ES2608355T3 - Derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida. - Google Patents

Derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida. Download PDF

Info

Publication number
ES2608355T3
ES2608355T3 ES13779143.0T ES13779143T ES2608355T3 ES 2608355 T3 ES2608355 T3 ES 2608355T3 ES 13779143 T ES13779143 T ES 13779143T ES 2608355 T3 ES2608355 T3 ES 2608355T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
cyclopentyl
benzamide
ethylcarbamoyl
indicates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13779143.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Christos Tsaklakidis
Wolfgang Staehle
Brigitta Leuthner
Paul Czodrowski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2608355T3 publication Critical patent/ES2608355T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que R indica Ar, Het, -C≡C-Ar o -C≡C-Het, W indica NR2R2' o Het1, R1 indica A, [C(R3)2]nAr1 o [C(R3)2]nCyc, R2, R2' cada uno, independientemente entre sí, indican H, A o [C(R3)2]nCyc, R4 indica H, F, Cl, a, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2, X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente entre sí, indican CH o N, A indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1-10 átomos de C, en el que dos átomos de carbono adyacentes pueden formar un doble enlace y/o uno o dos grupos no adyacentes de CH- y/o CH2, pueden reemplazarse con N-, O- y/o S-átomos y en el que 1-7 átomos de H pueden reemplazarse con R5, Cyc indica cicloalquilo con 3-7 átomos de C, estando no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A, A' indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 átomos de C, en el que 1-5 átomos de H pueden reemplazarse con F, R5 indica F, Cl u OH, Ar indica fenilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, O[C(R3)2]nHet1, Ar1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA, Ar1 indica fenilo o naftilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA, R3 indica H o alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 átomos de C, Het indica un heterociclo mono- o bicíclico saturado, no saturado o aromático que tiene de 1 a 4 átomos de N,O y/o S, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, COHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, >=S, >=NH, >=NA y/o >=O (oxígeno carbonilo), Het1 indica un heterociclo mono- o bicíclico saturado, no saturado o aromático que tiene de 1 a 4 átomos de N,O y/o S, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, >=S, >=NH, >=NA y/o >=O (oxígeno carbonilo), Hal indica F, Cl, Br o I, m indica 1, 2 ó 3, n indica 0, 1 ó 2, p indica 0, 1, 2, 3 ó 4, q indica 0, 1, 2 ó 3, con la condición de que solo uno o dos de X1, X2, X3, X4 indican N, y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida novedosos que inhiben la actividad de acido graso sintasa (FASN; tambien abreviado como FAS), a composiciones farmaceuticas que las comprenden, a procedimientos para su preparacion, y a su uso en la terapia para el tratamiento de canceres.
Antecedentes de la invencion
El acido graso sintasa (FAS) es una enzima crltica para la lipogenesis endogena y juega un papel importante en la modulacion de productos intermedios claves en el metabolismo celular de hidratos de carbono y de llpidos. FAS se expresa altamente en los tejidos con alta actividad metabolica (por ejemplo, hlgado, tejido adiposo y cerebro) y existen buenos motivos para creer que un inhibidor de FAS producirla efectos metabolicos beneficiosos en tejidos perifericos. Ademas, la inhibicion de FAS en el hipotalamo puede dar como resultado una ingesta de alimentos reducida. Los inhibidores FAS irreversibles no especlficos, cerulenina y C-75, se han notificado en la bibliografla para disminuir los niveles cerebrales de neuropeptidos orexlgenos y para disminuir la ingesta de alimentos.
FAS tambien se expresa altamente en sebocitos humanos, el llpido que produce las celulas de las glandulas sebaceas. El acne es el trastorno mas comun que implica a la glandula sebacea. La patogenesis del acne implica (sobre)produccion de llpidos por la glandula sebacea y se ha notificado que los inhibidores de FAS de mamlferos inhiben la produccion de sebo en sebocitos (documento US 2005/0053631). El acne no puede producirse sin llpidos sebaceos. Hay una necesidad medica insatisfecha en el tratamiento del acne para los agentes que reducen produccion sebacea.
Puesto que, la slntesis de acidos grasos en bacterias es esencial para la supervivencia celular, FAS bacteriana (sintasa de tipo II) ha surgido como una diana potencial para la terapia antibacteriana. A diferencia de muchos otros procariotas, la actividad de acido graso sintasa en micobacterias se lleva a cabo por una cadena peptldica (sintasa de tipo I) multifuncional, de alto peso molecular sencilla relacionada con FAS de mamlferos. FAS de tipo I micobacteriana se ha descrito como una diana potencial para la terapia antimicobacteriana, por ejemplo el tratamiento de tuberculosis. Con un tercio de la poblacion mundial infectada con el bacilo de la tuberculosis, y el desarrollo de cepas multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis, hay una necesidad medica alta para terapias de tuberculosis novedosas. (Silvana C. Ngo, et alInhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Chemotherapy 5l,7 (2007) 2430-2435).
Recientemente, se ha considerado que los microdominios de las membranas de organulos ricos en esfingomielina y colesterol (denominados "balsas lipldicas") actuan como soporte para el complejo de replicacion del virus de la hepatitis C (VHC) (F. Amemiya, et al.: Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361 -70) Por consiguiente, las alteraciones de composition y/o distribution de llpidos de membrana pueden influir en replicacion viral. De hecho, se ha mostrado que agentes relacionados con metabolismo de llpidos como acidos grasos poliinsaturados o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) afectan a la replicacion de VHC (dto) de genotipo 1. Estos agentes pueden atenuar la replicacion de VHC a traves de la destruction de balsas lipldicas, segun acciones farmacologicas. Un mecanismo molecular alternativo posiblemente responsable de la inhibicion de la replicacion de VHC es mediante la alteration de la localization de protelnas huesped a traves de alteraciones en anclaje de llpidos (S. M. Sagan, et al.: The influence of colesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis C virus replication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79). A diferencia de los acidos grasos poliinsaturados, la adicion de acidos grasos saturados o acido oleico a celulas Sfil cultivadas fomento la replicacion de ARN de VHC (S. B. Kapadia, F. V. Chisari: Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561 -66). En llnea con esto, se ha notificado que se aumento la expresion de acido graso sintasa en una llnea celular de hepatoma humano sobre infection de VHC (W. Yang, et al.: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396-1403). Ademas, la inhibicion de bioslntesis de acidos grasos mediante TOFA (un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa) o inhibidores de acido graso sintasa (cerulenina, C75), tienden a disminuir la produccion (dto) de VHC.
El efecto de la actividad de acido graso sintasa (FAS) sobre la replicacion viral o infeccion parece no estar restringido a VHC, sino que tambien se ha notificado para VIH (D. H. Nguyen, D. D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), Poliovirus (R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication in Poliovirus-Infected Cells. Virology 185 (1991) 473-476), Epstein-Barr virus (Y. Li., et al.: Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral gene expression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206), human papilloma virus (L. Louw, et al.: HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role- players. Asia Pac J
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Clin Nutr 17 (S1) (2008) 208-211), coxsackievirus B3 (A. Rassmann, et alThe human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases Antiviral Research 76 (2007) 150-158), Rous sarcoma virus (H. Goldfine, et al.: Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major non-glycosylated viral structural proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), as well as human cytomegalovirus (HCMV), and influenza A virus (J. Munger, et al.: Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) 1 179-1 186).
En su conjunto, hay una evidencia creciente de que la actividad de FAS del huesped juega un papel importante en la infeccion viral y la replicacion viral, lo que sugiere FAS como una diana para terapia antiviral. La expresion de FAS se aumenta claramente en muchos canceres y hay evidencia de que se requiere una slntesis de acidos grasos eficiente para la supervivencia de las celulas tumorales. Por tanto, se ha sugerido la inhibicion de FAS como una nueva direccion para la oncologla (Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007)1817-1829).
Los acidos grasos tienen un papel esencial en una variedad de procedimientos celulares que incluyen construccion de bloqueos para membranas, anclajes para protelnas de membrana que se seleccionan como diana, precursores en la slntesis de segundos mensajeros de llpidos y como medio para almacenar energla, Menendez JS y Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Los acidos grasos o bien pueden obtenerse a partir de la dieta o bien pueden sintetizarse de novo a partir de precursores de hidratos de carbono. La bioslntesis de estos ultimos se cataliza mediante las FAS homodimericas multifuncionales. FAS sintetiza acidos grasos de cadena larga usando acetil-CoA como cebador y Malonyl Co-A como donante de 2 carbonos, y NADPH como equivalentes de reduccion (Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution, Science 311: 1258-1262 (2006)).
La slntesis de novo de acidos grasos es activa durante la embriogenesis y en los pulmones del feto donde los acidos grasos se usan para la produccion de surfactante pulmonar. En adultos, la mayorla de los tejidos normales humanos obtienen acidos grasos preferentemente de la dieta. Por tanto, el nivel de lipogenesis de novo y la expresion de enzimas lipogenicas es bajo, Weiss L, et al, Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution de fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe- Seiler 367(9):905-912 (1986). Por el contrario, muchos tumores tienen altas velocidades de slntesis de novo de acidos grasos Medes G, et al, Metabolism de Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in vitro, Can Res, 13:27-29, (1953). Se ha mostrado ahora que FAS puede sobreexpresarse en numerosos tipos de cancer que incluye de prostata, ovario, colon, endometrio, pulmon, vejiga, estomago y rinon. Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000). Esta funcion y expresion diferencial de FAS en tumores y celulas normales proporciona un enfoque para la terapia contra el cancer con el potencial de una ventana terapeutica notable.
La inhibicion de FAS mediada por ARN de interferencia pequena y farmacologico ha demostrado una inhibicion preferente de la proliferation de celulas cancerosas. Ademas, estos inhibidores inducen la apoptosis en celulas cancerosas in vitro y retardan el crecimiento en tumores humanos en modelos in vivo de xenoinjerto murino, Menendez JS y Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Basado en estos hallazgos, FAS se considera una diana potencial principal de intervention antineoplasica.
La invention tenia el objeto de encontrar compuestos novedosos que tienen propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden usarse para la preparation de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos segun la invencion y sales de los mismos tienen propiedades farmacologicas muy valiosas a la vez que se toleran bien.
La presente invencion se refiere especificamente a compuestos de formula I que inhiben, FASN, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a procedimientos para el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades y afecciones inducidas por FASN.
Los compuestos de formula I pueden usarse ademas para el aislamiento y la investigation de la actividad o expresion de FASN. Ademas, son particularmente adecuados para su uso en metodos de diagnostico para enfermedades en relation con la actividad de FASN no regulada o alterada.
El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamifero, por ejemplo, una especie de primate, particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de la enfermedad en seres humanos.
La sensibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos segun la invencion puede determinarse mediante ensayos in vitro. Normalmente, un cultivo de la celula se combina con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que agentes activos tales como anticuerpos anti-IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresion de un marcador de superficie, 5 habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Pueden llevarse a cabo pruebas in vitro usando celulas cultivadas procedentes de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresado se evalua mediante citometrla de flujo usando anticuerpos especlficos que reconocen el marcador. La dosis varla dependiendo del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el 10 tejido diana, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua, por lo general, hasta que se ha producido una reduccion considerable, por ejemplo una reduccion de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y puede continuar hasta que ya no se compruebe esencialmente la presencia de ninguna celula no deseada en el organismo.
Tecnica anterior
15 Se describen derivados de ciclopentanocarboxamida en el documento WO 2011/048018 A1 como inhibidores de FAS para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de formula I
imagen1
20
en la que
R indica Ar, Het, -C=C-Ar o -C=C-Het,
W indica NR2R2' o Het1,
R1 indica A, [C(R3)2]nAr1 o [C(R3)2]nCyc,
R2, R2' cada uno, independientemente entre si, indican H, A o [C(R3)2]nCyc,
25
R4 indica H, F, Cl, a, OH, CN, NO2, A', OA' , SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2,
X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente entre si, indican CH o N,
A indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1-10 atomos de C, en el que dos atomos de carbono
adyacentes pueden formar un doble enlace y/o uno o dos grupos no adyacentes de CH- y/o CH2, pueden reemplazarse con N-, O- y/o S-atomos y en el que 1-7 atomos de H pueden reemplazarse 30 con R5,
Cyc indica cicloalquilo con 3-7 atomos de C, estando no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A,
A' indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 atomos de C, en el que 1-5 atomos de H pueden
reemplazarse con F,
R5 indica F, Cl u OH,
35 Ar indica fenilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A,
O[C(R3)2]nHet1, Ar1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,
10
15
20
25
30
35
40
Ar1 indica fenilo o naftilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A,
[C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,
R3 indica H o alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 atomos de C,
Het indica un heterociclo mono- o biclclico saturado, no saturado o aromatico que tiene de 1 a 4
atomos de N,O y/o S, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, COHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno carbonilo),
Het1 indica un heterociclo mono- o biclclico saturado, no saturado o aromatico que tiene de 1 a 4
atomos de N,O y/o S, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno carbonilo),
Hal indica F, Cl, Br o I,
m indica 1, 2 o 3,
n indica 0, 1 o 2,
p indica 0, 1, 2, 3 o 4,
q indica 0, 1, 2 o 3,
con la condition de que solo uno o dos de X1, X2, X3, X4 indican N,
y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
La invention tambien se refiere a las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos.
Ademas, la invencion se refiere a derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I. El termino solvatos de los compuestos se considera que significa aducciones de moleculas de disolvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a la fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoxidos. Se entiende, que la invencion tambien se refiere a los solvatos de las sales. El termino derivado farmaceuticamente aceptable se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion y tambien los denominados compuestos de profarmaco.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique otra cosa, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto de formula I que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de otro modo en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de formula I. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de formula I que incluyen restos biohidrolizables tales como analogos de amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y fosfato biohidrolizable. En determinadas realizaciones, los profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres de alquilo inferior del acido carboxllico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente mediante esterification de cualquiera de los restos de acido carboxllico presentes en la molecula. Los profarmacos normalmente pueden prepararse usando metodos bien conocidos, tales como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
La expresion “cantidad eficaz” indica la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca o desea, por ejemplo, un investigador o medico.
Ademas, la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” indica una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: tratamiento mejorado, curacion, prevention o elimination de una enfermedad, slndrome, estado, afeccion, trastorno o efectos secundarios
o tambien la reduccion en la progresion de una enfermedad, estado o trastorno.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” tambien engloba las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.
La invencion tambien se refiere al uso de mezclas de los compuestos de formula I, por ejemplo mezclas de dos 5 diastereomeros, por ejemplo en la razon 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera particularmente preferible son mezclas de compuestos estereoisomericos.
“Tautomeros” se refiere a formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del entorno en que se encuentra el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un solido o esta en una disolucion organica o acuosa.
10 La invencion se refiere a los compuestos de formula I y sales de los mismos y a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque
un compuesto de formula II
imagen2
15 en la que R1 y W tienen los significados indicados en la reivindicacion 1,
se hace reaccionar con un compuesto de formula III
imagen3
en la que R, R4, X1, X2, X3, X4 y q tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, y L indica Cl, Br, I o un grupo OH modificado funcionalmente de manera reactiva o libre,
20 y/o
una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales.
Anteriormente y a continuation, los radicales R1, R4, R, X1, X2, X3, X4, q y W tienen los significados indicados por la formula I, a menos que se indique expresamente otra cosa.
A indica alquilo, que no esta ramificado (lineal) o esta ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A 25 indica preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
A de manera muy particularmente preferible indica alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente 30 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. Ademas, A indica preferiblemente CH2OCH3, CH2CH2OH o CH2CH2OCH3. Cyc indica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferiblemente no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A. A' indica alquilo, que no esta ramificado (lineal) o esta ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de C. A indica preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien 35 pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R2 indica preferiblemente H.
R2' indica preferiblemente A o [C(R3)2]nCyc.
R3 indica preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo, de manera particularmente preferible H o metilo.
R4 indica preferiblemente H, F, Cl, OA' o A'.
R5 indica preferiblemente F o Cl.
Ar indica preferiblemente o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, mo p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N- metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p- etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N- etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, mor p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo,
0- , m- o p-(metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, mor p-amino-sulfonilfenilo, o-, m- o p-[2-(morpholin-4- il)etoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi]fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5- difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5- dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2- amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro- 4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3- diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p- iodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3- bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6- metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6- metilfenilo, 3-cloro-4-acetami dofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo. Ar ademas indica preferiblemente fenilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con O[C(R3)2]nHet1, Ar1, A, CN y/o [C(R3)2]pOR3.
Ar1 indica preferiblemente fenilo o naftilo.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het indica, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2- o 3- pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo,
3- , 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5- ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo,
4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-qui nolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-iso-quinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3- benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo. Los radicales heteroclclicos tambien pueden estar parcialmente o completamente hidrogenados. Independientemente de sustituciones adicionales, Het1 puede por tanto tambien indicar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o - 3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5- pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro- 1-, -3- o -4-pi razolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo,
1- , 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morpholinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5- ilo, hexahidro- 1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o-5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro- 1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro- 2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3- etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2- oxometilendioxi) fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente 2,3- dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-
2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3- dihidrobencimidazolilo.
Het indica preferiblemente un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, estando no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 y/o cOHet1. Het ademas indica preferiblemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[1,2-a]piridinilo o oxazolo[5,4-c]piridilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 y/o COHet1.
5
10
15
20
25
30
35
Independientemente de sustituciones adicionales, Het1 indica, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2- o 3- pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo,
3- , 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5- ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo,
4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-qui nolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinnolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3- benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo. Los radicales heteroclclicos tambien pueden estar parcialmente o completamente hidrogenados.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het1 puede por tanto tambien indicar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, - 3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo,
2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5- pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro- -1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4- piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morpholinilo, tetrahidro-
2-, -3- o -4-pi ranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro- -1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o-5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- ,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro- 2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi) fenilo o also 3,4-dihidro-2H-1,5- benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2- oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3- dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.
Het1 indica preferiblemente a heterociclo saturado monoclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, estando no sustituido o mono- o disustituido con A. Het1 ademas indica preferiblemente pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidropiranilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con A.
Hal indica preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I, de manera particularmente preferible F o Cl.
A lo largo de toda la invencion, todos los radicales que aparecen mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir son independientes entre si. Los compuestos de formula I pueden tener uno o mas centros quirales y por tanto pueden aparecer en diversas formas estereoisomericas. La formula I engloba todas estas formas.
Por consiguiente, la invencion se refiere a, en particular, los compuestos de formula I en la que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden expresarse por las siguientes subformulas de la a Ik, que se ajustan a la formula I y en la que los radicales no designados en gran detalle tiene el significado indicado por la formula I, pero en la que
en Ia
X1, X3 indican CH
X2, X4 indican N;
en Ib
X1, X2, X3, X4 indican CH
en Ic
X1, X3, X4 indican CH
X2 indica N;
en Id
X1, X2, X3 indican CH
X4 indica N;
en Ie
X1, X2 indican CH
X3, X4 indican N;
en If X3, X4
indican CH,
X1, X2
indican N;
en Ig R2
indica H;
en Ih R2'
indica A o [C(R3)2]nCyc;
en li R4
indica H, F, Cl, OA' o A';
en Ij R3
indica H o metilo;
en Ik A
indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en los que uno o dos grupos CH2 y/o CH no adyacentes pueden sustituirse por atomos de N y/u O y/o ademas 1-7 atomos de H pueden sustituirse por R5,
en II Ar
indica fenilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con O[C(R3)2]nHet1, Ar1, A, CN y/o [C(R3)2]pOR3;
en Im Het
indica un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N,O y/o S, estando no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 y/o COHet1;
en In Het
indica furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[ 1,2-a]-piridinilo o oxazolo[5,4- c]piridilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 y/o COHet1;
en In Het1
indica un heterociclo saturado monoclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N,O y/o S, estando no sustituido o mono- o disustituido con A;
en Io Het1
indica pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidropiranilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con A;
en Ip R
indica Ar, Het, -C=C-Ar o -CEC-Het,
W
indica NR2R2' o Het1,
R1
indica A, [C(R3)2]nAr1 o [C(R3)2]nCyc,
R2, R2'
cada uno, independientemente entre si, indican H, A o [C(R3)2]nCyc,
R4
indica H, F, Cl, OA' o A',
X1, X2, X3, X4
cada uno, independientemente entre si, indican CH o N,
A
indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en los que uno o dos grupos CH2 y/o CH no adyacentes pueden sustituirse por atomos de N y/u O y/o ademas 1-7 atomos de H pueden sustituirse por R5,
Cyc
indica cicloalquilo con 3-7 atomos de C, estando no sustituido o monosustituido con OH o A,
A'
indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 atomos de C, en el que 1-5
atomos de H- pueden reemplazarse con F,
R5
indica F, Cl u OH,
Ar
indica fenilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con O[C(R3)2]nHet1, Ar1, A, CN y/o [C(R3)2]pOR3,
Ar1
indica fenilo o naftilo,
R3
indica H o alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 atomos de C,
Het
indica furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[ 1,2-a]-piridinilo o oxazolo[5,4- c]piridilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 y/o COHet1,
Het1
indica pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidropiranilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con A;
Hal
indica F, Cl, Br o I,
n
indica 0, 1 o 2,
p
indica 0, 1, 2, 3 o 4,
q
indica 0, 1, 2 o 3,
con la condition de que solo uno o dos de X1, X2, X3, X4 indican N,
y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
Los compuestos de formula I y tambien los materiales de partida para su preparation se preparan ademas mediante metodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliografla (por ejemplo en trabajos convencionales, tales 5 como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de Qulmica Organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos en condiciones de reaction que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Tambien puede hacerse uso aqul de variantes conocidas per se que no se mencionan aqul en mayor detalle.
Generalmente se conocen los compuestos de partida de formulas II y III. Sin embargo, si son novedosos pueden prepararse mediante metodos conocidos per se.
10 Los compuestos de formula I pueden obtenerse preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de formula II con un compuesto de formula III.
En los compuestos de formula III, L indica preferiblemente Cl, Br, I o un grupo OH modificado de manera reactiva o libre, tal como, por ejemplo, un ester activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxilo que tiene 1-6 atomos de C (preferiblemente metilsulfoniloxilo o trifluorometilsulfoniloxilo) o arilsulfoniloxilo que tiene 6-10 atomos de C 15 (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxilo).
Generalmente la reaccion se lleva a cabo en presencia de un agente de union acido, preferiblemente una base organica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. Tambien puede ser favorable la adicion de un hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo, carbonato o bicarbonato u otra sal de un acido debil de metales alcalinos o alcalinoterreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. Dependiendo de las condiciones 20 usadas, el tiempo de reaccion es de entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion es de entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente de entre 10° y 90°, en particular de entre aproximadamente 0° y aproximadamente 70°. Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol eteres, tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes.
Se da preferencia particular a acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.
Sales farmaceuticas y otras formas
Dichos compuestos segun la invencion pueden usarse en su forma final distinta de sal. Por otro lado, la presente invencion tambien engloba el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de formula I contiene un grupo carboxilo, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Asimismo se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de formula I. En el caso de determinados compuestos de formula I, pueden formarse sales de adicion de acido tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sales correspondientes de los mismos tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y sulfonatos de alquilo y monoarilo tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-
naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una limitacion.
Ademas, las sales basicas de los compuestos segun la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero no se pretende que esto represente una limitacion. De las sales mencionadas anteriormente se da preferencia a amonio; las sales de los metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de los metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de formula I que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos con contenido en nitrogeno usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Pueden prepararse compuestos segun la invencion solubles tanto en agua como en aceite usando tales sales.
Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que esto represente una limitacion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se da preferencia particular a clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de formula I se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, produciendo la formacion de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de bases libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de bases libres.
Tal como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, produciendo la formacion de la sal de manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera convencional. Las formas de acidos libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de acidos libres.
Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien engloba sales multiples. Las formas de sal multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Con respecto a lo indicado anteriormente, puede observarse que la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” en el presente contexto se considera que significa un principio activo que comprende un compuesto de formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere al principio activo propiedades farmacocineticas mejoradas, en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo utilizada con anterioridad. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar a este principio activo por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada que antes no tenia, e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.
Isotopos
Se pretende ademas que un compuesto de formula I incluya formas marcadas con isotopo del mismo. Una forma marcada con isotopo de un compuesto de formula I es identica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o mas atomos del compuesto se han reemplazado por un atomo o atomos que tienen una masa atomica o numero masico que difiere de la masa atomica o numero masico del atomo que se aparece habitualmente de manera natural. Los ejemplos de isotopos que estan disponibles comercialmente de manera facil y que pueden incorporarse en un compuesto de formula I mediante metodos bien conocidos incluyen los isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de formula I, un profarmaco del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de ellos que contiene uno o mas de los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos sean parte de la presente invencion. Un compuesto de formula I marcado con isotopo puede usarse de varias formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de formula I marcado con isotopo en el que se ha incorporado, por ejemplo, un radioisotopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribucion tisular de sustrato y/o medicamento. Estos radioisotopos, es decir tritio (3H) y carbono-14 (14C), se prefieren particularmente debido a la preparacion sencilla y a la excelente capacidad de deteccion. La incorporacion de isotopos mas pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de formula I tiene ventajas terapeuticas debido a la estabilidad metabolica superior de este compuesto marcado con isotopo. La estabilidad metabolica superior se traduce directamente en una semivida in vivo aumentada o en dosificaciones inferiores, que en la mayorla de las circunstancias representarla una realization preferida de la presente invencion. Un compuesto de formula I marcado con isotopo puede prepararse habitualmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas de slntesis y la description relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparacion del presente texto, reemplazando un reactante no marcado con isotopo por un reactante marcado con isotopo facilmente disponible.
El deuterio (2H) tambien puede incorporarse en un compuesto de formula I para el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto mediante el efecto isotopico cinetico primario. El efecto isotopico cinetico primario es un cambio en la velocidad de una reaction qulmica que resulta del intercambio de nucleos isotopicos, que a su vez se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
produce por el cambio en las energlas de estado fundamental necesarias para la formation de enlaces covalentes tras este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado habitualmente da como resultado una disminucion de la energla de estado fundamental para un enlace qulmico y as! produce una reduction en la velocidad de la rotura de enlace limitante de la velocidad. Si la rotura de enlace se produce en o en las proximidades de una region de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reaction de multiples productos, la razon de distribution de productos puede alterarse sustancialmente. Como explication: si se une deuterio a un atomo de carbono en una position no intercambiable, son tlpicas diferencias de velocidad de kwi/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica satisfactoriamente a un compuesto de formula I que es propenso a oxidation, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drasticamente y dar como resultado propiedades farmacocineticas mejoradas. Cuando se descubren y desarrollan agentes terapeuticos, el experto en la tecnica intenta optimizar parametros farmacocineticos mientras se conservan propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con malos perfiles farmacocineticos son propensos a metabolismo oxidativo. Ensayos microsomicos hepaticos in vitro actualmente disponibles proporcionan information valiosa sobre el transcurso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseno racional de compuestos de formula I deuterados con estabilidad mejorada a traves de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De ese modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocineticos de los compuestos de formula I, y pueden expresarse cuantitativamente en cuanto a aumentos en la semivida in vivo (t/2), la concentration en el efecto terapeutico maximo (Cmax), el area bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en cuanto a aclaramiento, dosis y costes de materiales reducidos. Se pretende que lo siguiente ilustre lo que antecede: se prepara un compuesto de formula I que tiene multiples sitios posibles de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo atomos de hidrogeno bencllico y atomos de hidrogeno unidos a un atomo de nitrogeno, como una serie de analogos en los que diversas combinaciones de atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de deuterio, de manera que algunos, la mayor parte o todos estos atomos de hidrogeno se han reemplazado por atomos de deuterio. Las determinaciones de semivida permiten la determination favorable y precisa del grado en que ha aumentado la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta forma, se determina que la semivida del compuesto original puede prolongarse en hasta el 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrogeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrogeno en un compuesto de formula I tambien puede usarse para lograr una modification favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos toxicos no deseados. Por ejemplo, si surge un metabolito toxico a traves de escision oxidativa del enlace carbono-hidrogeno (C-H), puede suponerse de manera razonable que el analogo deuterado disminuira enormemente o eliminara la production del metabolito no deseado, incluso si la oxidacion particular no es una etapa determinante de la velocidad. Puede encontrarse informacion adicional sobre el estado de la tecnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrogeno, por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La invention se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Una unidad de este tipo puede comprender por ejemplo de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto segun la invencion, segun el estado tratado, del metodo de administration y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, como se indico anteriormente, o una fraction correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento conocido en general en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, mediantes metodos orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, topicos (incluyendo bucales, sublinguales o transdermicos), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneos, intramusculares, intravenosos o intradermicos). Las formulaciones de este tipo pueden prepararse usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el principio activo con el o los excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo capsulas o comprimidos; polvos o granulados; disoluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en forma de comprimido o capsula, el componente de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
principio activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de manera similar tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo puede estar presente un saborizante, conservante, dispersante y colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describio anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Pueden anadirse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo acido sillcico de alta dispersion, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Asimismo puede anadirse un disgregante o un solubilizante tal como, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta de la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados as! como colorantes a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes compuestos por malz, caucho natural y sintetica, tal como por ejemplo goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitarse a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla de polvo, granulando o comprimiendo en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un disgregante y comprimiendo toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolucion tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o disoluciones de materiales celulosicos o polimericos, y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa para la granulacion, la mezcla de polvo puede hacerse pasar por una maquina de preparacion de comprimidos, formandose grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos segun la invencion pueden combinarse tambien con un excipiente inerte de flujo libre y a continuacion comprimirse directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o compresion en seco. Tambien puede haber una capa de proteccion transparente u opaca que consiste en una capa sellante de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden anadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificacion.
Los llquidos orales, tales como por ejemplo una disolucion, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosificacion, de modo que una cantidad dada comprende una cantidad preespecificada del compuesto. Los jarabes pueden obtenerse disolviendo el compuesto en una disolucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Asimismo pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tal como por ejemplo alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, tales como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Las formulaciones de unidades de dosificacion para la administracion oral pueden encapsularse, si se desea, en microcapsulas. La formulacion tambien puede prepararse de tal manera que se alargue o retarde la liberacion, tal como por ejemplo mediante recubrimiento o insercion de material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos de formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, tales como por ejemplo veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de formula I y las sales, tautomeros farmaceuticamente aceptables y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos tambien pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que se acoplan las moleculas de compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Tales pollmeros pueden englobar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales palmitollo. Los compuestos pueden acoplarse ademas a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, poli(acido lactico), poli(epsilon-caprolactona), poli(acido hidroxibutlrico), poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse como parches independientes para un contacto prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Asi, por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmaceuticos adaptados para administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como unguento o crema topica. En caso de formulacion para dar un unguento, el principio activo puede emplearse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en el ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca engloban comprimidos para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal, en las que la sustancia portadora es un solido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de particula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra de la manera en que se aspira el rape, es decir mediante inhalacion rapida por las vias nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como pulverizacion nasal o gotas nasales con un liquido como sustancia portadora engloban disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion engloban polvos de particulas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dispensadores a presion con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden administrarse como ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizacion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen disoluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas, que comprenden antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos, a traves de los cuales la formulacion pasa a ser isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelacion (liofilizado), de modo que solo es necesario anadir el liquido portador esteril, por ejemplo agua para fines de inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Las suspensiones y las disoluciones inyectables preparadas segun la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos esteriles.
Se entiende que las formulaciones ademas de los componentes mencionados en particular anteriormente tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo de formulacion particular; asi, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administracion oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I depende de varios factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado preciso que requiere el tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y en ultima instancia la determina el medico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamifero) por dia y de manera particularmente tipica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Por tanto, para un mamifero adulto que pesa 70 kg, la cantidad real por dia se encuentra habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por dia o de manera mas habitual en una serie de dosis parciales (tales como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dia, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o derivado fisiologicamente funcional de los mismos puede determinarse como fraccion de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion per se. Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otros estados mencionados anteriormente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Un tratamiento combinado de este tipo puede lograrse con la ayuda de la dispensacion simultanea, consecutiva o separada de componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinacion de este tipo emplean los compuestos segun la invencion.
La invencion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de farmaco adicional.
La invencion se refiere tambien a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender por ejemplo ampollas separadas, que contienen cada una, una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional en forma disuelta o liofilizada.
“Tratar” tal como se usa en el presente documento, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la ralentizacion, o detencion de la progresion o empeoramiento adicional de esos slntomas, o la prevencion o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.
El termino “cantidad eficaz” en relacion con un compuesto de formula (I) puede significar una cantidad que puede aliviar, en su totalidad o en parte, los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o ralentizar o detener la progresion o empeoramiento adicional de esos slntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o corre el riesgo de desarrollar una enfermedad dada a conocer en el presente documento, tal como estados inflamatorios, estados inmunologicos, cancer o estados metabolicos.
Uso
Los presentes compuestos de formula I son utiles para el tratamiento o la prevencion trastornos y/o estados cardiovasculares. Se espera que el tratamiento con los presentes compuestos de lugar a una mortalidad y morbilidad cardiovascular asociada a aterosclerosis mas baja debido a sus propiedades antidispilidemicas as! como antiinflamatorias. Los estados patologicos cardiovasculares incluyen macroangiopatlas de diversos organos internos que causan infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial de las extremidades mas bajas. Debido a su efecto sensibilizador de insulina tambien se espera que los compuestos de formula I eviten o retrasen el desarrollo de diabetes de tipo 2 de la diabetes y el slndrome metabolico del embarazo. Por tanto, se espera que se retrase el desarrollo a largo plazo de complicaciones asociadas a hiperglucemia cronica en diabetes mellitus, tales como las microangiopatlas que causan enfermedad renal, dano en la retina y enfermedad vascular periferica de los miembros inferiores.
Ademas, los presentes compuestos de formula I son utiles para el tratamiento o la prevencion de trastornos y/o estados inflamatorios y/o neurodegenerativos. Ejemplos de tales trastornos o estados son, slndrome del ovario poliqulstico y estados de enfermedad inflamatoria que incluyen trastornos neurodegenerativos tales como insuficiencia cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis multiple.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles para disminuir la production de sebo en glandulas sebaceas de la piel siguiendo una aplicacion topica o sistemica. Enfermedades de la glandula sebacea son acne, seborrea, sebaceoma y carcinoma sebaceo. La patogenesis del acne implica (sobre)produccion de llpidos por la glandula sebacea y por tanto el compuesto de la presente invencion puede ser particularmente util en el tratamiento de acne. Ademas, los compuestos de formula I pueden ser utiles como agentes antimicobacterianos en el tratamiento de infecciones micobacterianas, tales como por ejemplo tuberculosis. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para tratar estados asociados a infection viral como por ejemplo hepatitis C, sida, polio, influenza, verrugas.
Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reaction de hipersensibilidad retardada y similares.
Tambien se engloba el uso de los compuestos de formula I y/o sales,tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos para la preparation de un medicamento para el tratamiento o la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
prevencion de una enfermedad inducida por FASN o un estado inducido por FASN en un mamlfero, en el que para este metodo se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion a un mamlfero enfermo con necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapeutica varla segun la enfermedad especlfica y puede determinarse por el experto en la tecnica sin esfuerzo excesivo.
La expresion “enfermedades o estados inducidos por FASN” se refiere a estados patologicos que dependen de la actividad de FASN. Las enfermedades asociadas a la actividad de FASN incluyen cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y formas diferentes de inflamacion.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para su uso para el tratamiento de enfermedades en el que la inhibicion, regulacion y/o inhibition de la modulation de FASN desempena un papel.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para la inhibicion de FASN.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y formas diferentes de inflamacion.
La presente divulgation se refiere especlficamente a metodos para el tratamiento o prevencion del cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y formas diferentes de inflamacion, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de formula I o una sal, tautomero, estereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. Los canceres representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, cuello uterino, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductivos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores transportados en la sangre.
Ademas, canceres representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen cancer de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, slndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden , enfermedad de Lhermitte-Duclos, mama, cancer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, colon, cabeza y cuello, rinon, pulmon, hlgado, melanoma, ovarico, pancreatico, prostata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de celulas gigantes de huesos y tiroide.
Las enfermedades cardiovasculares representativas para las que los compuestos de formula I son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, reestenosis, aterosclerosis y sus consecuencias tales como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, hlgado, pancreas, bazo o cerebro.
La presente divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento de un estado patologico proliferativo, autoinmunitario, antiinflamatorio o infeccioso que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I. Preferiblemente, la presente divulgacion se refiere a un metodo en el que la enfermedad es un cancer.
Particularmente preferible, la presente divulgacion se refiere a un metodo en el que la enfermedad es un cancer, en el que la administration es simultanea, secuencial o en alternancia con la administration de al menos uno otro agente de principio activo. Los compuestos de formula I dados a conocer pueden administrarse en combination con otros agentes terapeuticos conocidos, incluyendo agentes anticancerlgenos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente anticancerlgeno” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer con el proposito de tratar el cancer.
El tratamiento anticancerlgeno definido en el presente documento puede aplicarse como terapia individual o puede implicar, ademas del compuesto segun la invencion, una quimioterapia o radioterapia o cirugla convencional. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o mas de las siguientes categorlas de agentes antitumorales:
(i) agentes antiproliferativos/antineoplasicos/que danan el ADN y combinaciones de los mismos, como se usan en la oncologla medica, tales como agentes de alquilacion (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, tales
5
10
15
20
25
30
35
40
45
como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinosido, hidroxiurea y gemcitabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas, como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y agentes de diferenciacion celular (por ejemplo acido retinoico todo-trans, acido 13-cis- retinoico y fenretinida);
(ii) agentes citostaticos, tales como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes que regulan por disminucion el receptor de estrogenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5Q-reductasa, tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato, e inhibidores de la funcion del receptor de activador de plasminogeno de urocinasa);
(iv) inhibidores de la funcion de factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidermico (por ejemplo inhibidores de las tirosina cinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogenicos, tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de celulas endoteliales vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos como los dados a conocer en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actuan mediante otros mecanismos (por ejemplo Linomide, inhibidores de la funcion integrina avp3 y angiostatina);
(vi) agentes que danan los vasos, tales como combretastatina A4 y los compuestos dados a conocer en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que van dirigidas contra las dianas indicadas anteriormente, tal como ISIS 2503, un anticuerpo anti-Ras antisentido;
(viii) enfoques de terapia genetica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tal como enfoques de p53 aberrante o de BRCA1 o BRCA2 aberrante, de GDEPT (terapia con profarmaco enzimatico dirigida a gen), tal como aquellas que usan la citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente frente a quimioterapia o radioterapia, tal como terapia genica de resistencia a multiples farmacos; y
(ix) enfoques de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de celulas tumorales de pacientes, tal como transfeccion con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de macrofagos y granulocitos, enfoques para reducir la anergia de celulas T, enfoques que usan celulas inmunitarias transfectadas, tales como celulas dendrlticas transfectadas con citocina, enfoques que usan llneas de celulas tumorales transfectadas con citocina y enfoques que usan anticuerpos antiidiotlpicos.
Preferiblemente, pero no exclusivamente, los medicamentos de la tabla 1 a continuation se combinan con los compuestos de formula I.
Tabla 1.
Agente alquilante
ciclofosfamida lomustina
busulfan procarbazina
ifosfamida altretamina
melfalan fosfato de estramustina
hexametilmelamina mecloretamina
tiotepa estreptozocina
Tabla 1.
clorambucilo temozolomida dacarbazina semustina carmustina
Agentes de platino
cisplatino carboplatino oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) espiroplatino lobaplatino (Aetema) carboxiftalatoplatino satraplatino (Johnson Matthey) tetraplatino BBR-3464 (Hoffrnann-La ormiplatino Roche) iproplatino SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
azacitidina tomudex gemcitabina trimetrexato capecitabina desoxicoformicina 5- fluorouracilo fludarabina floxuridina pentostatina 2-clorodesoxiadenosina raltitrexed 6- mercaptopurina hidroxiurea 6-tioguanina decitabina (SuperGen) citarabina clofarabina (Bioenvision) 2-fluorodesoxicitidina irofulveno (MGI Pharrna) metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) idatrexato etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
amsacrina rubitecan (SuperGen) epirubicina mesilato de exatecan (Daiichi) etoposido teniposido o mitoxantrona Quinamed (ChemGenex) gimatecan (Sigma-Tau) irinotecan (CPT-11) diflomotecan (Beaufour- Ipsen) 7-etil-10-hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho) topotecan elsamitrucina (Spectrum) Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) pixantrona (Novuspharrna) CKD-602 (Chong Kun Dang) analogo de rebecamicina KW-2170 (Kyowa Hakko) (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna)
Antibioticos antitumorales
dactinomicina (actinomicina D) amonafida azonafida doxorubicina (adriamicina) antrapirazol desoxirubicina oxantrazol valrubicina losoxantrona daunorubicina (daunomicina) sulfato de bleomicina (Blenoxan) epirubicina acido bleomiclnico terarubicina bleomicina A idarubicina bleomicina B rubidazona mitomicina C plicamicina MEN-10755 (Menarini) porfiromicina GPX-100 (Gem cianomorfolinodoxorubicina Pharmaceuticals) mitoxantrona (Novantron)
Agentes antimitoticos
Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline) docetaxel
Tabla 1.
colchicina E7010 (Abbott) vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics) vincristina vinorelbina IDN 5109 (Bayer) vindesina A 105972 (Abbott) dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) mivobulina (Warner-Lambert) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) cemadotina (BASF) combretastatina A4 (BMS) RPR 109881A (Aventis) isohomohalicondrina-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) criptoficina 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena) vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient NeuroPharma) auristatina PE (Teikoku Hormone) azaepotilona B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4-prodrug (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) dolastatina-10 (NrH) taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
aminoglutetimida exemestano letrozol atamestano (BioMedicines) anastrazol YM-511 (Yamanouchi) formestano
Inhibidores de la timidilato sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
trabectedina (PharmaMar) mafosfamida (Baxter International) glufosfamida (Baxter International) apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) albumina + 32P (Isotope O6-bencilguanina (Paligent) Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis)
Inhibidores de farnesil transferasa
arglabina (NuOncology Labs) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Ionafarnib (Schering-Plough) alcohol perilllico (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) zosuquidar tariquidar (Xenova) triclorhidrato (Eli Lilly) MS-209 (Scherinq AG) dicitrato de biricodar (Vertex)
Inhibidores de histona acetil transferasa
tacedinalina (Pfizer) butirato de pivaloiloximetilo SAHA (Aton Pharma) (Titan) MS-275 (Schering AG) depsipeptido (Fujisawa)
Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleosido reductasa
neovastato (Aeterna Laboratories) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) marimastato (British Biotech) tezacitabina (Aventis) maltolato de galio (Titan) didox (Molecules for Health) triapina (Vion)
Agonistas/antagonistas de TNF-
virulizina (Lorus Therapeutics) revimida (Celgene)
Tabla 1.
alfa I CDC-394 (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina A
atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca)
Agonistas de receptor de acido retinoico
fenretinida (Johnson & Johnson) alitretinolna (Ligand) LGD-1550 (Ligand)
Inmunomoduladores
interferon terapia con dexosoma oncofago (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer vacuna de adenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) vacuna anticancerlgena (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) vacunas de Synchrovax (CTL MGV (Progenics) Immuno) !3-aletina (Dovetail) vacuna de melanoma (CTL CLL-Thera (Vasogen) Immuno) vacuna de p21-RAS (Gem-Vax)
Agentes hormonales y antihormonales
estrogenos prednisona estrogenos conjugados metilprednisolona etinilestradiol prednisolona clorotrianiseno aminoglutetimida idenestrol leuprolida hidroxiprogesterona goserelina caproato de leuporelina medroxiprogesterona bicalutamida testosterona flutamida propionato de testosterona octreotida fluoximesterona nilutamida metiltestosterona mitotano dietilestilbestrol P-04 (Novogen) megestrol 2-metoxiestradiol (EntreMed) tamoxifeno toremofina arzoxifeno (Eli Lilly) dexametasona
Agentes fotodinamicos
talaporfina (Light Sciences) bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) Theralux (Theratechnologies) texafirina de lutecio motexafina-gadolinio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) hipericina
Inhibidores de tirosina cinasa
imatinib (Novartis) Kahalide F (PharmaMar) leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) erlotinib (Oncogene Science) PKC412 (Novartis) fenoxodiol O canertjnib (Pfizer) trastuzumab (Genentech) escualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline)
Tabla 1.
EKB-509 (Wyet) EKB-569 (Wyet)
Diversos agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK- BCX-1777 (inhibidor de PNP,
A,Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
tocladesina (agonista de AMP ranpimasa(estimulante de
clclico, Ribapharm) ribonucleasa, Alfacell)
Alvocidib (inhibidor CDK, Aventis) Galarubicin (inhibidor de la slntesis de ARN, Dong-A)
CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy tirapazamina (agente de
Medical) reduccion, SRI International)
P54 (inhibidor de COX-2, N-acetilcistelna (agente de
Phytopharm) reduccion, Zambon)
CapCell™ ((estimulante de R-flurbiprofeno (NF-kappaB
CYP450, Bavarian Nordic) inhibidor, Encore)
GCS-IOO (antagonista de gal3, 3CPA (inhibidor de NF-
GlycoGenesys) kappaB, Active Biotech)
inmunogeno de G17DT (inhibidor seocalcitol (agonista del
de gastrina, Aphton) receptor de vitamina D, Leo)
efaproxiral (oxigenador, Allos 131-I-TM-601 (antagonista de
Therapeutics) ADN, TransMolecular)
PI-88 (inhibidor de heparanasa, eflornitina (inhibidor de ODC,
Progen) ILEX Oncology)
histamina (agonista del receptor acido minodronico (inhibidor
de histamina H2, Maxim) de osteoclastos, Yamanouchi)
Indisulam (estimulante de p53, Eisai)
tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Ribapharm) cilengitida (antagonista de aplidina (inhibidor de PPT,
integrina, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (antagonista de IL-1, rituximab (anticuerpo frente a
Sanofi-Synthelabo) CD20, Genentech)
CCI-779 (inhibidor de la mTOR- gemtuzumab (anticuerpo
cinasa, Wyet) frente a CD33, Wyeth Ayerst)
Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell PG2 (promotor de la
Pathways) hematopoyesis, Pharmagenesis)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Immunol™ (enjuague bucal
Pathways) de triclosano, Endo)
AG-2037 (inhibidor de GART, triacetiluridina (profarmaco de
Pfizer) uridina, WelIstat)
WX-UK1 (inhibidor del activador SN-4071 (agente
de plasminogeno, Wilex) antisarcoma, Signature BioScience)
PBI-1402 (estimulante de PMN, TransMID-107™
ProMetic LifeSciences) (Inmunotoxina, KS Biomedix)
bortezomib (inhibidor de PCK-3145 (promotor de la
proteasoma, Millennium) SRL-172 (estimulante de celulas apoptosis, Procyon)
T, SR Pharma) doranidazol (estimulador de la apoptosis, Pola)
TLK-286 (inhibidor de glutation-S- transferasa, Telik) CHS-828 (agente citotoxico, Leo)
PT-100 (agonista del factor de acido transretinoico
crecimiento, Point Therapeutics) (diferenciador, NIH)
Tabla 1.
midostaurina (inhibidor de PKC, MX6 (promotor de la Novartis) apoptosis,MAXIA) briostatina-1 (estimulante de PKC, apomina (promotor de la GPC Biotech) apoptosis, ILEX Oncology) CDA-II (promotor de la apoptosis, urocidina (promotor de la Everlife) apoptosis, Bioniche) SDX-101 (promotor de la Ro-31-7453 (promotor de la apoptosis, Salmedix) apoptosis, La Roche) ceflatonina (promotor de la brostalicina (promotor de la apoptosis, ChemGenex) apoptosis, Pharmacia)
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuacion: ac. (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), min (minuto), mm (millmetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq. (equivalente), ml (mililitro), ml (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (acido acetico), CDCb (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC 5 (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)- 3-etilcarbodiimida), ESI (ionizacion por Electrospray), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (dietil eter), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografla de llquidos de alta resolution), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (cromatografla 10 de llquidos), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), EM (espectrometrla de masas), MTBE (metil terc-butil eter), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnetica nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA (temperatura ambiente), Tr (tiempo de retention), SPE (extraction de fase solida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), CCF 15 (cromatografla en capa fina), UV (ultravioleta).
Description de los ensayos in vitro
Abreviaturas:
GST = Glutation-S-transferasa
FRET= transferencia de energla por resonancia de fluorescencia 20 HTRF® = (fluorescencia con resolucion en el tiempo homogenea)
HEPES = Tampon acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin etanosulfonico
DTT = Ditiotreitol
BSA = albumina serica bovina
CHAPS = detergente;
25 CHAPS = 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato
Prueba de actividad bioqulmica de FASN acido graso sintasa humana
FASN acido graso sintasa es una enzima multifuncional con siete actividades catallticas de ese modo sintetiza largas cadenas de acidos grasos especialmente palmitoil-CoA en presencia de co-factor NADPH partiendo de los sustratos acetil-CoA y malonil-CoA. La slntesis reductiva se realiza mediante la oxidation de NADPH a NADP. 30 Puesto que NADPH tiene un rendimiento cuantico de intensidad de alta fluorescencia en comparacion con NADP con excitation a 340 nm y emision a 460 nm, la reaction puede monitorizarse mediante la disminucion de la intensidad de fluorescencia. Se llevo a cabo la prueba de actividad de FASN bioqulmica como formato de ensayo de intensidad de fluorescencia cinetica de dos puntos de tiempo de 384 pocillos en placas de microtitulacion negras de 384 pocillos que se une a medio de bajo volumen de Greiner en un volumen de ensayo total de 8 ml y se uso un 35 examen de alto rendimiento. En cada pocillo se dispensaron 3 ml 40 nM acido graso sintasa de longitud completa recombinante humana (producida internamente en celulas SF9) en el siguiente tampon de ensayo: tampon fosfato de potasio 50 mM pH 7,0, BSA al 0,005% (p/v), glutation 2 mM, Tween-20 al 0,02%. Entonces se anadieron 2 ml de NADPH 200 mM en tampon de ensayo, seguido por la adicion de los compuestos de prueba en 10 concentraciones
5
10
15
20
25
30
35
de dilucion partiendo de 30 mM (concentracion final) para lograr un contenido de DMSO final del 1% (v/v). Se incubo la mezcla durante al menos 15 min a temperatura ambiente. Despues de la preincubacion se inicio la reaccion enzimatica mediante la adicion de 2 ml de disolucion de sustrato (acetil-CoA 80 pMI, malonil-CoA 240 mM). Se realizo una primera medicion de intensidad de fluorescencia (punto de tiempo uno) con un lector multimodo Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) a longitud de onda de excitacion de 340 nm (modo de lampara) y longitud de onda de emision de 460 nm. Se incubo la reaccion durante 30 min a temperatura ambiente. Despues de esto, se midio de nuevo la intensidad de fluorescencia en el Envision usando los mismos parametros tal como se describieron anteriormente (medicion de punto de tiempo segundo). Se analizaron los datos restando el valor de la medicion del primer punto de tiempo del valor de la medicion del segundo punto de tiempo (despues de la reaccion enzimatica). Se determinaron las diferencias de las senales de emision. Esto refleja directamente las tasas de conversion de NADPH. El valor total usado fue la reaccion libre de inhibidores. Se uso un valor cero farmacologico como GSK837149A (Sigma-Aldrich) en una concentracion final de 5-10 mM. Se determinaron los valores inhibitorios (CI50) usando o bien el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData.
Anteriormente y a continuacion todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, “tratamiento final convencional” significa: se anade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, a valores de entre 2 y 10, dependiendo de la constitucion del producto final, se extrae la mezcla con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio y se evapora, y se purifica el residuo mediante cromatograffa sobre gel de sflice y/o mediante cristalizacion. Valores de Rf en gel de sflice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
CLEM:
Metodo A
Metodo: A-HCOOH al 0,1% en H2O, B-HCOOH al 0,1% en ACN: Flujo-2,4 ml/min. Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e (50x4,6 mm)
Metodo B
Metodo: A-TFA al 0,1% en H2O, B-TFA al 0,1% en ACN: Flujo-2,4 ml/min. Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e (50x4,6 mm) (50 x 4,6 mm)
Se registro 1H-RMN en espectrometro Bruker DPX-300, DRX-400 o AVII-400, usando la senal residual de disolvente deuterado como referencia interna. Se notifican desplazamientos qufmicos (8) en ppm en relacion con la senal de disolvente residual (8 = 2,49 ppm para 1H-RMN en DMSO-d6). Se notifican datos de 1H-RMN tal como sigue: desplazamiento qufmico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y numero de hidrogenos). La multiplicidad se abrevia tal como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (ancho).
Sfntesis general
imagen4
R6 : Metilo, terc-butilo, bencilo, alilo Y : Cl, Br, I o -OSO2-R7
5
10
15
20
25
R7 : Metilo, trifluorometilo, fenilo, toluolilo
Base : NaH, KH, LiN(i-Propil)2, LiN((CH3)3Si)2, Na2CO3, K2CO3, CS2CO3, NaOH, KOH Z = -Cl, Br, OH o ester de acido carboxllico activado -O-CO-CH3 o -OCO-C2H5.
Ejemplo 1
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A1”)
imagen5
1.1. Se disuelven acido (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclopentanocarboxllico (Roberto J. Brea Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5710 -5713) (90 mg; 0,37 mmol), etilamina (disolucion 2,0 M en THF) (555 ml; 1,11 mmol), clorohidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (142 mg; 0,74 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (56,65 mg; 0,37 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se anade 4-metilmorfolina (0,122 ml; 1,11 mmol) y se agita la mezcla a t.a. durante 14 h. Se diluye la disolucion de reaccion con agua (10 ml) y se extrae 2 x con 10 ml de acetato de etilo. Se lava la fase organica combinada 3 x con 10 ml de agua y 1 x con 10 ml de salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora hasta sequedad para dar 100 mg (100%) de N-[(1R,3S)-3- (etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-carbamato de terc-butilo (1); CL/EM: 271 (M+H).
1.2. A N-[(1 R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metilcarbamato de terc-butilo (1) (100 mg; 0,37 mmol) en 15 ml de diclorometano se le anade acido trifluoroacetico (1 ml; 13 mmol). Se agita la disolucion durante 14 h a temperatura ambiente y entonces se reduce hasta sequedad a vaclo para dar 105 mg (100%) (1 S,3R)-N-etil-3- (metilamino)ciclopentanocarboxamida(2) como la sal de TFA; CL/EM: 171 (M+H).
1.3. Se disuelven acido 4-benzoxazol-2-il-benzoico (4) (Dinesh Kumar Aust. J. Chem. 2008 (61) 881 - 887) (50 mg; 0,21 mmol), trifluoroacetato de (1S,3R)-N-etil-3-(metilamino)-ciclopentanocarboxamida (2) (59,42 mg; 0,21 mmol.), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida para slntesis (60,1 mg; 0,314mmol), y 1- hidroxibenzotriazol (32 mg; 0,21 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilformamida y entonces se anadio 4-metilmorfolina para slntesis (91,9 ml; 0,84 mmol). Se agita la mezcla de reaccion a t.a. durante 14 h. Se diluye la disolucion de reaccion con 10 ml de agua y se extrae 3 x con 10 ml de acetato de etilo. Se lavan las fases organicas combinadas 3 x con agua y 1 x con salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran, se evaporan hasta sequedad y se purifica el residuo mediante cromatografla ultrarrapida (diclorometano:metanol 95:5) para dar 65 mg (78./%) 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N- [(1R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A1”) como un solido blanco; cL/eM: 392 (M+H). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,72 (s. a, 1H; NH), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,3 Hz, 2H), 4,89, 4,00 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8 mezcla de rotameros), 3,06 (q, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2),
2,91 (s. a, 3H, CH3), 2,67, 2,49 (2x s. a, 1 H, , razon=1:1,8 mezcla de rotameros), 2,20 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
Ejemplo 2
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida (“A2”)
5
imagen6
Se sintetiza el compuesto de manera analoga al metodo descrito anteriormente (ejemplo 1.3) con la amina (2) (ejemplo 1.2) y acido 4-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-benzoico como eductos; CL/EM: M+H = 405; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,51 (dq, J = 15,0, 7,0 Hz, 2H). 4,90, 4,00 (2x s. a, 1 H, razon=1,6:1, mezcla de rotameros), 4,00 10 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,64, 2,44 (2x s. a, 1 H, razon=1,6:1 mezcla de rotameros), 2,08 - 1,51
(m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Slntesis de acido 4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzoico:
Se disuelven 0,50 g (4,1 mmol) de N-metil-1,2-fenilendiamina y (0,67 g; 4,1 mmol) de 4-formilbenzoato de metilo para slntesis en 20 ml de metanol seco (max. H2O al 0,005%). Despues de la adicion de 1,17 ml de acido acetico 15 (glacial al 100%) se agita la mezcla a t.a. durante 14 h. Se evapora la disolucion de reaccion hasta sequedad y se disuelve el residuo en 10 ml de disolucion de NaHCO3 al 5% y se extrae 2x con 10 ml de acetato de etilo. Se lava la fase organica combinada con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. Se purifica el residuo, 1,15 g, mediante cromatografla en columna de gel de sllice con CombiFlash. Eluente: de DCM al 100% a 65:35 DCM: acetato de etilo para dar 367 mg (33,7%) de ester metllico del acido 4-(1-metil-1H-benzoimidazol- 2-il)- 20 benzoico como un solido beis; CL/EM: M+H 267 Se disuelve el solido en 15 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de agua. Despues de la adicion de 99,02 mg de hidroxido de litio se agita la mezcla de reaccion 2 h a temperatura ambiente y se concentra a presion reducida. Se diluye el residuo con 5 ml de agua, se acidifica (pH~3) usando HCl 1 N y se filtra el precipitado resultante con succion, se lava con agua y se seca a 50°C en un secador de cabina a vaclo para dar 280 mg (80,5%) de acido 4-(1-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-benzoico como un solido beis; CL/EM: M+H 253.
25 Ejemplo 3
4-benzotiazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A3”)
imagen7
Se sintetiza el compuesto de manera analoga al metodo descrito anteriormente (ejemplo 1.3) con la amina (2) (ejemplo 1.2) y 4-benzotiazol-2-il-benzoico (Lloyd J. Nadeau, Chem. Commun., 2006, 564-565) como eductos. 30 CL/EM: M+H = 408; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,17 (dd, J = 12,1, 7,9 Hz, 3H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1 H; NH), 7,63 - 7,52 (m, 3H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,88, 4,02 (2x s. a, 1 H, razon=1:2 mezcla de rotameros) 3,06 (q, J = 7,0 Hz, 2h), 2,90 (s, 3H), 2,90, 2,44 (2x s. a, 1 H, razon=1:2 mezcla de rotameros), 2,20 - 1,63 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 4
5
10
15
20
25
imagen8
Se sintetiza el compuesto de manera analoga al metodo descrito anteriormente (ejemplo 1.3) con la amina (2) (ejemplo 1.2) y acido 4’-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifenil-4-carboxnico como eductos.
CL/EM: M+H = 437; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 7,73 (s, 1H; NH), 7,70 - 7,61 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,11 - 5,05 (m, 1H), 4,83, 4,12 (2x s. a, 1H, razon=1:1,6 mezcla de rotameros) 3,92 (dd, J = 10,1, 4,6 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,77 (td, J = 8,3, 4,6 Hz, 1H), 3,05 (q, J =
7,2 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,31 - 2,18 (m, 1 H), 1,99 (dt, J = 12,6, 5,8 Hz, 1 H), 1,95 - 1,58 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Sintesis de acido 4’-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifenil-4-carboxilico
imagen9
a) Se calienta una mezcla de ester (R)-1-metil-heptilico del acido 4’-hidroxi-bifenil-4-carboxilico (269,5 mg; 0,825 mmol), (R)-(tetrahidro-furan-3-il) ester del acido toluen-4-sulfonico (200 mg; 0,825 mmol) y carbonato de cesio (350 mg; 1,07 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) hasta 60 °C durante 4 horas. Se diluye la mezcla de reaccion con 10 ml de agua y se extrae 3 x con 10 ml de acetato de etilo. Se seca la fase organica sobre Na2SO4, se filtra y se elimina el disolvente a vacio. Se cristaliza el residuo con metanol, se filtra con succion, se lava con metanol frio y se seca a 40°C a vacio para dar 300 mg (91,7%) de ester (R)-1-metil- heptilico del acido 4’-[(R)-(tetrahidro-furan-3- il)oxi]-bifenil-4-carboxnico como polvo blanco; CL/EM: M+Na = 419.
b) Se disuelve ester (R)-1-metil-heptilico del acido 4’-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifenil-4-carboxilico (300 mg) en 15 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de agua. Despues de la adicion de 54,36 mg de hidroxido de litio se agita la mezcla de reaccion durante 14 h a 70 °C y se concentra a presion reducida. Se diluye el residuo con 5 ml de agua, se acidifica (pH~3) usando HCl 1 N y se filtra el precipitado resultante con succion, se lava con agua y se seca a 50°C en un secador de cabina a vacio para dar 210 mg (97,6%) de acido 4’-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifenil-4- carboxilico como solido beis; CL/EM: M+H 285.
Se sintetizan los siguientes compuestos de manera analoga a los metodos del 1.1 al 1.3 (ejemplo 1): 4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-isopropilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A5”)
imagen10
CL/EM: M+H 406;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (m, 3H;
2xCH+NH), 7,53 - 7,37 (m, 2H), 4,89, 3,98 (2x s. a, 1H, razon=1:1,6 mezcla de rotameros), 3,82 (dq, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 2,91 (s. a, 3H, CH3), 2,63, 2,41 (2x s. a, 1H, razon=1:1,6 mezcla de rotameros) 2,00 - 1,61 (m, 6H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 6H);
4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-ciclopropilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A6”)
5
imagen11
CL/EM: M+H 404;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 - 7,70 (m, 3H; 2xCH+NH), 7,59 (a. d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,52 - 7,35 (m, 2H), 4,88, 3,98 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7 mezcla de rotameros), 2,91 (s. a, 3H), 2,67, 2,38 (2x s. a, 1H, razon=1:1,7 mezcla de rotameros), 2,64 - 2,55 (m, 1 H), 2,03 - 1,52 (m, 6H), 0,58 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 0,36 (s. 10 a, 2H);
4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-ciclopentilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A7”)
imagen12
CL/EM: M+H 432;1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,89, 3,98 (2x s. a, 1 H, razon=1:2 mezcla 15 de rotameros), 3,97 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,73, 2,43 (2x s. a, 1 H, razon=1:2 mezcla de rotameros), 2,10 - 1,54 (m, 10H), 1,53 - 1,41 (m, 2H), 1,40 - 1,24 (m, 2H);
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(ciclohexilmetil-carbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A8”)
imagen13
20 4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(pirrolidin-1-carbonil)-ciclopentil]-benzamida (“A9”)
imagen14
CL/EM: M+H 418;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,2, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,90, 4,00 (2x s. a, 1H, razon=1.:1,8, mezcla de rotameros), 3,51 - 3,24 (m, 4H),
2,91 (s, 3H), 303, 2,78 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8 mezcla de rotameros), 2,09 - 1,56 (m, 10H); 4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1S,3R)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A10”)
imagen15
CL/EM: 392 (M+H).1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,72 (s. a, 1H; 5 NH), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,3 Hz, 2H), 4,89, 4,00 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8 mezcla de rotameros), 3,06 (q, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2), 2,91 (s. a, 3H, CH3), 2,67, 2,49 (2x s. a, 1 H, , razon=1:1,8 mezcla de rotameros), 2,20 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
4-(1H-bencimidazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A11”)
imagen16
10 CL/EM: M+H 391;1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H, NH), 7,71 (dd, J = 6,0,
3,2 Hz, 2H), 7,69 - 7,55 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 5,9, 3,0 Hz, 2H), 4,90, 4,00 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,4, mezcla de rotameros), 3,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,71, 2,46 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,4 mezcla de rotameros) 2,05 - 1,53 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-etil-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-benzamida (“A12”)
15
imagen17
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6), mezcla de rotameros, 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (ddd, J = 12,2, 7,3, 1,9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1 H; NH), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 3,38 (s. a, 2H), 3,16 - 2,98 (m, 2H), 2,16 - 1,52 (m, 6H), 1,38 - 1,06 (m, 3H), 1,07 - 0,91 (m, 3H);
20 4-benzoxazol-2-il-N-bencil-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-benzamida (“A13”)
imagen18
imagen19
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,42 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,3
Hz, 2H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,62 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1 H), 4,89, 3,97 (2x s. a, 1 H,
5 razon=1:1,9, mezcla de rotameros), 3,05 (q, J = 6,0, 1,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,41 (s. a, 1 H), 2,13 - 1,49 (m, 6H),
1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-benzamida (“A15”)
imagen20
10 ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-metoxi-bifenil-4-carboxllico (“A16”)
imagen21
CL/EM: M+H 381;1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,74 (s,1 H; NH), 7,66 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,41 (s. a, 1H), 3,81 (s, 3H; CHaO), 3,05 (dd, J = 7,2, 5,6 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H; CH3N), 1,94 - 1,58 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
15 ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-bifenil-4-carboxllico (“A17”)
imagen22
4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2-fluoro-N-metil-benzamida (“A18”)
imagen23
CL/EM: M+H 410;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 14,2, 7,8 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 5,4 Hz, 1 H; NH), 7,62 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,92, 3,91 (2x s. a, 1 H, , razon=1:7, mezcla de rotameros), 3,06 (dp, J = 14,3, 7,2 Hz, 2H), 2,96, 2,79 (2x s, razon=1:1,6, mezcla de 5 rotameros, 3H), 2,65, 2,43 (2x s. a, razon=1:1,6, mezcla de rotameros, 1H), 2,06 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (dt, J = 14,3,
7,2 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(5-fluoro-benzoxazol-2-il)-N-metil-benzamida (“A19”)
imagen24
10 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,6
Hz, 1H+1H, NH), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,32 (td, J = 9,4, 2,6 Hz, 1 H), .4,89, 3,97 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,6, mezcla de rotameros) 3,05 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,63, 2,42 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,6, mezcla de rotameros) 2,05 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2,6-difluoro-N-metil-benzamida (“A20”)
15
imagen25
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-trifluorometoxi-benzoxazol-2-il)-benzamida (“A21”)
imagen26
20 4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-3-trifluorometil-benzamida (“A22”)
imagen27
4-(6-cloro-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A23”)
imagen28
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5 7,72 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H),), 4,87, 3,96 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,46,
mezcla de rotameros), 3,05 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,61, 2,43 (2x s. a, 1 H, , razon=1:1,46, mezcla de rotameros), 2,06 - 1,49 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-naftalen-2-il-benzamida ("A24”)
10
imagen29
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-isoquinolin-6-il-N-metil-benzamida ("A25”)
imagen30
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 9,66 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
15 8,33 - 8,16 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (s, 1 H; NH), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91
(s. a, 3H), 2,09 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
4-benzofuran-5-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ("A26”)
imagen31
imagen32
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida ("A28”)
5
imagen33
4-benzoxazol-2-il-N-ciclopropilmetil-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-benzamida ("A29”)
imagen34
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(1 H-indol-2-il)-N-metil-benzamida ("A30”)
10
imagen35
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-[5-(pyrrolidin-1-carbonil)-benzoxazol-2-il]-benzamida ("A31”)
imagen36
imagen37
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 13,4, 8,0 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 4,89, 3,99 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros) 3,11 - 2,72 (m, 5 5H), 2,10 - 1,34 (m, 13H), 1,23 - 0,97 (m, 2H);
4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(oxetan-3-ilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida (“A33”)
imagen38
4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-((1R,3S)-3-{[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-carbamoil}-ciclopentil)-benzamida (“A34”)
10
imagen39
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 - 7,72 (m, 3H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,46 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,91, 4,00 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8 mezcla de rotameros) 3,89 - 3,78 (m, 1 H), 3,75 (q, J =
6,9 Hz, 1 H), 3,61 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,72, 2,55 (2x s. a, 1 H, , 15 razon=1:1,8 mezcla de rotameros), 2,03 - 1,58 m, 9H), 1,49 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1 H).
4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-((1R,3S)-3-{[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-carbamoil}-ciclopentil)-benzamida (“A35”)
imagen40
CL/EM: M+H 448;1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 - 7,72 (m, 3H), 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,46 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,91, 4,00 (2x s. a, 1H, razon=1:1,8 mezcla de rotameros) 3,89 - 3,78 (m, 1 20 H), 3,75 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,61 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,72, 2,55 (2x s.
a, 1 H, , razon=1:1,8 mezcla de rotameros), 2,03 - 1,58 m, 9H), 1,49 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1 H);
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-metoxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A36”)
5
10
15
20
25
imagen41
CL/EM: M+H 422;1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,89 - 7,79 (m, 3H), 7,61 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,46 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,90, 4,00 (2x s. a, 1 H, razon=1:2 mezcla de rotameros)3,34 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H; OCH3), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,08 - 1,52 (m, 6H);
4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-{(1R,3S)-3-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)carbamoil]-ciclopentil}-benzamida (“A37”)
imagen42
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H; NH), 7,83 (ddd, J = 12,7, 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 4,90, 3,99 (2x s. a, 1H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros) 4,25 - 4,17 (m, 1 H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,65 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (s. a, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 1 H), 2,00 - 1,54 (m, 7H);
4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-{(1R,3S)-3-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)carbamoil]-ciclopentil}-benzamida (“A38”)
imagen43
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H; NH), 7,83 (ddd, J = 12,7, 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 4,90, 3,99 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros) 4,25 - 4,17 (m, 1 H), 3,83 - 3,70 (m, 2H), 3,65 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 2,91 (s. a, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 1 H), 2,00 - 1,54 (m, 7H);
6-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-nicotinamida (“A39”)
imagen44
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,79 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,52 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,47 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1 H), 4,91, 3,99 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 3,14 - 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,44 (s. a, 1 H), 2,11 - 1,52 (m, 6H), 1,13 - 0,89 (m, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 5-benzoxazol-2-il-piridin-2-carboxllico (“A40”)
imagen45
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) mezcla de rotameros: 8 [ppm] 9,35 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 5 16,0, 7,1 Hz, 2H), 7,83 - 7,62 (m, 2H), 7,60 - 7,32 (m, 2H), 4,93,4,00 (m, 1 H), 3,11- 3,01 (m, 2H), 2,96, 2,85 (s, 3H),
2,65, 2,44 (m, 1 H), 2,08 - 1,53 (m, 6H), 1,10 - 0,93 (m, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(5-metoxi-benzoxazol-2-il)-N-metil-benzamida (“A41”)
imagen46
10 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (s. a , 1H; NH), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,58
(d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 4,89, 3,97 (2x s. a, 1 H, razon=1:2, mezcla de rotameros), 3,84 (s, 3H), 3,14 - 2,99 (m, 2H), 2,90 (s. a, 3H), 2,33 (s. a, 1 H), 2,07 - 1,49 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
4-(5-cloro-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A42”)
15
imagen47
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H; NH), 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 4,89, 3,97 (2x s. a, 1H, razon=1:1,9, mezcla de rotameros) 3,05 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,42 (s. a, 1 H), 2,10 - 1,50 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 20 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-trifluorometil-benzoxazol-2-il)-benzamida (“A43”)
imagen48
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,34 - 8,24 (m, 3H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,74 (s, 1H; NH), 7,63 (s, 2H), 4,90, 3,96 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros) 3,05 (q, J = 6,7, 5,8 Hz, 2H), 2,93 (s. a, 3H), 2,15 - 1,50 (m, 6H), 0,99 (t, J = 6,4 Hz, 3H);
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1 R,3R)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A44”)
5
imagen49
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,74 (s, 1 H; NH), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,51 - 7,39 (m, 2H), 4,94, 4,17 (2x s. a, 1H, razon=1:2,2, mezcla de rotameros), 3,01 (s. a, 2H), 2,86 (s. a, 3H), 2,80 - 2,64 (m, 1 H), 2,15 - 1,53 (m, 6H), 0,96 (s. a, 3H);
10 4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-3-metoxi-N-metil-benzamida (“A45”)
imagen50
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H; NH), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,24 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,93, 4,07 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,5, 15 mezcla de rotameros), 3,98 (s, 3H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,93 (s. a, 3H), 2,09 - 1,58 (m, 6H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2-metoxi-N-metil-benzamida (“A46”)
imagen51
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] mezcla de rotameros 7,90 - 7,78 (m, 4H), 7,69 (s, 1 H, NH), 7,46 (td, J = 7,2, 20 1,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,95, 3,83 (2x m, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,95 (s, 3H), 3,15 -
2,98 (m, 2H), 2,92, 2,70 (2xs, 3H), 2,04 - 1,44 (m, 6H), 1,08 - 0,92 (m, 3H);
imagen52
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] mezcla de rotameros 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 13,7, 6,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 (pd, J= 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,93, 4,04 (2x s, 1H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,29 5 - 3,16 (m, 2H), 3,10 - 2,70 (m, 6H), 2,13 - 1,57 (m, 6H), 1,19 - 0,84 (m, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-dietilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A48”)
imagen53
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,45 (td, 10 J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 4,95, 4,04 (2x s, 1H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,30 - 3,11 (m, 2H), 2,91 (s. a, 3H),
2,09 - 1,53 (m, 6H), 1,21 - 0,84 (m, 6H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-metil-bifenil-4-carboxllico (“A49”)
imagen54
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,73 (s, 1H; NH), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (d, J =
7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,83, 4,09 (2x s, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,05 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,05 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido bifenil-4-carboxllico (“A50”)
20
imagen55
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,81 - 7,63 (m, 5H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H),), 4,84, 4,08 (2x s, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,06 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (s. a, 3H), 2,05 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 3-cloro-bifenil-4-carboxllico (“A51”)
5
10
15
20
25
imagen56
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 7,81 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,77 - 7,65 (m, 4H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 (q, J = 7,4, 6,8 Hz, 2H), Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H),), 4,95, 3,82 (2x m, 1H, razon=1:1,6, mezcla de rotameros), 3,15 - 2,98 (m, 2H), 2,94, 2,72 (2x s, 3H , razon=1:1,6, mezcla de rotameros), 2,65, 2,41 (2x m, 1 H razon=1:1,6, mezcla de rotameros), 2,02 - 1,50 (m, 6H), 1,07 - 0,91 (m, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(6-metoxi-4-metil-piridazin-3-il)-N-metil-benzamida (“A52”)
imagen57
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,74 (s, 1H; NH), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,87, 4,04 (2x s, 1H, razon=1:1,2, mezcla de rotameros), 4,06 (s, 3H), 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,90 (s. a, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 - 1,55 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 5-fenil-piridin-2-carboxllico (“A53”)
imagen58
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,89 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 4,2 Hz, 1H; NH), 7,66 - 7,57 (m, 1 H), 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,93, 4,132 (2x m, 1 H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 3,17 - 2,97 (m, 2H), 2,94, 2,86 (2x s, 3H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros; N- CHa), 2,64, 2,41 (2x m, 1H razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 2,10 - 1,49 (m, 6H), 1,08 - 0,90 (m, 3H);
4-(4-cloro-feniletinil)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A54”) 1
imagen59
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,73 (s. a, 1H; NH), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 4H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,86, 3,95 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (s. a, 3H), 2,56, 2,43 (2x s. a, 1H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 2,08 - 1,46 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(4-fluoro-feniletinil)-N-metil-benzamida (“A55”)
imagen60
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,73 (s. a, 1 H; NH), 7,64 (dd, J = 8,9, 5,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,87, 3,94 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,05 (p,
J = 7,1 Hz, 2H), 2,86 (s. a, 3H), 2,56, 2,43 (2x s. a, 1H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 2,11 - 1,50 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-4-il-benzamida ("A56”)
10
imagen61
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 - 7,61 (m, 3H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,87, 4,04 (2x s, 1H, razon=1:1,9, mezcla de rotameros), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s. a, 3H), 2,13 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2-fluoro-N-metil-4-piridin-4-il-benzamida ("A57”)
15
imagen62
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,67 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,84 - 7,76 (m, 3H), 7,74 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 5,2 Hz, 1H; NH), 7,50 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,93, 3,92 (2x p, J = 8,2 Hz, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,17 - 2,97 (m, 2H), 2,94, 2,78 (2x s, 3H), 2,65, 2,40 (2x m, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 2,09 20 - 1,51 (m, 6H), 1,07 - 0,91 (m, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-etil-3,5-difluoro-bifenil-4-carboxllico ("A58”)
imagen63
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 7,84 - 7,66 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,93, 3,99 (2x m, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,14 - 2,99 (m, 2H), 2,96, 2,81 (2x s, 3H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,04 - 1,54 (m, 6H), 1,28 - 1,17 (m, 3H), 1,07 - 0,91 (m, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2'-metanosulfonil-bifenil-4-carboxllico (“A59”)
5
imagen64
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,70 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,54 - 7,31 (m, 5H), 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H),), 4,87, 4,02 (2x s. a, 1H, razon=1:1,4, mezcla de rotameros), 2,94 - 2,78 (m, 6H), 2,09 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
10 ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2'-terc-butilsulfamoil-bifenil-4-carboxllico (“A60”)
imagen65
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,11 - 7,98 (m, 1 H), 7,75 (s, 1H; NH), 7,65 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,58 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1 H; 15 NH), 4,82, 4,13 (2x s. a, 1H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,06 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,04 - 1,48 (m, 6H), 1,05 - 0,92 (m, 12H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2'-sulfamoil-bifenil-4-carboxllico (“A61”)
imagen66
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,05 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H; NH), 7,67 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J
= 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,27 (s, 2H), 4,87, 4,13 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,06 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,02 - 1,55 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
imagen67
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 7,80 - 7,69 (m, 5H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,84, 4,08 (2x s. a, 1 H, razon=1:2,1, mezcla de rotameros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,09 - 1,50 (m, 6H), 1,01 5 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2',4'-difluoro-bifenil-4-carboxllico (“A63”)
imagen68
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,75 (s, 1H; NH), 7,65 (td, J = 8,9, 6,6 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,48 10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,40 (ddd, J = 11,6, 9,3, 2,6 Hz, 1 H), 7,23 (td, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 4,84, 4,08 (2x s. a, 1 H,
razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,04 - 1,57 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2'-trifluorometil-bifenil-4-carboxllico (“A64”)
15
imagen69
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 - 7,69 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,49 - 7,42 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,88, 4,05 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,02 - 1,56 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2,2'-dimetil-bifenil-4-carboxllico (“A65”)
20
imagen70
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,77 (s, 1H; NH), 7,39 - 7,16 (m, 5H), 7,16 - 7,03 (m, 2H), 4,87, 4,14 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 3,07 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 - 1,58 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-(bis-trifluorometil-amino)-bifenil-4-carboxllico ("A66”)
imagen71
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H; NH), 7,63 (d, J = 5 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,82, 4,04 (2x s. a, 1H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,06 (p, J = 7,1 Hz,
2H), 2,89 (s, 3H), 2,07 - 1,54 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
Metil-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-amida del acido bifenil-4-carboxllico ("A67”)
imagen72
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,95 (s, 1H; NH), 7,75 - 7,67 (m, 4H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,8
Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,83, 4,05 (2x s. a, 1H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 2,88 (s, 3H), 2,47 - 2,23 (m, 1 H), 2,11 - 1,45 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,64 - 0,41 (m, 4H);
4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida ("A68”)
15
imagen73
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H; NH), 7,88 - 7,75 (m, 2H), 7,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 4,86, 3,96 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 2,90 (s, 3H), 2,45 - 2,23 (m, 1 H), 2,09 - 1,42 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,66 - 0,36 (m, 4H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(4-metoxi-feniletinil)-N-metil-benzamida ("A69”)
imagen74
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-4-iletinil-benzamida (“A70”)
5
imagen75
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,73 (s, 1 H; NH), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,83, 3,94 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,9, mezcla de rotameros), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,86 (s. a, 3H), 2,10 - 1,49 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
10 4-benzotiazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida (“A71”)
imagen76
CL/EM: M+H 434;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H; NH), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 7,49 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,84, 3,97 (2x s. a, 1H, razon=1:1,6, mezcla de 15 rotameros), 2,90 (s. a, 3H), 2,00 - 1,58 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,66 - 0,40 (m, 4H);
4-(4-fluoro-feniletinil)-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida (“A72”)
imagen77
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,94 (s, 1H; NH), 7,68 - 7,56 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,9 20 Hz, 2H), 4,83, 3,92 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,3, mezcla de rotameros), 2,86 (s, 3H), 1,99 - 1,48 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,64 - 0,39 (m, 4H);
4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-propil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida (“A73”)
imagen78
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s. a, 1H; NH), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,59 (d, J =
6,1 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 4,86, 3,95 (2x m, 1 H, razon=1:1,9, mezcla de rotameros), 5 2,39 (s. a, 1 H), 2,02 - 1,53 (m, 6H), 1,51 - 1,38 (m, 2H), 1,39 - 1,25 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,60 - 0,39 (m,
4H);
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-metil-N-[(1R,3S)-3-[[(1 S)-1-metilpropil]-carbamoil]ciclopentil]benzamida (“A74”)
imagen79
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz,
2H), 7,50 (s, 1 H; NH), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,85, 3,97 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,65 (dt, J = 13,6, 6,7 Hz, 1 H), 2,91 (s. a, 3H), 2,11 - 1,50 (m, 6H), 1,36 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-metil-N-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-metilpropil]-carbamoil]ciclopentil]benzamida (“A75”)
15
imagen80
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,50 (s, 1 H; NH), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,85, 3,97 (2x s. a, 1H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,65 (dt, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 2,91 (s. a, 3H), 2,11 - 1,50 (m, 6H), 1,36 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 20 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-(ciclobutilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A76”)
imagen81
5
10
15
20
25
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-[(trans-3-hidroxiciclobutil)-carbamoil]ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A77”)
imagen82
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H; NH), 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,89, 3,98 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 4,22 (dt, J = 13,0, 3,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 2,90 (s. a, 3H), 2,19 - 1,95 (m, 4H), 1,99 - 1,53 (m, 6H);
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-[(cis-3-hidroxiciclobutil)-carbamoil]ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A78”)
imagen83
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H; NH), 7,83 (dd, J = 13,8, 8,0 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 5,00 (d, J = 5,7 Hz, 1H; OH),), 4,88, 3,98 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 3,77 (h, J = 7,0 Hz, 1H), 3,65 (h, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,90 (s. a, 3H), 2,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,03 - 1,49 (m, 8H);
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-metoxi-N-metil-N-[(1 R,3S)-3-[(1-metilciclopropil)carbamoil]ciclopentil]benzamida (“A79”)
imagen84
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,92, 7,89 (2x s, 1H, NH; razon=1:1,9, mezcla de rotameros),), 7,87 - 7,75 (m, 4H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 4,91, 3,80 (2x m, 1H, razon=1:1,9, mezcla de rotameros) 3,97
- 3,90 (m, 3H), 2,90, 2,69 (2x s, 3H, razon=1:1,9, mezcla de rotameros), 1,96 - 1,46 (m, 6H), 1,29 - 1,19 (m, 3H), 0,65
- 0,39 (m, 4H);
N-metil-N-[(1R,3S)-3-[(1-metilciclopropil)carbamoil]ciclopentil]-4-(4-piridil)benzamida (“A80”)
imagen85
CL/EM: M+H 378;
5 4-(4-cianofenil)-N-metil-N-[(1R,3S)-3-[(1-metilciclopropil)-carbamoil]ciclopentil]benzamida (“A81”)
imagen86
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,97 - 7,90 (m, 5H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (s. a, 3H), 4,82, 4,02 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 2,08 - 1,45 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,63 - 0,40 (m, 10 4H);
4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-dimetilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A82”)
imagen87
CL/EM: M+H 392;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (ddd, J = 12,4, 7,0, 1,6 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,3 15 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,92, 4,00 (2x s. a, 1 H, razon=1:2,5, mezcla de rotameros), 3,16 - 2,83 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,10 - 1,57 (m, 6H);
N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-4-piridin-3-il-benzamida (“A83”)
imagen88
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,93 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,12 (ddd, J =
8,0, 2,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1H; NH), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 - 7,33 (m, 3H),), 4,83, 4,04 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 2,88 (s, 3H), 1,98 - 1,53 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,64 - 0,41 (m, 4H);
4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclobutilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida (“A84”)
imagen89
CL/EM: M+H 432;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,74 (s, 1H; NH), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 2,90 (s. a, 3H), 4,84, 3,95 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 2,01 - 1,60 (m, 10H), 1,34 (s, 3H);
5 4-benzoxazol-2-il-3-metoxi-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropil-carbamoil)-ciclopentil]-benzamida (“A85”)
imagen90
CL/EM: M+H 448;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H; NH), 7,88 - 7,73 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m,
2H), 7,23 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H),), 4,89, 4,02 (2x s. a, 1H, razon=1:1,4, mezcla de rotameros),
10 2,92 (s. a, 3H), 2,11 - 1,55 (m, 6H), 1,26 (s, 3H), 0,66 - 0,37 (m, 4H);
4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-carbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A86”)
imagen91
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,83 (ddd, J = 13,1, 7,3, 1,7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,7 15 Hz, 2H), 7,45 (pd, J = 7,4, 1,3 Hz, 2H), 7,23 (s, 1 H; NH), 6,74 (s, 1 H; NH),), 4,89, 3,99 (2x s. a, 1 H, razon=1:2,0, mezcla de rotameros), 2,91 (s. a, 3H), 2,45 (s. a, 1 H), 2,15 - 1,51 (m, 6H);
4-(7-ciano-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A87”)
imagen92
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H),
7,73 (s, 1 H; NH), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,85, 4,07 (2x s. a, 1H, razon=1:2,0, mezcla de rotameros), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,88 (s. a, 3H), 2,01 - 1,51 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzamida (“A88”)
5
10
15
20
25
imagen93
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (s, 1 H; NH), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,88, 3,96 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,05 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s. a, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,42 (s. a, 1 H), 2,06 - 1,49 (m, 6H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-dimetilamino-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A89”)
imagen94
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD) 8 [ppm] 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,78 (d, J =
8,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,45 (p, J = 7,3 Hz, 2H),), 4,95, 4,09 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 4,35 - 4,17 (m, 1 H), 3,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,18 - 1,60 (m, 6H), 1,19 - 1,03 (m, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-((S)-2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A90”)
imagen95
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,39 (m, 3H), 4,88, 3,99 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 4,61 (t, J = 5,4 Hz, 1 H; OH), 3,85 - 3,64 (m, 1 H), 3,40 - 3,29 (m, 1 H), 3,26 - 3,12 (m, 1 H), 2,91 (s. a, 3H), 2,15 - 1,45 (m, 6H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-((R)-2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A91“) 1
imagen96
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,39 (m, 3H), 4,88, 3,99 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 4,61 (t, J = 5,4 Hz, 1 H; OH), 3,85 - 3,64 (m, 1 H), 3,40 - 3,29 (m, 1 H), 3,26 - 3,12 (m, 1 H), 2,91 (s. a, 3H), 2,15 - 1,45 (m, 6H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 3H);
imagen97
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,71 - 7,53 (m, 3H), 7,45 (pd, J = 5 7,4, 1,4 Hz, 2H), 4,87, 3,98 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,9, mezcla de rotameros), 3,91 (p, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,27 - 3,24
(m, 1 H), 3,24 (s, 3H; CH3O), 3,15 (dd, J = 9,4, 6,1 Hz, 1 H), 2,89 (s. a, 3H), 2,08 - 1,53 (m, 6H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-sulfamoil- benzoxazol-2-il)-benzamida ("A93”)
10
imagen98
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1H; NH), 7,62 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 2H; NH2), , 1 H; NH), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,90, 3,97 (2x m, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 3,05 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 2,92 (bt. s, 3H), 2,42 (s. a, 1 H), 2,12 - 1,46 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
15 4-(5-etanosulfonil-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida ("A94”)
imagen99
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,72 (s. a, 1 H; NH), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,90, 3,97 (2x m, 1H, razon=1:1,6, 20 mezcla de rotameros), 3,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,06 (p, J = 6,9, 6,5 Hz, 2H), 2,92 (s. a, 3H), 2,41 (s. a, 1H), 2,07 - 1,50 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(1 H-imidazol-2-il)-N-metil-benzamida ("A95”)
imagen100
4-(5,7-difluoro-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A96”)
5
imagen101
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H; NH), 7,66 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,51 (td, J = 10,3, 2,3 Hz, 1 H), 4,89, 3,96 (2x m, 1 H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 3,05 (q, J = 7,0, 5,9 Hz, 2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,43 (s. a, 1 H), 2,09 - 1,48 (m, 6H), 0,99 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
10 4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A97”)
imagen102
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,77 (s, 1 H; NH), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,53 - 7,39 (m, 2H), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 1 H; OH), 4,91, 4,00 (2x m, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 15 3,39 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 (s. a, 3H), 2,19 - 1,47 (m, 6H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(6-fluoro-benzoxazol-2-il)-N-metil-benzamida (“A98”)
imagen103
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,4 20 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H; NH), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,31 (ddd, J = 9,9, 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 4,89, 3,97 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,6, mezcla de rotameros), 3,05 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,07 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A99”)
imagen104
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 - 7,78 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,20 (s, 1 H; NH), 4,83 (s, 1 H; OH), 4,86, 3,97 (2x m, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,38 (d, 5 J = 5,7 Hz, 2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,12 - 1,46 (m, 6H), 1,17 (s, 6H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(7-fluoro-benzoxazol-2-il)-N-metil-benzamida (“A100”)
imagen105
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (s, 1 H; NH), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J 10 = 6,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 4,89, 3,98 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,06 (p, J = 6,6 Hz,
2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,42 (s. a, 1 H), 2,07 - 1,52 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
4-(5,6-difluoro-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida (“A101”)
imagen106
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 9,8, 6,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 10,2, 7,6
Hz, 1H), 7,74 (s, 1 H; NH), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,89, 3,97 (2x s. a, 1H, razon=1:1,5, mezcla de rotameros), 3,05 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 2,91 (s. a, 3H), 2,42 (s. a, 1 H), 2,12 - 1,46 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-3-il-benzamida (“A 102”)
20
imagen107
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (dt, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,74 (s, 1 H; NH), 7,54 - 7,44 (m, 3H), 4,84, 4,07 (2x s. a, 1 H, razon=1:2,0, mezcla de rotameros), 3,06 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (b. s, 3H), 2,00 - 1,55 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
imagen108
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 7,99 - 7,91 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1 H; NH), 7,51 (d, J = 7,9 5 Hz, 2H), 4,87, 4,05 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,6, mezcla de rotameros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,90 (s. a, 3H), 2,01 - 1,59 (m, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-fluoro-bifenil-4-carboxllico acido (“A104”)
imagen109
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,85 - 7,67 (m, 5H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,82,
4,07 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,6, mezcla de rotameros), 3,07 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 2,89 (s. a, 3H), 1,98 - 1,51 (m, 6H),
1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-pirimidin-5-il-benzamida (“A105”)
15
imagen110
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 9,21 (s, 1 H), 9,19 (s, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, 1 H; NH), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,85,4,03 (2x s. a, 1H, razon=1:1,7, mezcla de rotameros), 3,18 - 2,97 (m, 2H), 2,89 (s. a, 3H), 1,991,52 (m, 6H), 1,11 - 0,89 (m, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A106”)
20
imagen111
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,78 (s, 1 H; NH), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 4,89, 4,00 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,8, mezcla de rotameros), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 1 H; OH), 3,39 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,92 (s. a, 3H), 2,11-1,50 (m, 6H);
imagen112
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 13,25 (s, 1H; NH), 8,21 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,74 (s, 1 H; NH), 5 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,85, 4,16 (2x s. a, 1
H, razon=1:2,4, mezcla de rotameros), 3,06 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,04 - 1,58 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(1-hidroximetil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A108”)
10
imagen113
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (s, 1 H; NH), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 4,86, 3,96 (2x s. a, 1 H, razon=1:1,6, mezcla de rotameros) 4,66 (t, J = 5,6 Hz, 1 H; OH), 3,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,90 (s. a, 3H), 2,42 (s. a, 1 H), 2,11 - 1,47 (m, 6H), 0,65 (s, 2H), 0,52 (s, 2H).
Datos farmacoloaicos
15 Tabla 2. Inhibicion de FASN
de algunos compuestos representativos de formula I
N.° del compuesto
CI50 de FASN (ensayo enzimatico) N.° del compuesto CI50 de FASN (ensayo enzimatico)
“A1 ”
A “A61” A
“A2”
A “A62” A
“A3”
“A63” A
“A4”
B “A64” A
LO <
A “A65” A
“A6”
A “A66”
“A7”
A “A67” A
00 <
“A68” A
> CD
“A69” A
“A11 ”
A “A70” A
“A44”
A “A71” A
“A45”
A “A72” A
“A46”
A “A73” B
“A47”
B “A74” A
“A48”
B “A75” A
“A49”
A “A76” A
“A50”
A “A77” A
“A51”
A “A78” A
“A52”
C “A79” B
“A53”
A “A80” A
“A54”
A “A81” A
5
10
15
20
25
N.° del compuesto
CI50 de FASN (ensayo enzimatico) N.° del compuesto CI50 de FASN (ensayo enzimatico)
“A55”
A “A82” B
“A56”
A “A83” A
“A57”
A “A84” A
“A58”
A “A85” A
“A59”
A “A86” B
“A60”
C “A87” B
“A88”
C “A101” A
“A90”
B “A102” A
“A91”
A “A103” A
“A92”
B “A104” A
“A93”
C “A106” A
“A96”
A “A107” A
“A97”
A “A108” B
“A98”
A
“A99”
B
“A100”
A
CI50: < 0,3 mM = A 0,3 - 3 mM = B 3-50 pM = C
Los compuestos mostrados en la tabla 2 son compuestos particularmente preferidos segun la invencion.
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: Viales para inyeccion
Se ajusta una disolucion de 100 g de un principio activo de formula I y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua destilada dos veces a pH 6,5 usando acido clorhldrico 2 N, se filtra de manera esteril, se transfiere a viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella de manera esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de formula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Disolucion
Se prepara una disolucion a partir de 1 g de un principio activo de formula I, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. Se ajusta el pH a 6,8, se lleva la disolucion hasta 1 I y se esteriliza mediante irradiacion. Esta disolucion puede usarse en forma de gotas oftalmicas.
Ejemplo D: Unguento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de formula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo de formula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para dar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: Grageas
De manera analoga al ejemplo E se comprimen comprimidos y posteriormente se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Capsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de formula I de manera convencional en capsulas de gelatina dura, de modo que cada capsula contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
Se filtra de manera esteril una disolucion de 1 kg de principio activo de formula I en 60 l de agua destilada dos 5 veces, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella de manera esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula I
    imagen1
    en la que
    R indica Ar, Het, -CEC-Ar o -CEC-Het,
    W indica NR2R2' o Het1,
    R1 indica A, [C(R3)2]nAr1 o [C(R3)2]nCyc,
    R2, R2' cada uno, independientemente entre si, indican H, A o [C(R3)2]nCyc,
    R4 indica H, F, Cl, a, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2,
    X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente entre si, indican CH o N,
    A indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1-10 atomos de C, en el que dos atomos de carbono
    adyacentes pueden formar un doble enlace y/o uno o dos grupos no adyacentes de CH- y/o CH2, pueden reemplazarse con N-, O- y/o S-atomos y en el que 1-7 atomos de H pueden reemplazarse con R5,
    Cyc indica cicloalquilo con 3-7 atomos de C, estando no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A,
    A' indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 atomos de C, en el que 1-5 atomos de H pueden
    reemplazarse con F,
    R5 indica F, Cl u OH,
    Ar indica fenilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A,
    O[C(R3)2]nHet1, Ar1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,
    Ar1 indica fenilo o naftilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A,
    [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,
    R3 indica H o alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 atomos de C,
    Het indica un heterociclo mono- o biclclico saturado, no saturado o aromatico que tiene de 1 a 4
    atomos de N,O y/o S, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, COHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno carbonilo),
    Het1 indica un heterociclo mono- o biclclico saturado, no saturado o aromatico que tiene de 1 a 4
    atomos de N,O y/o S, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno carbonilo),
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Hal
    indica F, Cl, Br o I,
    m
    indica 1, 2 o 3,
    n
    indica 0, 1 o 2,
    p
    indica 0, 1, 2, 3 o 4.
    q
    indica 0, 1, 2 o 3,
    con la condition de que solo uno o dos de X1, X2, X3, X4 indican N,
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  2. 2. Compuestos segun la reivindicacion 1, en los que
    R4 indica H, F, Cl, OA' o A',
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  3. 3. Compuestos segun la reivindicacion 1 o 2, en los que
    A indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en los que uno o dos grupos
    CH2 y/o Ch no adyacentes pueden sustituirse por atomos de N y/u O y/o ademas 1-7 atomos de H pueden reemplazarse con R5,
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  4. 4. Compuestos segun una o mas de las reivindicaciones 1-3, en los que
    Ar indica fenilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con O[C(R3)2]nHet1,
    Ar1, A, CN y/o [C(R3)2]pOR3,
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  5. 5. Compuestos segun una o mas de las reivindicaciones 1-4, en los que
    Ar1 indica fenilo o naftilo,
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  6. 6. Compuestos segun una o mas de las reivindicaciones 1-5, en los que
    Het indica un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N,O y/o S, estando
    no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 y/o COHet1;
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  7. 7. Compuestos segun una o mas de las reivindicaciones 1-6, en los que
    Het1 indica un heterociclo saturado monoclclico que tiene de 1 a 4 atomos de N,O y/o S, estando no
    sustituido o mono- o disustituido con A;
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  8. 8. Compuestos segun una o mas de las reivindicaciones 1-7, en los que
    Het indica furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
    piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4- b]piridilo, imidazo[ 1,2-a]-piridinilo o oxazolo[5,4-c]piridilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 y/o COHet1,
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  9. 9. Compuestos segun una o mas de las reivindicaciones 1-8, en los que
    Het1 indica pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo,
    piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo o tetrahidropiranilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con A;
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  10. 10. Compuestos segun una o mas de las reivindicaciones 1-9, en los que
    R indica Ar, Het, -CEC-Ar o -CEC-Het,
    W indica NR2R2' o Het1,
    R1 indica A, [C(R3)2]nAr1 o [C(R3)2]nCyc,
    R2, R2' cada uno, independientemente entre si, indican H, A o [C(R3)2]nCyc,
    R4 indica H, F, Cl, OA' o A',
    X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente entre si, indican CH o N,
    A indica alquilo sin ramificar o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en los que uno o dos grupos
    CH2 y/o Ch no adyacentes pueden sustituirse por atomos de N y/u O y/o ademas 1-7 atomos de H pueden reemplazarse con R5,
    Cyc indica cicloalquilo con 3-7 atomos de C, estando no sustituido o monosustituido con OH o A,
    A' indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 atomos de C, en los que 1-5 atomos de H pueden
    reemplazarse con F,
    R5 indica F, Cl u OH,
    Ar indica fenilo, estando no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con O[C(R3)2]nHet1,
    Ar1, A, CN y/o [C(R3)2]pOR3,
    Ar1 indica fenilo o naftilo,
    R3 indica H o alquilo sin ramificar o ramificado con 1-6 atomos de C,
    Het indica furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
    piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4- b]piridilo, imidazo[ 1,2-a]-piridinilo o oxazolo[5,4-c]piridilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A, [C(R3)2]nOA', S(O)nA, CN, SO2N(R3)2 y/o COHet1,
    Het1 indica pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo,
    piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo o
    tetrahidropiranilo, estando cada uno de los cuales no sustituido o mono- o disustituido con A;
    Hal indica F, Cl, Br o I,
    n indica 0, 1 o 2,
    p indica 0, 1, 2, 3 o 4.
    5
    q indica 0, 1, 2 o 3,
    con la condicion de que solo uno o dos de X1, X2, X3, X4 indican N,
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  11. 11. Compuestos segun la reivindicacion 1, seleccionado del grupo
    N.°
    Nombre
    ”A1”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A2”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida
    ”A3”
    4-benzotiazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A4”
    ((1 R,3S)-3-etilcarbamoilciclopentil)-metil-amida del acido 4'-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]- bifenil-4-carboxllico
    ”A5”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-isopropilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A6”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-ciclopropilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A7”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-ciclopentilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A8”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(ciclohexilmetil-carbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A9”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(pirrolidin-1-carbonil)-ciclopentil]-benzamida
    ”A10”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1S,3R)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A11 ”
    4-(1H-bencimidazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A12”
    4-benzoxazol-2-il-N-etil-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-benzamida
    ”A13”
    4-benzoxazol-2-il-N-bencil-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-benzamida
    ”A14”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-oxazolo[5,4-b]piridin-2-il-benzamida
    ”A15”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-benzamida
    ”A16”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-metoxi-bifenil-4-carboxllico
    ”A17”
    ((1 R,3S)-3-etilcarbamoilciclopentil)-metil-amida del acido 4'-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]- bifenil-4-carboxllico
    ”A18”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2-fluoro-N-metil-benzamida
    ”A19”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(5-fluorobenzoxazot-2-il)-N-metil-benzamida
    ”A20”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2,6-difluoro-N-metil-benzamida
    ”A21”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-trifluorometoxi-benzoxazol-2-il)-benzamida
    ”A22”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-3-trifluorometil-berizamida
    ”A23”
    4-(6-cloro-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A24”
    N-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-naftalen-2-il-benzamida
    ”A25”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-isoquinolin-6-il-N-metil-benzamida
    ”A26”
    4-benzofuran-5-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A27”
    N-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(1-metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-benzamida
    ”A28”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A29”
    4-benzoxazol-2-il-N-ciclopropilmetil-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-benzamida
    ”A30”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(1H-indol-2-il)-N-metil-benzamida
    ”A31”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-[5-(pirrolidin-1-carbonil)-benzoxazol-2-il]- benzamida
    ”A32”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(ciclopentilmetil-carbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A33”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(oxetan-3-ilcarbamoil)-ciclopentil]-benzamida
    ”A34”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-((1R,3S)-3-{[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-carbamoil} - ciclopentil)-benzamida
    ”A35”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-((1R,3S)-3-{[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-carbamoil} - ciclopentil)-benzamida
    ”A36”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-metoxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A37”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-{(1R,3S)-3-[(R)-(tetrahidrofuran-3-il)carbamoil]-ciclopentil}- benzamida
    ”A38”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-{(1R,3S)-3-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)carbamoil]-ciclopentil}- benzamida
    N.°
    Nombre
    ”A39”
    6-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-nicotinamida
    ”A40”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 5-benzoxazol-2-il-piridin-2- carboxllico
    ”A41”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(5-metoxi-benzoxazol-2-il)-N-metil-benzamida
    ”A42”
    4-(5-cloro-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A43”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-trifluorometil-benzoxazol-2-il)-benzamida
    ”A44”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3R)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A45”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-3-metoxi-N-metil-benzamida
    ”A46”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2-metoxi-N-metil-benzamida
    ”A47”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(etil-metil-carbamoil)-ciclopentill-N-metil-benzamida
    ”A48”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-dietilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A49”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-metil-bifenil-4-carboxllico
    ”A50”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido bifenil-4-carboxllico
    ”A51”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 3-cloro-bifenil-4-carboxllico
    ”A52”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(6-metoxi-4-metil-piridazin-3-il)-N-metil-benzamida
    ”A53”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 5-fenil-piridin-2-carboxllico
    ”A54”
    4-(4-cloro-feniletinil)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A55”
    N-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(4-fluoro-feniletinil)-N-metil-benzamida
    ”A56”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-4-il-benzamida
    ”A57”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-2-fluoro-N-metil-4-piridin-4-il-benzamida
    ”A58”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-etil-3,5-difluoro-bifenil-4- carboxllico
    ”A59”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2'-metansulfonil-bifenil-4-carboxllico
    ”A60”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2'-terc-butilsulfamoil-bifenil-4- carboxllico
    ”A61”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2'-sulfamoil-bifenil-4-carboxllico
    ”A62”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-cloro-bifenil-4-carboxllico
    ”A63”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2',4'-difluoro-bifenil-4-carboxllico
    ”A64”
    ((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2'-trifluorometil-bifenil-4-carboxllico
    ”A65”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 2,2'-dimetil-bifenil-4-carboxllico
    ”A66”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metilamida del acido 4'-(bis-trifluorometil-amino)-bifenil-4- carboxllico
    ”A67”
    metil-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentill-amida del acido bifenil-4-carboxllico
    ”A68”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentill-benzamida
    ”A69”
    N-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(4-metoxi-feniletinil)-N-metil-benzamida
    ”A70”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-4-iletinil-benzamida
    ”A71 ”
    4-benzotiazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentill-benzamida
    ”A72”
    4-(4-fluoro-feniletinil)-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metilciclopropilcarbamoil)- ciclopentil]- benzamida
    ”A73”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-propil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentill-benzamida
    ”A74”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-metil-N-[(1R,3S)-3-[[(1 S)-1- metilpropillcarbamoillciclopentillbenzamida
    ”A75”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-metil-N-[(1R,3S)-3-[[(1 R)-1- metilpropillcarbamoillciclopentillbenzamida
    ”A76”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-(ciclobutilcarbamoil)ciclopentill-N-metil-benzamida
    ”A77”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-[(trans-3-hidroxiciclobutil)carbamoillciclopentill-N- metilbenzamida
    ”A78”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-[(cis-3-hidroxiciclobutil)carbamoillciclopentill-N- metilbenzamida
    ”A79”
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-2-metoxi-N-metil-N-[(1R,3S)-3-[(1- metilciclopropil)carbamoillciclopentillbenzamida
    ”A80”
    N-metil-N-[(1 R,3S)-3-[(1-metilciclopropil)-carbamoillciclopentill-4-(4-piridil)benzamida
    ”A81”
    4-(4-cianofenil)-N-metil-N-[(1 R,3S)-3-[(1-metilciclopropil)carbamoillciclopentillbenzamida
    ”A82”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-dimetilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A83”
    N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentill-4-piridin-3-il-benzamida
    ”A84”
    4-benzoxazol-2-il-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metil-ciclobutilcarbamoil)-ciclopentyil-benzamida
    ”A85”
    4-benzoxazot-2-il-3-metoxi-N-metil-N-[(1R,3S)-3-(1-metilciclopropilcarbamoil)-ciclopentill- benzamida
    ”A86”
    4-benzoxazol-2-il-N-((1R,3S)-3-carbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A87”
    4-(7-ciano-imidazo[1,2-alpiridin-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A88”
    N-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-metil-[1,2,4loxadiazol-3-il)-benzamida
    ”A89”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-dimetilamino-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentill-N-
    N.°
    Nombre
    metilbenzamida
    ”A90”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-((S)-2-hidroxi-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N- metilbenzamida
    ”A91”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-((R)-2-hidroxi-1-metiletilcarbamoil)-ciclopentil]-N- metilbenzamida
    ”A92”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-((S)-2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N- metilbenzamida
    ”A93”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-(5-sulfamoil-benzooxazol-2-il)-benzamida
    ”A94”
    4-(5-etanesulfonil-benzooxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A95”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(1H-imidazol-2-il)-N-metil-benzamida
    ”A96”
    4-(5,7-difluoro-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A97”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A98”
    N-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(6-fluoro-benzooxazol-2-il)-N-metil-benzamida
    ”A99”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N- metilbenzamida
    ”A100”
    N-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(7-fluoro-benzooxazol-2-il)-N-metil-benzamida
    ”A101”
    4-(5,6-difluoro-benzoxazol-2-il)-N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-benzamida
    ”A102”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-piridin-3-il-benzamida
    ”A103”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-ciano-bifenil-4-carboxllico
    ”A104”
    ((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-metil-amida del acido 4'-fluoro-bifenil-4-carboxllico
    ”A105”
    N-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-N-metil-4-pirimidin-5-il-benzamida
    ”A106”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-ciclopentil]-N-metil-benzamida
    ”A107”
    N-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-4-(1H-indazol-4-il)-N-metil-benzamida
    ”A108”
    4-benzoxazol-2-il-N-[(1R,3S)-3-(1-hidroximetil-ciclopropilcarbamoil)-ciclopentil]-N- metilbenzamida
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  12. 12. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I segun las reivindicaciones 1-11 y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque un compuesto de 5 formula II
    imagen2
    En la que R1 y W tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, se hace reaccionar con un compuesto de formula III
    imagen3
    10 en la que R, R4, X1, X2, X3, X4 y q tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, y L indica Cl, Br, I o un grupo OH modificado funcionalmente de manera reactiva o libre, y/o
    una base o acido de formula I se convierte en una de sus sales.
  13. 13. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sales, solvatos, tautomeros y 15 estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente un portador, excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. Compuestos de formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento y/o prevencion de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y formas diferentes de inflamacion.
    5 15. Compuestos segun la reivindicacion 14 para el uso para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades
    seleccionadas del grupo, cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, cuello uterino, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductivos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores transportados en la sangre.
    10 16. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros
    farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de farmaco adicional.
  15. 17. Conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
    (a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente 15 aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y
    (b) una cantidad eficaz de un principio activo de farmaco adicional.
ES13779143.0T 2012-11-16 2013-10-17 Derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida. Active ES2608355T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12007759 2012-11-16
EP12007759 2012-11-16
PCT/EP2013/003128 WO2014075754A1 (en) 2012-11-16 2013-10-17 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2608355T3 true ES2608355T3 (es) 2017-04-10

Family

ID=47189693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13779143.0T Active ES2608355T3 (es) 2012-11-16 2013-10-17 Derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9732032B2 (es)
EP (1) EP2920146B1 (es)
JP (1) JP6316835B2 (es)
KR (1) KR20150085045A (es)
CN (1) CN104797553B (es)
AR (1) AR093461A1 (es)
AU (1) AU2013347232A1 (es)
BR (1) BR112015010512A2 (es)
CA (1) CA2891484A1 (es)
ES (1) ES2608355T3 (es)
HK (1) HK1212671A1 (es)
IL (1) IL238827A0 (es)
MX (1) MX2015006037A (es)
RU (1) RU2641913C2 (es)
SG (1) SG11201503628YA (es)
WO (1) WO2014075754A1 (es)
ZA (1) ZA201504323B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014298959B2 (en) * 2013-07-29 2018-04-05 Merck Patent Gmbh 1,3-disubstituted cyclopentane derivatives
EP3186228A4 (en) * 2014-08-28 2018-04-18 X-Chem, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors and uses thereof
US10919875B2 (en) 2015-06-18 2021-02-16 89Bio Ltd Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
BR112017027339A2 (pt) 2015-06-18 2018-09-04 Cephalon, Inc. derivados de piperidina 1,4-substituída

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
NZ522074A (en) 2000-05-31 2004-06-25 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
JP2004502766A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体
CA2410562A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US20050053631A1 (en) 2003-09-10 2005-03-10 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Method of decreasing sebum production
TWI377198B (en) * 2005-08-24 2012-11-21 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)
CA2724998A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives
UA104147C2 (uk) * 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
ES2463826T3 (es) * 2009-06-08 2014-05-29 Gilead Sciences, Inc. Compuestos inhibidores de HDAC de cicloalquilcarbamato benzamida anilina
JP5744886B2 (ja) * 2009-10-19 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロペンタンカルボキサミド誘導体、このような化合物を含む薬物及びそれらの使用
WO2011140296A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Infinity Pharmaceuticals Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015006037A (es) 2015-08-07
EP2920146B1 (en) 2016-09-28
AR093461A1 (es) 2015-06-10
BR112015010512A2 (pt) 2017-07-11
RU2641913C2 (ru) 2018-01-23
CN104797553B (zh) 2017-07-21
JP6316835B2 (ja) 2018-04-25
JP2016504280A (ja) 2016-02-12
US20160264517A1 (en) 2016-09-15
IL238827A0 (en) 2015-06-30
AU2013347232A1 (en) 2015-07-02
EP2920146A1 (en) 2015-09-23
SG11201503628YA (en) 2015-06-29
KR20150085045A (ko) 2015-07-22
ZA201504323B (en) 2017-09-27
WO2014075754A1 (en) 2014-05-22
AU2013347232A8 (en) 2015-08-06
CN104797553A (zh) 2015-07-22
US9732032B2 (en) 2017-08-15
RU2015122801A (ru) 2017-01-10
CA2891484A1 (en) 2014-05-22
HK1212671A1 (zh) 2016-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2608040T3 (es) Derivados de hidropirrolopirrol para uso como inhibidores de ácidos grasos sintasa
ES2559427T3 (es) Derivados de azaindol
ES2402540T3 (es) Derivados de2-oxo-3-bencil-benzoxazol-2-ona y compuestos relacionados como inhibidores de Met-quinasa para el tratamiento de tumores
ES2579980T3 (es) Derivados de tetrahidro-quinazolinona como inhibidores de TANK y PARP
ES2525120T3 (es) Derivados de 2-(heterociclilbencil)-piridazinona
ES2373117T3 (es) Derivados de piridiazinona para el tratamiento de tumores.
ES2572740T3 (es) Derivados de pirimidina como inhibidores de FAK
ES2391377T3 (es) Derivados de 7-azaindol
ES2400117T3 (es) Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazina como inhibidores de metquinasa
AU2009262631B2 (en) Thiazolyl piperdine derivatives
AU2010333338A1 (en) Sphingosine kinase inhibitors
ES2634875T3 (es) Derivados de piperazina como inhibidores de FASN
ES2548517T3 (es) Derivados de 1-acildihidropirazol
ES2608355T3 (es) Derivados de 3-aminociclopentanocarboxamida.
ES2368001T3 (es) 5-fenil-3,6-dihidro-2-oxo-6h-[1,3,4]tiadiazinas sustituidas.
ES2400112T3 (es) Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pirimidina
ES2405269T3 (es) Derivados de 3-(3-pirimidin-2-il-bencil)- [1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazina
ES2398023T3 (es) Derivados de piridazinonas