CZ200331A3 - Deriváty kolchinolu jako inhibitory angiogeneze, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents

Deriváty kolchinolu jako inhibitory angiogeneze, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ200331A3
CZ200331A3 CZ200331A CZ200331A CZ200331A3 CZ 200331 A3 CZ200331 A3 CZ 200331A3 CZ 200331 A CZ200331 A CZ 200331A CZ 200331 A CZ200331 A CZ 200331A CZ 200331 A3 CZ200331 A3 CZ 200331A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
compound
formula
Prior art date
Application number
CZ200331A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Claude Arnould
Original Assignee
Angiogene Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angiogene Pharmaceuticals Limited filed Critical Angiogene Pharmaceuticals Limited
Publication of CZ200331A3 publication Critical patent/CZ200331A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká činidel poškozujících cévy, použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiv jpii o z. í sPc<iii ί. ďn L i i Oj ρ\γίιιι?ιΟ Cič í t±}íví ví t θρ X OrVirciv živ^oč x chvi jako je člověk, způsobů přípravy takových sloučenin, farmaceutických kompozic, které obsahují tyto sloučeniny jako aktivní složky, způsobů léčení chorobných stavů spojených s angiogenezí a použití těchto sloučenin jako léčiv.
Dosavadní__stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli při různých procesech včetně embrionického vývoje, hojení poranění a při různých složkách reprodukčních funkcí u žen. Nežádoucí nebo chorobná angiogeneze bývá spojována s chorobnými stavy, jako ie diabetická retinoDatie, Dsoriáza, rakovina, revmatoidní artritida, atherom, Kaposiho sarkom a hemangiom (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66,- Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1: 27-31) , Vznik nové vaskulatury prostřednictvím angiogeneze je klíčovým patologickým prvkem mnoha různých onemocnění (J. Folkman, New England Journal Medicine 333, 17573 763 (1995)) . Například, aby mohly růst pevné nádory, musí se vyvinout jejich vlastní přívod krve, na kterém kriticky závisí přivádění kyslíku a živin; pokud se tento přívod krve mechanicky odřízne, u nádoru proběhne nekrotická smrt. Neovaskulanzace je také klinickým faktorem kožních lezi u psonazy, invazního panu v kloubech pacientů s revmatoidní arthritidou a pacientů s atherosklerotickým plakem. Neovaskularízace sítnice je patologická u maculární degenerace a diabetické retinopatie.
Očekává se, Se zvrat neovaskularizace poškozením nově vznikajícího vaskulárního endotelu bude mít významný léčebný účinek. Předkládaný vynález je založen na objevu tricyklických sloučenin, které překvapivě specificky poškozují nově vznikající vaskulaturu, aniž by měly vliv na normální stanovený vaskulární endotel pacoeta, což je důležité při léčení chorobných stavů spojených s angiogenezí, jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní arthritida, Kaposiho sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropatie, atherom, arteriální restenóza, autoimunní onemocnění, akutní záněty, endometrióza, dysfunkce krvácení dělohy a oční onemocnění s proliferací cév sítnice.
Sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou deriváty kolchínolu. Deriváty kolchinolu, například N-acetyl-kolchinol, jsou známé. Protinádorový účinek byl zaznamenán na zvířecích modelech (viz. například - Jnl . Nati. Cancer Inst. 1952, 13, 379 -392) . Avšak studovanými účinkem bylo celkové poškození (krvácení, měknutí a nekróza) a proto neexistuje žádný náznak léčby nežádoucí angiogeneze destrukcí neovaskulatury.
Předpokládá se (ačkoli to nijak neomezuje rozsah podle předkládaného vynálezu), že použitím sloučenin podle předkládaného vynálezu se poškodí nově vzniklá vaskulatura, například vaskulatura nádorů, čímž se účinně zvrátí proces angiogeneze v porovnání se známými antiangiogenickými činidly, která bývají méně účinná, jakmile vznikne vaskulatura.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
kde:
R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě hydroxylová skupina, fosforyloxyskupina (-OPO3H2), alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo in vivo hydrolyzovatelná esterová hydroxylová skupina, s podmínkou, že nejméně dvě ze skupin R1, R2 a R3 jsou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,·
A je skupina -C0-, skupina -C(O)O-, skupina -C0N(R8)-, skupina -S02- nebo skupina -SO2N(R8)- (kde R8 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové Části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
a je celé číslo 1 až 4 včetně;
Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina a aminoskupina;
• · · je skupina -Ο-, skupina -C0-, skupina -N(R')CO-, skupina -CON(R-) skupina -C(0)0-, skupina -N(RŮ-, skupina -N (RŮ C (0) 0-, skupina -N (R') CON (R±rj - , skupina -N (R?) S02-, skupina -SChNÍR9)nebo nebo přímá, jednoduchá vazba (kde RJ a RlC' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku) b je 0 nebo celé číslo 1 až 4 včetně, (pod podmínkou, že pokud D je 0, B je jednoduchá přímá vazba);
D je karboxylové skupina, sulfoskupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -Y'-(CH;)cR·' nebo -NHCH (R1*·) COOH; [kde Y1 je přímá jednoduchá vazba, skupina -0- , skupina -C(0) -, skupana -N(RJ Ů - , skupina -N (R'J C (Oj - nebo skupina -C(0)N(R1 ') - (kde R'3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku); c je 0 nebo celé číslo 1 až 4 včetně; R'* je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo pětičlenná až šestičlenná nenasycená nebo částečně nenasycená heteroarylová skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze * · · · • ♦ tt « skupiny, kterou tvnři atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kde heterocyklická skupina nebo heteroarylové skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di-N,N(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina R14 (kde R1 1 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku) obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kde heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle na sobe vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalky• * lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 az 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku);
R~ je aminokyselinový postranní řetězec,R: je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R1 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku, atom fluoru, nitroskupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl}aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové částí i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy7 uhlíku;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo předléčivo.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučeniny obecného vzorce I, jak byla definována výše nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V popise podle předkládaného vynálezu znamená obecný termín „alkylová skupina jak přímou, tak rozvětvenou alkylovou skupinu. Avšak odkazy na jednotlivé skupiny, jako je „propylová skupina jsou specifické pouze pro verzi s přímým řetězcem a odkazy na jednotlivé rozvětvené alkylové skupiny, jako je „isopropylová skupina jsou specifické pouze pro verze s rozvětveným řetězcem. Analogické pravidlo platí pro všechny ostatní obecné termíny.
PV je aminokysellnový postranní řetězec. Ten zahrnuje postranní řetězce odvozené od přírodních a umělých aminokyselin a zahrnuje možnost připojení R'2 ke skupině NH za vzniku kruhu, jako je to u aminokyseliny prolinu. Zahrnuje a-aminokyseliny, β-aminokyselin a γ-aminokyseliny. Kromě toho mohou být aminokyselinami L-izomery nebo D-izomery, ale s výhodou L-izomery. Mezí výhodné aminokyseliny patří glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, methionin, prolin, fenylalanin, tryptofan, serin, threonin, cystein, tyrosin, asparaginin, glutamin, asparagová kyselina, glutamové kyselina, lysin, arginin, histidin, β-alanin a ornithin. Výhodněji mezi aminokyseliny patří glutamové kyselina, serin, threonin, arginin, glycin, alanin, β-alanin a lysin. Zvláště výhodně mezi aminokyseliny patří glutamova kyselina, serin, threonin, arginin, alanin a β-alanin. Mezi konkrétní významy R1; patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, liydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovaná hydroxylovou skupinou), guanidinoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a imidazolylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a R12 tvořící pyrrolidinylový • ♦ » kruh s NH skupinou. Mezi výhodné 'významy R1“ patří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylLhioalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, guanidinoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Rozumí se, že pokud určité sloučeniny vzorce I definované výše mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách z důvodu přítomnosti jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, předkládaný vynález zahrnuje ve své definici jakékoli tyto opticky aktivní formy, které jsou aktivní pokud jde o poškozování cév. Syntéza opticky aktivních forem se může provádět pomocí standardních postupů, které jsou odborníkům v oblasti organické chemie známé, například pomocí syntézy z opticky aktivních výchozích látek nebo pomocí rozštěpení racemických forem. Podobně se může výše uvedená aktivita hodnotit za použití běžných laboratorních technik uvedených dále.
Vhodné významy obecných skupin uvedených výše zahrnují skupiny uvedené níže. Podle předkládaného vynálezu se rozumí, že sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl může vykazovat jev tautomerie a že obrázky vzorců v tomto popise mohou představovat pouze jednu tautomerní formu. Rozumí se, že předkládaný vynález zahrnuje všechny tautomerní formy, které mají aktivitu vzhledem k poškozování cév a není omezen pouze na jednu tautomerní formu použitou při zobrazení vzorců.
* v *
Rozumí se také, že určité sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat v solvatované a také v nesolvatované formě, jako jsou například hydratované formy. Rozumí se také, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které jsou aktivní při poškozování cév.
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I definovaných výše a také jejich forem solí. Soli pro použití ve farmaceutických kompozicích budou farmaceuticky přijatelné soli, ale při přípravě sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí se mohou použít i jiné soli. Farmaceuticky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mohou například zahrnovat kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou definované výše, které jsou dostatečně bazické, aby mohly tvořit soli. Mezi takové kyselé adiční soli patří například soli s anorganickými nebo organickými kyselinami poskytujícími farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou halogenovodíky (zejména kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, z nichž je zvláště výhodná kyselina chlorovodíková) nebo kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo kyselina trifluoroctové, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová. Mezi vhodné soli patří hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, hydrogensulfáty, alkylsulfonáty, arylsulfonáty, acetáty, benzoáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, laktáty a tartráty. Kromě toho pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I dostatečně kyselé, mohou se farmaceuticky t* k* -1 c ti t (ti i m p rav
CT p-n Ί 1- ’ r ící crqai :ký, zemi, které poskytují farmaceuticky přijatelný kation. Tyto soli s anorganickými nebo organickými bázemi zahrnují například soli alkalických kovů, jako jsou sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté nebo horečnaté soli, amoniové soli nebo například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris(2-hydroxyethyl)aminem.
Různé formy předléčiv jsou odborníkům v této oblasti známé. Příklady těchto předléčiv je možné najít například v:
a) Design Prodrugs, vydáno H. Bundgaard, (Elsevier,1985) a Methods v Enzymology, Vol. 42, str. 309-396, vydáno K. Widder, a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook Drug Design a Development, vydáno KrogsgaardLarsen a H. Bundgaard, kapitola 5 Design a Application Prodrugs, od H. Bundgaard str. 113-191 (1991) ;
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ;
d) H. Bundgaard, a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences,
77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya, a kol., Chem. Pharm. Bul., 32, 692 (1984) .
Příklady těchto předléčiv se mohou použít pro přípravu in vivo stěpitelných esterů sloučenin obecného vzorce I. In vivo štěpitelné estery sloučenin obecného vzorce I obsahujících karboxylovou skupinu jsou například farmaceuticky přijatelné estery, které se štěpí v těle člověka nebo živočicha za vzniku původní kyseliny. Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné estery patří například; alkoxymethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například methoxymethylestery,- alkanoyloxymethylestery obsahující v alkanoylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například pivaloyloxymethylester; ftalidylestery,- cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethylester;
1,3-dioxolan-2-ylmethylestery, například 5-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethylester; a alkoxykarbonyloxyethylestery obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, například 1-methoxykarbonyloxyethyles tera mohou vznikat na jakékoli karboxylové skupině sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Vhodné významy pro R1, R2, R3, R3, R5, R6, R7, Rs, R9, R10 nebo R13 nebo pro různé substituenty na D nebo R14 zahrnují:
pro atom halogenu: atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom j odu pro alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku: methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a terč-butylovou skupinu;
pro N-alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku: methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, iso· propylaminoskupinu a butylaminoskupinu;
pro Ν,N-di-[alkyl]aminoskupinu obsahující v každé alkylové části i až 4 atomy uhlíku: dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, N-ethyl-N-methylaminoskupinu a diisopropylaminoskupinu ;
pro alkanoylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku: acetylovou skupinu a propionylovou skupinu,· pro alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskupinu a ethoxyskupinu;
pro kyanoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku:
kyanomethylovou skupinu a 2-kyanoethylovou skupinu;
Ί G _L Z.
pro N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku: N-methylkarbamoylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu a N-propylkarbamoylovou skupinu;
pro N,N-di-[alkyl]karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku: N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylovou skupinu a N,N-diethylkarbamoy1ovou skupinu;
pro alkylsulfonylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku: methylsulfonylmethylovou skupinu a ethylsulfonylmethylovou skupinu,pro hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku: hydroxymethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu a 3-hydroxypropylovou skupinu podle pot řeby;
pro alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku: methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, 1-methoxyethylovou skupinu, 2methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu a 3-methoxypropyl ovou skupinu podle potřeby;
pro aminoalkylovou skupinu obsahující 1 aš 4 atomy uhlíku: aminomethýlovou skupinu, 2-aminoethýlovou skupinu, 1-aminoethylovou skupinu a 3-aminopropylovou skupinu podle potřeby;
pro N-alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé části 1 až 4 atomy uhlíku: methylaminomethylovou ethylaminomethylovou skupinu, i-methylaminoethylovou 2-methylaminoethylovou skupinu, 2 -ethylaminoethylovou a 3-methylaminopropylovou skupinu podle potřeby;
alkylové skupinu, skncirm ir' — i skupinu * t
pro N,N-di-[alkyl]aminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku: dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 1-dimethylaminoethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethylovou skupinu a 3-dimethylaminopropylovou skupinu podle potřeby:
pro karboxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku: karboxymethylovou skupinu, 1 - karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 3-karboxypropylovou skupinu a 4 -karboxybutylovou skupinu;
pro karbamoylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku: karbamoylmethylovou skupinu, 1-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu a 3-karbamoylpropylovou skupinu;
pro alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku: methoxymethylovou skupinu, ethoxyethylovou skupinu, methoxyethylovou skupinu, a methoxypropylovou skupinu.
Karbamoylová skupina znamená skupinu -CONH:.
Piperazinoskupina znamená piperazin-1-ylovou skupinu.
Příklady pětičlenných nebo šestičlenných nasycených heterocyklických skupin jsou pyrrolidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina a morfolinylová skupina.
Příklady pětičlenných nebo šestičlenných nenasycených nebo částečně nenasycených heteroarylových skupin jsou: imidazolylová skupina, imidazolinylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina, triazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrazolinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, isoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, isothiazolylová skupina, thiazolylová skupina a thienyiová skupina.
Ξ výhodou nejméně 2 ze skupin R1, R2 a R3 jsou methoxyskupina.
S výhodou jsou R1, R2, a R3 všechny alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Nej výhodněji jsou R1, R2 a R3 všechny methoxyskupina.
S výhodou je Re atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-aminoethylová skupina nebo 2-hydroxyethylová skupina.
Výhodněji je R® atom vodíku, 2-aminoethylová skupina nebo 2hydroxyethylová skupina a nej výhodněji je R8 atom vodíku.
S výhodou je A skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina CON(R6)-. Nejvýhodněji je A skupina -C(0)0-.
S výhodou jsou Ra a Rb atomy vodíku.
S výhodou je B skupina -N(R')CO-, skupina -CON(R’) , skupina
-C(0)0-, skupina -NCR®)-, skupina -N (Ry) C (0) O-, skupina -N(RS)CON (R.10) - nebo iednoduchá ořímá vazba.
Nejvýhodněji je B skupina -CO-, noduchá přímá vazba.
Ještě výhodněji je B skupina -C0Nejvýhodněji je B skupina -C0noduchá přímá vazba.
skupina -N(R9)C0- nebo jednebo jednoduchá přímá vazba.
V jiném aspektu je B jedS výhodou jsou R? a R'J nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-aminoethylová skupina a 2hydroxyethylová skupina.
Výhodněji jsou R? a R1' nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, 2-aminoethylová skupina a 2h t ’γΊ vwzwrt 1 ív’n cVnrAn na
Nej výhodně ji jsou R5 a R1' atom vodíku.
S výhodou je b 0, 1 nebo 2, výhodněji je b 0 nebo 1 a nej výhodněji je b 0.
S výhodou je R1' petičlenný nebo šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy vybrané z atomu dusíku a atomu kyslíku.
Nej výhodněji je R!' šestičlenný nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy vybrané z atomu dusíku —j —1 »-}-* 1 « 1 . . f 1-1 1 ř 1 - , 1
Cl ClLWAlÍLi J\.y 4? X d. JV Li .
Dále s výhodou obsahuje R11 nejméně jeden kruhový atom dusíku.
Dále je s výhodou R': piperazinylová skupina, moříolinylová skupina nebo piperidinylová skupina, kdy každá z nich je vázaná prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo kruhového atomu dusíku a každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty uvedenými výše pro R“1 .
Dále je s výhodou R11 vázána prostřednictvím kruhového atomu
Nejvýhodněji je R'1 piperazinoskupina nebo morfolinoskupina, každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty uvedenými výše pro R‘.
Nasycený heterocyklický kruh může být substituovaný na kruhovém atomu uhlíku nebo kruhovém atomu dusíku pod podmínkou, žs takto nedojde ke kvarternižací .
Výhodnými substituenty pro nasycené heterocyklické kruhy v R*1 jsou alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová
C! <1 1 Γ) 1 ΤΊ Λ αύιΐΌΊ Ό c nn c tz, Ή n ~i ί < i r =ι 1 V ví O VA 77 út Ί Ί — C —I ' - J —ť - o- < L_A_1. _1_ v u_ ou j_ u_ až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Výhodnějšími substituenty pro nasycené heterocyklické kruhy v Rc- jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, kax'bamoylová skupina a hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku.
testě výhodnějšími substituenty pro nasycené heterocyklické kruhy v RJi jsou methylová skupina, acetylová skupina, karbamoylová skupina a 2-hydroxyethylová skupina.
Nejvýhodnějšími substituenty pro nasycené heterocyklické kruhy jsou methylová skupina, acetylová skupina a karbamoylová skupina.
S výhodou je nasycený heterocyklický kruh v R“ nesubstítuovaný nebo substituovaný 1 substituentem.
Pokud je nasyceným heterocyklickým kruhem v R11 morfolinoskupina, je s výhodou nesubstituovaná. Pokud je nasyceným heterocyklickým kruhem v k piperazinoskupina, je s výhodou nesubstituovaná nebo substituovaná 1 substituentem na kruhovém atomu dusíku.
* * · » « *
7‘ je s výhodou skupina -CONH- nebo skupina -NHCO-.
S výhodou j e v 0, 1 nebo 2.
Výhodněj i je c 0.
Mezí 'výhodné významy R“ patří morfolinoskupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina a 4-acetylpiperazin-1-ylová skupina.
R·’ je s výhodou morfolinoskupina nebo piperazin-1-ylová skupina, kdy každá je popřípadě substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkýlová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku.
Výhodněji je Rl4 morfolinoskupina, nebo piperazin-1-ylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná methylovou skupinou.
D je s výhodou karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 az 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce - Y (CH;) JV1, kde Y1, c a Rjl jsou stejné, jako bylo definováno výše .
Výhodněji je D karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina nebo skupina vzorce -Y1 - (C.H:) cpý', kde Y1, ca R11 jsou stejné, jako bylo definováno výše.
definováno výše.
vzorce - Y1 - (CH2) cR11, kde Y1, c a R11 jsou stejné, jako bylo
Ještě -výhodněji je D fosforyloxyskupina, aminoskupina nebo skupina vzorce -Y1 - (CH2) c-R11, kde Y1 a c jsou stejné, jako bylo definováno výše a Jr* je morfolinoskupina, imidazolylová skupina nebo piperazinylová skupina, kde heterocyklická skupina může nést jeden nebo více substituentů, jak je definováno výše.
Ještě výhodněji je D fosforyloxyskupina, aminoskupina nebo skupina vzorce -Y1-(CH-)-R1*, kde Y1 a c jsou stejné, jako bylo definováno výše a R1' je morfolinoskupina, imidazolylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina nebo 4-acetylpiperazin-l-ylová skupina.
Ještě výhodněji je D fosforyloxyskupina, aminoskupina nebo skupina vzorce -Y1-(CH?)-R11, kde Y1 je přímá jednoduchá vazba a c je 0 a R11 je morfolinoskupina, imidazol-1-ylová skupina, 4methylpiperazin-1-ylová skupina nebo 4-acetylpiperazin-1·ylová skupina.
R' je s výhodou methoxy skupina.
R’ a Rb are jsou s výhodou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Výhodněji je nejméně jedna ze skupin R’ a R‘3 atom vodíku.
IJe j výhodně j i jsou R'! a R obě atom vodíku.
R je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina. Nej výhodněji je k atom vodíku.
Výhodnou třídou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1, R2 a R3 jsou všechny alkoxyskupina obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
R5 je methoxyskupina;
A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
a j e 1, 2 nebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH, skupina -C(O)O-, skupina -NH-, skupina -NHC(O)O-, skupina -NHCONHnebo jednoduchá přímá vazba;
b j e 0, 1 nebo 2;
D je karboxylová skupina, sulfoskupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -Y1(CH2)cR11 (kde Y1 je skupina -NHC(O)- nebo skupina -C(O)NH-; c je 1 nebo 2; R11 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná prostřednictvím atomu dusíku) obsahující l nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 3 atomy
uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
R' je atom vodíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
Další výhodnou třídou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde:
R1, R- a R1 jsou všechny methoxyskupina;
R4 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, methoxyskupina a methylová skupina;
Rc' je methoxyskupina;
A je skupina -CO-, skupina -C(O)O- nebo skupina -CONH-;
a je 2 nebo 3;
je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- nebo přímá jednoduchá vazba;
b je 0 nebo 1;
D je karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce YýCHýv.R1 (kde Y1 je skupina -NHC(O)- nebo skupina -C(O)NH-; c je 1 nebo 2; R11 je piperazinylová skupina, morfolinylová skupina nebo piperidinylová skupina, kdy každá z nich je vázaná prostřednictvím kruhového atomu dusíku a každý kruh je popřípadě
substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 3 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
R' je atom vodíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
J inou vzorce výhodnou II třídou sloučenin jsou sloučeniny obecného
MeO
\.......NH-A-(CH2] a-B-(CH2)b-D
MeO'
MeO
OMe (H)
kde a, b, A, Ba D j sou stejné, jako bylo definováno výše,-
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva .
Další výhodnou třídou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde:
A je skupina -C0-, skupina -C(0}0- nebo skupina -CONH-;
a j e 2 nebo 3;
B je skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- nebo jednoduchá přímá vazba;
b je 0 nebo 1;
D je karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, Ν,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce - Y1 (CH;) cR1j· (kde Y1 je skupina -NHC(O)- nebo skupina -C(O)NH-,c je 1 nebo 2; RÚ' je piperazinylová skupina, morfolinylová skupina nebo piperidinylová skupina, kdy každá z nich je vázaná prostřednictvím atomu dusíku a každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyaJkýlová skupina obsahující v alkylové části i až 3 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
Další výhodnou třídou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde:
A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-,a j e 2 nebo 3,·
S je skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH nebo jednoduchá přímá vazba,b je O nebo 1;
D je fosforyloxyskupina, karboxylová skupina, aminoskupina ne bo imidazolylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo před léčiva.
rh-,1 c·-Γ , 4_ μ; Ί.
v γ ircuiicu lj._aoo oxuuucnxil JoUd b-Udy CE J. dj kJXJC <,lic i ;U vz-UL ce II, kde:
A je skupina -C0-, skupina -C{0)0- nebo skupina -CONH-;
a j e 2 nebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO- nebo jednoduchá přímá vazba;
b j e 0 nebo 1;
D je fosforyloxyskupina, aminoskupina nebo imidazolylová sku pina ;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo před léčiva.
Další výhodnou třídou sloučenin podle předkládaného vynález jsou sloučeniny obecného vzorce III:
kde (IH) • fe tt· • · • · <
R*, R2 a R2 * * jsou nezávisle na sobě hydroxylová skupina, fosf oryloxyskupma (skupina -OPCa.H;), alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo in vivo hydrolyzovatelná esterová hydroxylová skupina, s podmínkou, že nejméně dvě ze skupin R1 *, R2 a R2 jsou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
A je skupina -C0-, skupina -C(0)0-, skupina -CON(R8)-, skupina -SO;- nebo skupina -SO-N(P.8) - (kde Rs je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku);
a je celé číslo 1 až 4 včetně;
RJ a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina a aminoskupina ,3 je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -N(R9)C0-, skupina -NOC(RU)-, skupina -C(0)0-, skupina -N(R')~, skupina -N(R?)C(0)0-, skupina -N (R) CON (R' ') - , skupina -N(R9)SO;-, skupina -S0?N(R’)- nebo nebo jednoduchá přímá vazba (kde R9 a R1'' jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku);
b je 0 nebo celé číslo 1 až 4 včetně;
D je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané
ze skupiny, kterou voří atom kyslíku a atom dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, Ν’fa Ί kyl) karbamoylová skupina obsahující v alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, diN,N-(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina R14 (kde R'4 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina (vázaná prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku) obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyal* « kýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkyiové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkyiové části 1 až 4 atomy uhlíku ,R' je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 a Rtj jsou nezávisle na sobě vybrány se skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, Nalkylaminoskupina obsahující l až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkyiové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkyiové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylovš skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
Další výhodnou třídou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce III, kde
R1, R a R4 jsou všechny alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
R': je methoxyskupina;
A je skupina -CO-, skupina -C (0)0- nebo skupina -CONH-;
a 1, 2 nebo 3;
B skupina -CO- skupina -NHCO-, skupina -CONH, skupina
-C(0)0-, skupina -NH-, skupina -NHC(0)0-, skupina NHCONH- nebo nebo přímá jednoduchá vazba;
b je 0, 1 nebo 2;
D je piperazinylová skupina nebo morfolinylová skupina nebo piperidinylová skupina, kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyal.kýlová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkýlová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
R je atom vodíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
Další výhodnou třídou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce III, kde:
R', R2 a jsou všechny methoxyskupina,R” a Rfj jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, methoxyskupina a methylová skupina;
R'J je methoxyskupina,A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
a j e 2 nebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH nebo jednoduchá přímá vazba,· b je 0 nebo 1;
D je piperazinoskupina nebo morfolinoskupina, přičemž každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, karbamoylová skupina a 2-hydroxyethylová skupina;
R je atom vodíku;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce IV:
kde a, b, A, B a D jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny vzorce III;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo předléčiv.
Další výhodnou třídou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde:
A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
a je 2 nebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- nebo jednoduchá přímá vazba;
b je 0 nebo 1;
D je piperazinoskupina nebo morfolinoskupina, kdy každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, karbamoylová skupina a 2-hydroxyethylová skupina;
nebo jejích farmaceuticky přijatelné spli, solváty nebo předléčiva.
Další výhodnou třídou jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde:
A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
a j e 2 nebo 3;
B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH nebo jednoduchá vazba;
b j e 0 nebo 1
D je morfolinoskupina, 4-methylpiperaz in-1 -ylová skupina nebo 4-acetylpiperazin-l-yl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
Další výhodnou třídou jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde:
A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
a j e 2 nebo 3;
B je skupina -CO- nebo nebo jednoduchá přímá vazba;
b je 0 ;
D je morfolinoskupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina nebo 4-acetylpiperazin-1-ylová skupina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
Mezi zvláště výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patři:
N- [(53)-3,9,10,ll- tetrámethoxy-6 , 7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten -5 - yl] - 2- [2 -aminoacetylamino] acetamid ,4-oxo-4 - [ ( 5S)-3,9, 10,11- tetrámethoxy-S,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]amino]butylfosfát disodný;
N-{N- [2 -(imidazol-1-yl)ethyl]karbamoyl}- 5(Ξ) -3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamin; a
2-{N-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo [a,c]cyklohepten-5-yl]karbamoyloxy}ethyl fosfát disodný;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou:
2- morfolinoethyl-N-[(5S)-3,9,10,ll-tetramethoxy-6,7-dihydro5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát;
3- (1-methylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetrámethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a , c]cyklohepten-5-yl]karbamát;
N- [ (5S)-3,9,10,11-1etramethoxy-6,7 -dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl] -2- [2-arainoacetylamino]acetamid;
- (1-acetylpiperazin-4-yl)ethyl-N-[< 5 S)-3, 9,10, 11-1etrámetho xy-6 - 7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát;
N-[(53)-3,9,10,11-tetramethoxy-6-7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]-4-(1-methylpiperazin-4-yl)- 4-oxobutan-1amí d ;
- oxo-4 - [(5S) -3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]amino]butylfosfát disodný;
Ν- (N- [2 - (imidazol-1-yl)ethyl]karbamoyl)-5(S)-3,9,lO,lltetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamin;
-(i-acetylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10, ll-tetramethoxy -6- 7 - dihydro - 5H-dibenzo [a , c] cyklohepten - 5 - yl ] karbamát
Ν-1-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten - 5 - yl ] karbamoyloxy ] ethyl fosf át disodný ,4- morfolino-4-oxobutyl N-[{5S}-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7dihydro-5H-dibenzo[a-c]cyklohepten-5-yl]karbamát; a
4-(1 -methylpiperazin-4-yl) · 4 -oxobutyl -N- [(5S) - 3,9,10,11tetramethoxy-6,7 -dihydro-5H-dibenzo[a, c]cyklohepten-5yl)karbamát;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo předléčiva.
Syntéza sloučenin obecného vzorce I
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit pomocí mnoha způsobů, které jsou obecně popsány dále a podrobněji v následující příkladech. Způsoby přípravy nových sloučenin obecného vzorce I předkládáme jako další rys podle předkládaného vynálezu a jsou jsou popsány dále. Potřebné výchozí látky se mohou získat pomocí způsobů, které jsou v oblasti organické chemie běžné. Příprava těchto výchozích látek je popsaná v připojených příkladech, které však rozsah předkládaného vynálezu v žádném ohledu neomezují. Alternativně se mohou potřebné 'výchozí látky získat pomocí způsobů, které jsou analogické ilustrovaným způsobům, které jsou odborníkům v oblasti organické chemie dobře známé.
Tedy, podle dalšího aspektu podle předkládaného vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravit pomocí odstranění chránících skupin ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je nejméně 1 funkční skupina chráněna. Například se během reakčniho postupu použitého pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I mohou chránit například aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny nebo fosforyloxyskupiny.
Chránící skupiny se mohou obecně vybrat z kterýchkoli skupin popsaných pro tento účel v literatuře nebo skupin, které jsou odborníkům v oblasti chemie známé jako vhodné pro chránění příslušných skupin a mohou se zavést pomocí běžných způsobů.
• «
Chránící skupiny se mohou odstranit pomocí kterýchkoli vhodných způsobů popsaných v literatuře nebo způsobů, které jsou odborníkům v oblasti organické chemie známé jako vhodné pro odstranění příslušných chránících skupin, přičemž se tyto skupiny vybírají tak, aby se při odstraňování chránící skupiny co nejméně ovlivnily skupiny kdekoli v molekule.
akuprny pro hydroxylovou skupinu pai-L například arylmethylová skupina (zejména benzylová skupina), trialkysilylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (zejména trimethysilylová skupina nebo tercbutyldimethylsilylová skupina), aryldi-alkylsilylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (zejména dimethylfenylsilylová skupina), diarylalkylsílylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku (zejména tercbutyldifenylsilylová skupina), alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methylová skupina), alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku (zejména allylová skupina), alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methoxymethylová skupina) nebo tetrahydropyranylová skupina (zejména tetrahydroyran-2-ylová skupina). Podmínky pro odstranění výše uvedených chránících skupin se budou nutně měnit v závislosti na výběru chránící skupiny. Tedy například arylmethylová skupina, jako je benzylová skupina se může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je paladium na aktivním uhlí. Alternativně se může trialkylsilyiová skupina nebo aryldialkylsilylová skupina, jako je terc-butydimethylsilylová skupina nebo diniprhvl fpnvl si 1 ví nvá cLnriina odstranit naoříklad vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová, nebo s fluoridem alkalického kovu nebo fluoridem amonným, jako je
4
fluorid sodný, nebo s výhodou tetrabutylamoniumfluroid. Alternativně se může alkylová skupina odstranit například reakcí s alkylsulfidem alkalického kovu obsahujícím v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jako je thioethoxid sodný nebo například reakcí s diarylfosfidem alkalického kovu, jako je difenylfosfid lithný nebo například reakcí s trihalogenidem bóru nebo hliníku, jako je bromid boritý. Alternativně se může alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo tetrahydropyranylová skupina odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová.
Alternativně je vhodnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu například acylová skupina, například alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetylová skupina) nebo aroylová skupina (zejména benzoylová skupina). Podmínky pro odstranění výše uvedených chránících skupin se budou nutně měnit podle výběru chránící skupiny. Tedy například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo sodný.
Vhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu, iminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetylová skupina), alkoxykarbonylová skupina obsahující v alkoxylové časti 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methoxykarbonylová skupina), ethoxykarbonylová skupina nebo terč-butoxykarbonylová skupina), arylmethoxykarbonylová skupina (zejména benzyloxykarbonylová skupina) nebo aroylová skupina (zejména benzoylová skupina). Podmínky odstranění výše uvedených chránících skupin se budou nutně měnit podle vyberu konkrétní chránící • « · «
skupiny. Tedy například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina se mohou odstranit například pomocí hydrolýzy vhodnou bází, jako je hydroxid alkalického korní, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně se může acylová skupina, jako je terč-butoxykarbonylová skupina odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová a arylmethoxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina se může odstranit například pomocí hydrogenace nad katalyzátorem, jako je palladium na uhlí.
Vhodnou chránící skupinou pro karboxylovou skupinu je například esterifikující skupina, například alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methylová skupina nebo ethylová skupina), která se může odstranit například pomocí hydrolýzy pomocí vhodné báze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný; nebo například terč-butylová skupina se může odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová.
Odkazujeme se na Advanced Organic Chemistry, čtvrté vydání, od J. March, vydal John Wiley & Sons 1992, jako na obecného průvodce reakčními podmínkami a činidly a na Protective Groups in Organic Synthesis, drihé vydání, od T. Green a kol., také vydal John Wiley & Son, jako na obecného průvodce chránícími skupinami,
V následujícím popise způsobu mají, pokud není uvedeno jinak, symboly R1 - Rz, A, B, D, R'1 Rb, a a b význam skupin popsaných výše v souvislosti se vzorci I a II.
6
Sloučenina obecného vzorce I nebo sloučenina obecného vzorce I, kde je nejméně jedna funkční skupina chráněná, se může připravit za použití následujících způsobů:
a) sloučenina obecného vzorce X
(X) se reaguje se sloučeninou vzorce XI:
L1 - A- [CH (Rs) ] a-B- [CHRb) ] b-D (XI) kde L1 je odstupující skupina,- nebo
b) jedna sloučenina obecného vzorce I sloučeninu obecného vzorce 1,- nebo
c) pokud se požaduje fosforylxyskupina, sloučenina se reaguje s fosforamiditem;
se převede na jinou odpovídající hydroxypřičemž všechny funkční skupiny jsou popřípadě chráněny;
a potom se v případě potřeby:
i) převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I ;
ii) odstraní se jakékoli chránící skupiny;
iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléč ivo.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce X a sloučeninou obecného vzorce LČ-A- [CH (Ra) ] a-B- [CHR:i) ] b-D se obvykle provádí za standardních acylačních nebo sulfonylačních podmínek. Lc je obvykle atom halogenu, například atom chloru nebo atom bromu, hydroxylová skupina, mesyloxyskupina, tosyloxyskupina nebo „aktivovaná hydroxylová skupina. Přesné podmínky závisí zejména na povaze A.
Například pokud -A- je skupina -C0-, L1 může být hydroxylová skupina a reakce se provádí v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl )- 3 - ethylkarbodiimid . Popřípadě se můýe použít báze, například organická báze, jako je triethylamin. Mezi vhodná rozpouštědla patří obvykle aprotická rozpouštědla, například dimethylformamid nebo chlorovaná rozpouštědla, například trichlormethan nebo dichlormethan. Teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -30 až 60 °C, často je blízká teplotě místnosti.
Pokud je -A- skupina -C(0)0-, L1 je obvykle „aktivovaná hydroxylová skupina. To je skupina, která působí jako odstupující skupina stejným způsobem, jako hydroxylová skupina, ale je labilnější. Může vznikat in sítu. Příkladem aktivované hydroxylové skupiny je 4-nitrofenoxyskupina, která může vznikat reakcí hydroxylové skupiny (HO- [CH(Ra) ] aB-[CH(Rb) ] b-D) s 4-nitrofenylchlorformiátem. Tato reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, acetonitril nebo tetrahydrofuran, při teplotě -20 °C až teplotě varu rozpouštědla. Kromě toho může být běžně přítomna organická báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může sloučenina vzorce X reagovat s 4-nitrofenylchlorformiátem a výsledný meziprodukt reagovat s HO- [CH (Rs) ] aB-[CH (Rb) ] b-D za podobných podmínek, jako je popsáno výše pro reakci sloučeniny vzorce X se
sloučeninou vzorce L'; - [CH (Ra) ] ^B- [CH (Rr;) ] b-D, kde LR je 4-n.itrofenoxyskupina.
Pokud je -A- skupina -CON(R£)-, L1 je a výhodou atom halogenu, zejména atom chloru. Alternativně pokud je -A- skupina -CONH-, sloučenina vzorce X se může reagovat s isokyanátem vzorce C=N[CH (Ra) ] a-B- [CH (Rb) ] β-D . Tyto reakce se obvykle provádějí v přítomnosti baze, zejména organické báze, jako je triethylamin, pyridin nebo N-methylmorfolin, v rozpouštědle, jako je etherické rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, nebo v chlorovaném rozpouštědle, například dichlormethanu, při teplotě 20 °C až při teplotě varu rozpouštědla. Alternativně se sloučenina vzorce X může reagovat s 4-nitrofenylchlorformiátem a výsledný meziprodukt se reaguje se sloučeninou vzorce Rl7-NH2 za podobných podmínek, jako je popsáno výše pro reakci sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce L‘- [CH (Ra) ] a-B-[CH (Rp) ] bD. kde L“ je 4-nitrofenoxyskupina.
Pokud je -A- skupina vzorce -SCr- nebo -SO.N(Rs) , LÍ je s výhodou atom halogenu, například atom chloru. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jako je dimethylanilin, v chlorovaném rozpouštědle, jako je trichlormethan, při teplotě -20 °C až 60 °C, výhodněji v pyridinu, při teplotě v rozmezí -20 °C až 60 °C.
Sloučenina obecného vzorce I se může připravit z jiné sloučeniny obecného vzorce I pomocí chemické modifikace. Mezi příklady chemických modifikací patří běžná alkylační, arylační, heteroarylační, acylačni, sulfonylační, fosforylační, aromatická halogenační a kondenzační reakce. Tyto reakce se mohou použít pro zavedení nových substituentů nebo pro modifikaci existujících substituentů. Alternativně se mohou existující substituenty ve sloučeninách vzorce I modifikovat například «* • ·« pomocí oxidačních, redukčních, eliminačních reakcí, hydrolýzou nebo štěpícími reakcemi za získání sloučenin obecného vzorce I .
Tak například sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminoskupinu se mohou acylovat na aminoskupině reakcí například s acylhalogenidem nebo anhydridem v přítomnosti báze, například terciární aminové báze, například v rozpouštědle, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dichlormethan při teplotě v rozmezí například -30 až 120 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
V jiném obecném konverzním příkladu interkonverzního postupu se aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce I může sulfonylovat reakcí například s alkyl nebo aryl sulfonylchloridem nebo anhydridem alkyl nebo aryl sulfonové kyseliny v přítomnosti báze, například terciární aminové báze, jako je triethylamin, například v rozpouštědle, jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí -30 až 120 °C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti.
V dalším obecném příkladu se sloučenina obecného vzorce I obsahující hydroxylovou skupinu může převést na odpovídající dihydrogenfosfátester reakcí například s di-terc-butyldiisopropylfosforamiditem nebo di-terc-butyldiethylfosforamiditem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například tetrazolu. Jako rozpouštědlo se může použít etherové rozpouštědlo, například tetrahydrofuran. Reakce se obvykle provádí při teplotě -40 °C až 40 *C, obvykle při teplotě blízké teplotě místnosti, po které následuje reakce s oxidačním činidlem, například 3chlorperoxybenzoovou kyselinou při teplotě -78 °C až 40 °C, s výhodou -40 °C až 10 °C. Tento vznikající intermediátní fosfáttriester se reaguje s kyselinou, například kyselinou » ·
trifluoroctovou, v rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě -30 až 40 °C, obvykle při teplotě blízké 0 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce I obsahující dihydrogenfosfátester.
V dalším obecném příkladu se může sloučenina obecného vzorce I obsahující amidovou skupinu hydrolyzovat reakcí například v Ir w α α Ί i I? O V i “* O 3 θ y £( θ 2. ϊ Ώ.3ί O 1! 1 O O d i. X O \r á V 1-0 Z 1 'i t~ č d 1 c jako je alkohol, například methanol, při zvýšené teplotě, obvykle při teplotě varu reakční směsi.
V dalším obecném příkladu se může alkoxyskupina převést na odpovídající alkohol (OH) reakcí s bromidem boritým v rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, při nízké teplotě, například okolo -78 °C.
V dalším obecném příkladu se může sloučenina obecného vzorce I alkylovat pomocí reakce s vhodným alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid, alkyltoluensulfonát, alkylmethansulfonát nebo alkvltriflát. Alkvlační reakce se mů že orovádět v přít omnost i báze, například anorganické báze, jako je uhličitan například uhličitan česný nebo draselný, hydrid, jako je hydrid sodný nebo alkoxid, jako je t-butoxid draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid nebo etherové rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran, při teplotě -10 až 80 °C.
V dalším příkladu se může nesubstituovaný kruhový atom dusíku v nasyceném heterocyklickém kruhu acylovat za použití podobných reakčních podmínek, jako bylo popsáno výše pro acylaci aminoskupiny.
* 9 • «
Syntéza meziproduktů
Sloučenina obecného vzorce X může být známá nebo se může připravit podle způsobů popsaných v Mezinárodní patentové přihlášce číslo PCT/GB9B/01977.
Sloučenina vzorce XI může být známá nebo se může připravit pomocí způsobů, které jsou odborníkům v této oblasti známé.
Například pokud je A skupina vzorce -C( 0)0- a L1 je 4-nit-
rofenyloxyskupina, sloučenina vzorce XI s e můž e připravit
pomocí reakce sloučeniny vzorce
HO- [CH (RO ) ,-B- [CH (Rý ] b-D
s 4-nitrofenylchlorformiátem, v přítomno stí báze, s výhodou
organické báze jako je triethylamin. v inertním organickém
rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakce se obvykle provádí při teplotě -30 až 60 °C, nejběžněji při teplotě místnosti.
Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I se připraví známým ..o...zubem ροΠίοοζ reaKCe xoztoxu neoo suspenze sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze s přibližně jedním ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Soli sloučenin obecného vzorce I odvozené od anorganických nebo organických bází se připraví běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné kyseliny s přibližně jedním ekvivalentem farmaceutíčky přijatelné organické nebo anorganické báze. Alternativně se jak kyselé adiční soli, tak soli odvozené od bází mohou připravit reakcí mateřské sloučeniny s hodnou iontoměničovou pryskyřicí běžným způsobem. Pro izolaci solí se mohou použít běžné koncentrační a rekrystalizační techniky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou schopny zničit vaskulaturu, která nově vznikla, jako vaskulatura nádorů, za4 r tímco původní normální vaskulatura zůstává nedotčena. Potřebné identifikační způsoby sloučenin, které selektivně a s v hodou účinně poškozují nově vznikající vaskulaturu, jsou předmětem podle předkládaného vynálezu, Schopnost sloučenin působit tímto způsobem se testuje například za použití jednoho nebo více způsobů uvedených níže?
Z —. Ϊ 7 1.*--* ' J * ( C2 / Z1JY C -L VI ca OLAznačkou vaukuiáLuře náboj: ů mčřejjd i adiouktivní
Tento test demonstruje schopnost sloučenin selektivně poškozovat vaskulaturu nádorů.
Subkutánní CaNT nádory se vyvolají injekcí 0,05 ml suspenze surových nádorových buněk (přibližně 1O‘J) buněk) pod kůži překrývající zadní část zad myší ve věku 12 až 16 týdnů. Zvířata se vyberou za účelem testu asi po 3 až 4 týdnech, když jejich nádory dosáhnou geometrického průměru 5,5 až 6,5 mm. Sloučeniny se rozpustí ve sterilním šalinu a injektují se intraperina
Luiluze nádoru se měří 6 hodin po intraperitoneálním podání v nádoru, ledvinách, játrech, kůži, svalech, střevech a mozku extrakční technikou pomocí ;'r’RbCl (Sapírsten, Amer. Jnl . Physiol., 1958, 193, 161-168) . Radioaktivita tkáně měřená 1 minutu po nitrožilní injekci f,í;RbCl se použije pro výpočet relativního průtoku krve jako podíl fykonu srdce (Hill a Denekamp, Brit. Jnl. Radiol. , 1982, 55, 905-913) . V kontrolní a léčebné skupině se použije pět zvířat. Výsledky jsou vyjádřeny jako procentuální podíl průtoku krve v odpovídajících tkáních u zvířat léčených vehikulem.
• ·
(b) Aktivita proti vaskulatuře nádorů měřená pomocí fluorescenčního barviva
Tento test demonstruje schopnost sloučenin poškozovat vaskulaturu nádorů.
Funkční objem vaskulatury nádoru u myší nesoucích CaNT nádory se Γύθΐ’ΐ za použití fluorescenčnrhu barviva Huechst 33342 pudle postupu popsaného v Smith a kol. (Brit. Jnl. Cancer 1988, 57, 247-253) . V kontrolní a léčebné skupině se použije pět zvířat. Fluorescenční barvivo se rozpustí v šalinu v množství 6,25 mg/ml a injektuje se nitrožilně v množství 10 mg/kg 24 hodin po intraperitoneálním podání léčiva. Po 1 minutě se zvířata usmrtí a nádory se vyjmou a zmrazí; odříznou se 10pm části ve 3 různých hladinách a pozoruje se UV záření za použití mikroskopu Olympus opatřeného epifluorescencí. Cévy se fikují pomocí jejich fluorescenčních linii í ident i objem cév se kvantifikuje za použití bodového systému založeného na postupu yr Q p c? Th f=i m λ/ C Ví ,3. Tr 1 θ , T Ή ~F M »- Ί C1 ňj. ΤΊ P τ' T π *“ 1 Q 4 7
Všechna hodnocení byla založena na výpočtu minimálně 100 polí z odříznutých částí ve 3 různých hladinách.
Schopnost sloučenin vázat přípravky tubulinu savců se může hodnotit pomocí mnoha způsobů dostupných z literatury, například pomocí následující teplotou vyvolané polymerace tubulinu pomocí turbidity v nepřítomnosti a přítomnosti sloučeniny (například O. Boye a kol,, Med. Chem. Res., 1991, 1, 142-150).
Aktivita N-[3-amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H- dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]acetamidu, (V. Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63-72), proti vaskulatuře nádoru se měří pomocí způsobu s fluorescenčním barvivém popsaného výše. Tato sloučenina snižuje promývací objem cév z 88 % vzhledem ke • 9 ·
kontrole, když se podává v množství 50 mg/kg intraperitoneálně. Hodnota IC^o pro tuto sloučeninu při testu polymerace tubulinu byla 58 μτηοΐ (O. Boye a kol., Med. Chem. Res., 1991, 1,
142-150) .
(c) Test oddělení HUVEC
Pomocí tohoto testu se zjišťuje vliv sloučenin na přilnavost HUVEC na plastovou kultivační nádobu.
HUVEC se nanesou na dvanáctijamkové kultivační destičky potažené 0,2% želatinou při koncentraci 3xl0-' buňky na jamku v ml TCS média. Po 24 hodinách, když buňky dosáhnou konfluence asi 30 %, se na buňky dávkuje sloučenina po dobu 4 0 minut při 37 °C, v atmosféře 5 % CO?. Po této inkubaci se médium obsahující léčivo odpipetuje a buňky se opatrně promyjí 2 ml HBSS (Hankův vyvážený solný roztok od společnosti Life Technologies Ltd, Paisley UK; Catalogue # 24020-083) za účelem odstranění oddělených buněk. Promývací roztok se potom odstraní a přilnu t é buňky sa V. ryns i n i 7,u i í 7. u pnu Šití 3 3 Π ja 1 lx roz t oku Tnyp sin-EDTA (Life Technologies Ltd, Paisley, UK; Catalogue # 43500-019) při teplotě místnosti po dobu 2 minut. Trypsinizované buňky se potom doplní na 1 ml pomocí TCS biologického média, potom se odstřeďují při 2000 otáčkách za minutu po dobu minut. Buněčná peleta se potom resuspenduje v objemu 50 μΐ TCS biologického média. Celkový počet buněk se získá spočítáním buněk na hemocytometru. Množství oddělených buněk se vypočte porovnáním počtu buněk, které zůstaly připojené po ošetření v neošetřených kontrolních jamkách.
(d) Nekrózní model Hras5
NIH 3T3 fibroblasty transfekované Harvey ras, klon 5, (Hras5 buňky) se udržují v kontinuální pasáži v médiu Eagle modifikovaném Dulbecco (DMEM) obsahujícím 10% fatální bovinní sérum (FBS) a 1% glutamin pří 37 °C ve vlhkém inkubátoru naplněném 7,5 % oxidu uhličitého a 92,6 % kyslíku. Buňky se implantují subkutánně do levého boku samců nahých myší (věk 8 až 10 týdnů) v inokulu 2 x 105 buněk/myš. Nádory se měří pomocí posuvného měřítka a myši se náhodně rozdělí do skupin po 2 až 4 myších mezi dny 9 až 14 po implantaci. Myším se podávají sloučeniny bud' nitrožilně nebo intraperitoneálně jednou v den rozdělení a třídí se 24 hodin po podávání. Sloučeniny se rozpustí v 20% hydroxypropylbetacyklodextrinu ve fyziologickém šalinu při pH 7 a podávají se v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. Nádory se vyjmou, zváží se a umístí se do pufrovaného formalinu. Plocha nekrosy u jednotlivých nádorů se hodnotí z fólie barvené hematoxylin/eosin podle patologie a hodnotí se od 0 (což znamená žádnou významnou změnu) až do 10 (což znamená 91-100% nekrózu). Aktivita sloučenin z příkladů 5 a 7 (popsaných níže) proti vaskulatuře nádoru se měřila pomocí způsobu s fluorescenčním barvivém, jak bylo popsáno výše. Sloučenina z příkladu 1 byla ohodnocena 6,0 při 100 mg/kg a sloučenina z příkladu 4 byla ohodnocena 3,2 při dávce 5 0 mg/kg.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo předléčivo, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadnou nebo nosičem.
Kompozice může být ve formě vhodné pro orální podávání, například jako tableta nebo tobolka, pro nosní podávání nebo pro podávání prostřednictvím inhalace, například jako prášek nebo roztok, pro parenterální injekci (včetně nitrožilní, subkutánní, mezisvalové, intravaskulární nebo infuzi) například jako sterilní roztok, suspenze nebo emulze, pro místní podávání například jako mast nebo krém nebo pro rektální podávání například ve formě čípku. Obecně se mohou výše uvedené kompozice připravit běžným způsobem za použití běžných přísad.
říompozice podle předkládaného vynálezu jsou s výhodou přícomny v jednotkové dávkovači formě. Sloučeniny se budou normálně
DDfi AVA ť 1“ p. Tá 1 nič ΓΡ',ΓΓ vrn 7 i : rr> ň-ΐ rbrni w -i γοτ rří d Ώ VOCI 'ír mriovvty’V - - - - - - L *- ’ “ J · * » — — ’ **-*»“ » J A. * J v V L l U. UJ U- V -L.
až 5000 mg na čtverečný metr plochy těla živočicha, tj . asi 0,1 az 100 mg/kg. Předpokládá se jednotková dávka v množství například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a tato dávka normálně poskytne terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávkovači forma, jako je tableta nebo tobolka bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg aktivní složky.
Jak bylo uvedeno výše velikost dávky potřebná pro terapeutickou nebo profylaktickou léčbu konkrétního onemocnění se bude nutně měnit v závislosti na léčeném pacientovi, způsobu podávání a závažnosti onemocnění, které se má léčit. S výhodou se použije denní dávka v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Avšak denní dávka se bude nutně měníc v závislosti na léčeném pacientovi, konkrétním způsobu podávání a závažnosti onemocnění, které se má léčit.Optimální dávku tedy může určit lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Podle dalšího aspektu podle předkládaného vynálezu vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo předléčivo, jak je definováno výše, pro použití při způsobu léčby člověka nebo živočicha pomoci terapie.
Dalším aspektem podle předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo pro použiti jako léčivo, s výhodou
Yl sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo pro použití jako léčivo poskytující účinek poškozující vakulaturu u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
V dalším aspektu tedy předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijaj- p] TIP ppi ή Sfil vát*n Π C-'on 1 dř ί vg ř,ř -Í y nvrAh £· 1 τ 'tu nm _ .- - -...., ---.-.--_ i/ — —ir — — j ~ , žití při produkci účinku poškozujícího vaskulaturu u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob získání účinku poškozujícího vaskulaturu u teplokrevného živočicha, jako je člověk v případě, že takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo předléčiva, jak je definováno výše, tomuto živočichovi.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatlnou sůl, solvát nebo předléčivo, s výhodou ve formě farmaceutické kompozice, která pokud se podává při postupech v rozdělených dávkách, poskytuje větší protinádorový účinek, než když se podává jako jedna dávka.
Protinádorový účinek způsobu léčení podle předkládaného vynálezu zahrnuje (ale neomezuje se na) inhibici růstu nádoru, opoždění růstu nádoru, zvrat v růstu nádoru, smršťování nádoru, prodlouženou dobu opětovného růstu nádoru při česní léčbě, zpomaleni progrese onemocnění. Očekává se, že pokud se při způsobu podle předkládaného vynálezu provádí podávání teplokrevným živočichům, jako je člověk, který potřebuje léčbu rakoviny zahrnující pevný nádor, jmenovaný způsob léčby poskytne účinek, který lze měřit například jedním nebo více následu43 jícími parametry: rozsah protinádorového účinku, míra odezvy, doba progrese onemocnění a míra přežití.
Podie dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob produkce účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, soivátu nebo předléčiva jménovánému živočichovi v rozdělených dávkách s výhodou ve formě farmaceutické kompozice.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčení rakoviny zahrnující pevný nádor u teplokrevných živočichů, jako je člověk, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, soivátu nebo předléčiva jmenovanému živočichovi v rozdělených dávkách s výhodou ve formě farmaceutické kompozice.
jskytuj e
POíIIa ričíTŠÍh-Q čl pí A V b ýi TrKCdJcTúdHPíV 'Akiálc sanující dvě nebo více částí dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, soivátu nebo předléčiva, s výhodou ve formě farmaceutické kompozice, které dohromady poskytnou až úplnou denní dávku, pro podávání rozdělených dávek pro použití při způsobu léčení člověka nebo ž ivcčicha.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahující jednu nebo více částí dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, soivátu nebo předléčiva, s výhodou ve formě farmaceutické kompozice, které dohromady poskytnou až úplnou denní dávku, pro podávání ve formě rozdělených dávek.
• * · I
t-odle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahuj ící:
a) jednu nebo více částí dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo předléčiva, které dohromady poskytnou až úplnou denní dávku, v jednotkových dávkovačích formách pro podávání jednotlivých v , CL
b) nádobu sloužící pro uložení jmenovaných dávkovačích forem.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje soupravu obsahuj ící:
a) jednu nebo více částí dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo předléčiva, které dohromady poskytnou až úplnou denní dávku, společně s farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem, v jednotkových dávkovačích formách; a
o) nádobu sloužící pro uložení jmenovaných dávkovačích forem.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo předléčiva při výrobě léčiva pro podáváni ve formě rozdělených dávek pro použití při poskytnutí účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo předléčiva při výrobě léčiva pro podávání ve formě rozdělených dávek pro použití při poskytnutí protinádorového účinku u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
Termín rozdělené dávky znamená, že celková dávka, která se má podávat teplokrevnému živočichovi, jako je člověk, v jakékoli denní periodě (například při periodě jednou za 24 hodin od půlnoci do půlnoci) je rozdělena do dvou nebo více dílů celkové dávky a tyto díly se podávají v časové periodě mezi každou částí vyšší, než 0 hodin až 10 hodin, s výhodou 1 hodinu až 6 hodin, výhodněji 2 hodiny až 4 hodiny. Části celkové denní dávky mohou být stejné nebo nestejné.
S výhodou se celková denní davka rozdělí na dve časti, ktere mohou být stejné nebo nestejné.
Časové intervaly mezi dávkami z následujících:
asi 1 hodina, asi 1, 5 hodiny,
asi 3 hodiny, asi 3,5 hodiny,
asi 5 hodin, a si 5 , 5 hodiny a a
mohou být například vybrány
asi 2 hodiny, asi 2,5 hodiny,
asi 4 hodiny, asi 4,5 hodiny,
i 6 hodin.
Časové intervaly mezi dávkami mohou být jakýkoli počet minut (včetně necelých) od 0 minut do 600 minut, s výhodou 45 až 375 minut včetně. Pokud se podávají více, než dvě dávky, mohou být časové intervaly mezi nimi stejné nebo nestejné.
výhodou se podávají dvě dávky, kdy časový interval mezi nimi je vyšší nebo roven přibližně 1 hodině a nižší nebo roven přibližně 6 hodinám.
Výhodněji se podávají dvě dávky v časovém intervalu vyšším nebo rovném přibližně dvěma hodinám a nižším, než přibližně 5 hodin.
Ještě výhodněji se podávají dvě dávky v časovém intervalu vyšším nebo rovném přibližně dvěma hodinám a nižším nebo rovném přibližně 4 hodinám.
« a • a
Zvláště výhodně se celková denní dávka rozdělí do dvou částí, které mohou být stejné nebo nestejné, při časovém intervalu
mezi dávkami větším nebo rovném asi dvěma hodinám a menším
nebo rovném přibližně čtyř hodinám.
Výhodněji se celková denní dávka rozdělí do dvou částí, které
mohou být stejné při časovém intervalu mezi dávkami větším nebo rovném asi dvěma hodinám a menším nebo rovném přibližně čtyřem hodinám.
Aby nedošlo k žádným pochybnostem, termín „přibližně při popisu časových period znamená daný čas plus mínus 15 minut, tedy například přibližně 1 hodina znamená 45 až 75 minut, přibližně 1,5 hodiny znamená 75 minut až 105 minut. Jinde má termín „přibližně obvyklý význam uvedený ve slovnících.
Antiangíogenní léčba definovaná výše se může použít při samostatné léčbě nebo může zahrnovat kromě sloučeniny podle předkládaného vynálezu jednu nebo více jiných látek a/nebo způsobů léčby. Taková souběžná léčba se může provádět pomocí současného, následného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. V oblasti léčebné onkologie je běžnou praxí použití kombinace různých forem léčby za účelem léčení každého pacienta s rakovinou. V léčebné onkologii mohou být jinými složkami takové souběžné léčby kromě antiangíogenní léčby definované výše následující postupy: chirurgický zákrok, radioterapie nebo chemoterapie. Tato chemoterapie může zahrnovat následující kategorie terapeutických činidel:
(i) jiná antiangíogenní činidla, která působí jiným mechanismem, než látky definované výše (například linomide, inhibitory funkce integrinu ανβ3, angiostatin, endostatin, razoxin, thalidomid) a včetně receptorů tyrosinkinázových inhibitorů (RTKI) vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) (viz.
ι * a #
2 například ty, které jsou popsány v Mezinárodních patentových přihláškách číslo WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354, jejichž obsah zde uvádíme jako odkaz),(ii) cytostatická činidla, jako jsou antiesterogeny (například tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene, iodoxyfene), progestogeny (například megestrolacetšt), inhibitory aromatázy tt JhťLLLtf iO LcUlC / , antiprogestogeny, antiandrogeny (například flutamide, nilutamide, bicalutamide, cyproteroneacetát), LHRH agonisté a antagonisté (například goserelinacetát, luprolide), inhibitory testosteronu 5a-dihydroreduktázy (například finasteride), anti-invazní činidla (například inhibitory metaloproteinázy, jako je marimastat a inhibitory funkce receptorů aktivátoru plasminogenu urokinázy) a inhibitory funkce růstového faktoru, (mezi takové růstové faktory patří například epidermální růstový faktor growth faktor (EGF), růstový faktor odvozený oč krevních destiček a hepatocatový růstový faktor, mezi takové inhibitory patří protilátky růstového faktoru, protilátky receptorů růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a inhibitory kinázy serin/threonin);
(iii) modifikátory biologické odezvy (například interferon) ,(iv) protilátky (například edrecolomab); a (v) antiprolif erativní/ant. ineoplast ická léčiva jejich kombinace, j ak antimetabolita e používají v léčebné onkologii, jako jsou (například antifoláty, jako methotrexate, fluorpyrimidiny jako analoga 5-fluoruracilu, purinu a adenosinu, arabinosid cytosinu); protinádorová antibiotika (například antracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); deriváty platiny (například cisplatin, karboplatin); alkylační činidla • · »
(například dusíkatý vperit, melfalan, chlorarrťbucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotepa) ,- antimitotická činidla (například vínkové alkaloidy, jako je vinkristin a taxoidy, jako je taxol, taxotere); enzymy (například asparagináza) ,- inhibitory thymidylátsyntázy (například raltitrexed); inhibitory topoisomerázy (například epipodofylotoxiny, jako je etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan, irinotecan).
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu jsou zajímavé svým účinkem poškozujícím vaskulaturu. Očekává se, že tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou vhodné při profylaxi a léčení široké škály onemocnění, při kterých se vyskytuje nežádoucí angiogeneze, včetně rakoviny, diabetů, psoriázy, revmatoidní arthritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutního zánětu, endometriózy, dysfunkce krvácení dělohy a očních onemocnění s proliferací cév sítnice. Zejména se očekává, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu budou s výhodou zpomalovat růst primárních a opakovaných pevných nádorů například tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže.
Kromě použití v léčebné medicíně budou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a předléčiva vhodné jako farmakologické nástroje při vývoji a standardizaci in vitro a in vivo testovacích systémů pro hodnocení účinků činidel poškozujících cévy na laboratorních zvířatech, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, jako součást výzkumu nových léčebných činidel.
Rozumí se, že pokud se kdekoli v popise použije termín „ether, znamená to, že se jedná o diethylether.
• *
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní ilustrován pomocí následujících příkladů, které v žádném ohledu neomezují jeho rozsah a ve kterých, pokud, není uvedeno jinak:
(i) odpařování se provádí pomocí rotační odparky ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění reziduálních pevných podílů, jako jsou sušící činidla, pomocí filtrace;
(ii) operace se provádějí při teplotě místnosti, to znamená při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C a v atmosféře inertního plynu, jako je argon nebo dusík;
(iii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nutně se nejedná o maximální výtěžky, jakých lze dosáhnout;
(iv) struktury cílových produktů obecného vzorce I byly potvrzeny pomocí nukleární (obvykle protonové) magnetické rezonance (NMR) a technik hmotové spektroskopie,- hodnoty protonových magnetických rezonančních chemických posunů byly měřeny v delta škále a multiplicity píků jsou popsány následujícím způsobem: s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; š, široký,- q, kvadruplet, quin, kvintet;
(v) meziprodukty nejsou obecně plně charakterizovány a čistota byla testována pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC), vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC), infračervené spektroskopie (IČ) a NMH analýzy;
Zkratky:
4-Dimethylaminopyridin DMAP
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidu
EDCI • ·
Dimethylsulfoxid DMSO
Trifluoroctová kyselina TFA
Příklad 1
N- [ (5S) - 3 ,9,10,11-Tetrámethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,cl cyklohepten-5-yl]-2-[2-aminoacetylamino]acetamid
Roztok 0,9 g (0,64 mmol) N- [ (5S) -3,9,10,11-tetramethoxy-6,7 dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]-2-[2-(butoxykarbonylamino)acetylamino]acetamidu v 6 ml dichlormethanu se reaguje s 6 ml kyseliny trifluoroctová 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření do sucha se zbytek neutralizuje na pH 6,5 pomocí pevného hydrogenuhličitanu sočného a čistí se na silikagelu s reverzní fází při gradientu 30 až 40 % methanol/uhličitan amonný pufr (2 g/1 pH 7) . Příslušné frakce se odpaří do sucha a triturují se v etheru za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Výtěžek: 65 %.
H NMR (DMSO-d^) : 1,88-2,21 (ni, 3H) ; 2,58 částečně zakrytý pík
DMSO (m, IH) ; 3,10 (s, 2H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,79 (S, 3H) ; 3,82
( s , 3H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,47-4,58 (m, IH) ; 6,77
(s, IH) ; 6,87 (dd, IH) ; 6,91 (d, IH) ; 7,2 5 (d,lH) ; 8,06 (m,
IH) ; 8,41 (d, IH) .
MS-ESI: 444 [MH]+ Elementární analýza C-ni .N.O,, 1,2 H;O
Nalezeno C 59,14 H 6,44 Vypočteno C 59,39 H 6,80
N 9, 08 N 9, 03
Výchozí látka se připraví
NH, následuj ícím způsobem:
NHBOC
Roztok 0,329 g (1,36 mmol) (5S) -3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylaminu [Colect. Czech.
Chem. Commun. 1999, 64(2), 217-228], 0,230 g (1,2 mmol) EDCI,
0,025 g (0,2 mmol) DMAP a 0,189 g (1,2 mmol) 2 - [2-(terč-butoxykarbonylamino)acetylamino]octové kyseliny v dichlormethanu se míchá v atmosféře argonu přes noc. Výsledná sraženina se filtruje a promyje se etherem za získání N-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy- 6,7 -dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl] -2- [2 (butoxykarbonylamino)acetylamino]acetamidu ve formě bílé, pevné látky.
Vvtěžek: 65 %
Ή NMR ( DMSO-c Id : 1,33 (s Q H) ;
(m, 1H) ; 3,35 (S, 3H) ; 3, 56 (t,
(s, 3H) ; 3 , 78 (Ξ , 3H) ; 3, 80 (Ξ ,
(ε, 1H) ; 6,87 (dd, 1H) ; 6 , 93 (d,
lH) ; 8,1 7 (t, 1H) ; 8,21 (d , 1H) .
1,94-2,24 (m, 3H) ; 2,97-3,08
3H) ; 3,71-3,77 (m, 1H) ; 3 , 75
3H) ; 4,48-4,59 (m, 1H) ; 6,79
1H) ; 7,14 (t, 1H) , ; 7,25 (d,
MS-ESI: 544 [MH]
Příklad 2
4-Oxo-4-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5Hdibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamino]butylfosfát disodný
Roztok 0,529 g (0,892 mmol) N- [(5S) -3 , 9 , 10,11tetramethoxy6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl] - 4-[di(tercbiitnxv) fns fnwl but-anam-í rin omžc-i r mi i ?kt ι-ι, o o Ί ί ri v rhl n rovodíkové a 25 ml dioxanu se míchá v atmosféře argonu 4 hodiny. Po odpaření dioxanu se pH upraví na 7,2 pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného a zbytek se čistí na pryskyřici HP20SS za sluce gradientem směsi 0 až 40 % methanol/voda a po sušení za zmrazení se získá sloučenina uvedená v názvu.
Výtěžek: 75 % 4H NMR (DMSO-de): 1,71-2,36 (m, 7H) ; 2,58 částečně překryto pikem DMSO (m, 1H) ,- 3,49 (s, 3H) ,· 3,78-3,85 (m, 11H) ; 5,20 (dd, 1H) ; 5,00 (s, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,88 (dd, 1H) ; 6,91 (d,
1H) 6,26 (d, 1H) .
Výchozí látka se připraví následujícím působem:
N-[(5S)-3,9,10,11- tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a, c 1cyklohepten-5-yl] 4 - [di-(terč-butoxy)fosforyloxy]butanamid se připraví za použití podobného způsobu, jako je popsáno v příkladu 1 reakcí (5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-di58
benzo[a,c]cyklohepten-5-ylaminu s 4 - [di(terc-butoxy)fos fóry1 oxy]butanovou kyselinou.
Výtěžek; 89 %
*H NMR (DMSO-dJ ; 1,40 (Ξ, 18H); 1,80 < :t, 2H); 1,82-1,94
(m, IH); 2,00-2,20 (m, 2H) ,- 2,23-2,33 (m, 2H); 2,52-2,58 (m,
IH) ; 3,48 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H); 3,80-3,85 (m, 8H); 4,50- 4,59
(m, IH) ,· 6,78 (s, IH); 6,89 (dd, IH); 6,90 (d , IH) ; 7,26 (d,
IH) ; 8,42 (d, IH),
Příklad 3
Ν-(N- [2 -(Imidazol-1-yl)ethyl]karbamoyl)-5(8)-3,9,10,11tetramethoxy-6,7-dihydro-SH-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamin
Roztok 0,263 g (0,8 mmol) (5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenz:o [a , c ] cyklohepten-5-ylaminu, 0,177 g (0,88 mmol) 4-nitrofenolchlorformiátu a 0,123 ml (0,88 mmol) triethylaminu v dichlormethanu se míchá v atmosféře argonu po dobu 1 hodiny. Přidá se 0,145 ml (1,2 mmol) 2-(imidazol-1-yl)ethylaminu. Po 2 hodinách míchání se směs odpaří do sucha a zbytek se čisti na reverzní fázi silikagelu za eluce gradientem směsi 40 až 60 % methanol/uhličitan amonný pufr (2 g/l, pH 7) a po odpaření a trituraci v etheru se získá sloučenina uvedená v názvu
Výtěžek; 52 %.
• φ # c ο
H NMR (DMSO-c 1,) : 1,66-1,77 (m, IH) ; 1,97-2,10 (m, IH) ; 2,13-
2,25 (m , IH) ; 2,53 částečně překryto pikem DMSO (m, IH) ; 3,12-
3,32 (m , 2H) ; 3,47 (s, 3H); 3,77 (s , 3H) ; 3 , 79 (s, 3H ); 3,83
(s, IH) ; 3,94 (t, 3H) ; 4,32-4,42 (m , IH) ; 5 , 97 (t, IH ); 6,63
(d, IH) ; 6,77 (Ξ, IH) ; 6,83-6,92 (m , 3H) ; 7, 11 (Ξ, IH ); 7,24
(d, IH). ; 7,54 (s, IH) .
mo r? c τ . i-i o nu j. . /ΙΟΊ ΓΤ\ΛΤΤ 1 + T O J. |_ i’il A. J
Elementární analýza Nalezeno C 64, 68 H 6 , 89 N 11,55
0;ΐΗ3:ΝςΟ q Vypočteno r< 64,98 H 6, 71 N 11,66
Příklad. 4
- {Ν - [ (5S) -·3 , 9 , 10, 11 - tet ráme t noxy - 6 , 7 - cl τ hydro · 5H- dibenzo [a, c ] cyklohepten-5-yl]karbamoyloxy}ethylfosfát disodný fosohát
Roztok 0,576 g (0,85 mmol) 2-[di-(benzyloxy)fosforyloxy]ethylN-[(5S)-3,9,10,ll-tetrámethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten·· 5 -yl ] karbamátu rozpuštěného ve směsi 10 ml methanolu a 5 ml ethylacetátu se 4 hodiny hydrogenuje v přítomnosti 0,165 g 10% palladia na uhlí. Po filtraci přes křemelinu a odpaření se zbytek čistí na pryskyřici HP20SS za eluce gradientem směsi 0 až S0 % methanol/destilovaná voda. pH odpovídajících frakcí se po odpaření methanolu upraví na 8 pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného. Po sušení za zmrazení se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
• 4 4 • 4« 44 * 44
444 4 · 4 4 « * 4 4 4 »« 4 » • 44 4 · 4 4 4 a « » 4 4 « » f a «4 · 44 «44 4 4 4«
-H NMR (DMSO-d,; + TFA-d): 1,85-1,97 (m, 1H) ,- 1,98-2,09 (m, 1H) ;
2,13-2,27 (m, 1H) ; 2,42-2,52 (m, 1H) ; 3,48 ( Ξ , 3H) ; 3,79 (s,
3H) ; 3 , 80 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) , : 3,98 (m, 2H) ; 4,03 -4, 18 (m,
2H) ; 4,04 -4,17 (m, 2H) ; 4, 24 -435 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) i 6, 89
(dd, 1H) ; 6, 96 (d, 1H) ; 7,27 (d, 1H) .
MS-ESI: 498 [MH]
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
O, ™o
Ο*Λ
P, C^-OH
1,01 g (5,04 mmol) 4-Nitrofenylchlorformiátu se v atmosféře argonu při 0 °C přidá k roztoku 1,62 g (5,09 mmol) 2-[di(benzyloxy) f osf oryloxy] ethanolu a 0,7 ml (5 mmol) triethylaminu v 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, odpaří se a čistí se pomocí flash chromatografie za eluce směsí petrolether/ethylacetát (40/60) za získání 2-[di(benzyloxy)fosforyloxy]ethyl- 4 - nitrofenylkarbonátu.
Výtěžek: 45 %
Ή NMR (CDC1J : 4,21-4,30 (m, 2H) ,- 4,41 (m, 2H) ; 5,01-5,15 (m,
4H); 7,29-7,42 (m, 12H); 8,25 (d, 2H).
Roztok 0,329 g (1 mmol) (5S)- 3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylaminu a 0,633 g (1,3 mmol)
- [di-(benzyloxy)fosforyloxy]ethyl-4-nitrofenylkarbonátu v 8 « · ml acetonitrilu se zahřívá na 65 °C v atmosféře argonu 8 hodin, Po odpaření do sucha se zbytek čistí pomocí flash chromatografie za eluce gradientem směsi 50 až 80 % ethylacetát /petrolether za získání 2 -[di(benzyloxy)fosforyloxy]ethylN-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyk1ohepten-5-yl)karbamátu.
? Γ.'Ί X X -· V . O C v y í. J ·. . j o
ΤΗ NMR (DMSO- ds) : 1,81-1 ., 93 (m, 1H); 1,94 -2 , 06 (m, 1H) ; 2,06-
2,20 (m, 1H) ; 2,40-2,52 (m, 1H) ,- 3,43 (s, , 3H) ; 3,73 (s, 3H) ;
3,77 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,11 (m, 4H) ; 4,20 -4,33 (m, 4H) ;
5,02 (d, 4H) ; 6,76 (s, 1H) ; 6,86 (dd, 1H) ; 6,93 (d, 1H) ; 7,25
(d, 1H), 7,35 (S, 10H); 7 , 99 (d,1H).
Příklad 5
2-Morfolinoethyl-N- [(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylkarbamát
2)
HO
XX..
.o
Roztok 0,263 g (0,8 mmol) (5S) -3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylaminu [Colect. Czech. Chem. Commun. 1999, 64(2), 217-228), 0,177 g (0,88 mmol) 4nitrofenylchlorformátu a 0,123 ml (0,88 mmol) triethylaminu v 5 ml acetonitrilu se míchá v atmosféře argonu 2 hodiny při tepiote míst nos t i . K t o mu t o r o z t oku se pndá 0,145 ml (1,2 mmol) 4-(2-hydroxyethyl)morfolinu rozpuštěného v 2 ml acetonitrilu. Směs se míchá přes noc při 60 °C. Po odpaření do su62 cle a. se zbytek čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí ethanol/dichlormethan (4/96) za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Výtěžek: 64 %
H NMR spektrum (DMSO-ds + AcO-dJ : 1,82-2,31 (m, 3H); 2,4 4 (m,
4H) ; 2,49 (m, 2H) ; 2,57 částečně překryto pikem DMSO (m, IH) ;
3,47 (s, 3H); 3,56 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,79 (s, 3H) ; 3 , 83
(s, 3H) ; 4,03 (m, 2H) ; 4,17-4,33 (m, IH) ; 6,76 (s, 1H> ; 6,88
(dd, IH); 6,93 (d, IH); 7,26 (d, IH); 7,86 <d, IH).
MS-ESI: 487 [MH] +
Elementární analýza: Nalezeno C 63,38 H 7 , 04 N 5 , 7 4
Cdíb.-ídOv, 0,3 H=0 Vypočteno C 63,48 H 7 , 09 N 5, 69
Příklad 6
-(l-Methylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát
Za použití podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 5, se ( 5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7 -dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamin reaguje s 4-(3-hydroxypropyl)-1- methylpiperaVýtežek; 40 %.
NMR (DMSO-de) : 1,62-2,44 (m, 20H) ; 2 , 54 částečně překryto
pikem DMSO (m, 1H) ; 3,46 (s, 3H) ; 3,77 ( S , 3 H) ; 3,78 (S, 3H);
3,82 ( s, 3H) ; 6,78 (s, 1H); 6,89 (dd, 1H) ; 6,93 (d, 1H); 7,27
(d, 1H); 7,80 (d, 1H).
MS-ESI: 514 [MH]+
Elementární analýza C-oH-.WCt
Nalezeno C 65,42 H 7,54 N 8,18 Vvnočteno C 65.48 H 7 . 65 N 8.18
Příklad 7
2-(l-Acetylpiperazin-4-yl)ethyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy- 6 - 7 -dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát
Roztok 0,255 g (0,525 mmol) 2 -(piperazin-4-yl)ethyl-N- [( 5S)3,9,10,11- tet ráme t hoxy - 6-7 - dihydro - 5H-dibenzo [a, c] cykl ohept. en 5-yl]karbamátu, 0,038 ml (0,53 mmol) acetylchloridu a 0,073 ml (0,525 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti v atmosféře argonu 2 hodiny. Po odpaření do sucha se zbytek čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí dichlormethan/ethanol (93/7) za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Výtěžek: 90 %
1H NMR (DMSO-de): 1,81-2,32 (m, 3H) ; 1, 97 (Ξ, 3H) ; 2 , 33 (m,
2H) ; 2,40 (m, 2H); 2,47 částečně překryto pikem DMSO (m, 2H) ;
2 , 58 částečně překryto pikem DMSO (m, 1H) ; 3,38 (m, 4H) ; 3,46
* * * · • · • * · *
(s , 3H) ; 3,77 (m, 3H) ; 3,8 0 (Ξ, 3H) ; 3,82 (s, 3B) ; 3,92-4, , 10
(m, 2H) ; 4 , ΙΟ- -430 (m, 1H) ; 6,7 7 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H) ; 6, , 92
(d, 1H) ; ν , 25 (d, 1H) ; 7 , 87 (d, 1H) .
MS-ESI: 528 [ΜΗ]'
Elementární analýza C-sHj-NaO·,
Nalezeno C 63,21 H 7,30 Vypočteno C 63,52 H 7,08
N 7,R6
N 7 , 94
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
2-(l-terč-Butoxykarbonylpiperazin-4-yl)ethyl-N-[{SS)3,9,10,11- tetramsthoxy-6,7 -di.hydro-5H-dibenzo [a, c] cyklohepten5-yl ] karbamát se připraví za použití podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 1, ale za použití 2 -[1-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-4-yl]ethanolu.
Výtěžek:
o, o
Ή NMR (DMSO-dJ : 1,78-1,94 (m, 1H) 1,95-2,07 (m, 1H) ; 2,ΙΟΙ,23 (m, 1H) ; 2,30 (m, 4H) ; 2,38-2,53 (m, 3H) ; 2,65 (t, 2H) ;
3,46 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,99 (t, 2H) ; 4,20-4,32 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,88 (dd, 1H) ; 6,92 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,86 (d, 1H).
0,617 g (1,05 mmol) 2-(1-terč-Butoxykarbonylpiperazin-4-yl)ethyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamátu v 10 ml dichlormethanu se reaguje s 5 ml kyseliny trifluoroctové 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření do sucha se zbytek neutralizuje na pH 8 pomocí roztoku hydroxidu sodného a čistí se pomocí chromatografie na silikagelu s reverzní fází za eluce gradientem směsi 30 až 40 % methanol/uhličítan amonný jako pufr (2 g/1, pH 7) za získání 2-(piperazin-4-yl)ethyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát.
Výtěžek: 60 %
*H NMR (DMSO-d6): 1,3 9 (s, 9H) ; 1,81 -1,94 (m, 1H) ; 1,95 -2,07
(m, 1H) ; 2,09-2,27 (m, 1H) , ; 2,34 (m, 4H) ,- 2,52 -2, 64 (m, 1H) ;
3,28 (m, 2H); 3,36 (s, 3H) , : 3,46 (s, 3H) ; 3,77 ( Ξ ;, 3H) ; 3 , 82
(s, 3H) ; 3,94-4,09 (m, 2H) ; 4,20 -430 (m, 1H) ; 6 , 77 (s, 1H) ;
6,87 (dd, 1H); 6,92 (d, 1H) ; 7,25 (d, lil) ; 7,86 (d, 1H) .
Příklad 8
N-[(5S)-3,9,10,11-Tetrámethoxy-6,7 -dihydro-5H-dibenzo[a, c]cyklohepten-5-yl ] -4-(1-methylpiperazin-4-yl)- 4-oxobutan-1 - amid
Roztok 0,356 g (1,78 mmol) 4-(1-methylpiperazin-4-yl)-4-oxobutanové kyseliny, 0,367 g (1,78 mmol) EDCI a 0,05 g (0,41 mmol) DMAP v 3 0 ml dichlormethanu se míchá 35 minut v atmosféře argonu. Pak se přidá 0,45 g (1,37 mmol) (5S) - 3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,o]cyklohepten-5-ylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí dichlormethan/ethanol (95/5) a po odpaření a trituraci z pentanu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé, pevné látky.
Výtěžek: 60 %
Ή NMR (DMSO-d s) : 1,85- 1, 96 (m, IH) ; 2,01-2,15 (m, IH) ; 2,16
(Ξ / 3H) ; 2,22 (t, 2H) ; 2,26 (t , 2H) ; 233-2,42 (m, lil) ; 2,47-
2, 53 (m, IH) ; 3,35-3,46 (m, 4H) ; 3, 46 (S, 3H) ; 3,79 (s, 3H) ;
3, 82 (s, 3H) ; 3,84 (S, 3H) ; 4,44 i, 56 (m, IH) , 6,79 (S, IH) ;
6, 86 (dd, IH) ; 6,98 (d, IH) ; 7, 25 (d, IH); 8,40 (d, IH) .
MS-ESI: 512 [MH]
Elementární analýza Nalezeno C 65,51 H 7,40 N 8,19
Ο;;Η:-Ν,0, Vypočteno C 65,73 H 7,29 N 8,21
Příklad 9
3-(l-Acetylpiperazin-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetrámethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a, c]cyklohepten-5-ylkarbamát
Roztok 0,329 g (1 mmol) (5S)- 3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-díbenzo[a,c]cyklohepten-5-ylaminu a 0,456 g (13 mmol)
3-(4-acetylpiperazino)propyl-4-nitrofenylkarbonátu v 8 ml acetonitrilu se zahřívá v atmosféře argonu 6 hodin na 70 °C, Po odpaření do sucha se zbytek čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí dichlormethan/ethanol (9.3/7) za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Výtěžek: 80 %
Ή NMR (DMSO-ύς ) : 1,62- 2,51 (m, 12H) ; 1,97 (Ξ, 3H) ; 3,32-3, 44
(m, 4H) ,· 3,46 (Ξ , 3H) ; 3,77 (s , 3H) , ; 3,78 ί (s, 3H) ; 3,82 ( Ξ ,
3 H) ; 3,87-4,01 (m, 2H) ; 4,19-4,31 (m, 1H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6, 88
(dd, 1H); 6,92 (d, 1H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7 , 80 (d, 1H) .
MS-ESI: 542
Elementární ímh] * analýza 4 H-0
Nalezeno C 63,48 H 7,25
Vvnnřř onr, O £ 7 A ST U 7 7 1
- 2 -- . ,
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
o
0,733 g (3,63 mmol) 4-Nitrofenylchlorformiátu se přidá k roztoku 0,645 g (3,46 mmol) 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propanolu (Synthesis (1997), 6, 643-648] a 0,51 ml (3,36 mmol) triethylaminu v 7 ml dichlormethanu při 0 °C v atmosféře argonu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, odpaří se do sucha a čistí se pomocí flash chromatografie za eluce směsí dichlormethan/ethanol (95/5) za získání 3 - (4-acetylpiperazino)propyl4-nitrofenylkarbonátu.
-H NMR (CDC1,) : 1,96 (m, 2H) ; 2,09 (ε, 3H) ; 2,39-2,48 (m, 4K) 2,51 (t, 2H) ; 3,47 (t, 3H) ; 3,63 (t, 2H) ; 3,68-3,78 (m, 2H) ; 4,38 (t, 2H); 7,39 (d, 2H); 8,29 (d, 2H).
Příklad 10
4-Morfolino-4-oxobutyl-N-[(5 S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7 dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát
3
Sloučenina se připraví za použití podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 9, ale nahrazením 3-(4-acetylpiperazino) propyl-4 -nitrofenylkarbonátu 4-morfolino-4-oxobutyl-4-nitrofenyl karbonátem .
Výtěžek: 55 %.
Ή NMR (DMSO-dJ : 1,71-1,81 {m, 2H); 1,82-1,94 (m, IH) ; 1,95
7 / 07 (s , IH) ; : 2,11-2,24 (s, IH) ; 2,3 4 (t, 2H) ; 2,46 (m, IH)
3 , 31- 3,44 (m, 4H) ; 3,45 ( s , 3H) ; 3,52 (m, 4H) ; 3,77 (Ξ, 3H)
3, 78 ( Ξ , 3H) , ; 3,82 (s, 3H) ; 3,86-3,98 (m, 2H) , 4,20- 4,32 (m
IH) : 6 , 77 (s, IH); 6,88 (dd, IH) ; 6,92 (d, IH) , 7,25 (d, IH)
7, SO (d, IH) .
MS-ΞΞΙ: 529 [MH] *
Elementární analýza Nalezeno C 62,81 H 6,95 N 5,27
C H .h.C-, 0,3 H.O Vypočteno C 62,98 H 6,91 N 5,25
Výchozí látka se připraví pomocí podobného postupu, jako je popsáno v příkladu 9 za použití 4-morfolino-4-oxobutyl-4-nitrofenylkarbonátu jako výchozí látky.
Výtěžek : 92 %
-H NMR (CDC13) : 2,15 (m, 2H) ; 2,50 (t, 2H) ; 3,46-3,53 (m, 2H) ;
3,51-3,75 (m, 6H) ; 3,38 (t, 2H) ; 7,33 (d, 2H) 8,29 (d, 2H) .
Příklad 11
4-(1-Methylpiperazin-4 -yl)- 4 -oxobutyl-N- [(5S)-3,9,10,11- tetráme thoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylkarbamát
Sloučenina uvedená v názvu se připraví pomocí podobného postupu, jako je uvedeno v příkladu 9, ale nahrazením 3-(4-acetylpiperazino)propyl-4-nitrofenylkarbonátu 4-methylpiperazin-1yl) -4-oxobutyl- 4-nitrofenylkarbonátem.
Výtěžek; 65 %
ÁH NMR (DMSO-dG) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,81-2,07 (m , 2H) ; 2,08-2,40
{p? 7 u ) 7 i CZ / 3H) ,· 7 C Π _ Ό (Z Γ\ / 1 7-7 \ . i 7 7 _ Ί, c. ( Z / rrs -i m .
. · · 1 ' ' r * i—·' \ / / —· / --1 'V ~·' ř j K m i / . i., ,
3,45 (5, 3H) ; Ι,ΊΊ (s, 3H); 3,78 (S, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,82-
3,99 (m, 2H) ; 4,12 -4,32 (m, IH); 6,76 (Ξ, IH) ; 6,87 (dd, 1H) ;
6,92 (d, IH) ; 7,25 (d, IH); 7,80 ( :d, ih).
MS-ESI; 54 2 [MH]
Elementární analýza Nalezeno C 63,38 H 7,58 N 7, 64
ChuNsMO· 7 , 0 , 4 H;O Vypočteno C 63,46 H 7,31 N 7, 66
Výchozí látka se připraví pomocí postupu popsaného z 4-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-oxobutanolu.
v příkladu
Výtěžek ·. 6 5%.
iH Í-JMR (CDC13) : 2,08-2,19 (m, 2H) ; 2,32 (ξ, 3H) ; 2,35-2,46 (m,
4H) ; 2,49 (t, 2H) ; 3,51 (t, 2H) ; 2,66 (t, 2H) ; 4,38 (t, 2H) ;
7,39 (d, 2H); 8,29 (d, 2H).

Claims (17)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (— “1 fa 1 Ήί^Ι-ΊΓΊ C * D H ία rl· r-rl· cbnr.' r - 'nir-r-tW '-vV '- i
    -J “ _ ----- x - , x χ χχ, . ...... , skupina nebo piperidinylová skupina, kdy každá z nich je vázaná prostřednictvím atomu dusíku a každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
    alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
    1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, di-N,N(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahujít cí v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé >· alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina R1', kde R14 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 nebo
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde :
    R1, R a R3 jsou nezávisle na sobě hydroxylové skupina, fosforyloxyskupina (-OPCblb), alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo in vivo hydrolyzovatelná esterová hydroxylové skupina, s podmínkou, že nejméně dvě ze skupin Rx, R3 a R3 jsou alkoxy skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,·
    A je skupina -C0-, skupina -C(0)0-, skupina -CON(R?I)-, skupina -SO— nebo skupina -SO-N(R8)-, kde R8 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    a je celé číslo 1 až 4 včetně;
    Ra a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylové skupina a aminoskupina;
    B je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -N(R5)C0-, skupina -C0N(R5)-, skupina -C(0)0-, skupina -N(R<‘’)-, skupina -N (R9) C (0) 0-, • * ·» · «« • · · * ·« skupina -N (R?) CON (R'c) - , skupina -N (R/) SO--, skupina -SO-N (Rb) nebo nebo přímá, jednoduchá vazba, kde RJ a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    b je 0 nebo celé číslo 1 až 4 včetně, pod podmínkou, že pokud bjeO, B je jednoduchá přímá vazba;
    D je karboxylové skupina, sulfoskupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylové skupina, aminoskupina, N-(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -Y'- (CH:) CR': nebo -NHCH(R1J)COOH; kde Y1 je přímá jednoduchá vazba, skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -N(RJý-, skupina -N (R:J) C (0) - nebo skupina -C (O) N (R*5) - , kde R'J je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; c je 0 nebo celé číslo 1 až 4 včetně; R11 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklické skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, nebo pětičlenná až šestičlenná nenasycená nebo částečně nenasycená heteroarylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo atom dusíku obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kde heterocyklické skupina nebo heteroarylová
    A A skupina může nést 1 nebo 2 substituenty ^brané ze skupiny, kterou tvoří oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di- (alkyl) ka.rbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující
  2. 2 - (1 - acetylpiperaz in ·· 4 - yl) ethyl -N- [ ( 5 S) - 3, 9, 10, 11 - tet ráme t ho xy - 6 - 7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát;
    N- [ (5S) -3,9 ,10,11-tetramethoxy-6 - 7-dihydro-5H-dibenzo[a , c] cyklohepten-5-yl]-4-(l-methylpiperazin-4-yl)-4-oxobutan-lamid
    2-morfolinoethyl-N-[(5S}-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát;
    2 -{N- [ ( 5S) -3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c] cyklohepten-5-yl]karbamoyloxy}ethylfosfát disodný;
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1, R2 a R3 jsou všechny methoxyskupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
    2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, kde heterocyklická skupina je popřípadě substituovaná 1 nebo 2 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou u v o r i :
    oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy74 • * skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    R1“ je aminokyselinový postranní řetězec;
    R; je alkoxyskupina obsahující 1 az 4 atomy uhlíku;
    R4 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří; atom vodíku, atom fluoru, nitroskupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části l az 4 atomy uhlíku, hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R' je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkýlová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo před1éčivo.
  3. 3 - (1-acetylpiperaz in-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6-7-dihydro-5H-dibenzo [a, c] cyklohepten-5-yl] karbamát ,N-l-[(5S}-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7 -dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamoyloxy]ethylfosfát disodný;
    3 -(1-methylpiperaz in-4-yl)propyl-N-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy- 6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]karbamát;
    N- [(55)-3,9,10,11-tetramethoxy- 6,7 -dihydro-5H-dibenzo[a,c] cyklohepten-5-yl]-2- [2-aminoacetylamino]acetamid;
    3. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1, R* a R3 jsou všechny alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R'1 a R‘J jsou nezávisle na sobe vybrány ze skupiny, atom vodíku, hydroxylové skupina, alkoxyskupina až 3 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující uhlíku;
    R5 je methoxyskupina;
    A je skupina -CO-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
    a j e 1, 2 nebo 3;
    B je skupina -CO--, skupina -NHCO-, skupina -CONH, skupina -C{0)0-, skupina -NH-, skupina -NHC(0)0-, skupina -NHCONHnebo jednoduchá přímá vazba;
    b je 0, 1 nebo 2;
    D je karboxylové skupina, sulfoskupina, fosforyloxyskupina, hydroxylové skupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -YdCHJckp kde Y1 je skupina -NHC(O)- nebo skupina -C(0)NH-; c je 1 nebo 2; R*1 je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklická skupina vázaná prostřednictvím atomu dusíku obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku, kdy heterocyklická skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
    alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkterou tvoří obsahuj ící. 1 1 až 3 atomy » 9 kýlové části 1 až 3 atomy uhlíku a aminoalky1ová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,·
    R' je atom vodíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předli éč ivo.
    Λ s Ί ί ρλ perným 1 VHo
    R1, R~ a R3 jsou všechny methoxyskupina;
    R‘ a R? jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, methoxyskupina a methylová skupina;
    R9 je methoxyskupina;
    A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
    a j e 2 nebo 3 ,B ge skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- nebo přímá jednoduchá vazba,· b j e O nebo 1;
    D je karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -Yx (CH;) --R3' , kde Y1 je skupina -NHC(O)- nebo skupina -C(O)NH-; c je 1 nebo 2; R1, je piperazinylová skupina, morfolinvlová skupina nebo piperidinylová skupina, kdy každá z nich je vázaná prostřednictvím kruhového atomu dusíku a každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
    t* et alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkyiové části 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R je atom vodíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
  4. 4 -(1-methylpiperazin-4-yl)- 4 -oxobutyl-N-[(53)-3,9,10,11tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5 yl) karbamát nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
    4-morfolino-4-oxobutyl-N-[(53)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7dihydro-5H-dibenzo[a-c]cyklohepten-5-yl]karbamát; a
    4-oxo-4- [ ( 5S) -3,9,10,11-tetramethoxy-6,7 -dihydro-5H-dibenzo[a, c]cyklohepten-5-yl]amino]butylfosfát dl sodný;
    Ν-{N- [2 -(imidazol-1-yl)ethyl]karbamoyl}-5(S)-3,9,10,11tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamin;
    4-OXO-4-[(5S)-3,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-yl]amino]butylfosfát disodný;
    Ν-{N-[2 -(imidazol-1-yl)ethyl]karbamoyl}- 5(S)-3,9,10,11-tetramethoxy- 6 , 7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyklohepten-5-ylamin; a
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce II:
    kde a, b, A, b a D jsou stejné, jako bylo definováno v nároku
    Ί .
    - / nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde
    A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
    a j e 2 nebo 3;
    B je skupina -CO-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- nebo jednoduchá přímá vazba,-
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce III:
    (®) • · · · kde
    R1, R' a R3 jsou nezávisle na sobě hydroxylová skupina, fosforyloxyskupina (skupina -O?O2H2) , alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo in vivo hydrolyzovatelná esterová hydroxylová skupina, s podmínkou, že nejméně dvě ze skupin R: , R' a R3 jsou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    A je skupina -C0-, skupina -C(0)0-, skupina -CON(RS) skupina
    -SCA- nebo skupina -SCAN(R3)-, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;
    a je celé číslo 1 až 4 včetně;
    R;I a Rb jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina a aminoskupina;
    B je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -N(RS)CO-, skupina -NOCfR3)-, skupina -C(0)0-, skupina -N(Ry)-, skupina -N(Ry)C(0)0-, skupina -N (R’) CON (R'' ) - , skupina -N(R5)SO2-, skupina -S0.-N(Ry)- nebo nebo jednoduchá přímá vazba, kde Ry a R*’ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;
    b j θ 0 nebo c θ 3_ θ č í. s 3. o 1. čí š 4 v č 61 π s ,
    D je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklické skupina vázaná prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kdy heterocyklické skupina může nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
    oxoskupina, hydroxylové skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, N(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di-(alkyl)karbamoylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karbamoylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkýlová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, diN,N-(alkyl)aminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina R14, kde R' je pětičlenná až šestičlenná nasycená heterocyklické skupina (vázaná prostřednictvím atomu uhlíku nebo atomu dusíku obsahující 1 nebo 2 kruhové heteroatomy nezávisle na sobě vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde heterocyklická skupina je popřípadě substituováná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří:
    oxoskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová S2_Liči OÍD S 3 J í. C 2_ V 3T JcoxŽ3 S ΪΖ. ZL 2_ V 3lΗ.νΓ2- O VG čás ti 1 až 4 atomy uhlíku a alkylsulfonylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku;
    R5 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R a Rfj jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
    atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina, Nalkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-či(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčiv o.
    7 8 b je O nebo 1;
    D je karboxylová skupina, fosforyloxyskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina vzorce -Y* (CH2) cRi:l , kde Y1 je skupina -NHC(O}- nebo skupina -C(O)NH-;
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde
    Pk , PO a R' jsou všechny alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhl íku
    R” a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R= je methoxyskupina;
    A je skupina -C0-, skupina -C(0)0- nebo skupina -CONH-;
    a j e 1, 2 nebo 3;
    B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH, skupina -0(0)0-, skupina -NH-, skupina -NHC(0)0-, skupina NHCONH- nebo nebo přímá jednoduchá vazba;
    b j e 0, 1 nebo 2;
    je piperazinylová skupina nebo pcridinylova SKUpiiid, xcy xazoa morfolinylová tato skupina skupina nebo je popřípadě substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahuj ící až 4 atomy uhlíku, alkanoylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylová skupina, kyanoalkylová skupina obsahující v alkylové části 1. až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až .3 atomy uhlíku a aminoalkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R dtuTi vodíku ;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčívo.
  9. 9. Sloučenina podle nároku Ί, kde
    R1, R2 a R3 jsou všechny methoxyskupina;
    R4 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxylová skupina, methoxyskupina a methylová skupina;
    R5 je methoxyskupina;
    A je skupina -C0-, skupina -C{0)0- nebo skupina -CONH-;
    a j e 2 nebo 3;
    B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH nebo jednoduchá přímá vazba;
    b je 0 nebo 1;
    D je piperazinoskupina nebo morfolinoskupina, přičemž každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, karbamoylová skupina a 2-hydroxyethylová skupina;
    R7 je atom vodíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce IV:
    ......NH-A-(CH2)a'B-(CH2)ů-D
    OMe (IV) kde a, b, A, B a D jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 7;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde;
    Ά -í ,-. / r\ \ i4 ηητ,τττ
    Z-i. J ~ Cj JX Ui kJ _L _ 1 ci - - , O ΓΧ U X 1 X «si - \ kJ í kJ - - ÍC1J'%J OJXLIJ^XIJCI - O-ďV- 11 - , a je 2 nebo 3;
    B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH- nebo jednoduchá přímá vazba;
    b j e 0 nebo 1;
    D je piperazinoskupina nebo morfolinoskupina, kdy každý kruh je popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří methylová skupina, ethylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, karbamoylová skupina a 2-nyoroxyetnyiová skupina;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10, kde;
    A je skupina -C0-, skupina -C(O)O- nebo skupina -CONH-;
    a j e 2 nebo 3;
    B je skupina -C0-, skupina -NHCO-, skupina -CONH nebo jednoduchá vazba;
    b j e 0 nebo 1
    D (je raorfolinoskupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina nebo 4-acetylpiperazin-l-yl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo předléčivo.
  13. 13. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    1T Γ / I ΓΖ \ 'Z Z Z Z L·- 1— Λ i— Έ--. l—7 ^-3 z lz τ r A z— Π Τ T z Vz zz ft Λ·. Γ *~“Ί
    IM L \ / ~ ď , ? / U f _L d_ - tt LJ. dLLLt: L_ i ILJ^y ” υ , / u .L .ΜΈ r μ - j n urnc-iu-u L u , lohepten-5-yl]-2-[2-aminoacetylamino]acetamid;
  14. 14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo předléčivo, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  15. 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo předléčiva, pro přípravu léčiva pro použití při získávání účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů.
  16. 16. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo předléčiva, pro přípravu léčiva určeného pro podávání ve formě rozdělených ♦ »»· dávek pro použiti při získávání účinku poškozujícího cévy u teplokrevných živočichů.
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce I, kde nejméně jedna funkční skupina je chráněná, kde R1, Rt, R3, R4, R’, Rh, R7, R“, RJ, R±lJ, R11, R12, R13, R14, A, B, D, a, b a c jsou definovány podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce X (X) se sloučeninou vzorce XI:
    τ 1 λ r r— p- í t? ·' } Ί _ o _ r \ 1 _ τλ “ L / j .j —· L / Ji·) kde L1 je odstupující skupina,- nebo
    b) převedení ječné sloučeniny obecného sloučeninu obecného vzorce I;
    c) pokud se požaduje fosforylaoxyskupina hydroxysloučeniny s fosforamiditem;
    (XI) vzorce I na jinou reakci odpovídající kde jakákoli funkční skupina je popřípadě chráněná;
    a potom, pokud je potřeba:
    i) převedení sloučeniny obecného obecného vzorce I ;
    LOU slouč
    ÉtS ΤΊ Ί ΤΊ Ί 1 ss ii) odstranění jakýchkoli chránících skupin;
    iii) přípravu farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo » předléčiva.
CZ200331A 2000-07-07 2001-07-04 Deriváty kolchinolu jako inhibitory angiogeneze, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje CZ200331A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401977 2000-07-07
EP00401976 2000-07-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200331A3 true CZ200331A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=26073520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200331A CZ200331A3 (cs) 2000-07-07 2001-07-04 Deriváty kolchinolu jako inhibitory angiogeneze, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1301498A1 (cs)
JP (1) JP2004504391A (cs)
KR (1) KR20030022264A (cs)
CN (1) CN1255392C (cs)
AU (2) AU2001266232B2 (cs)
BR (1) BR0112225A (cs)
CA (1) CA2410562A1 (cs)
CZ (1) CZ200331A3 (cs)
EE (1) EE200300015A (cs)
HU (1) HUP0301742A3 (cs)
IL (1) IL153325A0 (cs)
IS (1) IS6668A (cs)
MX (1) MXPA02012903A (cs)
NO (1) NO20030055D0 (cs)
NZ (1) NZ522661A (cs)
PL (1) PL359181A1 (cs)
RU (1) RU2003103603A (cs)
SK (1) SK52003A3 (cs)
WO (1) WO2002008213A1 (cs)

Families Citing this family (298)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1474420B1 (en) 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
MY136174A (en) 2002-12-24 2008-08-29 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
US8198302B2 (en) 2003-02-28 2012-06-12 Oxigene, Inc. Compositions and methods with enhanced therapeutic activity
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1689233T3 (da) 2003-11-19 2012-10-15 Array Biopharma Inc Bicykliske inhibitorer af MEK
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
CN100584840C (zh) 2004-01-05 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代杂环化合物及其应用
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4795352B2 (ja) 2004-08-28 2011-10-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体モジュレーターとしてのピリミジンスルホンアミド誘導体
WO2006068953A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
PT2383268E (pt) 2005-02-04 2015-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores de quinase
ES2333182T3 (es) 2005-05-18 2010-02-17 Array Biopharma, Inc. Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
EP1945631B8 (en) 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
ES2364901T3 (es) 2005-11-15 2011-09-16 Array Biopharma, Inc. Procesos e intermedios para la preparación de derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina.
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1979001E (pt) 2005-12-13 2012-07-13 Medimmune Ltd Proteínas de ligação específicas para factores de crescimento insulínicos e suas aplicações
JP2009519308A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置のための置換ジフェニルエーテル、アミン、スルフィドおよびメタン
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
SI2057156T1 (sl) 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
JP4604129B2 (ja) 2006-12-19 2010-12-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
MX2010003698A (es) 2007-10-04 2010-04-21 Astrazeneca Ab Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide.
AU2008309383B2 (en) 2007-10-11 2012-04-19 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidin derivatives as protein kinase B inhibitors
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2604628A3 (en) 2007-12-21 2013-08-21 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4R) - 173
PL2242759T3 (pl) 2008-02-06 2013-06-28 Astrazeneca Ab Związki
AU2009219376B2 (en) 2008-02-28 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2297106B1 (en) 2008-05-27 2014-07-16 AstraZeneca AB Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
EP2373326B1 (en) 2008-12-11 2016-03-09 Axcentua Pharmaceutucals AB Crystalline forms of genistein
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
EP2367822B1 (en) 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
WO2010092371A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
RU2542582C2 (ru) 2009-11-18 2015-02-20 Астразенека Аб Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
KR20120096076A (ko) 2009-12-17 2012-08-29 메르크 파텐트 게엠베하 스핑고신 키나아제 저해제
AU2011206864B2 (en) 2010-01-15 2013-12-19 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2786520A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
WO2012080730A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Astrazeneca Ab Purine derivatives
MX2013007067A (es) 2010-12-20 2013-11-01 Medimmune Ltd Anticuerpos anti-il-18 y sus usos.
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
RS61608B1 (sr) 2011-07-12 2021-04-29 Astrazeneca Ab N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina
EP3686193B1 (en) 2011-07-27 2022-03-02 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201404234YA (en) 2012-01-28 2014-08-28 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
SG11201404654SA (en) 2012-02-09 2014-09-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
ES2606637T3 (es) 2012-02-09 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK
WO2013126132A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Cyclic diaminopyrimidine derivatives
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
ES2606638T3 (es) 2012-02-21 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furopiridina
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
EP2831077B1 (en) 2012-03-28 2016-04-27 Merck Patent GmbH Bicyclic pyrazinone derivatives
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
AU2013244999A1 (en) 2012-04-05 2014-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human TWEAK and human IL17 and uses thereof
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
CA2872334C (en) 2012-05-04 2020-06-30 Dieter Dorsch Pyrrolotriazinone derivatives
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
JP6430936B2 (ja) 2012-07-24 2018-11-28 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 関節症の処置のためのヒドロキシスタチン誘導体
EP2882746B1 (en) 2012-08-07 2016-12-07 Merck Patent GmbH Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
PL2882714T3 (pl) 2012-08-08 2020-02-28 Merck Patent Gmbh Pochodne (aza-)izochinolinonowe
CA2882158A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201502120XA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
JP6348115B2 (ja) 2012-10-26 2018-06-27 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド がん療法のためのエンドサイトーシス阻害剤および抗体の使用
EP2914750B1 (en) 2012-11-05 2018-04-18 GMDx Co Pty Ltd Methods for determining the cause of somatic mutagenesis
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX2015006037A (es) 2012-11-16 2015-08-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 3-aminociclopentancarboxamida.
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
CN105246888B (zh) 2013-01-31 2017-09-05 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
CN105189469B (zh) 2013-02-25 2018-09-25 默克专利股份公司 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途
WO2014135245A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
CA2905509A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2014205511A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 University Of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
SG11201601138PA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Neupharma Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
CN105764513A (zh) 2013-09-18 2016-07-13 堪培拉大学 干细胞调控ii
WO2015048852A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The University Of Queensland Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3185858A4 (en) 2014-08-25 2017-12-27 University of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
AU2015349613B2 (en) 2014-11-17 2022-01-13 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016220219B2 (en) 2015-02-17 2020-05-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
CA2994023A1 (en) 2015-08-04 2017-02-02 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
US11225690B2 (en) 2015-08-26 2022-01-18 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
SG11201805341RA (en) 2015-12-23 2018-07-30 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
WO2017132728A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 University Of Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
CN109073650A (zh) 2016-02-15 2018-12-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 包括对西地尼布进行固定的间歇给药的方法
WO2017178845A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
JP6985388B2 (ja) 2016-07-29 2021-12-22 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びそれの使用
JP7101165B2 (ja) 2016-08-15 2022-07-14 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
EP3515903B1 (en) 2016-09-22 2020-10-21 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP3630749B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
EP4374858A2 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
DK3630188T3 (da) 2017-05-31 2021-11-15 Amplio Pharma Ab Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling
EP3648797A1 (en) 2017-07-05 2020-05-13 EPOS-Iasis Research and Development, Ltd Multifunctional conjugates
SG11202000823WA (en) 2017-08-01 2020-02-27 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
TW201920123A (zh) 2017-08-21 2019-06-01 德商馬克專利公司 作為腺苷受體拮抗劑之喹㗁啉衍生物
AU2018320673B2 (en) 2017-08-21 2023-03-30 Merck Patent Gmbh Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
AU2018360766A1 (en) 2017-11-06 2020-05-21 Rapt Therapeutics, Inc. Anticancer agents
EP3488868B1 (en) 2017-11-23 2023-09-13 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Pharmaceutical composition for oral administration containing sulfasalazine and / or a sulfasalazine organic salt, production process and use
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7355758B2 (ja) 2018-01-26 2023-10-03 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びその使用
AU2019218893A1 (en) 2018-02-08 2020-09-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
MX2020010805A (es) 2018-04-13 2021-01-29 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de bcl6.
EP3784233B1 (en) 2018-04-27 2024-06-05 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
CN112513031A (zh) 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP2021527051A (ja) 2018-06-05 2021-10-11 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
KR20210061329A (ko) 2018-09-18 2021-05-27 수저우 잔롱 파마 리미티드 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
JP2022505872A (ja) 2018-10-25 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
ES2960883T3 (es) 2018-10-25 2024-03-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CN114729354A (zh) 2018-12-25 2022-07-08 中国医学科学院基础医学研究所 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
JP2022524759A (ja) 2019-03-07 2022-05-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
JP2022528562A (ja) 2019-04-05 2022-06-14 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害化合物
WO2020210384A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CA3152674A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof
MX2022003276A (es) 2019-09-20 2022-04-11 Ideaya Biosciences Inc Derivados de indol e indazol sulfonamido sustituidos en la posicion 4 como inhibidores de parg.
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CA3162166A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
EP4333900A2 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Merck Patent GmbH Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
TW202306568A (zh) 2021-05-17 2023-02-16 南韓商怡諾安有限公司 苯甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組成物、包含其之健康功能食品組成物、包含其之組合製劑、及其用途
CN117999101A (zh) 2021-05-25 2024-05-07 默克专利股份公司 靶向EGFR的Fc抗原结合片段-药物缀合物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1255392C (zh) 2006-05-10
NO20030055L (no) 2003-01-06
HUP0301742A2 (hu) 2003-09-29
JP2004504391A (ja) 2004-02-12
SK52003A3 (en) 2003-07-01
PL359181A1 (en) 2004-08-23
AU2001266232B2 (en) 2005-09-15
AU6623201A (en) 2002-02-05
IS6668A (is) 2003-01-03
WO2002008213A1 (en) 2002-01-31
NO20030055D0 (no) 2003-01-06
EP1301498A1 (en) 2003-04-16
EE200300015A (et) 2004-10-15
KR20030022264A (ko) 2003-03-15
CN1440396A (zh) 2003-09-03
CA2410562A1 (en) 2002-01-31
BR0112225A (pt) 2003-05-06
NZ522661A (en) 2004-07-30
HUP0301742A3 (en) 2005-08-29
MXPA02012903A (es) 2004-07-30
IL153325A0 (en) 2003-07-06
RU2003103603A (ru) 2004-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200331A3 (cs) Deriváty kolchinolu jako inhibitory angiogeneze, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US20050277627A1 (en) Colchinol derivatives as vascular damaging agents
AU2001266232A1 (en) Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
AU2001266233A1 (en) Colchinol derivatives as vascular damaging agents
KR101692921B1 (ko) 리버스턴 유사체의 신규한 화합물 및 그 제조방법과 용도
EP3392252B1 (en) Pyrimido- pyridazinone compounds and use thereof
UA75581C2 (en) Cell adhesion inhibitor
CN103747787A (zh) 取代的2-亚苄基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮类、其衍生物及其治疗应用
TW201831191A (zh) 一種新的硼酸衍生物及其藥物組合物
CN102438612A (zh) 腈衍生物及其药学用途与组合物
SG183657A1 (en) Synthesis and formulations of salts of isophosphoramide mustard and analogs thereof
CN107903185B (zh) 新型eEF2K抑制剂的制备及应用
ZA200004386B (en) Anti-tumour agents.
EP4121031A1 (en) 3-diarylmethylenes and uses thereof
EP2142518B1 (en) 3,4-dihydroquinazoline derivatives
US6720323B2 (en) Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
KR20190114955A (ko) Mtor-deptor 상호작용의 저해제 및 이의 사용 방법
AU3927600A (en) Phenylalanine derivatives
CN113845484A (zh) 新型喹唑啉类小分子抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用
JP2018537526A (ja) ボルテゾミブ複合体及びその使用方法
SK282664B6 (sk) Deriváty L-arginínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
HU202245B (en) Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them
KR20130055391A (ko) 메트포르민의 가바 또는 가바 유도체 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물