍ）中のＮ−（（Ｌ）−アラニル）−４−アミノ−１ −ヒドロキシブタン−１、１−ジホスホン酸（６５＠ｇ）の溶液にゆっくりと滴下する。

エステル溶液を滴下しているとき、ＩＮのＮ　ａ　ＯＨをさらに滴下しく０．２　ａｆ）　ｐ　Ｈを≧８に維持する０滴下し終わったら、溶液をアセトン（１０ａｆ）で希釈し沈澱を得、これを窒素雰囲気下で濾過し、メタノールで洗浄して８０■のＮ−（（Ｎ’　−（１クロロエチル）−Ｎ’−ニトロソカルバモイル） −（Ｌ）−アラニルツー４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸三ナトリウム塩を得る（融点＞２６０’Ｃ）。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ、ＯｌＴＭＳ）：　６＝１．５２　（ｄ、３Ｈ）ｉｌ、６−２．Ｈｍ、４Ｈ）；３．２５（ｔ、２Ｈ）；　３，６（ｔ、２Ｈ）；４，１８（ｔ、２Ｈ）；　４，５（ｑ、ＩＨ）１隻炎土実施例３に記載した方法にならい、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソカルバミン酸ヒドロキシスクシンイミドエステルを、適切なＮ−（アミノアシル）アミノアルキル−１−ヒトＴ：１キシ−１，ｉ−’；ホスホン酸と反応させることによって、以下の化合物を得る：Ｎ−（［Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−（Ｄ）−アラニルツー４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン＃Ｉ（三ナトリウム塩）；Ｎ−［（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎ”−ニトロソカルバモイル］−（Ｌ）−アラニル〕−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン− １，ｌ−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−（Ｄ）−アラニル〕−５−アミノー１− ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（（Ｎ’ 　−（２−クロロエチル）−Ｎ’−ニトロソカルバモイルコグリシル）−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１．１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ− （（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイルコクリシル〕 −５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎ’−ニトロソカルバモイルコグリシル〕−４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−（Ｌ）−プロリル〕−３−アミノー１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；Ｎ−（（Ｎ’−（２−クロロエチル）−Ｎ”−ニトロソカルバモイル）−（Ｌ）−プロリル〕−５−アミノー１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）；３−　（４−（（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）　−（Ｌ）−アラニル］−ピペラジンー１−イル１−１−ヒドロキシプロパン−１，１ −ジホスホン＃（三ナトリウム塩）；４−　（４−（（Ｎ’　−（２−クロロエチル）−Ｎｏ−ニトロソカルバモイル）−（Ｌ）−アラニル〕−ピペラジンー１−イル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（三ナトリウム塩）。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成５年１０月８日

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の式（Ｉ）の化合物、その異性体およびジアステレオマー並びに医薬的に許容できるその塩：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１およびＲ２（これらは同じでも異なっていてもよい）は、水素またはＣ１− Ｃ４アルキルで、Ａは水素、ハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキルで、Ｂは共有結合、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ■アルキレン鎖、少なくとも１個の異種原子を含む、−［ＣＨ（ＣＨ３）］ｐ−（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−の式のアルキレン鎖、または隣接の窒素原子と一緒になってＢは以下のａ）−ｃ）を形成し、ａ）次の式の環式脂肪族環； ▲数式、化学式、表等があります▼ ｂ）次の式の複素環； ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ｃ）次の式のオルト、メタまたはパラ置換アラルキル； ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘは０、Ｓ、Ｎ−ＣＨ３で、ｍは０または整数１もしくは２で、ｍ１は整数１、２、３または４で、ｎおよびｎ１は１から５までの整数で、ｐは０または整数１で、Ｒ３は水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたはｐ−メトキシベンジルで、Ｒ４およびＲ５は、▲数式、化学式、表等があります▼基と一緒になってＤまたはＬアミノ酸の残基で、ｑは０または１である。
２．ｑが０である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．ｑが１で、さらにＲ５およびＲ４が、▲数式、化学式、表等があります▼基と一緒になって、グリシン、サルコシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリンから選ばれるＤまたはＬアミノ酸の残基を形成する、請求の範囲第１項に記載の化合物。
４．Ａがヒドロキシである、先行する請求の範囲のいずれかの項に記載の化合物。
５．Ｂが−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｎは２から５）、または▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｒは２から５）、または次の式の鎖の１つ（ここでｎは１から４）であるか、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼または隣接の窒素原子と一緒になって次の式の鎖の１つである（ここでｎは１から４）、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼先行する請求の範囲のいずれかの項に記載の化合物。
６．Ｒ１およびＲ２が水素である、先行する請求の範囲のいずれかの項に記載の化合物。
７．式（ＩＩ）の化合物を ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここでＴはカルボキシ活性基）式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｑは上記の意味であり、Ｒ′４はＲ４と同じであるか、または存在する保護基を除去することによりＲ４に転換できる）式（Ｉａ）の化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、ｑは上記の意味である）式（Ｉａ）の化合物は保護基を公知の反応により除去することによって式（Ｉ）の化合物に転換し得ることよりなる、請求の範囲第１項から第６項に記載の化合物の製造方法。
８．適切な担体との混合物として、請求の範囲第１項から第６項に記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
９．請求の範囲第１項から第６項に記載の化合物の、抗腫瘍医薬の製造のための用途。