JP2016504280A - 3−アミノシクロペンタンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、脂肪酸シンターゼ(FASN;またFASと略す)の活性を阻害する新規なヒドロピロロピロール誘導体、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法、および癌の処置のための療法におけるそれらの使用に関する。
脂肪酸シンターゼ(FAS)は、内因的脂質生成のための重大な酵素であり、脂質および炭水化物細胞代謝の重要な中間体の変調において重要な役割を果たす。FASは、高い代謝活性を有する組織(例えば肝臓、脂肪組織および脳)において高度に発現され、FAS阻害剤が末梢組織において有益な代謝的効果を引き起こすだろうと確信するための良好な理由がある。さらに、FASの視床下部における阻害によって、低減された食物摂取がもたらされ得る。非特異的な不可逆的FAS阻害剤セルレニンおよびC−75は、文献において食欲促進性ニューロペプチドの脳レベルを低下させ、かつ食物摂取を減少させると報告されている。
本発明は、特に、FASNを阻害する式Iで表される化合物に、これら化合物を含む組成物に、ならびに、FASN誘発性疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用方法に関する。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
シクロペンタンカルボキサミド誘導体は、肥満および糖尿病の処置のためのFAS阻害剤としてWO 2011/048018 A1に記載されている。
本発明は、式I
Rは、Ar、Het、−C≡C−Arまたは−C≡C−Hetを示し、
Wは、NR2R2’またはHet1を示し、
R1は、A、[C(R3)2]nAr1または[C(R3)2]nCycを示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立してH、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し、
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、A’、OA’、SA’、SO2Me、COA’、CONH2、CONHA’またはCONA’2を示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで2個の隣接する炭素原子は、二重結合を形成してもよく、かつ/または1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基は、N、Oおよび/もしくはS原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、R5によって置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、それは非置換であるか、またはOH、HalもしくはAによって単置換されており、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、A、O[C(R3)2]nHet1、Ar1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、[C(R3)2]pN(R3)2、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2および/もしくはCOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
R3は、Hまたは1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
mは、1、2または3を示し、
nは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
qは、0、1、2または3を示し、
ただし、X1、X2、X3、X4の1つまたは2つのみは、Nを示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
本発明はまた塩の溶媒和物に関することが、理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
で表される化合物を、式III
ならびにLは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
Cycは、好ましくは非置換であるか、またはOH、HalもしくはAによって単置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
R2’は、好ましくはAまたは[C(R3)2]nCycを示す。
R3は、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、特に好ましくはHまたはメチルを示す。
R4は、好ましくはH、F、Cl、OA’またはA’を示す。
R5は、好ましくはFまたはClを示す。
Ar1は、好ましくはフェニルまたはナフチルを示す。
Het1は、さらに好ましくはピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAによって単置換もしくは二置換されている。
本発明を通して、1回以上現れるすべてのラジカルは、同じであっても異なっていてもよい、すなわち、互いに独立している。
式Iで表される化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Iはこれらすべての形態を包含する。
X2、X4は、Nを示し;
Ibにおいて、X1、X2、X3、X4は、CHを示し、
Icにおいて、X1、X3、X4は、CHを示し、
X2は、Nを示し;
Idにおいて、X1、X2、X3は、CHを示し、
X4は、Nを示し;
X3、X4は、Nを示し;
Ifにおいて、X3、X4は、CHを示し、
X1、X2は、Nを示し;
Igにおいて、R2は、Hを示し;
Iiにおいて、R4は、H、F、Cl、OA’またはA’を示し;
Ijにおいて、R3は、Hまたはメチルを示し;
Ilにおいて、Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるかまたはO[C(R3)2]nHet1、Ar1、A、CNおよび/もしくは[C(R3)2]pOR3によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており;
Inにおいて、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾロ[5,4−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニルまたはオキサゾロ[5,4−c]ピリジルを示し、その各々は、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOA’、S(O)nA、CN、SO2N(R3)2および/もしくはCOHet1によって単置換もしくは二置換されており;
Ioにおいて、Het1は、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAによって単置換もしくは二置換されており;
Wは、NR2R2’またはHet1を示し、
R1は、A、[C(R3)2]nAr1または[C(R3)2]nCycを示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立してH、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し、
R4は、H、F、Cl、OA’またはA’を示し、
X1、X2、X3、X4は、各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、それは非置換であるか、またはOHもしくはAによって単置換されており、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるかまたはO[C(R3)2]nHet1、Ar1、A、CNおよび/もしくは [C(R3)2]pOR3によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ar1は、フェニルまたはナフチルを示し、
R3は、Hまたは1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
nは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
qは、0、1、2または3を示し、
ただしX1、X2、X3、X4の1つまたは2つのみは、Nを示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
式IIIで表される化合物において、Lは、好ましくはCl、Br、Iあるいは遊離の、または反応的に修飾されたOH基、例えば活性化エステル、イミダゾリドまたは1〜6個のC原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)を示す。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加はまた、好ましい場合がある。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分が、従来の方法により製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
さらに、式Iで表される化合物がその同位体で標識されたその形態を含むことが意図される。式Iで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
本発明は、さらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬活性材料とを含む医薬に関する。
(a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット(キット)にも関する。
式Iで表される本化合物は、心血管障害および/または状態を処置するかまたは防止するのに有用である。本化合物での処置は、それらの抗脂質異常症および抗炎症性特性によりアテローム性動脈硬化症と関連する心血管の罹患率および死亡率を低下させると予測される。心血管疾患状態は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管疾患および下肢の末梢の動脈不全を引き起こす様々な内臓の大血管障害を含む。それらのインスリン感作効果のために、式Iで表される化合物はまた、妊娠の状態のメタボリックシンドロームおよび糖尿病からの2型糖尿病の発生を防止するかまたは遅延させると予測される。したがって、真性糖尿病における慢性高血糖と関連する長期の合併症、例えば腎疾患、網膜の損傷および下肢の末梢の血管疾患を引き起こす細小血管症の発生が遅延されると予測される。
式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんであり、投与が少なくとも1種の他の活性薬剤の投与と同時、連続的または交互においてである方法に関する。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモーラー)、m.p.(融点)、eq(定量的)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシ)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外)。
略語:
GST=グルタチオン−S転移酵素
FRET=蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=(均一時間分解蛍光)
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
DTT=ジチオトレイトール
BSA=ウシ血清アルブミン
CHAPS=洗剤;
CHAP=3−[(3−クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート
脂肪酸シンターゼFASNは、7種の触媒活性を有し、それによって長鎖脂肪酸、特にパルミトイル補酵素Aを補助因子NADPHの存在下で、基質アセチル補酵素Aおよびマロニル補酵素Aから出発して合成する多機能酵素である。還元的合成を、NADPHのNADPへの酸化によって実現する。NADPHが340nmの励起および460nmでの発光を有するNADPと比較して高い蛍光強度量子収量を有するので、反応を、蛍光強度の低下によってモニタリングすることができる。
方法A
方法:A−H2O中の0.1%HCOOH、B−ACN中の0.1%HCOOH: 流量−2.4mL/min
カラム:Chromolith SpeedRod Rp-18e(50×4.6mm)
方法B
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.4mL/min
カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e(50×4.6mm)(50×4.6mm)
R6:メチル、tert−ブチル、ベンジル、アリル
Y:Cl、Br、Iまたは−OSO2−R7
R7:メチル、トリフルオロメチル、フェニル、トルオリル
塩基:NaH、KH、LiN(i−プロピル)2、LiN((CH3)3Si)2、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH
Z=−Cl、Br、OHまたは活性化カルボン酸エステル−O−CO−CH3もしくは−OCO−C2H5。
4−(1,3−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−[(1R,3S)−3−(エチルカルバモイル)シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A1」)
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド(「A2」)
0.50g(4.1mmol)のN−メチル−1,2−フェニレンジアミンおよび(0.67g;4.1mmol)合成のためのメチル4−ホルミルベンゾエートを、乾燥した20mlのメタノール(最大0,005%のH2O)に溶解する。1.17mlの酢酸(氷酢酸100%)の添加の後、混合物を、r.t.で14h撹拌する。反応溶液を蒸発乾固させ、残留物を10mlの5%NaHCO3溶液に溶解し、10mlの酢酸エチルで2×抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。残留物、1.15gを、CombiFlashでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤:100%ジクロロメタン〜65:35 ジクロロメタン:酢酸エチル、367mg(33.7%)の4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸メチルエステルをベージュ色固体として得る;LC/MS:M+H 267。この固体を、15mlのテトラヒドロフランおよび5mlの水に溶解する。99.02mgの水酸化リチウムの添加の後、反応混合物を室温で2h撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物を5mlの水で希釈し、1N HClを使用して酸性化し(pH〜3)、得られた沈殿物を吸引しながら濾過し、水で洗浄し、真空キャビネット乾燥機中で50℃で乾燥して、280mg(80.5%)の4−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−安息香酸をベージュ色固体として得る;LC/MS:M+H 253。
4−ベンゾチアゾール−2−イル−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A3」)
4’−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−((1R,3S)−3−イソプロピルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A5」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−((1R,3S)−3−シクロプロピルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A6」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A8」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−メチル−N−[(1R,3S)−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−シクロペンチル]−ベンズアミド(「A9」)
4−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−N−[(1R,3S)−3−(エチルカルバモイル)シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A11」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), mixture of rotamers, δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 12.2, 7.3, 1.9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H; NH), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 3.38 (br. s, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.16 - 1.52 (m, 6H), 1.38 - 1.06 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−ベンジル−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−ベンズアミド(「A13」)
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−4−オキサゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル−ベンズアミド(「A14」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.42 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H; NH), 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.89, 3.97 (2x br.s, 1H, ratio=1:1,9, mixture of rotamers), 3.05 (q, J = 6.0, 1.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.41 (br. s, 1H), 2.13 - 1.49 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
4’−メトキシ−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A16」)
4’−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)オキシ]−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A17」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H; NH), 7.62 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.92, 3.91 (2x br.s, 1H, , ratio=1:7, mixture of rotamers), 3.06 (dp, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 2.96, 2.79 (2x s, ratio=1:1,6, mixture of rotamers, 3H), 2.65, 2.43 (2x br. s, ratio=1:1,6, mixture of rotamers, 1H), 2.06 - 1.52 (m, 6H), 1.00 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−4−(5−フルオロ−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−メチル−ベンズアミド(「A19」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H+1H, NH), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 (td, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), .4.89, 3.97 (2x br.s, 1H, ratio=1:1,6, mixture of rotamers) 3.05 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.63, 2.42 (2x br.s, 1H, ratio=1:1,6, mixture of rotamers) 2.05 - 1.52 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−4−(5−トリフルオロメトキシ−ベンゾキサゾール−2−イル)−ベンズアミド(「A21」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(「A22」)
4−(6−クロロ−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A23」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H; NH), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), ), 4.87, 3.96 (2x br.s, 1H, ratio=1:1,46, mixture of rotamers), 3.05 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.61, 2.43 (2x br.s, 1H, , ratio=1:1,46, mixture of rotamers), 2.06 - 1.49 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−4−イソキノリン−6−イル−N−メチル−ベンズアミド(「A25」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.66 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.33 - 8.16 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H; NH), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.09 - 1.54 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
4−ベンゾフラン−5−イル−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A26」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−(4−エチル−ピペラジン−1−カルボニル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A28」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−シクロプロピルメチル−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−ベンズアミド(「A29」)
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−4−(1H−インドール−2−イル)−N−メチル−ベンズアミド(「A30」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−(シクロペンチルメチル−カルバモイル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A32」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 13.4, 8.0 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H; NH), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 4.89, 3.99 (2x br.s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers) 3.11 - 2.72 (m, 5H), 2.10 - 1.34 (m, 13H), 1.23 - 0.97 (m, 2H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−メチル−N−[(1R,3S)−3−(オキセタン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチル]−ベンズアミド(「A33」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−メチル−N−((1R,3S)−3−{[(R)−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メチル]−カルバモイル}−シクロペンチル)−ベンズアミド(「A35」)
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−メチル−N−{(1R,3S)−3−[(R)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−シクロペンチル}−ベンズアミド(「A37」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H; NH), 7.83 (ddd, J = 12.7, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.90, 3.99 (2x br.s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers) 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 2.91 (br. s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 2.00 - 1.54 (m, 7H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−メチル−N−{(1R,3S)−3−[(S)−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)カルバモイル]−シクロペンチル}−ベンズアミド(「A38」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H; NH), 7.83 (ddd, J = 12.7, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.90, 3.99 (2x br.s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers) 4.25 - 4.17 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.6, 3.3 Hz, 1H), 2.91 (br. s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 2.00 - 1.54 (m, 7H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.79 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H; NH), 7.52 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 4.91, 3.99 (2x br.s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.44 (br. s, 1H), 2.11 - 1.52 (m, 6H), 1.13 - 0.89 (m, 3H);
5−ベンゾキサゾール−2−イル−ピリジン−2−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A40」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) mixture of rotamers: δ [ppm] 9.35 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 16.0, 7.1 Hz, 2H), 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.32 (m, 2H), 4.93 , 4.00 (m, 1H), 3.11- 3.01 (m, 2H), 2.96, 2.85 (s, 3H), 2.65, 2.44 (m, 1H), 2.08 - 1.53 (m, 6H), 1.10 - 0.93 (m, 3H);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (br. s , 1H; NH), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.89, 3.97 (2x br.s, 1H, ratio=1:2, mixture of rotamers), 3.84 (s, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.90 (br. s, 3H), 2.33 (br. s, 1H), 2.07 - 1.49 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
4−(5−クロロ−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A42」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H; NH), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.89, 3.97 (2x br.s, 1H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers) 3.05 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.42 (br. s, 1H), 2.10 - 1.50 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ベンゾキサゾール−2−イル)−ベンズアミド(「A43」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.74 (s, 1H; NH), 7.63 (s, 2H), 4.90, 3.96 (2x br.s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers) 3.05 (q, J = 6.7, 5.8 Hz, 2H), 2.93 (br. s, 3H), 2.15 - 1.50 (m, 6H), 0.99 (t, J = 6.4 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 1H; NH), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.94, 4.17 (2x br.s, 1H, ratio=1:2.2, mixture of rotamers), 3.01 (br. s, 2H), 2.86 (br. s, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.15 - 1.53 (m, 6H), 0.96 (br. s, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(「A45」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H; NH), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93, 4.07 (2x br.s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 3.98 (s, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.93 (br. s, 3H), 2.09 - 1.58 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] mixture of rotamers
7.90 - 7.78 (m, 4H), 7.69 (s, 1H, NH), 7.46 (td, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.95, 3.83 (2x m, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.95 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.92, 2.70 (2xs, 3H), 2.04 - 1.44 (m, 6H), 1.08 - 0.92 (m, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−(エチル−メチル−カルバモイル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A47」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] mixture of rotamers
8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.93, 4.04 (2x s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.29 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 2.70 (m, 6H), 2.13 - 1.57 (m, 6H), 1.19 - 0.84 (m, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−((1R,3S)−3−ジエチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A48」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 2H), 4.95, 4.04 (2x s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.30 - 3.11 (m, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.09 - 1.53 (m, 6H), 1.21 - 0.84 (m, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.73 (s, 1H; NH), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.83, 4.09 (2x s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.05 - 1.54 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A50」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81 - 7.63 (m, 5H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), ), 4.84, 4.08 (2x s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (br. s, 3H), 2.05 - 1.54 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 4H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (q, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), ), 4.95, 3.82 (2x m, 1H, ratio=1:1.6, mixture of rotamers), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.94, 2,72 (2x s, 3H , ratio=1:1.6, mixture of rotamers), 2.65, 2.41 (2x m, 1H ratio=1:1.6, mixture of rotamers), 2.02 - 1.50 (m, 6H), 1.07 - 0.91 (m, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−4−(6−メトキシ−4−メチル−ピリダジン−3−イル)−N−メチル−ベンズアミド(「A52」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.74 (s, 1H; NH), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.87, 4.04 (2x s, 1H, ratio=1:1.2, mixture of rotamers), 4.06 (s, 3H), 3.06 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (br. s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.04 - 1.55 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A53」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.89 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 4.2 Hz, 1H; NH), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93, 4.132 (2x m, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.94, 2.86 (2x s, 3H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers; N-CH3), 2.64, 2.41 (2x m, 1H ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 2.10 - 1.49 (m, 6H), 1.08 - 0.90 (m, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.73 (br. s, 1H; NH), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.86, 3,95 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (br. s, 3H), 2.56, 2,43 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 2.08 - 1.46 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−4−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−N−メチル−ベンズアミド(「A55」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.73 (br. s, 1H; NH), 7.64 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.87, 3,94 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (br. s, 3H), 2.56, 2,43 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 2.11 - 1.50 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 - 7.61 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.87, 4.04 (2x s, 1H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (br. s, 3H), 2.13 - 1.52 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−2−フルオロ−N−メチル−4−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(「A57」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H; NH), 7.50 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93, 3.92 (2x p, J = 8.2 Hz, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.94, 2.78 (2x s, 3H), 2.65, 2.40 (2x m, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 2.09 - 1.51 (m, 6H), 1.07 - 0.91 (m, 3H);
4’−エチル−3,5−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A58」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.84 - 7.66 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.93, 3.99 (2x m, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.96, 2.81 (2x s, 3H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.54 (m, 6H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 5H), 3.06 (p, J = 7.1 Hz, 2H), ), 4.87, 4.02 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.4, mixture of rotamers), 2.94 - 2.78 (m, 6H), 2.09 - 1.54 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
2’−tert−ブチルスルファモイル−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A60」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 - 7.98 (m, 1H), 7.75 (s, 1H; NH), 7.65 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H; NH), 4.82, 4.13 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.04 - 1.48 (m, 6H), 1.05 - 0.92 (m, 12H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.05 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H; NH), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 4.87, 4.13 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.06 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.02 - 1.55 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
4’−クロロ−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A62」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.80 - 7.69 (m, 5H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.84, 4.08 (2x br. s, 1H, ratio=1:2.1, mixture of rotamers), 3.07 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.09 - 1.50 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
2’,4’−ジフルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A63」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.75 (s, 1H; NH), 7.65 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 11.6, 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.84, 4.08 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.07 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.04 - 1.57 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.88, 4.05 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 3.07 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.02 - 1.56 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
2,2’−ジメチル−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A65」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.77 (s, 1H; NH), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 4.87, 4.14 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 3.07 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.00 - 1.58 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
4’−(ビス−トリフルオロメチル−アミノ)−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A66」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H; NH), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.82, 4.04 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.06 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.07 - 1.54 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.95 (s, 1H; NH), 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.83, 4.05 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 2.88 (s, 3H), 2.47 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.45 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.64 - 0.41 (m, 4H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−メチル−N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−シクロプロピルカルバモイル)−シクロペンチル]−ベンズアミド(「A68」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H; NH), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 2H), 4.86, 3.96 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 2.90 (s, 3H), 2.45 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 1.42 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.66 - 0.36 (m, 4H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.73 (s, 1H; NH), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.84, 3.97 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers), 3.80 (s, 3H; CH3O), 3.05 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.01 - 1.49 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−4−ピリジン−4−イルエチニル−ベンズアミド(「A70」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H; NH), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.83, 3.94 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.86 (br. s, 3H), 2.10 - 1.49 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
4−ベンゾチアゾール−2−イル−N−メチル−N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−シクロプロピルカルバモイル)−シクロペンチル]−ベンズアミド(「A71」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H; NH), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84, 3.97 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.6, mixture of rotamers), 2.90 (br. s, 3H), 2.00 - 1.58 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.66 - 0.40 (m, 4H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.94 (s, 1H; NH), 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.83, 3.92 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.3, mixture of rotamers), 2.86 (s, 3H), 1.99 - 1.48 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.64 - 0.39 (m, 4H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−メチル−N−[(1R,3S)−3−(1−プロピル−シクロプロピルカルバモイル)−シクロペンチル]−ベンズアミド(「A73」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (br. s, 1H; NH), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 4.86, 3.95 (2x m, 1H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers), 2.39 (br. s, 1H), 2.02 - 1.53 (m, 6H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.60 - 0.39 (m, 4H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H; NH), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.85, 3.97 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.65 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.91 (br. s, 3H), 2.11 - 1.50 (m, 6H), 1.36 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
4−(1,3−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−メチル−N−[(1R,3S)−3−[[(1R)−1−メチルプロピル]カルバモイル]シクロペンチル]ベンズアミド(「A75」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H; NH), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.85, 3.97 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.65 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.91 (br. s, 3H), 2.11 - 1.50 (m, 6H), 1.36 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
4−(1,3−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−[(1R,3S)−3−(シクロブチルカルバモイル)シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A76」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H; NH), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.86, 3.98 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers), 4.17 (h, J = 8.2 Hz, 1H), 2.90 (br. s, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.48 (m, 10H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H; NH), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.89, 3.98 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 4.22 (dt, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.90 (br. s, 3H), 2.19 - 1.95 (m, 4H), 1.99 - 1.53 (m, 6H);
4−(1,3−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−[(1R,3S)−3−[(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)カルバモイル]シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A78」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H; NH), 7.83 (dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H; OH), ), 4.88, 3.98 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 3.77 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.65 (h, J = 8.5 Hz, 1H), 2.90 (br. s, 3H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.49 (m, 8H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.92, 7.89 (2x s, 1H, NH; ratio=1:1.9, mixture of rotamers),), 7.87 - 7.75 (m, 4H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 4.91, 3.80 (2x m, 1H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers) 3.97 - 3.90 (m, 3H), 2.90, 2.69 (2x s, 3H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers), 1.96 - 1.46 (m, 6H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 0.65 - 0.39 (m, 4H);
N−メチル−N−[(1R,3S)−3−[(1−メチルシクロプロピル)カルバモイル]シクロペンチル]−4−(4−ピリジル)ベンズアミド(「A80」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H; NH), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.85, 3.97 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 2.88 (br. s, 3H), 2.08 - 1.45 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.64 - 0.41 (m, 4H);
4−(4−シアノフェニル)−N−メチル−N−[(1R,3S)−3−[(1−メチルシクロプロピル)カルバモイル]シクロペンチル]ベンズアミド(「A81」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.97 - 7.90 (m, 5H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (br. s, 3H), 4.82, 4.02 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 2.08 - 1.45 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.63 - 0.40 (m, 4H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 12.4, 7.0, 1.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.92, 4.00 (2x br. s, 1H, ratio=1:2.5, mixture of rotamers), 3.16 - 2.83 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.10 - 1.57 (m, 6H);
N−メチル−N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−シクロプロピルカルバモイル)−シクロペンチル]−4−ピリジン−3−イル−ベンズアミド(「A83」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.93 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H; NH), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.33 (m, 3H), ), 4.83, 4.04 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 2.88 (s, 3H), 1.98 - 1.53 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.64 - 0.41 (m, 4H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−メチル−N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−シクロブチルカルバモイル)−シクロペンチル]−ベンズアミド(「A84」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 1H; NH), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 2.90 (br. s, 3H), 4.84, 3.95 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.60 (m, 10H), 1.34 (s, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H; NH), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), ), 4.89, 4.02 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.4, mixture of rotamers), 2.92 (br. s, 3H), 2.11 - 1.55 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 0.66 - 0.37 (m, 4H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−((1R,3S)−3−カルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A86」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 13.1, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H; NH), 6.74 (s, 1H; NH), ), 4.89, 3.99 (2x br. s, 1H, ratio=1:2.0, mixture of rotamers), 2.91 (br. s, 3H), 2.45 (br. s, 1H), 2.15 - 1.51 (m, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H; NH), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 4.85, 4.07 (2x br. s, 1H, ratio=1:2.0, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (br. s, 3H), 2.01 - 1.51 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ベンズアミド(「A88」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H; NH), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88, 3.96 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (br. s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (br. s, 1H), 2.06 - 1.49 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチルカルバモイル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A89」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD) δ [ppm] 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (p, J = 7.3 Hz, 2H), ), 4.95, 4.09 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.18 - 1.60 (m, 6H), 1.19 - 1.03 (m, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 4.88, 3.99 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H; OH), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.91 (br. s, 3H), 2.15 - 1.45 (m, 6H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A91」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 4.88, 3.99 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 4.61 (t, J = 5.4 Hz, 1H; OH), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.91 (br. s, 3H), 2.15 - 1.45 (m, 6H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.71 - 7.53 (m, 3H), 7.45 (pd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.87, 3.98 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.9, mixture of rotamers), 3.91 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.24 (s, 3H; CH3O), 3.15 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 2.89 (br. s, 3H), 2.08 - 1.53 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−4−(5−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−ベンズアミド(「A93」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H; NH), 7.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H; NH2), , 1H; NH), 7.63 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.90, 3.97 (2x m, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (bt. s, 3H), 2.42 (br. s, 1H), 2.12 - 1.46 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
4−(5−エタンスルホニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A94」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (br. s, 1H; NH), 7.63 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.90, 3.97 (2x m, 1H, ratio=1:1.6, mixture of rotamers), 3.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.06 (p, J = 6.9, 6.5 Hz, 2H), 2.92 (br. s, 3H), 2.41 (br. s, 1H), 2.07 - 1.50 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.59 (s, 1H; NH), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H; NH), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.85, 4.05 (2x br. s, 1H, ratio=1:2.0, mixture of rotamers), 3.07 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (br. s, 3H), 2.46 (br. s, 1H), 2.00 - 1.55 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
4−(5,7−ジフルオロ−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A96」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H; NH), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.51 (td, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.89, 3.96 (2x m, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 3.05 (q, J = 7.0, 5.9 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.43 (br. s, 1H), 2.09 - 1.48 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (s, 1H; NH), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H; OH), 4.91, 4.00 (2x m, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.39 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (br. s, 3H), 2.19 - 1.47 (m, 6H);
N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−4−(6−フルオロ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−メチル−ベンズアミド(「A98」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H; NH), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 9.9, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.89, 3.97 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.6, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.07 - 1.52 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチルカルバモイル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A99」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (s, 1H; NH), 4.83 (s, 1H; OH), 4.86, 3.97 (2x m, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.12 - 1.46 (m, 6H), 1.17 (s, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H; NH), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 4.89, 3.98 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.06 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.42 (br. s, 1H), 2.07 - 1.52 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
4−(5,6−ジフルオロ−ベンゾキサゾール−2−イル)−N−((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A101」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 10.2, 7.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H; NH), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.89, 3.97 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.5, mixture of rotamers), 3.05 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (br. s, 3H), 2.42 (br. s, 1H), 2.12 - 1.46 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H; NH), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 4.84, 4.07 (2x br. s, 1H, ratio=1:2.0, mixture of rotamers), 3.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (b. s, 3H), 2.00 - 1.55 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
4’−シアノ−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A103」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 - 7.91 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H; NH), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.87, 4.05 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.6, mixture of rotamers), 3.07 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (br. s, 3H), 2.01 - 1.59 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルボン酸((1R,3S)−3−エチルカルバモイル−シクロペンチル)−メチル−アミド(「A104」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.85 - 7.67 (m, 5H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.82, 4.07 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.6, mixture of rotamers), 3.07 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (br. s, 3H), 1.98 - 1.51 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.21 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H; NH), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.85, 4.03 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.7, mixture of rotamers), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.89 (br. s, 3H), 1.99 - 1.52 (m, 6H), 1.11 - 0.89 (m, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A106」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.78 (s, 1H; NH), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 4.89, 4.00 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.8, mixture of rotamers), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H; OH), 3.39 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (br. s, 3H), 2.11 - 1.50 (m, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 13.25 (s, 1H; NH), 8.21 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H; NH), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.85, 4.16 (2x br. s, 1H, ratio=1:2.4, mixture of rotamers), 3.06 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.04 - 1.58 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
4−ベンゾキサゾール−2−イル−N−[(1R,3S)−3−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピルカルバモイル)−シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(「A108」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H; NH), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 4.86, 3.96 (2x br. s, 1H, ratio=1:1.6, mixture of rotamers) 4.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H; OH), 3.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (br. s, 3H), 2.42 (br. s, 1H), 2.11 - 1.47 (m, 6H), 0.65 (s, 2H), 0.52 (s, 2H).
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性材料および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性材料を含む。
20gの式Iで表される活性材料と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性材料を含む。
1gの式Iで表される活性材料、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留した940mlの水中に、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性材料を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
式Iで表される1kgの活性材料、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性材料を含むようにする。
錠剤を、例Eに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
式Iで表される2kgの活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性材料を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性材料を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各アンプルは、10mgの活性材料を含む。
Claims (17)
- 式I
Rは、Ar、Het、−C≡C−Arまたは−C≡C−Hetを示し、
Wは、NR2R2’またはHet1を示し、
R1は、A、[C(R3)2]nAr1または[C(R3)2]nCycを示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立してH、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し、
R4は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、A’、OA’、SA’、SO2Me、COA’、CONH2、CONHA’またはCONA’2を示し、
X1、X2、X3、X4は、各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで2個の隣接する炭素原子は、二重結合を形成してもよく、かつ/または1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基は、N、Oおよび/もしくはS原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、R5によって置き換えられていてもよく、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、それは非置換であるか、またはOH、HalもしくはAによって単置換されており、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよく、
R5は、F、ClまたはOHを示し、
Arは、フェニルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、A、O[C(R3)2]nHet1、Ar1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、CON(R3)2、[C(R3)2]pN(R3)2、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2および/もしくはCOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ar1は、フェニルまたはナフチルを示し、それは、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2および/もしくはCOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
R3は、Hまたは1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOA’、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2または3を示し、
nは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
qは、0、1、2または3を示し、
ただし、X1、X2、X3、X4の1つまたは2つのみは、Nを示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R4がH、F、Cl、OA’またはA’を示す、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Aが1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基がNおよび/またはO原子によって置き換えられていてもよく、ならびに1〜7個のH原子がR5によって置き換えられていてもよい、
請求項1または2に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Arがフェニルを示し、それが非置換であるかまたはO[C(R3)2]nHet1、Ar1、A、CNおよび/もしくは[C(R3)2]pOR3によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Ar1がフェニルまたはナフチルを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOA’、S(O)nA、CN、SO2N(R3)2および/もしくはCOHet1によって単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の芳香族複素環を示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるかまたはAによって単置換もしくは二置換されている単環式の飽和複素環を示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetがフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾロ[5,4−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニルまたはオキサゾロ[5,4−c]ピリジルを示し、その各々が非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOA’、S(O)nA、CN、SO2N(R3)2および/もしくはCOHet1によって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1がピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々が非置換であるかまたはAによって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - RがAr、Het、−C≡C−Arまたは−C≡C−Hetを示し、
WがNR2R2’またはHet1を示し、
R1がA、[C(R3)2]nAr1または[C(R3)2]nCycを示し、
R2、R2’が各々、互いに独立してH、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し、
R4がH、F、Cl、OA’またはA’を示し、
X1、X2、X3、X4が各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
Aが1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基がNおよび/またはO原子によって置き換えられていてもよく、ならびに1〜7個のH原子がR5によって置き換えられていてもよく、
Cycが3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを示し、それが非置換であるか、またはOHもしくはAによって単置換されており、
A’が1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1〜5個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、
R5がF、ClまたはOHを示し、
Arがフェニルを示し、それが非置換であるかまたはO[C(R3)2]nHet1、Ar1、A、CNおよび/もしくは[C(R3)2]pOR3によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されており、
Ar1がフェニルまたはナフチルを示し、
R3がHまたは1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Hetがフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、オキサゾロ[5,4−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニルまたはオキサゾロ[5,4−c]ピリジルを示し、その各々が非置換であるかまたはHal、A、[C(R3)2]nOA’、S(O)nA、CN、SO2N(R3)2および/もしくはCOHet1によって単置換もしくは二置換されており、
Het1がピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々が非置換であるかまたはAによって単置換もしくは二置換されており、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが0、1または2を示し、
pが0、1、2、3または4を示し、
qが0、1、2または3を示し、
ただしX1、X2、X3、X4の1つまたは2つのみがNを示す、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、
式II
で表される化合物を、式III
ならびにLは、Cl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも1種、および任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはベシクルを含む医薬。
- 癌、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系傷害および炎症の種々の形態の処置および/または防止のための使用のための、式Iで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
- 頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、胸部、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系の癌、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択された疾患の処置および/または防止のための使用のための、請求項14に記載の化合物。
- 式Iで表される化合物、ならびに/または、その薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物、ならびに少なくとも1種のさらなる医薬活性材料を含む医薬。
- (a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物
ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の別箇のパックからなるセット(キット)。
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