JP2016527256A - 1,3−二置換シクロペンタン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特に、FASNを阻害する式Iで表される化合物に、これら化合物を含む組成物に、ならびに、FASN誘発性疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用方法に関する。
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
シクロペンタンカルボキサミド誘導体が、肥満および糖尿病の処置のためのFAS阻害剤としてWO 2011/048018 A1に記載されている。
他のカルボキサミド誘導体が、WO 2013/028445にFAS阻害剤として記載されている。
他の複素環式誘導体が、WO2012/037298に記載されている。
Rは、ArまたはHetを示し、
Yは、−CO−Wまたは−N(R4)CO−W1を示し、
Wは、NR2R2’、Het1、CH2Het1、A、Cyc、ArまたはCH2Ar、−CONR2R2’またはHet1を示し、
W1は、NR2R2’、Het1、CH2Het1、A、Cyc、Ar、CH2Ar、CH2CycまたはCH(OH)CH2OHを示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立してH、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し、
X1、X2、X3は、各々、互いに独立してCR8またはNを示し、
X4は、CR8またはNを示し、
X5は、CR8またはNを示し、
R4は、HまたはA’を示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよい、を示し、
R5は、F、ClまたはOHを示し、
R8は、HまたはA’を示し、
mは、1、2または3を示し、
nは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
qは、0、1、2または3を示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
さらに、本発明は、式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
本発明はまた塩の溶媒和物にも関する、ということが理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、ならびにまたプロドラッグ化合物を意味するものとする。
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の、改善された処置、治癒、予防または排除、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増加させるのに有効である量も包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
式Iで表される化合物であって、式中RがBrを示す、該化合物を、
式II
R−Z II
式中、Rは請求項1において示した意味を有し、
ZはHを示すか、
またはZはボロン酸もしくはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプのカップリングで反応させること、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
好ましくは、X1、X2、X3の1つまたは2つのみが、Nを示す。
さらには、好ましくはX4およびX5は、CR8を示す。
Cycは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくは非置換であるか、またはAによって単置換されている、を示す。
A’は、極めて特に好ましくは1個、2個、3個、4個、5個または6個のC原子を有するアルキルを示す。
R2は、好ましくはHを示す。
R2’は、好ましくはAまたは[C(R3)2]nCycを示す。
R3は、好ましくはH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、特に好ましくはHまたはメチルを示す。
R4は、好ましくはHを示す。
R5は、好ましくはFまたはClを示す。
R8は、好ましくはH、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、特に好ましくはHまたはメチルを示す。
Het1は、さらに好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、、その各々は、非置換であるか、またはHalおよび/もしくはAによって単置換もしくは二置換されている、を示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrならびにIを示し、特に好ましくはFまたはClを示す。
式Iで表される化合物は、1個または2個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iはこれらすべての形態を包含する。
X2は、Nを示し、
X3は、CR8を示し;
Icにおいて、R2は、Hを示し;
Idにおいて、R2’は、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し;
Ieにおいて、R4は、Hを示し;
Ifにおいて、R3は、Hまたはメチルを示し;
Ihにおいて、Arは、フェニル、それは、非置換であるか、またはHal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2および/もしくはCNによって単置換、二置換もしくは三置換されている、を示し;
Yは、−CO−Wまたは−N(R4)CO−W1を示し、
Wは、NR2R2’を示し、
W1は、A、Cyc、Het1、CH2CycまたはCH(OH)CH2OHを示し、
R1は、HまたはFを示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立してH、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し、
X4は、CR8またはNを示し、
X5は、CR8またはNを示し、
R4は、Hを示し、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、これは非置換であるか、またはAによって単置換されている、を示し、
Arは、フェニル、それは、非置換であるか、またはHal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2および/もしくはCNによって単置換、二置換もしくは三置換されている、を示し、
R3は、Hまたは、1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
R8は、HまたはA’を示し、
Het1は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル、その各々は、非置換であるか、またはHal、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、を示し、
nは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
qは、1を示す;
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
式IIIで表される化合物において、Zは、好ましくはHまたは
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30°〜140°、通常0°〜100°、特に約60°〜約90°である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンおよび/または水である。
本発明による当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用され得る。一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順によりさまざまな有機および無機の酸ならびに塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分が、慣用の方法により製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成され得る。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
さらに、式Iで表される化合物がその同位体標識された形態を含むことが意図される。式Iで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
本発明は、さらに、式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物と、少なくとも1種のさらなる医薬活性材料とを含む医薬に関する。
(a)有効量の式Iで表される化合物、ならびに/または、それらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびに、あらゆる比率でのそれらの混合物、
ならびに、
(b)有効量のさらなる医薬活性材料
の個別のパックからなるセット(キット)にも関する。
式Iで表される本化合物は、心血管障害および/または状態を処置するかまたは防止するのに有用である。本化合物での処置は、それらの抗脂質異常症および抗炎症性特性により、アテローム性動脈硬化症と関連する心血管の罹患率および死亡率を低下させると予測される。心血管疾患状態は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管疾患および下肢の末梢の動脈不全を引き起こす様々な内臓の大血管障害を含む。それらのインスリン感作効果のために、式Iで表される化合物はまた、妊娠の状態のメタボリックシンドロームおよび糖尿病からの2型糖尿病の発生を防止するかまたは遅延させると予測される。したがって、真性糖尿病における慢性高血糖と関連する長期の合併症、例えば腎疾患、網膜の損傷および下肢の末梢の血管疾患を引き起こす細小血管症の発生が遅延されると予測される。
式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患ががんである方法に関し、投与が、同時、連続的または少なくとも1種の他の活性薬剤の投与との交互である。
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−3024、VAL−0834;
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1、3;
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセテート(elliptinium acetate)、ボレロキシン;
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel);
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール2、3、トリメトレキサート;
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1,3;
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニネート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS−マレート1,3、イブルチニブ1,3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1,3、イデラリシブ1,3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−6474;
例えばメトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2,3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1,2,3、オナルツズマブ(onartuzumab)1,3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1,3、EMD−5257974、ニボルマブ1,3;
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2、3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1,3、ビンタフォリド1,3;
例えばシプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)−S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN−16014、MGN−17034;
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ(trebananib)2,3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1,3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN−17034;
1Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))
3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモーラー)、m.p.(融点)、eq(定量的)、ml(ミリリットル)、μl(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシ)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレイイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィ)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィ)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィ)、UV(紫外)。
略語:
GST = グルタチオン−S−転移酵素
FRET = 蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標) = (均一時間分解蛍光)
HEPES = 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液
DTT = ジチオトレイトール
BSA = ウシ血清アルブミン
CHAPS = デタージェント;
CHAP = 3−[(3−クロロアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート
脂肪酸シンターゼFASNは、7種の触媒活性を有し、それによって長鎖脂肪酸、特にパルミトイル補酵素Aを補助因子NADPHの存在下で、基質アセチル補酵素Aおよびマロニル補酵素Aから出発して合成する多機能酵素である。還元的合成を、NADPHのNADPへの酸化によって実現する。NADPHは340nmの励起および460nmでの発光を有し、NADPと比較して高い蛍光強度量子収率を有するので、反応を、蛍光強度の低下によってモニタリングすることができる。
方法A
方法:A−H2O中の0.1%HCOOH、B−ACN中の0.1%HCOOH:流量−2.4mL/min.
カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e(50×4.6mm)
方法B
方法:A−H2O中の0.1%TFA、B−ACN中の0.1%TFA:流量−2.4mL/min.
カラム:Chromolith SpeedRod RP-18e(50×4.6mm)(50×4.6mm)
Z:Hまたはボロン酸誘導体
4−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−N−[(1R,3S)−3−(エチルカルバモイル)シクロペンチル]−N−メチル−ベンズアミド(”A1”)
(1S,3R)−3−(5−ビフェニル−4−イル−イミダゾール−1−イル)−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド(”A2”)
LC/MS: M+H 394; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD): δ 9.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.18 (dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−シクロペンタンカルボン酸(1−メチル−シクロプロピル)−アミド(”A4”)
LC/MS: M+H 427; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD): δ 9.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.43 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 4.80 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.65 - 0.44 (m, 4H).
(1S,3R)−3−{5−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェニル]−イミダゾール−1−イル}−シクロペンタンカルボン酸(1−メチル−シクロプロピル)−アミド(”A5”)
HX: HCl、CF3COOH、Pd/C/H2
Z: Hまたはボロン酸誘導体
「Pd」: Pd触媒
「Ru」 ルテニウム触媒
(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド(”A13”)
(1S,3R)−3−[5−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド(”A14”)
(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−シクロペンタンカルボン酸(1−メチル−シクロプロピル)−アミド(”A17”):
HX: HCl、CF3COOH
MOH: LiOH、NaOH、KOH
Z: Hまたはボロン酸誘導体
「Pd」: Pd触媒
N−{(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A19”)
N−{(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−フェニル)−イミダゾール−1−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A20”)
N−{(1S,3R)−3−[5−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−イミダゾール−1−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A21”)
N−{(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A23”)
N−{(1S,3R)−3−[5−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A25”)
N−((1S,3R)−3−{5−[4−(1H−インダゾール−4−イル)−フェニル]−[1,2,3]トリアゾール−1−イル}−シクロペンチル)−プロピオンアミド(”A26”)
(1S,3R)−3−[3−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル]−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド(”A29”):
(1S,3R)−3−{3−[4−(1H−インドール−6−イル)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾール−4−イル}−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド(”A30”):
N−{(1S,3R)−3−[3−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(「A37」)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H; NH), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 4.67 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
N−{(1S,3R)−3−[3−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−フェニル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A38”):
N−{(1S,3R)−3−[3−(4’−クロロ−ビフェニル−4−イル)−[1,2,4]トリアゾール−4−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A39”):
(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド(”A45”)
N−{(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A46”):
(1S,3R)−3−{5−[4−(1H−インダゾール−4−イル)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド(”A47”)
(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド(”A52”)
N−{(1S,3R)−3−[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A53”):
N−{(1S,3R)−3−[5−(4’−シアノ−ビフェニル−4−イル)−ピラゾール−1−イル]−シクロペンチル}−プロピオンアミド(”A54”)
表1 式Iで表される数種の代表的な化合物のFASNの阻害
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性材料および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、5mgの活性材料を含む。
20gの式Iで表される活性材料と100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性材料を含む。
1gの式Iで表される活性材料、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、2回蒸留した940mlの水中に、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性材料を、無菌条件下で、99.5gのワセリンと混合する。
式Iで表される1kgの活性材料、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の様式で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が10mgの活性材料を含むようにする。
錠剤を、例Eに類似させて圧縮し、続いて、慣用の様式で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
式Iで表される2kgの活性材料を、慣用の様式で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが20mgの活性材料を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性材料を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を滅菌ろ過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各アンプルは、10mgの活性材料を含む。
Claims (15)
- 式I
Rは、ArまたはHetを示し、
Yは、−CO−Wまたは−N(R4)CO−W1を示し、
Wは、NR2R2’、Het1、CH2Het1、A、Cyc、ArまたはCH2Ar、−CONR2R2’またはHet1を示し、
W1は、NR2R2’、Het1、CH2Het1、A、Cyc、Ar、CH2Ar、CH2CycまたはCH(OH)CH2OHを示し、
R1は、H、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、A’、OA’、SA’、SO2Me、COA’、CONH2、CONHA’またはCONA’2を示し、
R2、R2’は、各々、互いに独立してH、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し、
X1、X2、X3は、各々、互いに独立してCR8またはNを示し、
X4は、CR8またはNを示し、
X5は、CR8またはNを示し、
R4は、HまたはA’を示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで2個の隣接する炭素原子は、二重結合を形成してもよく、かつ/または1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基は、N、Oおよび/もしくはS原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、R5によって置き換えられていてもよい、を示し、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、それは、非置換であるか、またはOH、HalもしくはAによって単置換されている、を示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで1〜5個のH原子は、Fによって置き換えられていてもよい、を示し、
R5は、F、ClまたはOHを示し、
Arは、フェニル、それは、非置換であるか、またはHal、A、O[C(R3)2]nHet1、Ar1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[(C(R3))2]pCOOR3、CON(R3)2、Het1、OCH2Cyc、[C(R3)2]pN(R3)2、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2および/もしくはCOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、を示し、
Ar1は、フェニルまたはナフチル、それは、非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pN(R3)2、NO2、CN、[C(R3)2]pCOOR3、[(C(R3))2]pN(R3)2、N(R3)2COA、NR3SO2A、[C(R3)2]pSO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2および/もしくはCOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、を示し、
R3は、Hまたは、1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
R8は、HまたはA’を示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環、これは非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]nOA’、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、COHet1、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、を示し、Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環、これは非置換であるか、またはHal、A、[C(R3)2]nOR3、[C(R3)2]nN(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)nA、O[C(R3)2]mN(R3)2、NHCOOA、NHCON(R3)2、CHO、COA、=S、=NH、=NAおよび/もしくは=O(カルボニル酸素)によって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている、を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2または3を示し、
nは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3または4を示し、
qは、0、1、2または3を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中、
R4がHを示す、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1または2に記載の化合物であって、式中、
Aが1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示す、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Arがフェニル、それは非置換であるか、またはHal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2および/もしくはCNによって単置換、二置換もしくは三置換されている、を示す、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Hetが1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環、これは非置換であるか、またはHal、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、を示す、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Hetがフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ピロロ[2,3−b]ピリジル、オキサゾロ[5,4−b]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、2,3−ジヒドロ−インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、ピロロ[3,2−b]ピリジルまたはオキサゾロ[5,4−c]ピリジル、その各々が非置換であるか、またはHal、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、を示す、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
Het1がフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル、その各々が非置換であるか、またはHal、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、を示す、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
RがArまたはHetを示し、
Yが−CO−Wまたは−N(R4)CO−W1を示し、
WがNR2R2’を示し、
W1がA、Cyc、Het1、CH2CycまたはCH(OH)CH2OHを示し、
R1がHまたはFを示し、
R2、R2’が各々、互いに独立してH、Aまたは[C(R3)2]nCycを示し、
X1、X2、X3が各々、互いに独立してCR8またはNを示し、
X4がCR8またはNを示し、
X5がCR8またはNを示し、
R4がHを示し、
Aが1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycが3〜7個のC原子を有するシクロアルキル、これは非置換であるか、またはAによって単置換されている、を示し、
A’が1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Arがフェニル、それは非置換であるか、またはHal、A、Het1、[C(R3)2]pOR3、[C(R3)2]pCOOR3、OCH2Cyc、CON(R3)2および/もしくはCNによって単置換、二置換もしくは三置換されている、を示し、
R3がHまたは、1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
R8がHまたはA’を示し、
Hetが1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環、これは非置換であるか、またはHal、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、を示し、
Het1がフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラヒドロフラニル、[1,3]ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル、その各々が非置換であるか、またはHal、Aおよび/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、を示し、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが0、1または2を示し、
pが0、1、2、3または4を示し、
qが1を示す、
前記化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の、製造方法であって、
式Iで表される化合物であって、式中RがBrを示す、該化合物を、
式II
R−Z II
式中、Rは請求項1において示した意味を有し、
ZはHを示すか、
またはZはボロン酸もしくはボロン酸エステル基を示す、
で表される化合物と、鈴木タイプのカップリングにおいて反応させること、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換すること
を特徴とする、前記方法。 - 式Iで表される少なくとも1種の化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
- がん、多発性硬化症、心血管疾患、中枢神経系傷害および全ての形態の炎症の処置および/または予防のための使用のための、式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
- 頭部、頸部、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、胸部、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系の癌、固形腫瘍および血液由来の腫瘍の群から選択される疾患の処置および/または予防のための使用のための、請求項12に記載の化合物。
- 式Iで表される化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、全ての比率のそれらの混合物、ならびに少なくとも1種のさらなる医薬活性材料を含む医薬。
- (a)有効量の、式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物
ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の別箇のパックからなるセット(キット)。
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