ES2633969T3 - Derivados de ciclopentano 1,3-disustituidos - Google Patents

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ES2633969T3
ES2633969T3 ES14739685.7T ES14739685T ES2633969T3 ES 2633969 T3 ES2633969 T3 ES 2633969T3 ES 14739685 T ES14739685 T ES 14739685T ES 2633969 T3 ES2633969 T3 ES 2633969T3
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Christos Tsaklakidis
Wolfgang Staehle
Birgitta Leuthner
Thomas Fuchss
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la cual R denota Ar o Het, Y denota -CO-W o -N(R4)CO-W1, W denota NR2R2', Het1, CH2Het1, A, Cyc, Ar o CH2Ar, -CONR2R2' o Het1, W1 denota NR2R2', Het1, CH2Het1, A, Cyc, Ar, CH2Ar, CH2Cyc o CH(OH)CH2OH, R1 denota H, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2, R2, R2' cada uno, independientemente uno de otro, denotan H, A o [C(R3)2]nCyc, X1, X2, X3 cada uno, independientemente uno de otro, denotan CR8 o N, X4 denota CR8 o N, X5 denota CR8 o N, R4 denota H o A', A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en el que dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace y/o uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden sustituirse por N-, O- y/o átomos de S y en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por R5, Cyc denota cicloalquilo con 3-7 átomos de C, que es no sustituido o monosustituido por OH, Hal o A, A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en el que 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, R5 denota F, Cl u OH, Ar denota fenilo, que está no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, O[C(R3)2]nHet1, Ar1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, Het1, OCH2Cyc, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA, Ar1 denota fenilo o naftilo, que está no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA, R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, R8 denota H o A', Het denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasubstituido por Hal, A, [C(R3)2]nOA', [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, COHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, >=S, >=NH, >=NA y/o >=O (oxígeno de carbonilo), Het1 denota un heterociclo mono- o bicíclico saturado, insaturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, >=S, >=NH, >=NA y/o >=O (oxígeno de carbonilo) Hal denota F, Cl, Br o I, m denota 1, 2 o 3 n denota 0, 1 o 2, p denota 0, 1, 2, 3 o 4, q denota 0, 1, 2 o 3, y sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de ciclopentano 1,3-disustituidos Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados novedosos de ciclopentano 1,3-disustituidos que inhiben la actividad de la acido graso sintasa (FASN, tambien abreviada como FAS), a composiciones farmaceuticas que los comprenden, a procedimientos para su preparacion y a los compuestos para uso en terapia para el tratamiento de canceres.
Antecedentes de la invencion
La acido graso sintasa (FAS) es una enzima crltica para la lipogenesis endogena y juega un papel importante en la modulation de los intermedios clave del metabolismo celular de los llpidos y los carbohidratos. La FAS se expresa altamente en los tejidos con alta actividad metabolica (por ejemplo, hlgado, tejido adiposo y cerebro) y existen buenas razones para creer que un inhibidor de FAS podrla causar efectos metabolicos beneficiosos en los tejidos perifericos. Ademas, la inhibition de la FAS en el hipotalamo puede resultar en una reduction de la ingesta de alimentos. Los inhibidores irreversibles inespeclficos de FAS cerulenina y C-75 han sido reportados en la literatura para disminuir los niveles cerebrales de neuropeptidos orexigenicos y para disminuir la ingesta de alimentos.
La FAS tambien se expresa altamente en los sebocitos humanos, las celulas productoras de llpidos de las glandulas sebaceas. El acne es el desorden mas comun que implica la glandula sebacea. La patogenesis del acne implica la (sobre)produccion de llpidos por la glandula sebacea y se ha informado de que los inhibidores de FAS de mamlferos inhiben la production de sebo en los sebocitos (US 2005/0053631). El acne no puede ocurrir sin llpidos de sebo. Hay una necesidad medica no satisfecha en el tratamiento del acne para los agentes que reducen la produccion de sebo.
Dado que la slntesis de acidos grasos en bacterias es esencial para la supervivencia celular, la FAS bacteriana (tipo II sintasa) ha surgido como un blanco potencial para la terapia antibacteriana. A diferencia de la mayorla de los otros procariotas, la actividad de los acidos grasos sintasa en las micobacterias se lleva a cabo mediante una unica cadena peptldica multifuncional de alto peso molecular (tipo I sintasa) relacionada con FAS de mamlfero. La FAS de tipo I de micobacterias ha sido descrita como un objetivo potencial para la terapia antimicobacteriana, por ejemplo el tratamiento de la tuberculosis. Con un tercio de la poblacion mundial infectada con el bacilo de la tuberculosis y las cepas multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis en desarrollo, existe una alta necesidad medica de nuevas terapias contra la tuberculosis. (Silvana C. Ngo, et al.: Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs; Antimicrobial agents and Chemotherapy 51,7 (2007) 2430-2435).
Recientemente, se ha considerado que microdominios de membranas de organelos ricos en esfingomielina y colesterol (denominados "balsas lipldicas") actuan como un armazon para el complejo de replication del virus de la hepatitis C (VHC) (F. Amemiya, et al.: Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361-70). En consecuencia, las alteraciones de la composition y/o distribution de llpidos de la membrana pueden influir en la replicacion viral. De hecho, se ha demostrado que agentes relacionados con el metabolismo de los llpidos como los acidos grasos poliinsaturados o los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) afectan la replicacion del VHC del genotipo 1 (dto). Estos agentes pueden atenuar la replicacion del VHC mediante la destruction de balsas lipldicas, de acuerdo con sus acciones farmacologicas. Un mecanismo molecular alternativo posiblemente responsable de la inhibicion de la replicacion del VHC es a traves de la alteration de la localization de protelnas del huesped a traves de alteraciones en el anclaje de llpidos (S.M. Sagan, et al.: The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis C virus replication. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79). A diferencia de los acidos grasos poliinsaturados, la adicion de acidos grasos saturados o acido oleico a las celulas Sfil cultivadas promovio la replicacion del ARN del VHC (S.B. Kapadia, F.V. Chisari: Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS 102 (2005) 2561-66). En consonancia con esto, se ha informado de que la expresion de acido graso sintasa se incremento en una llnea celular de hepatoma humano tras la infection por VHC (W. Yang, et al.: Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry. Hepatology 48,5 (2008) 1396-1403). Ademas, la inhibicion de la bioslntesis de acidos grasos por TOFA (un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa) o inhibidores de acido graso sintasa (cerulenina, C75), condujo a una disminucion de la produccion de HCV (dto).
El efecto de la actividad de la acido graso sintasa (FAS) sobre la replicacion o infeccion vlrica parece no estar restringido al VHC, sino que tambien ha sido reportado para el VIH (D.H. Nguyen, D.D. Taub: Targeting Lipids to Prevent HIV infection. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), Poliovirus (R. Guinea, L. Carrasco: Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication in Poliovirus-Infected Cells, Virology 185 (1991) 473-476), Virus de Epstein-Barr (Y. Li., et al.: Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral gene expression. Journal of Virology 78,8 (2004) 4197-4206), virus del papiloma humano (L. Louw, et al.: HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role- players. Asia Pac J Clin Nutr 17 (S1) (2008) (208-211), enfermedades inducidas por el virus Coxsackie B3 (A. Rassmann, et al.: The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases, Antiviral Research 76 (2007) 150-158), virus del sarcoma de Rous, (H. Goldfine, et al.: Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major nonglycosylated viral structural
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proteins. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), as! como el citomegalovirus humano (HCMV) y el virus de la influenza A (J. Munger, et al.: Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy. Nature Biotechnology 26 (2008) 1 179-1 186).
En conjunto, cada vez hay mas pruebas de que la actividad de la FAS del huesped juega un papel importante en la infeccion viral y la replicacion viral, lo que sugiere que la FAS es un objetivo para la terapia antiviral. La expresion de FAS esta fuertemente aumentada en muchos canceres y hay pruebas de que la slntesis eficiente de acidos grasos es necesaria para la supervivencia de las celulas tumorales. Por lo tanto, se ha sugerido la inhibicion de la FAS como una nueva direccion para la oncologla (Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007) 1817-1829).
Los acidos grasos tienen un papel esencial en una variedad de procesos celulares incluyendo bloques de construccion para membranas, anclajes para dirigir protelnas de membrana, precursores en la slntesis de segundos mensajeros de llpidos y como medio para almacenar energla, Menendez JS y Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Los acidos grasos pueden obtenerse de la dieta o pueden sintetizarse de novo a partir de precursores de carbohidratos. La bioslntesis de estos ultimos es catalizada por la FAS homodimerico multifuncional. La FAS sintetiza acidos grasos de cadena larga usando acetil- CoA como cebador y Malonil Co-A como donador de carbono 2, y NADPH como equivalentes reductores (Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12: 225-232 (2005), Maier T, et al., Architecture of Fatty Acid Synthase a 4.5 A Resolution, Science 31: 1258-1262 (2006).
La slntesis de acidos grasos de novo es activa durante la embriogenesis y en los pulmones fetales donde se utilizan acidos grasos para la produccion de tensioactivo pulmonar. En los adultos, la mayorla de los tejidos humanos normales adquieren Preferiblemente acidos grasos de la dieta. Por lo tanto, el nivel de lipogenia de novo y la expresion de las enzimas lipogenas es bajo, Weiss L, et al, Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367 (9): 905-912 (1986). En contraste, muchos tumores tienen altas tasas de slntesis de novo de acidos grasos Medes G, et al, Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 13: 27-29, (1953). Se ha demostrado que la FAS es sobreexpresada en numerosos tipos de cancer incluyendo prostata, ovario, colon, endometrio, pulmon, vejiga, estomago y rinon Kuhajda FP, Fatty-acid sintasa y cancer humano: nuevas perspectivas sobre su papel en la biologla tumoral, Nutrition; 16: 202-208 (2000). Esta expresion diferencial y funcion de FAS en tumores y celulas normales proporcionan un enfoque para la terapia del cancer con el potencial de una ventana terapeutica sustancial.
La inhibicion farmacologica y de interferencia mediada por ARN de interferencia de FAS ha demostrado una inhibicion preferente de la proliferacion de celulas cancerlgenas. Ademas, estos inhibidores inducen apoptosis en celulas de cancer in vitro y retardan el crecimiento en tumores humanos en modelos de xenoinjertos murinos in vivo, Menendez JS y Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Sobre la base de estos hallazgos, la FAS se considera un importante objetivo potencial de la intervencion antineoplasica.
La invencion tenia el objeto de encontrar nuevos compuestos que tengan propiedades valiosas, en particular las que se pueden usar para la preparacion de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invencion y sus sales tienen propiedades farmacologicas muy valiosas a la vez que son bien toleradas.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de la formula I que inhiben FASN, a composiciones que comprenden estos compuestos y a compuestos para uso para el tratamiento de enfermedades y afecciones inducidas por FASN.
Los compuestos de la formula I se pueden utilizar ademas para el aislamiento e investigacion de la actividad o expresion de FASN. Ademas, son particularmente adecuados para su uso en metodos de diagnostico para enfermedades relacionadas con la actividad de FASN no regulada o perturbada.
El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para las investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.
La susceptibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invencion se puede determinar por ensayos in vitro. Tlpicamente, un cultivo de la celula se combina con un compuesto de acuerdo con la invencion a diversas concentraciones durante un perlodo de tiempo que es suficiente para permitir que agentes activos tales como anti-IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresion de un marcador de superficie, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Las pruebas in vitro pueden realizarse utilizando celulas cultivadas de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresada se evalua mediante citometrla de flujo utilizando anticuerpos especlficos que reconocen el marcador.
La dosis varla dependiendo del compuesto especlfico utilizado, de la enfermedad especlfica, del estado del paciente,
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etc. Una dosis terapeutica es tlpicamente suficiente considerablemente para reducir la poblacion celular no deseada en el tejido diana mientras se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento se continua generalmente hasta que se haya producido una reduccion considerable, por ejemplo una reduccion de al menos aproximadamente un 50% en la carga celular, y puede continuar hasta que esencialmente no se detecten mas celulas no deseadas en el cuerpo.
Tecnica previa
En el documento WO 2011/048018 A1 se describen derivados de ciclopentanocarboxamida como inhibidores de FAS para el tratamiento de obesidad y diabetes.
Otros derivados de carboxamida se describen como inhibidores de FAS en WO 2013/028445.
Otros derivados heteroclclicos se describen en el documento WO2012/037298.
Resumen de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de la formula I
imagen1
en la cual R denota Ar o Het,
Y denota -CO-W o -N(R4)CO-W1,
W denota NR2R2', Het1, CH2Het1, A, Cyc, Ar o CH2Ar, -CONR2R2' o Het1,
W1 denota NR2R2', Het1, CH2Het1, A, Cyc, Ar, CH2Ar, CH2Cyc o CH(OH)CH2OH,
R1 denota H, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2,
R2, R2' cada uno, independientemente uno de otro, denotan H, A o [C(R3)2]nCyc,
X1, X2, X3 cada uno, independientemente uno de otro, denotan CR8 o N,
X4 denota CR8 o N,
X5 denota CR8 o N,
R4 denota H o A',
A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de C, en el que dos atomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace y/o uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden sustituirse por N-, O- y/o S y en donde
1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por R5,
Cyc denota cicloalquilo con 3-7 atomos de C, que esta no sustituido o monosustituido por OH, Hal o A,
A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C, en el que 1-5 atomos de H pueden ser reemplazados por F,
R5 denota F, Cl u OH,
Ar denota fenilo, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, O[C(R3)2]nHet1, Ar1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, Het1, OCH2Cyc, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,
Ar1 denota fenilo o naftilo, que esta no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2y/o COA,
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Het denota un heterociclo mono- o biciclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasubstituido por Hal, A, [C(R3)2]nOA', [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, COHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno de carbonilo)
Het1 denota un heterociclo mono- o biciclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasubstituido por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno de carbonilo)
Hal denota F, Cl, Br o I,
m denota 1, 2 o 3,
n denota 0, 1 o 2,
p denota 0, 1,2, 3 o 4,
q denota 0, 1, 2 o 3,
y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
La invencion se refiere tambien a las formas opticamente activas (estereoisomeros), a los enantiomeros, a los racematos, a los diastereoisomeros y a los hidratos y solvatos de estos compuestos.
Ademas, la invencion se refiere a derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I.
El termino solvatos de los compuestos se entiende como aduccion de moleculas de disolvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoxidos.
Se entiende que la invencion se refiere tambien a los solvatos de las sales.
El termino derivados farmaceuticamente aceptables se entiende, por ejemplo, como las sales de los compuestos segun la invencion.
Como se usa aqul y salvo que se indique lo contrario, el termino "profarmaco" denota un derivado de un compuesto de formula I que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo bajo condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de formula I. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de formula I que incluyen unidades estructurales biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas realizaciones, los profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres alqullicos inferiores del acido carboxllico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los unidades estructurales de acido carboxllico presentes en la molecula. Los profarmacos se pueden preparar tipicamente utilizando metodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
La expresion “cantidad efectiva” denota la cantidad de un medicamento o de un ingrediente activo farmaceutico que provoca en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biologica o medica que se busca o desea, por ejemplo, por un investigador o medico.
Ademas, la expresion “cantidad terapeuticamente efectiva” denota una cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia:
tratamiento mejorado, curacion, prevention o elimination de una enfermedad, sindrome, condition, afeccion, desorden o efectos secundarios o tambien la reduction en el avance de una enfermedad, afeccion o trastorno.
La expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" tambien abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.
La invencion se refiere tambien al uso de mezclas de los compuestos de la formula I, por ejemplo mezclas de dos diastereoisomeros, por ejemplo en la relation 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
Estas son preferiblemente de manera particular mezclas de compuestos estereoisomericos.
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"Tautomeros" se refiere a formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del ambiente en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un solido o esta en una solucion organica o acuosa.
La invencion se refiere a los compuestos de formula I y sus sales y a un procedimiento para la preparation de compuestos de formula I y sus sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, caracterizados porque
un compuesto de formula I, en la que R denota Br, se hace reaccionar con un compuesto de formula II
R-Z
II
en la que R tiene los significados indicados en la revindication 1, y Z denota H,
o Z denota un acido boronico o un grupo ester de acido boronico, en un acoplamiento de tipo Suzuki, y/o
una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
Preferiblemente, los compuestos de formula (I) estan configurados en cis, tal como en la siguiente formula (Ia)
imagen2
Esto significa que el ciclopentano preferiblemente es 1,3-cis-disustituido.
Por arriba y por abajo, los radicales R, Y, R1, X1, X2, X3, X4, X5 y q tienen los significados indicados para la formula I, a menos que se indique expresamente lo contrario.
Preferiblemente, solo uno o dos de X1, X2, X3 denotan N.
Ademas, preferiblemente X4 y X5 denotan CR8.
A denota alquilo, que es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A denota preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
A denota preferiblemente alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH- y/o CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por atomos de N- y/o O- y en donde 1-7 atomos de H pueden estar sustituidos por R5 en el que los 1-7 atomos de H se pueden sustituir por R5.
A denota de forma muy particular preferiblemente alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo. Ademas, A denota preferiblemente CH2OCH3, CH2CH2OH o CH2CH2OCH3. Cyc denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferiblemente no sustituido o monosustituido por A.
A' denota alquilo, este es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C. A' denota preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, ademas tambien pentilo, 1,2 o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
R1 denota preferiblemente H o F.
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R2' denota preferiblemente A o [C(R3)2]nCyc.
R3 denota preferiblemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo, de manera particular preferiblemente H o metilo.
R4 denota preferiblemente H.
R5 denota Preferiblemente F o Cl.
R8 denota preferiblemente H, metilo, etilo, propilo o butilo, de manera particular preferiblemente H o metilo
Ar denota preferiblemente o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, mo p-tert-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo,
0- , m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonil-fenilo, o- , m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p- (N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- metilsulfonamido)fenilo, o-, m- o p (metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p- metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-amino-sulfonilfenilo, o-, m- o p-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi]fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4- dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro, 2-amino-3-cloro, 2-amino-4-cloro, 2-amino-5-cloro o 2-amino-6- clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4- fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4- clorofenilo.
Ar denota ademas preferiblemente fenilo, que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, Het1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pCOOR3, OCH2Cyc, CON(R3)2 y/o CN.
Ar1 denota preferiblemente fenilo o naftilo.
Independientemente de otras sustituciones, Het denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-,
2- , 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-
1- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3 - o 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o 5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o 5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5- isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo,
3- , 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-
2.1.3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-iso-quinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo,
2- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, preferiblemente 1,3- benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, 5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo.
Los radicales heteroclclicos tambien pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Con independencia de otras sustituciones, Het puede as! tambien denotar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o
5- furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5- dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, 5- o -
6- piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazi nilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4- metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente
2.3- dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2- oxo-2,3-di-hidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3- dihidrobenzimidazolilo.
Het denota preferiblemente un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal. Ademas, preferiblemente denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, oxazolo[5,4- b]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo u oxazolo[5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal.
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Het ademas preferiblemente denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo o bencimidazolilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal.
Het ademas preferiblemente denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo,
2.3- dihidro-indolilo, 2,3-dihidro-bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, pirrolo[3,2-b]piridilo u oxazolo[5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O.
Het ademas preferiblemente denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que es no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O.
Independientemente de otras sustituciones, Het1 denota, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 2,4-triazol-
1- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- 1,3-tiadiazol-2- o 5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoi ndolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6, 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 - o 8 - quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-iso-quinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo, mas preferiblemente 1,3- benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo.
Los radicales heteroclclicos tambien pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Con independencia de otras sustituciones, Het puede as! tambien denotar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o
5- furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5- dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pi rrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro -1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4 -pirazolilo, 1,4-dihidro-1 -, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4--5- o 6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-pi ranilo, 1,4- dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5- pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u - 8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro -1-, -2-, - 3-, -4 -, -5-, -6-, - 7- u -8- isoquinolilo,
2- , 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4- metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o
6- ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente
2.3- dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2- oxo-2,3-di-hidrobenzoxazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3- dihidrobencimidazolilo.
Het1 denota preferiblemente un heterociclo aromatico monoclclico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal y/o A.
Het1 denota ademas furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, cada uno de ellos no sustituido o mono- o disustituido por Hal y/o A.
Het1 denota ademas furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrahidrofuranilo, [1,3]dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O.
Preferiblemente Het1 denota piridilo, pirazolilo, tetrahidrofuranilo o [1,3]dioxolanilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido por A.
Hal denota preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I, de manera particular preferiblemente F o Cl.
A lo largo de la invencion, todos los radicales que se presentan mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir, son independientes uno de otro.
Los compuestos de formula I pueden tener uno o mas centros quirales y por lo tanto pueden presentarse en diversas formas estereoisomericas. La formula I abarca todas estas formas.
En consecuencia, la invencion se refiere, en particular, a los compuestos de formula I en los que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por las siguientes subformulas Ia a In, que se ajustan a la formula I y en la que los radicales no denotados con mayor detalle tienen el significado indicado para la formula I, pero en la que
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X2 denota N,
X3 denota CR8; en Ib R1 denota H o F; en Ic R2 denota H;
en Id R2' denota A o [C(R3)2]nCyc;
en Ie R4 denota H;
en If R3 denota H o metilo;
en Ig A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C;
En Ih Ar denota fenilo, que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, Het1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pCOOR3, OCH2Cyc, CON(R3)2 y/o CN;
En Ii Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O;
En Ij Het denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 2,3-dihidro- indolilo, 2,3-dihidro-bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, pirrolo[3,2-b]piridilo u oxazolo"[5,4-cjpiridilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O;
En Ik Het1 denota un heterociclo aromatico monoclclico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que esta no sustituido
o mono- o disustituido por Hal y/o A;
En Il Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo,
pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrahidrofuranilo, [1,3]dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales es
en Im R1 no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O; denota Ar o Het,
Y denota -CO-W o -N(R4)CO-W1,
W denota NR2R2',
W1 denota A, Cyc, Het1, CH2Cyc o CH(OH)CH2OH R1 denota H o F,
R2, R2' cada uno, independientemente uno de otro, denotan H, A o [C(R3)2]nCyc,
X1, X2, X3 cada uno, independientemente uno de otro, denotan CR8 o N,
X4 denota CR8 o N,
X5 denota CR8 o N,
R4 denota H,
A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C,
Cyc denota cicloalquilo con 3-7 atomos de C, que esta no sustituido o monosustituido por A,
A' denota alquilo lineal o ramificado con 1-6 atomos de C,
Ar denota fenilo, que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, Het1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pCOOR3, OCH2Cyc, CON(R3)2 y/o CN,
R8 denota H o A',
Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclciico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O,
Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrahidrofuranilo, [1,3]dioxolanilo, pirrolidinilo, 5 piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono o disustituido por Hal, A y/o =O,
Hal denota F, Cl, Br o I,
n denota 0, 1 o 2,
p denota 0, 1,2, 3 o 4,
q denota 1;
10 y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion se preparan, ademas, por metodos conocidos per se, tal como se describe en la literatura (por ejemplo en los trabajos estandar, tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), 15 mas precisamente en condiciones de reaccion conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Tambien se puede hacer uso aqul de variantes conocidas per se que no se mencionan aqul con mayor detalle.
Los compuestos de partida para la preparacion de compuestos de formula I son conocidos en genera. Sin embargo, si son nuevos, pueden prepararse por metodos conocidos per se.
Los compuestos de la formula I se pueden obtener preferiblemente haciendo reaccionar un compuesto de formula I, 20 en la que R denota Br con un compuesto de la formula II.
En los compuestos de la formula III, Z denota preferiblemente H o
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o
La reaccion se lleva a cabo generalmente en condiciones de un acoplamiento de tipo Suzuki.
Dependiendo de las condiciones utilizadas, el tiempo de reaccion esta entre unos pocos minutos y 14 dlas, la 25 temperatura de reaccion esta entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0° y 100°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°.
Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o tert-butanol; eteres, tales 30 como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol, tales como etilenglicol monometil o monoetil eter, etilenglicol dimetil eter (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos 35 disolventes.
Se prefieren especialmente etanol, tolueno, dimetoxietano, 1,4-dioxano y/o agua.
Sales farmaceuticas y otras formas
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden usar en su forma final no salina. Por otra parte, la presente 40 invencion tambien abarca el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos por procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de la formula I contiene un grupo carboxilo, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal 45 de adicion basica. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos, tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases
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organicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Tambien se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de formula I. En el caso de ciertos compuestos de la formula I, pueden formarse sales de adicion acida tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato. Por consiguiente, las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I incluyen los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, formiato, galactato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato.
Ademas, las sales de base de los compuestos segun la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso(III), manganeso(II), potasio, sodio y zinc. De las sales anteriormente mencionadas, se da preferencia al amonio; las sales de los metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de los metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la formula I que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas y resinas basicas intercambiadoras de iones, por ejemplo N-N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina)..
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos que contienen nitrogeno basico pueden ser cuaternizados usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y tert-butilo; di(alquil C1-C4) sulfatos, por ejemplo sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y arilalquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Los compuestos solubles en agua y aceite segun la invencion se pueden preparar usando tales sales.
Las sales farmaceuticas antes mencionadas que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.
Se prefieren especialmente clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adicion acida de compuestos basicos de formula I se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del acido deseado, provocando la formacion de la sal de una manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto aspecto de las correspondientes formas salinas con respecto a ciertas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden de otra manera a las respectivas formas de base libre de las mismas.
Como se ha mencionado, las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion basica de compuestos acidos de acuerdo con la invencion se preparan poniendo la forma de acido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formacion de la sal de una manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con un acido y aislando el acido libre de una manera convencional. Las formas de acido libre difieren en cierto aspecto de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a ciertas propiedades flsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares; para los propositos de la invencion, sin embargo, las sales corresponden a las respectivas formas de acido libre de las mismas.
Si un compuesto de acuerdo con la invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien abarca sales multiples. Las formas de sal multiples tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato.
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Con respecto a lo expuesto anteriormente, se puede ver que la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" en la presente conexion se refiere a un ingrediente activo que comprende un compuesto de la formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocineticas mejoradas al ingrediente activo en comparacion con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo usado anteriormente. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del ingrediente activo puede proporcionar tambien este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tuvo antes e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamica de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
Isotopos
Ademas, se pretende que un compuesto de la formula I incluya formas marcadas con isotopos del mismo. Una forma marcada con isotopos de un compuesto de la formula I es identica a este compuesto aparte del hecho de que uno o mas atomos del compuesto han sido reemplazados por un atomo o atomos que tienen una masa atomica o un numero de masa que difiere de la masa atomica o numero de masa del atomo que habitualmente se presenta de forma natural. Ejemplos de isotopos que estan facilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar en un compuesto de formula I por metodos bien conocidos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de la formula I, un profarmaco del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los cuales contenga uno o mas de los isotopos antes mencionados y/u otros isotopos de otros atomos, sean parte de la presente invencion. Un compuesto marcado con isotopos de la formula I puede usarse en una serie de formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto isotopico de la formula I en el que, por ejemplo, un radioisotopo, tal como 3H o 14C, ha sido incorporado, es adecuado para ensayos de distribucion en tejidos de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisotopos, es decir, tritio (3H) y carbono 14 (14C), son particularmente preferidos debido a una preparacion sencilla y una detectabilidad excelente. La incorporacion de isotopos mas pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de la formula I tiene ventajas terapeuticas debido a la mayor estabilidad metabolica de este compuesto marcado con isotopos. Una mayor estabilidad metabolica se traduce directamente en una vida media in vivo aumentada o dosis menores, lo que en la mayorla de las circunstancias representarla una realizacion preferida de la presente invencion. Un compuesto marcado con isotopos de la formula I puede prepararse usualmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de slntesis y la descripcion relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparacion en el presente texto, reemplazando un reactivo marcado no isotopico por un reactivo marcado con isotopos facilmente disponible.
El deuterio (2H) tambien se puede incorporar en un compuesto de la formula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotopico cinetico primario. El efecto del isotopo cinetico primario es un cambio de la velocidad de una reaccion qulmica que resulta del intercambio de nucleos isotopicos, que a su vez es causado por el cambio en las energlas del estado fundamental necesarias para la formacion del enlace covalente despues de este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado generalmente da lugar a una disminucion de la energla del estado fundamental para un enlace qulmico y, por tanto, provoca una reduccion en la velocidad de rotura del enlace que limita la velocidad. Si la rotura del enlace se produce en o cerca de una region de punto de equilibrio a lo largo de la coordenada de una reaccion de productos multiples, las relaciones de distribucion del producto pueden alterarse sustancialmente. A manera de explication: si el deuterio esta unido a un atomo de carbono en una position no intercambiable, las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7 son tlpicas. Si esta diferencia de velocidad se aplica con exito a un compuesto de formula I que es susceptible de oxidation, el perfil de este compuesto in vivo puede ser modificado drasticamente y resultar en propiedades farmacocineticas mejoradas.
Al descubrir y desarrollar agentes terapeuticos, el experto en la tecnica intenta optimizar los parametros farmacocineticos conservando al mismo tiempo las propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocineticos deficientes son susceptibles al metabolismo oxidativo. Los ensayos in vitro de microsomas hepaticos actualmente disponibles proporcionan information valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseno racional de compuestos deuterados de formula I con una estabilidad mejorada a traves de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen as! mejoras significativas en los perfiles farmacocineticos de los compuestos de la formula I y se pueden expresar cuantitativamente en terminos de aumentos en la vida media in vivo (t/2), concentration en el efecto terapeutico maximo (Cmax), area bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en terminos de costes reducidos de elimination, dosis y materiales.
A continuation se pretende ilustrar lo anterior: se prepara un compuesto de la formula I que tiene multiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, atomos de hidrogeno bencllico y atomos de hidrogeno unidos a un atomo de nitrogeno, como una serie de analogos en el que varias combinaciones de atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de deuterio, de modo que algunos, la mayorla o la totalidad de estos atomos de hidrogeno han sido reemplazados por atomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media permiten una determination favorable y precisa de la medida en que la mejora de la resistencia al metabolismo oxidativo ha mejorado. De esta manera, se determina que la vida media del compuesto parental se puede extender hasta un 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrogeno de este tipo.
El intercambio de deuterio-hidrogeno en un compuesto de la formula I tambien puede usarse para lograr una modification favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar
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metabolitos toxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito toxico surge a traves de la escision oxidativa del enlace carbono-hidrogeno (C-H), se puede suponer razonablemente que el analogo deuterado disminuira o eliminara en gran medida la produccion del metabolito no deseado, incluso si la oxidacion particular no es una etapa determinante de la velocidad. Puede encontrarse informacion adicional sobre el estado de la tecnica con respecto al intercambio deuterio- hidrogeno, por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 33263334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La invencion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificacion. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, de 0.5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, particularmente preferente de 5 mg a 100 mg, de un compuesto segun la invencion, dependiendo de la condicion tratada, del metodo de administracion y de la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificacion. Las formulaciones de unidad de dosificacion preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o dosis parcial, como se ha indicado anteriormente, o una fraccion correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento que es generalmente conocido en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier metodo adecuado deseado, por ejemplo por via oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Tales formulaciones se pueden preparar usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con los excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden administrarse como unidades separadas, tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos espumosos; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Asl, por ejemplo, en el caso de administracion oral en forma de comprimido o capsula, el componente de ingrediente activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de una manera similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien puede estar presente un sabor, conservante, dispersante y colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente y llenando cubiertas de gelatina conformadas con la misma. A la mezcla en polvo se pueden anadir deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida, antes de la operacion de llenado. Igualmente se puede anadir un desintegrante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, con el fin de mejorar la disponibilidad del medicamento despues de haberse tomado la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, tambien se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, asl como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o betalactosa, edulcorantes hechos de malz, caucho natural y sintetico, tales como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio. Los desintegrantes incluyen almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un desintegrante y presionando toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolucion, tales como, por ejemplo, parafina, un acelerador de absorcion, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede granularse mojandola con un aglutinante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o soluciones de materiales de celulosa o pollmero y presionandolo a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede pasar a traves de una maquina de formacion de comprimidos, dando grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse por adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral con el fin de evitar la adhesion a los moldes de conformacion de tabletas. La mezcla lubricada se prensa a continuation para dar comprimidos. Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien se pueden
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combinar con un excipiente inerte de flujo libre y luego prensarse directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa de sellado de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa de brillo de cera. Se pueden anadir colorantes a estos revestimientos para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificacion.
Los llquidos orales, tales como, por ejemplo, solucion, jarabes y elixires, se pueden preparar en forma de unidades de dosificacion de manera que una cantidad dada comprenda una cantidad preespecificada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular por dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, tales como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina, u otros endulzantes artificiales.
Las formulaciones unitarias de dosificacion para administracion oral pueden, si se desea, encapsularse en microcapsulas. La formulacion tambien se puede preparar de tal manera que la liberacion se extienda o se retrase, tal como, por ejemplo, mediante revestimiento o incrustacion de material en partlculas en pollmeros, cera.
Los compuestos de formula I y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables tambien se pueden administrar en forma de sistemas de liberacion de liposomas, tales como, por ejemplo, pequenas veslculas unilamelares, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfollpidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la formula I y las sales, tautomeros y derivados fisiologicamente funcionales farmaceuticamente aceptables de los mismos tambien pueden suministrarse utilizando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales a los que se acoplan las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien se pueden acoplar a pollmeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Tales pollmeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o de oxido de polietileno polilisina, sustituidos por radicales palmitoilo. Los compuestos pueden estar ademas acoplados a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo acido polilactico, poli-epsilon-caprolactona, acido polihidroxibutlrico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloques reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse como apositos independientes para un contacto prolongado y estrecho con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el ingrediente activo puede liberarse del aposito por iontoforesis, como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmaceuticos adaptados para administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como pomada topica o crema. En el caso de la formulacion para dar un unguento, el ingrediente activo se puede emplear bien con una base de crema paraflnica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica al ojo incluyen gotas oculares, en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehlculo adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca incluyen pastillas bucales, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal en las que la sustancia portadora es un solido comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micras, que se administra de la manera en que se toma el rape, es decir por inhalacion rapida a traves de los conductos nasales de un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administracion como pulverizacion nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora abarcan soluciones de ingrediente activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion abarcan polvos o nebulizados en partlculas finas, que pueden ser generadas por diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal pueden administrarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.
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Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen soluciones inyectables esteriles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales la formulacion se vuelve isotonica con la sangre del receptor que se va a tratar; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis unica o multidosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y se almacenan en estado de congelacion por vaclo (liofilizado), de manera que solamente es necesaria la adicion del llquido portador esteril, por ejemplo agua para inyeccion, inmediatamente antes del uso. Las soluciones las suspensiones para inyeccion y preparadas de acuerdo con la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
Sobra decir que, ademas de los constituyentes mencionados anteriormente, las formulaciones pueden comprender tambien otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo particular de formulacion; por lo tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administracion oral pueden comprender sabores.
Una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula I depende de una serie de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condicion precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y finalmente es determinado por el medico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion esta generalmente en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y particularmente tlpicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por lo tanto, la cantidad real diaria para un mamlfero adulto que pesa 70 kg esta comprendida normalmente entre 70 y 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como una dosis unica al dla o usualmente en una serie de dosis parciales (tales como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de manera que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiologicamente funcional de la misma se puede determinar como la fraccion de la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la invencion per se. Se puede suponer que dosis similares son adecuadas para las otras condiciones mencionadas anteriormente.
Se puede conseguir un tratamiento combinado de este tipo con la ayuda de dispensacion simultanea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinacion de este tipo emplean los compuestos segun la invencion.
La invencion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I y/o sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones y al menos un ingrediente activo de medicamento adicional.
La invencion se refiere tambien a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la formula I y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y
(b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, conteniendo, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de un ingrediente activo medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
"Tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria, significa un alivio, total o parcial, de slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o retardar o detener la progresion o empeoramiento ulterior de esos slntomas, o la prevencion o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.
El termino “cantidad efectiva” en relacion con un compuesto de formula (I) puede denotar una cantidad capaz de aliviar, total o parcialmente, slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o retardar o detener una progresion o empeoramiento adicional de aquellos slntomas o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o trastorno en un sujeto que tiene o esta en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente, tales como estados inflamatorios, condiciones inmunologicas, cancer o condiciones metabolicas.
En una realizacion, una cantidad efectiva de un compuesto de formula (I) es una cantidad que inhibe una tankirasa en una celula, tal como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas formas de realizacion, la cantidad efectiva del compuesto de formula (i) inhibe la tankirasa en una celula en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99%, en comparacion con la actividad de la tankirasa en una celula no tratada. La cantidad efectiva del compuesto de formula (I), por ejemplo en una composicion farmaceutica, puede estar en un nivel que ejercera el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0.005 mg/kg de peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosis unitaria para administracion oral y parenteral.
Usos
Los presentes compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir trastornos y/ o afecciones cardiovasculares.
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Se espera que el tratamiento con los presentes compuestos reduzca la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociadas con la aterosclerosis debido a sus propiedades antidislipidemicas, as! como antiinflamatorias. Las enfermedades cardiovasculares incluyen macroangiopatlas de diversos organos internos que causan infarto de miocardio, insuficiencia cardlaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periferica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizante a la insulina, se espera tambien que los compuestos de formula I prevengan o retrasen el desarrollo de la diabetes tipo 2 a partir del slndrome metabolico y la diabetes del embarazo. Por lo tanto, se espera que se retrasen el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas con la hiperglucemia cronica en la diabetes mellitus, como las microangiopatlas que causan enfermedad renal, dano de la retina y enfermedad vascular periferica de los miembros inferiores.
Ademas, los presentes compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir trastornos y/o estados inflamatorios y/o neurodegenerativos. Ejemplos de tales trastornos o afecciones son slndrome de ovario poliqulstico y estados de enfermedad inflamatoria incluyendo trastornos neurodegenerativos tales como deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis multiple.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles para disminuir la produccion de sebo en las glandulas sebaceas de la piel despues de la aplicacion sistemica o topica. Las enfermedades de la glandula sebacea son acne, seborrea, sebaceoma y carcinoma sebaceo. La patogenesis del acne implica la (sobre) produccion de llpidos por la glandula sebacea y por lo tanto el compuesto de la presente invencion puede ser particularmente util en el tratamiento del acne. Ademas, los compuestos de formula I pueden ser utiles como agentes antimicobacterianos en el tratamiento de infecciones micobacterianas, tales como, por ejemplo, tuberculosis. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para tratar afecciones asociadas con infecciones vlricas como, por ejemplo, hepatitis C, SIDA, polio, influenza, verrugas.
Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reaccion de hipersensibilidad retardada y similares.
Tambien se incluyen los compuestos de la formula I y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad inducida por FASN o de una afeccion inducida por FASN en un mamlfero, en el que a este se administra una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion a un mamlfero enfermo que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapeutica varla de acuerdo con la enfermedad especlfica y puede ser determinada por el experto en la tecnica sin esfuerzo indebido.
La expresion "enfermedades o afecciones inducidas por FASN" se refiere a estados patologicos que dependen de la actividad de FASN. Las enfermedades asociadas con la actividad de FASN incluyen cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para el uso para el tratamiento de enfermedades en las que desempena un papel la inhibicion, la regulacion y/o la inhibi cion de la modulacion de FASN.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de la formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para el uso para la inhibicion de FASN.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para el uso para el tratamiento de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
Los canceres representativos para cuyo tratamiento o prevencion son utiles los compuestos de formula I incluyen, pero no se limitan a, cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, utero, cuello uterino, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores sangulneos.
Ademas, los canceres representativos para cuyo tratamiento o prevencion son utiles los compuestos de formula I incluyen cancer de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, slndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, mama, cancer de mama inflamatorio, tumos de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, colon, cabeza y cuello, rinon, pulmon, hlgado, melanoma, ovario, pancreas, prostata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de celulas gigantes de hueso y tiroides.
Las enfermedades cardiovasculares representativas para cuyo tratamiento o prevencion son utiles los compuestos de formula I incluyen, pero no se limitan a, restenosis, aterosclerosis y sus consecuencias como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, hlgado, pancreas, bazo o cerebro.
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Los compuestos descritos de la formula I se pueden administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos conocidos, incluyendo agentes anticancerosos. Tal como se utiliza aqui, el termino "agente anticanceroso" se refiere a cualquier agente que se administre a un paciente con cancer con el fin de tratar el cancer.
El tratamiento anticanceroso definido anteriormente se puede aplicar como una monoterapia o puede implicar, ademas de los compuestos de formula I descritos en la presente invencion, cirugia convencional o radioterapia o terapia medicinal. Dicha terapia medicinal, por ejemplo una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o mas, pero preferiblemente uno, de los siguientes agentes antitumorales:
Agentes alquilantes
tales como altretamina, bendamustina, busulfano, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfano, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfan, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
Compuestos de Platino
tales como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino; lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
Agentes alteradores del ADN
tales como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostallicina, pixantrona, laromustina13;
Inhibidores de topoisomerasa
tales como etoposido, irinotecan, razoxano, sobuzoxano, teniposido, topotecan; amonafida, belotecan, acetato de eliptino, voreloxina;
Modificadores de microtubulos
tales como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, vindesina, vinflunina;
fosbretabulina, tesetaxel;
Antimetabolitos
tales como asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur;
doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato;
Antibioticos anticancerosos
tales como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunurrobicina, plicamicina;
aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina;
Hormonas/Antagonistas
tales como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona fluoximesterona, flutamida, fulvestrante, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotide, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol;
acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida13;
Inhibidores de la aromatasa
tales como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
Inhibidores de la quinasa de moleculas pequenas
tales como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib,
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sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib;
afatinib, alisertib, daborfenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, cabozantinib S-malato13, ibrutinib13, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13, idelalisib13, fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizadores
tales como metoxsalen3;
porflmero de sodio, talaporfina, temoporfina;
Anticuerpos
tales como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23;
catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab123, onartuzumab13, racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab1,3;
Citoquinas
tales como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b23; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvekin13, interferon beta-1a4 recombinante;
Conjugados de farmacos
tales como denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguane 1123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept;
cintredekin besudotox, edotreotide, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnecio (99mTc) arcitumomab13, vintafolida13;
Vacunas
tales como sipuleucel3; Vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; Diversos
alitretinolna, bexaroteno, bortezomib, everolimus, acido ibandronico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, acido pamidronico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofiran, tamibaroteno, temsirolimus, talidomida, tretinolna, vismodegib, acido zoledronico, vorinostat;
celecoxib, cilengitide, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, ionidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoina, plitidepsin, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina13, trebananib23, virulizina4, carfilzomib13, endostatina4, immucothel4, belinostat3, MGN-17034;
1 Prop. INN (Propuesta de denomination comun internacional)
2 Rec. INN (Nombres comunes internacionales recomendados)
3 USAN (nombre adoptado por los Estados Unidos)
4 no INN.
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones:
aq (acuoso), h (hora), g (gramo), L (litro), mg (miligramo), MHz (Megahertz), min. (minuto), mm (millmetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq (equivalente), mL (mililitro), L (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (acido acetico), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo) c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (carbodiimida de diisopropilo), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EdC (1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionization por electropulverizacion), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (eter dietllico), EtOH (etanol), HATU (dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amonio hexafluorofosfato), HPLC (cromatografla llquida de alto rendimiento), i-PrOH(2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio) LC (cromatografla llquida), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), MS (espectrometrla de masas),
MTBE (metil tert-butil eter), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (nuclear resonancia magnetica), PyBOP (benzotriazol-1-il-oxitris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato), RT (temperatura ambiente), Rt (tiempo de retencion), SPE (extraccion en fase solida), TBTU tetrafluoruro borato de (2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluromio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografla de capa 5 delgada), UV (ultravioleta).
Description de los ensayos in vitro
Abreviaturas:
GST = Glutation-S-transferasa
FRET = Transferencia de energla de resonancia de fluorescencia 10 HTRF® = (Fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo)
HEPES = Regulador de acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanosulfonico
DTT = Ditiotreitol
BSA = Seroalbumina bovina
CHAPS = detergente;
15 CHAPS = 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato
Ensayo de actividad bioqulmica de la acido graso sintasa humana FASN
La acido graso sintasa FASN es una enzima multifuncional con siete actividades catallticas sintetizando de este modo acidos grasos de cadena larga, especialmente palmitoil-CoA en presencia del cofactor NADPH partiendo de los sustratos acetil-CoA y malonil-CoA. La slntesis reductora se realiza mediante la oxidation de NADPH a NADP. Dado 20 que el NADPH tiene un rendimiento cuantico de intensidad de fluorescencia elevado en comparacion con NADP con excitation a 340 nm y emision a 460 nm, la reaction puede monitorizarse a traves de la disminucion de la intensidad de fluorescencia. El ensayo de la actividad bioqulmica de FASN se realizo como un ensayo cinetico en formato de 384 pocillos de intensidad de fluorescencia de dos puntos de tiempo en placas de microtitulacion Greiner negras de bajo volumen de enlazamiento a medio de 384 pocillos en un volumen total de ensayo de 8 pl y se utilizo para criba de alto 25 rendimiento. En cada pocillo se dispensaron 3 pl de acido graso sintasa de longitud completa recombinante humana de 40 nM (producido en casa en celulas SF9) en el siguiente regulador de ensayo: regulador de fosfato de potasio 50 mM pH 7.0, BSA al 0.005% (p/v) 2 mM de glutation, Tween-20 al 0.02%. A continuation se anadieron 2 pl de NADPH 200 pM en regulador de ensayo, seguido por la adicion de los compuestos de ensayo en 10 concentraciones en dilution comenzando con 30 pM (concentration final) para obtener un contenido final de DMSO del 1% (v/v). La mezcla 30 se incubo durante al menos 15 minutos a temperatura ambiente. Despues de la preincubacion, la reaccion enzimatica se inicio mediante la adicion de 2 pl de solution de sustrato (80 pM de acetil-CoA, 240 pM de malonil-CoA). Se realizo una primera medicion de la intensidad de fluorescencia (punto de tiempo uno) con un lector multimodo de Envision (Perkin Elmer LAS Alemania GmbH) a una longitud de onda de excitacion de 340 nm (modo de lampara) y una longitud de onda de emision de 460 nm. La reaccion se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de esto, 35 la intensidad de fluorescencia se midio nuevamente en el Envision usando los mismos parametros que se describieron anteriormente (segunda medicion del punto de tiempo). Los datos se analizaron restando el primer valor de medicion del punto de tiempo del segundo valor de medicion del punto de tiempo (despues de la reaccion enzimatica). Se determinaron las diferencias de las senales de emision. Estas reflejan directamente la tasa de conversion de NADPH. El valor completo utilizado fue la reaccion libre de inhibidores. Se uso un valor cero farmacologico como GSK837149A 40 (Sigma-Aldrich) en una concentracion final de 5-10 pM. Los valores inhibidores (IC50) se determinaron utilizando el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData.
Mas arriba y mas abajo, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "tratamiento convencional" significa: se anade agua si es necesario, el pH se ajusta, si es necesario, a valores entre 2 y 10, dependiendo de la constitution del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan 45 las fases, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio y se evapora, y el residuo se purifica por cromatografla sobre gel de sllice y/o por cristalizacion. Valores de Rf en gel de sllice; eluyente: acetato de etilo/metanol al 9:1.
LCMS:
Metodo A
Metodo: A-HCOOH al 0.1% en H2O, B-HCOOH al 0.1% en ACN: Flujo-2.4 mL/min.
50 Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e (50x4.6 mm)
Metodo B
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Metodo: A-TFA al 0.1% en H2O, B-TFA al 0.1% en ACN: Flujo-2.4 mL/min.
Columna: Chromolith SpeedRod RP-18e (50x4.6 mm) (50 x 4.6 mm)
La 1H RMN se registro en un espectrometro Bruker DPX-300, DRX-400 o AVII-400, usando senal residual de disolvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos qulmicos (8) se indican en ppm con relacion a la senal de disolvente residual (8 = 2.49 ppm para 1H RMN en DMSO-d6). Los datos de RMN 1H se describen como sigue: desplazamiento qulmico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y numero de hidrogenos). La multiplicidad se abrevia como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (ancho).
Slntesis General
imagen4
Z: H o derivado de acido boronico Ejemplo 1
4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida (“A1”)
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RP HPLC
xTFA
Se disuelven acido 1,1 (1S,3R)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-ciclopentanocarboxllico (500 mg, 2.18 mmol), etilamina (solucion 2.0 M en tetrahidrofurano) (1.09 ml, 2.18 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidclorhidrato (0.63 g, 3.27 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.33 g, 2.18 mmol) en 5 ml de N,N-dimetilformamida. Se anade 4- metilmorfolina (0.66 g, 6.54 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La solucion de reaccion se evapora, el residuo se diluye con 10 ml de hidrogenocarbonato de sodio acuoso (5%) y el producto precipitado se filtra y se seca; rendimiento 0.5 g (89.4%) de ester tert-butllico del acido ((1R,3S)-3-etilcarbamoil- ciclopentil)-carbamico (1); LC/MS: 157 (M+ - tert-butiloxicarbonilo (BOC)).
1.2 A N-[(1R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metilcarbamato de tert-butilo (1) (500 mg; 1.95 mmol) en 15 ml de diclorometano se anade acido trifluoroacetico (3 ml; 38.9 mmol). La solucion se agita durante 14 horas a temperatura ambiente y luego se reduce a sequedad bajo vaclo para proporcionar 820 mg de la etilamida del acido (1S,3R)-3- amino-ciclopentanocarboxllico cruda (2) como la sal de TFA; LC/MS: 157 (M+H). Se disuelven 530 mg de la sal de TFA en 20 ml de hidrogenocarbonato de sodio acuoso (10%) y la solucion se extrae 3 veces con 10 ml de acetato de etilo y 3 x con 10 ml de n-butanol. Las capas organicas combinadas (acetato de etilo y n-butanol) se secan sobre Na2SO4, se filtran, se evaporan a sequedad para dar 440 mg de etilamida del acido (1S,3R)-3-amino- ciclopentanocarboxllico de la base libre etilamida del acido (1S,3R)-3-amino-ciclopentancarboxllico (2) como un aceite incoloro.
1.3 Una solucion de 4-bromobenzaldehldo (625.3 mg, 3.4 mmol) y etilamida del acido (1S,3R)-3-amino- ciclopentanocarboxllico (2) (440 mg, 2.8 mmol) en 10 ml de metanol se sometio a reflujo con agitacion durante 2 horas y luego se evaporo hasta sequedad. Se uso la imina cruda (1.13 g) etilamida del acido (1S,3R)-{[1-(4-bromo-fenil)- metil-(E)-iliden]-amino}-ciclopentanocarboxllico en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1.4 A una solucion de (1.13 g; 3.5 mmol) de etilamida (3) acido (1S,3R)-3-{[1-(4-bromo-fenil)-metil-(E)-iliden]- amino}- ciclopentanocarboxllico en etanol (5 ml) se anadio isocianuro de tosilo (1.02 g, 5.24 mmol). Despues de agitar durante 14 horas a 65°C, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentro a
presion reducida. El residuo se diluyo con carbonato de sodio acuoso al 5% (10 ml) y se extrajo 3 veces con 10 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron a sequedad y el residuo se purifico por cromatografla instantanea (acetato de etilo:metanol 80:20) para dar 150 mg (12%) de etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (4) en forma de un aceite 5 incoloro; LC/MS: 363 (M+H).
1.5 Una mezcla de etilamida (4) del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-imidazol-1-il]-ciclo-pentanocarboxllico (50 mg, 0.14 mmol), benzoxazol (16.4 mg, 0.14 mmol), acetato de paladio(II) (0.31 mg, 0.001 mmol), acetato de cobre(II) (5.01 mg, 0.028 mmol), carbonato de potasio (38.15 mg) y trifenilfosfina (18.1 mg, 0.07 mmol) en tolueno (2 ml) se agito a 170°C durante 4 horas en un horno de microondas. La mezcla se enfrio a continuacion a temperatura ambiente, se 10 diluyo con agua (10 ml) y se extrajo 3 x con 10 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron a sequedad y el residuo se purifico por cromatografla RP para dar 10 mg (13%) de trifluoroacetato de etilaminda del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzooxazol-2-il-fenil)-imidazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico ("A1") en forma de una espuma blanca; LC/MS: M+H 401; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 9.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 15 4.88 - 4.73 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 3H), 1.95 - 1.82 (m,
2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 2
Etilamida del acido (1S,3R)-3-(5-bifenil-4-il-imidazol-1-il)-ciclopentanocarboxllico ("A2")
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20 Una mezcla de etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentano-carboxllico (50 mg, 0,14 mmol), acido bencenoboronico (18.5 mg, 0.15 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg, 0.007 mmol), carbonato de potasio (108.35 mg) en tetrahidrofurano (1.5 ml), agua (0.5 ml), etanol (0.5 ml) y tolueno (2 ml) se agito a 100°C durante 1 hora en un horno de microondas. La mezcla se enfrio entonces a temperatura ambiente, se diluyo con agua (5 ml) y se extrajo 3 x con 5 ml de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se 25 filtraron, se evaporaron hasta sequedad y el residuo se purifico por cromatografla RP para dar 28 mg (43%) de trifluoroacetato de etilaminda del acido (1S,3R)-3-(5-bifenil-4-il-imidazol-1-il)-ciclopentanocarboxllico ("A2") como una espuma blanca; LC/MS: M+H 360; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 9.54 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.81 (d, J = 28.7 Hz, 0H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 30 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-imidazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (“A3”)
imagen7
Se sintetizo "A3" de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 2 a partir del compuesto (4) (ejemplo 1.4) y acido 4-clorofenilboronico;

35 LC/MS: M+H 394; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD): H 9.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H),

7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 1H),

3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.18 (dq, J = 3.8, 7.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H),
2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 3
(l-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A4")
imagen8
Se sintetiza "A4" de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) a partir de (l-metil-ciclopropil)-amida del acido (1- metilciclopropil)(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico) (5) (sintetizado de forma analoga a 5 los metodos 1.1 a 1.4 (ejemplo 1) y benzoxazol;
LC/MS: M+H 427; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da + CF3COOD): H 9.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 4H), 7.43 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 4.80 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.65 - 0.44 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizan de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 2 a partir de la (1-metil- 10 ciclopropil)-amida del acido (1-metil-ciclopropil)-3-[5-(4-bromo-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (5) y un derivado de acido arilboronico apropiado:
(1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-fenil]-imidazol-1-il}- ciclopentanocarboxllico ("A5")
imagen9
15 LC/MS: M+H 426; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): H 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.27 (s, 2H), 8.05 (s, 2H), 7.82 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.01 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.59 (p, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.61 (p, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.31 (dt, J = 12.8, 7.8 Hz, 1 H), 2.18 - 1.74 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 0.66 - 0.43 (m, 4H);
(1-metil-ciclopropil)-amida de acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-imidazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico (“A6”)
imagen10
20 LC/MS: M+H 443; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): H 9.42 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J =
9.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 1 H), 4.58 (p, J =
7.7 Hz, 1 H), 2.60 (p, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 12.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.14 - 1.72 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 0.63 - 0.44 (m,
4H);
(1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-imidazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico ("A7")
5
10
15
imagen11
LC/MS: M+H 425; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): H 11.21 (s, 1 H), 8.04 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1 H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.59 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.61 (q, J = 8.5, 8.0 Hz, 1 H), 2.31 (dt, J = 12.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.18 - 1.73 (m, 5H), 1.28 (s, 3H), 0.61 - 0.44 (m, 4H);
(1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-fenil]-imidazol-1-il}-
ciclopentanocarboxllico ("A8")
imagen12
LC/MS: M+H 443; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): H 11.67 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.57 (p, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.59 (p, J = 8.6 Hz, 1 H), 2.34 - 2.23 (m, 1 H), 2.14 - 1.73 (m, 5H), 1.26 (s, 3H), 0.62 - 0.44 (m, 4H);
(1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-benzotriazol-5-il)-fenil]-imidazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico ("A9")
imagen13
LC/MS: M+H 427; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): H 15.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1 H), 7.90 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (s, 1 H), 4.63 (p, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.62 (p, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.31 (dt, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H), 2.16 - 1.74 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 0.61 - 0.44 (m, 4H);
(1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-imidazol-1-il}-ciclopentanacarboxllico ("A10")
imagen14
LC/MS: M+H 425; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): H 11.15 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.57 (p, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.66 - 2.55 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 12.7, 7.8 Hz, 1 H), 2.13 - 1.72 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 0.62 -0.47 (m, 4H);
5 (1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-imidazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico ("A11")
imagen15
LC/MS: M+H 426; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): H 13.25 (s, 1 H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.61 (p, J = 7.7 10 Hz, 1 H), 2.62 (p, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.32 (dt, J = 13.0, 7.8 Hz, 1 H), 2.15 - 1.76 (m, 5H), 1.27 (s, 3H), 0.64 - 0.39 (m, 4H);
(1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-imidazol-1-il]-ciclopentanacarboxllico ("A12")
imagen16
LC/MS: M+H 411; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): H 8.04 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.94 (s, 4H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 15 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (s, 1 H), 4.61 - 4.53 (m, 1 H), 2.59 (qd, J = 8.6, 6.9 Hz, 1 H), 2.28 (dt, J = 12.9, 7.9 Hz, 1
H), 2.14 - 1.72 (m, 5H), 1.26 (s, 3H), 0.60 - 0.43 (m, 4H).
Slntesis General 2
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R6: metilo, tert-butilo, bencilo, alilo HX: HCl, CF3COOH, Pd/C/H2 5 Z: H o derivado de acido boronico "Pd": Catalizador de Pd "Ru": Catalizador de Rutenio Ejemplo 3
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A13")
5
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OH
*
* HCl
N \ Et-NHj/EDCI
a) HCI/dioxano
clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida
c) [Cp*RuCl(PPh,),l
rAi3)
3.1 A una solucion de acido (1S,3R)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-ciclopentanocarboxllico (500 mg, 2.18 mmol) en dioxano (5 ml) se le anadio HCl 4N en dioxano (2.73 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agito durante 18 horas. La solucion de reaccion se evaporo a sequedad y el clorhidrato de acido (1S,3R)-3-amino- ciclopentanocarboxllico crudo (365 mg) se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
3.2 A clorhidrato de acido (1S,3R)-3-amino-ciclopentanocarboxllico (365 mg, 2.2 mmol), sulfato de cobre(II) (7.03 mg, 0.044 mmol) y carbonato de potasio (0.61 g, 4.42 mmol) en 20 ml de metanol se anade bajo nitrogeno clorhidrato de imidazol-1-sulfonil azida (E.D. Goddard-Borger et al., Organic Letters 2007 Vol 9, page 3797-3800) y la mezcla resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se anaden agua (25 ml) y HCl 2N (10 ml) y la mezcla de reaccion se extrae 2 veces con acetato de etilo (75 ml). Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, se evaporan a sequedad y el residuo se purifica por cromatografla instantanea (diclorometano: metanol 80:20) para dar 440 mg (88.8%) de acido (1S,3R)-3-azido-ciclopentanocarboxllico como un aceite delgado incoloro;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 12.09 (s, 1 H), 4.06 (dtd, J = 7.6, 5.9, 4.6 Hz, 1 H), 2.84 - 2.70 (m, 1 H), 2.17 (ddd, J = 13.6, 9.3, 6.6 Hz, 1 H), 1.93 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.57 (m, 1 H).
3.3 Una mezcla de acido (1S,3R)-3-azido-ciclopentanocarboxllico (435 mg, 1.96 mmol), cloruro de pentametilciclopentadienil-bis(trifenilfosfina)rutenio-(II) (31.25 mg, 0.04 mmol) y 1-bromo-4-etinil-benceno (532.92 mg, 2.94 mmol) se agito durante 1.5 horas a 110°C, luego se vertio en agua con hielo (100 ml) y una solucion saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se extrajo 2 veces con acetato de etilo (100 ml). Las capas organicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran, se evaporan a sequedad y el residuo se purifica por cromatografla instantanea (diclorometano:metanol 80:20) para dar 330 mg (50%) de acido (1 S,3R)-3-[5-4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico (6) como cristales de color marron;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 12.17 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.84 (p, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.86 (p, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.42 (dt, J = 12.9, 7.8 Hz, 1 H), 2.32 (ddd, J = 12.9, 9.6, 8.5 Hz, 1 H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1 H).
3.4 La reaccion del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (6) con etilamina de forma analoga al metodo 1.1 (ejemplo 1) produce etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico (7) en forma de cristales amarillos; LC/MS: 363-365 (M+H).
3.5 El compuesto del tltulo ("A13") se sintetiza de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) a partir de etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromofenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (7) y benzoxazol; LC/MS: M+H 402; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): H 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1 H), 7.85 (ddd, J = 9.4, 7.1, 1.5 Hz, 2H), 7.82 - 7.71
5
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(m, 3H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.92 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 1 H), 2.34 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.00 (dtd, J = 13.3, 9.0, 7.1 Hz, 1 H), 1.94 - 1.81 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizan de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 2 a partir de acido ((1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-cidopentanocarboxllico (7) (ejemplo 3.4) y un derivado de acido arilboronico apropiado:
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-cidopentanocarboxllico ("A14")
imagen19
LC/MS: M+H 395; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): H 7.95 - 7.83 (m, 3H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 18.2, 7.9 Hz, 4H), 5.09 - 4.51 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.69 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 2.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1 H), 1.96 - 1.72 (m, 1 H), 1.12 - 0.94 (m, 3H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-dano-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ddopentanocarboxllico ("A15")
imagen20
LC/MS: M+H 386; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): H 7.97 (s, 4H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (t, J = 5.3 Hz, 1 H; NH), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (p, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.68 (p, J = 8.7 Hz, 1 H), 2.33 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1 H), 1.91 - 1.80 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico ("A16")
imagen21
LC/MS: 400 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): H 11.22 (s, 1 H), 7.90 - 7.82 (m, 3H), 7.79 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 6.47 (s, 1 H), 4.90 (p, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.08 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (p, J = 9.1 Hz, 1 H), 2.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1 H), 1.94 - 1.80 (m, 1 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizan a partir del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico (6) (ejemplo 3.3) de forma analoga a los metodos descritos en 3.4 - 3.5 (ejemplo 3):
(1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A17"):
imagen22
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H; NH), 7.96 (s, 1 H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 4.89 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.61 (dq, J = 10.3, 8.2 Hz, 1 H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 1 H), 1.90 - 1.76 (m, 1 H), 1.25 (s, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H), 0.53 - 0.42 (m, 2H).
5 Propilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A18"):
imagen23
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 3H; 2H + NH), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.92 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.01 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1 H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1 H), 1.93 - 1.82 (m, 1 H), 1.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
10 Slntesis general 3
imagen24
R7 = metilo, etilo, bencilo o alilo;
HX: HCl, CF3COOH MOH : LiOH, NaOH, KOH 5 Z: H o derivado de acido boronico "Pd": Catalizador de Pd Ejemplo 4
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A19")
5
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imagen25
4.1 Se agitaron acido (1S,3R)-3-tert-butoxicarbonilamino-ciclopentanocarboxllico (1.0 g; 4.36 mmol), difenilfosforilazida (DPPA) (1.24 g; 4.36) y trietilamina (0.6 ml; mmol) en 30 ml de tolueno a 80°C durante 1 hora. Se anadio alcohol bencllico (BzlOH) (0.45 ml, 4.36 mmol) a la mezcla, que se agito a 110°C durante 14 horas. La mezcla se evaporo, el residuo se disolvio en solucion acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 10% (10 ml) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (10 ml). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro, se evaporo hasta sequedad y el residuo se purifico por cromatografla instantanea (n-heptano:acetato de etilo=80:20) para dar 0.75 g (48.2%) ester bencllico del acido ((1S,3R)-3-tert-butoxicarbonilamino-ciclopentil)-carbamico (A) en forma de un solido beige; LC/MS: 235 (M+H-BOC).
4.2 Una mezcla de ester bencllico del acido [(1S,3R)-3-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-ciclo-pentil]-carbamico (A) (0.75 g, 2.24 mmol) y Pd al 5%/C (200 mg) en tetrahidrofurano (9 mL) se hidrogeno durante 15.5 horas. La mezcla de reaccion se filtro a traves de celite y se concentro para dar ester tert-butllico del acido ((1R,3S)-3-amino-ciclopentil)- carbamico (B) (0.43 g, 95.7%) en forma de un aceite marron palido; LC/MS: 145 (M+H-t-Bu).
4.3 A la solucion enfriada (0°C) de ester tert-butllico del acido ((1R,3S)-3-amino-ciclopentil)-carbamico (B) (0.43 g, 2.15 mmol) y trietilamina (0.56 ml, 4.3 mmol) en diclorometano (40 ml) se anade gota a gota cloruro de propionilo (0.22 g, 2.36 mmol) disuelto en diclorometano (10 ml). La mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, se lavo con solucion de NaHCO3 al 5% (10 ml) y salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografla instantanea para dar ester tert-butllico del acido ((1R,3S)-3- propionil-amino-ciclopentil)-carbamico (C) (0.45 g 81.8%) en forma de un solido blanco; LC/MS: 157 (M+H-BOC).
4.4 Al ester tert-butllico del acido ((1R,3S)-3-propionilamino-ciclopentil)-carbamico (C) (0.45 g, 1.75 mmol) en 15 ml de diclorometano se anadio acido trifluoroacetico (3 ml, 39 mmol). La solucion se agito 3 horas a temperatura ambiente y luego se redujo a sequedad bajo vaclo para proporcionar 0.68 g (100%) de trifluoroacetato de N-((1S,3R)-3-amino- ciclopentil)-propionamida (D) como un polvo de color amarillo palido; LC/MS: 157 (M+H).
4.5 Partiendo del trifluoroacetato de N-((1S,3R)-3-amino-ciclopentil)-propionamida (D)) y siguiendo la secuencia de reaccion 1.3 - 1.4 (ejemplo 1) como se ha descrito anteriormente en el ejemplo (1) conduce a N-{(1S,3R)-3-[5-(4- bromo-fenil)- imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (E); LC/MS: 362-364 (M+H).
4.6 El tratamiento de N-{(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (E) con benzoxazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-imidazol-1-il]- ciclopentil}- propionamida ("A19") como aceite incoloro; LC/MS: 401 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H; NH), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (pd, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.63 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.09 (h, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.59 - 2.49 (m, 1 H), 2.16 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 5
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A20")
imagen26
El tratamiento de N-{(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (E) con benzotiazol de forma 5 analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentil}- propionamida ("A20"); LC/MS: 417 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 8.21 - 8.14 (m, 3H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H; NH), 7.57 (td, J = 8.3, 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.48 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1 H), 4.62 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (h, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.56 - 2.50 (m, 1 H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
10 Los siguientes compuestos se sintetizan de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 2 a partir de N-{(1S,3R)- 3-[5-(4-bromo-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (E) y un derivado de acido arilboronico apropiado:
N-{(1S,3R)-3 [5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A21")
imagen27
LC/MS: 394 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 7.96 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H; NH), 7.81 - 7.71 (m, 4H), 15 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (s, 1 H), 4.56 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.07 (h, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.49
- 2.40 (m, 1 H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-imidazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A22")
imagen28
LC/MS: 400 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 13.24 (s, 1H; NH), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 20 1 H; NH), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.04
(s, 1 H), 4.62 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.09 (h, J = 7.4 Hz, 0H), 2.56 - 2.50 (m, 1 H), 2.19 - 2.10 (m, 1 H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 6
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (A23)
imagen29
6.1 El tratamiento del ester bencllico del acido ((1S,3R)-3-tert-butoxicarbonilamino-ciclopentil)-carbamico (A) (ejemplo 4.1) con HCl 4N en dioxano de forma analoga al metodo 3.1 (ejemplo 3) conduce a ((1S,3R)-3-amino-ciclopentil)- carbamico; LC/MS: 235 (M+H).
5 6.2 El tratamiento del clorhidrato del ester bencllico del acido ((1S,3R)-3-amino-ciclopentil)-carbamico (ejemplo 6.1)
con clorhidrato de imidazol-1-sulfonilazida y sulfato de cobre(II) de forma analoga al metodo 3.2 (ejemplo 3) conduce a ester bencllico del acido ((1S,3R)-3-azido-ciclopentil)-carbamico; LC/MS: 233 (M+H-N2).
6.3 El tratamiento del ester bencllico del acido ((1S,3R)-3-azido-ciclopentil)-carbamico (ejemplo 6.2) con 1-bromo-4- etinilbenceno y [Cp*RuCl(PPh3)2] de forma analoga al metodo 3.3 (ejemplo 3) conduce al ester bencllico del acido
10 {(1S,3R)-3-[5-(4-bromofenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-carbamico (F); LC/MS: 441-443 (M+H).
6.4 El tratamiento del ester bencllico del acido {(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-carbamico (F) con benzoxazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a {(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)- [1,2,3] triazol-1-il]-ciclopentil}-carbamico en forma de cristales de color marron claro; LC/mS: 480 (M+H).
6.5 La hidrogenacion del ester bencllico del acido {(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}- 15 carbamico de forma analoga al metodo 4.2 (ejemplo 4) conduce a (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-
1-il]- ciclopentilamina (G); LC/MS: 345 (M+H).
6.6 El tratamiento de (G) (ejemplo 6.5) con cloruro de propionilo de forma analoga al metodo 4.3 (ejemplo 4) conduce a N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (A23) como una espuma blanca; LC/MS: 402 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 0H), 7.98 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1 H;
20 NH), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 4.94 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.16 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.57 - 2.51 (m, 1 H), 2.17 (qd, J = 7.8, 7.2, 2.2 Hz, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.4, 6.9 Hz, 1 H), 1.78
5
10
15
20
25
(dq, J = 12.5, 8.3 Hz, 1 H).
N-{((1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-acetamida ("A24")
imagen30
El tratamiento de (G) (ejemplo 6.5) con cloruro de acetilo de forma analoga al metodo 4.3 (ejemplo 4) conduce a N- {(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-acetamida ("A24") como una espuma blanca; LC/MS: 388 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.98 (s, 1 H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 4.94 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.14 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.59 - 2.51 (m, 1 H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.06 (dt, J = 12.9, 8.8 Hz, 1 H), 1.96 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3H), 1.79 - 1.73 (m, 1 H).
Ejemplo 7
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A25")
imagen31
7.1 Partiendo del trifluoroacetato de N-((1S,3R)-3-amino-ciclopentil)-propionamida (D) (ejemplo 4.4) y siguiendo la secuencia de reaccion 6.2 - 6.3 (ejemplo 6) se obtiene N-{(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}- propionamida (H); LC/MS: 364 (M+H).
7.2 La N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A25") se sintetizo de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 2 a partir de N-{(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}- propionamida (H) (ejemplo 7.1) y acido 4-clorofenilboronico; LC/MS: 395 (M+H);
"A25": 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.89 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.14 (h, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.7, 7.0 Hz, 1 H), 1.78 (dq, J = 12.5, 8.1 Hz, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizan de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 7.2 a partir de N-{(1S,3R)- 3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (H) (ejemplo 7.1) y un derivado de acido arilboronico apropiado:
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}- ciclopentil)-propionamida ("A26")
imagen32
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) H 13.30 (br. s, 1 H; NH), 8.24 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.92 (t, J = 4.1 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.96 (p, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.17 (h, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.60 - 2.51 (m, 1 H), 2.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 5 3H), 1.98 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 1.87 - 1.72 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentM)-propionamida ("A27")
imagen33
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 11.20 (s, 1 H; NH), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.90 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 1H),
10 6.51 (ddd, J = 2.9, 1.8, 0.8 Hz, 1 H), 4.93 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.58 - 2.50 (m, 1 H), 2.22 - 2.11
(m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.6, 6.9 Hz, 1 H), 1.79 (dq, J = 12.5, 8.3 Hz, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A28")
imagen34
El tratamiento de N-{(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (H) (ejemplo 7.1) con 15 benzotiazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-[1,2,3] triazol-1 -il]-ciclopentil}-propionamida ("A28"); LC/MS: 418 (M+H);
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J
= 7.5 Hz, 1 H; NH), 7.97 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.94 (p, J
= 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.57 - 2.51 (m, 1 H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.96 (dq, J =
20 13.6, 6.9 Hz, 1 H), 1.85 - 1.69 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Slntesis general 4: Slntesis de derivados de 1,2,4-triazol
imagen35
Ejemplo 8
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico ("A29"):
imagen36
8.1 Se sintetizo la etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico (K) a partir de hidrazida del acido 4-bromo-benzoico, dimetoximetil-dimetil-amina y etilamida del acido (1S,3R)-3-amino-
5 ciclopentanocarboxllico (2) (ejemplo 1.2) de acuerdo con la bibliografla (M.J. Stocks et al., Org. Letters, 2004 Vol 6 (17) 2969- 2971); LC/MS: 364 (M+H).
8.2 El tratamiento de la etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-bromo-fenil)-[1,2,4] triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico (K) con benzoxazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a la etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4- benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico ("A29"); LC/MS: 402 (M+H);
10 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 9.00 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 3H),
7.53 - 7.38 (m, 2H), 4.68 (p, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1 H), 2.38 (dt, J = 13.0, 7.9 Hz, 1 H),
2.20 - 2.07 (m, 1 H), 2.09 - 1.78 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizan de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 7.2 a partir de etilamida
del acido (1S,3R)-3-[3-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico (K) (ejemplo 8.1) y un derivado de
15 acido arilboronico apropiado:
Etilamida del acido (1S,3R)-3-{3-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}- ciclopentano-carboxllico ("A30"):
imagen37
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 11.22 (s, 1 H; NH), 8.97 (s, 1 H), 7.95 - 7.76 (m, 3H), 7.73 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.47 (ddd, J = 2.9, 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 4.72 - 4.61 (m, 1 H), 3.09 20 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 1 H), 2.44 - 2.30 (m, 1 H), 2.21 - 2.08 (m, 1 H), 2.08 - 1.80 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico ("A31"):
imagen38
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) H 8.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H; NH), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (p, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.09 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 1 H), 2.43 - 2.28 (m, 1 H), 2.19 - 2.06 (m, 1 H), 2.06 - 1.75 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
5 Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico ("A32"):
imagen39
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico ("A33"):
imagen40
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 9.01 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1 10 H), 7.88 (t, J = 5.5 Hz, 1 H; NH), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 7.2,
1.2 Hz, 1 H), 4.67 (p, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.09 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1 H), 2.44 - 2.31 (m, 1 H), 2.24 - 2.07 (m, 1 H), 2.08 - 1.80 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
(1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico (“A34”):
imagen41
Etilamida del acido (1S,3R)-3-{3-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentano-carboxllico ("A35"):
imagen42
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 13.29 (s, 1 H; NH), 8.99 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (t, J =
5.4 Hz, 1 H; NH), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.69 (p, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.09 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.73 (qd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1 H), 2.46 - 2.34 (m, 1 H), 2.19 - 2.11 (m, 5 1 H), 2.11 - 1.79 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico ("A36"):
imagen43
Ejemplo 9
N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A37")
imagen44
9.1 Se sintetizo N-{(1S,3R)-3-[3-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida (L) a partir de acido 4- bromo-benzoico hidrazida, dimetoximetil-dimetil-amina y etilamida del acido (1S,3R)-3-amino-ciclopentano-carboxllico (2) (ejemplo 1.2) de acuerdo con la bibliografla (M.J. Stocks et al., Org. Letters, 2004 Vol. 6 (17) 2969-2997); LC/MS: 364 (M+H).
5
10
15
20
25
9.2 El tratamiento de N-{(1S,3R)-3-[3-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida (L) con benzoxazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]- ciclopentil}-propionamida ("A37"); LC/MS: 402 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 8.88 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1 H; NH), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.85 - 7.82 (m, 1 H), 4.67 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.09 (h, J =
7.4 Hz, 1 H), 2.55 (dt, J = 13.3, 7.7 Hz, 1 H), 2.20 - 2.10 (m, 1 H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ejemplo 10
N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A38"):
imagen45
El tratamiento de la N-{(1S,3R)-3-[3-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclo-pentil}-propionamida (L) (Ejemplo 9.1) con benzotiazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-2-il-fenil)- [1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A38"); LC/Ms: 418 (M+H).
Los siguientes compuestos se sintetizan de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 7.2 a partir de N-{(1S,3R)- 3-[3-(4-bromo-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida (L) (ejemplo 9.1) y un derivado de acido arilboronico apropiado:
N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A39"):
imagen46
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 8.93 (s, 1 H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.64 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.07 (h, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.57 - 2.51 (m, 1 H), 2.19 - 2.10 (m, 1 H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A40"):
imagen47
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 8.84 (s, 1H), 7.97 (s, 4H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H; NH), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.63 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.07 (h, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.58 - 2.51 (m, 1 H), 2.19 - 2.10 (m, 1 H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.70 (dt, J = 13.3, 8.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-5-etil-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A41"):
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N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentil)-propionamida ("A42"):
imagen49
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 13.29 (s, 1 H; NH), 8.86 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 - 7.88 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.3 5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.10 (h, J =
7.4 Hz, 1 H), 2.57 (dt, J = 13.3, 7.7 Hz, 1 H), 2.17 (dq, J = 13.6, 7.2 Hz, 1 H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A43"):
imagen50
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 9.44 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99 -
7.92 (m, 3H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1 H; NH), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.65 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.09 (h, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.61 - 2.51 (m, 1 H), 2.20 - 2.11 (m, 1 H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentil)-propionamida ("A44"):
imagen51
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 11.22 (s, 1 H; NH), 8.94 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1 H; NH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 4.67 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.09 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.64 - 2.51 (m, 1 H), 2.21 - 2.11 (m, 1 H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Slntesis general 5: Slntesis de derivados de pirazol
imagen52
Ref. 1: Alan Armstrong et. al./Organic Letters, 7(4), 713-716, (2005)
Ref. 2: C.P. Frizzo et al./Catalysis Communications 10 (2009) 1967-1970 5 Ejemplo 11
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A45")
imagen53
11.1 Se sintetizo etilamida del acido (1S,3R)-3-hidrazino-ciclopentanocarboxllico (M) a partir de ester dietllico del acido oxaziridina-3,3-dicarboxllico y etilamida del acido (1S,3R)-3-amino-ciclopentanocarboxllico (2) (Ejemplo 1.2) de acuerdo con la bibliografla (Alan Armstrong et al., Organic Letters, 7(4), 713-716, (2005)); LC/MS: 172 (M+H).
5 11.2 El tratamiento de la etilamida del acido (1S,3R)-3-hidrazino-ciclopentanocarboxllico (M) con (E)-1-(4-bromo-fenil)-
3-dimetilamino-propenona de acuerdo con la bibliografla (C.P. Frizzo et al./Catalysis Communications 10 (2009) 19671970) conduce a etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (O); LC/MS: 363 (M+H).
11.3 El tratamiento de la etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (O) con 10 benzoxazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2- il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("a45"); LC/MS: 401 (M+H).
Ejemplo 12
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A46"):
imagen54
15 El tratamiento de la etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (O) (ejemplo 11.2) con benzotiazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)- pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A46"); LC/MS: 417 (M+H).
Los siguientes compuestos se sintetizan de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 7.2 a partir de la etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico (O) (ejemplo 11.2) y un derivado de acido 20 arilboronico apropiado:
Etilamida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-pirazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico ("A47")
imagen55
imagen56
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A48")
5
Etilamida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-pirazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico ("A49")
imagen57
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A50")
imagen58
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Ejemplo 13
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A52")
imagen60
5 13.1 Se sintetizo N-((1S,3R)-3-hidrazino-ciclopentil)-propionamida (N) a partir de ester dietllico del acido oxaziridina-
3,3-dicarboxllico y N-((1S,3R)-3-amino-ciclopentil) (D) (ejemplo 4.4) de acuerdo con la bibliografla (Alan Armstrong et al., Organic Letters, 7(4), 713-716, (2005)); LC/MS: 172 (M+H).
13.2 El tratamiento de N-((1S,3R)-3-hidrazino-ciclopentil)-propionamida (N) con (E)-1-(4-bromo-fenil)-3-dimetilamino- propenona de acuerdo con la bibliografla (C.P. Frizzo et al./Catalysis Communications 10 (2009) 1967-1970) conduce
10 a N-{(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (P); LC/MS: 363 (M+H).
13.3 El tratamiento de N-{(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (P) con benzoxazol de forma analoga al derivado del metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a la etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzooxazol- 2-il-fenil)- pirazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico ("A52"); LC/MS: 401 (M+H).
Ejemplo 14
15 N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A53"):
imagen61
El tratamiento de N-{(1S,3R)-3-[5-(4-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (P) (ejemplo 13.2) con benzotiazol de forma analoga al metodo 1.5 (ejemplo 1) conduce a N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-pirazol-1- il]-ciclopentil}-propionamida ("A53"); LC/MS: 417 (M+H).
Los siguientes compuestos se sintetizan de forma analoga al metodo descrito en el ejemplo 7.2 a partir de N-{(1S,3R)- 5 3-[5-(4-bromo-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida (P) (ejemplo 13.2) y un derivado de acido arilboronico apropiado:
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A54")
imagen62
(N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A55")
10
imagen63
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-pirazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A56")
imagen64
N-((1 S,3R)-3-{5-[4-( 1H-indol-6-il)-fenil]-pirazol-1 -il}-ciclopentil)-propionamida ("A57")
imagen65
15 N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A58")
imagen66
LC/MS: 386 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) H 7.99 - 7.92 (m, 7H), 7.91 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.91 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.14 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 1 H), 1.86 - 1.71 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
5 N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-cidopentil)-propionamida ("A59")
imagen67
LC/MS: 400 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 11.24 (s, 1H; NH), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.89 (s, 1 H),
7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.93 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.16 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.17 (q, J = 10 8.0 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 3H), 1.97 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 1.79 (dq, J = 12.5, 8.3 Hz, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz,
3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-cidopentil}-propionamida ("A60")
imagen68
LC/MS: 418 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 9.44 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 15 1 H), 8.02 - 7.86 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.7 Hz, 1 H), 2.58 - 2.51 (m, 1
H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 1.97 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 1 H), 1.85 - 1.72 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-cidopentil)-propionamida ("A61")
imagen69
LC/MS: 415 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 8.15 - 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H; NH), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.09
(s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.78 (dq, J = 12.5, 8.2 Hz, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-2'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A62")
imagen70
5 LC/MS: 404 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1 H; NH), 7.91 (s, 1 H),
7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 1.78 (dq, J = 12.5, 8.2 Hz, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-metil-1H-indazol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A63")
10
15
imagen71
LC/MS: 415 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 8.08 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.90 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 4.93 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.21 - 4.13 (m, 1 H), 4.12 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 1 H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.6, 7.1 Hz, 1 H), 1.79 (dq, J = 12.5, 8.2 Hz, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bifenil-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A64")
imagen72
LC/MS: 441 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1 H; NH), 7.91 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.91 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.8, 20 7.0 Hz, 1 H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
imagen73
LC/MS: 418 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) H 9.44 (s, 1H), 8.99 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.01 - 7.90 (m, 3H), 7.86 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67 (p, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.09 (qd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 1 H), 2.43 - 2.30 (m, 1 H), 2.20 - 2.08 (m, 1 H), 2.08 - 1.83 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 5 Hz, 3H);
{(1S,3R)-3-[5-(4-benzooxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-amida del acido ciclopropanocarboxllico ("A66")
imagen74
LC/MS: 414 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.98 (s, 1 H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 4.94 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.18 (h, J = 7.6 Hz, 1 10 H), 2.60 - 2.52 (m, 1 H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1 H), 1.97 (dq, J = 13.6, 6.9 Hz, 1 H), 1.81 (dq, J = 12.5,
8.4 Hz, 1 H), 1.59 - 1.49 (m, 1 H), 0.70 - 0.58 (m, 4H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-2-ciclopentil-acetamida ("A67")
imagen75
LC/MS: 456 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1 H; NH), ), 7.98 (s, 15 1 H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 4.94 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.6 Hz, 1
H), 2.59 - 2.51 (m, 1 H), 2.24 - 2.00 (m, 6H), 1.95 (tq, J = 12.2, 6.1, 5.3 Hz, 1 H), 1.86 - 1.73 (m, 1 H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.21 - 1.05 (m, 2H);
{(1S,3R)-3-[5-(4-benzooxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-amida del acido(R)-tetrahidro-furan-2-carboxllico ("A68")
imagen76
LC/MS: 444 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H; NH), 8.00 (s, 1 H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.00 (p, J = 7.7, 7.3 Hz, 1 H), 4.28 (h, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1 H), 4.01 - 3.93 (m, 1 H), 3.81 - 3.73 (m, 1 H), 2.49 - 2.44 (m, 1 H), 2.27 - 2.16 (m, 2H),
2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.96 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1 H), 1.90 - 1.72 (m, 4H);
{(1S,3R)-3-[5-(4-benzooxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-amida del acido (S)-tetrahidro-furan-2-carboxllico ("A69")
imagen77
5 LC/MS: 444 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1 H; NH), 8.00 (s, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 5.00 (p, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.25 (dt, J = 14.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1 H), 4.01 - 3.93 (m, 1 H), 3.81 - 3.73 (m, 1 H), 2.28 - 2.04 (m, 4H), 1.93 (dq, J = 13.1,7.3 Hz, 1 H), 1.89 - 1.71 (m, 4H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-quinolin-3-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A70")
10
imagen78
LC/MS: 412 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 9.34 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.18 - 8.05 (m, 4H), 8.00 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.82 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 4.95 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.16 (h, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.30 - 2.03 (m, 5H), 1.98 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1 H), 1.86 - 1.69 (m, 1 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H);
N-((1 S,3R)-3-{5-[4-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1 -il}-ciclopentil)-propionamida ("A71")
15
imagen79
LC/MS: 414 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H; NH), 7.91 (s, 1 H), 7.89 - 7.82 (m, 3H), 7.60 - 7.49 (m, 4H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.92 (p, J = 8.0, 7.4 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H),
1.85 - 1.71 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
imagen80
LC/MS: 401 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 13.20 (s, 1H; NH), 8.12 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 4.93 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.59 - 2.52 (m, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 5 1.97 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 1.87 - 1.70 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-bencimidazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-cidopentil)-propionamida ("A73")
imagen81
LC/MS: 401 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 12.56 (s, 1H; NH), 8.27 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.92 (br. s, 1 H), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.69 (br. s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 4.93 (p, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.6 Hz, 10 1 H), 2.57 - 2.51 (m, 1 H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 1.85 - 1.73 (m, 1
H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-cidopentil)-propionamida ("A74")
imagen82
LC/MS: 401 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 13.16 (s, 1H; NH), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 15 1 H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (p, J = 7.9
Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.56 - 2.51 (m, 1 H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1 H), 1.85 - 1.73 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
imagen83
LC/MS: 413 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H; NH), 7.93 - 7.89 (m, 3H), 7.86 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.14 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.95 (dq, J = 13.6, 7.0 Hz, 1 H), 1.84 - 1.69 (m, 5 1 H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{( 1 S,3R)-3-[5-(4'-pirazol-1-il-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]-ciclopentil}-propionamida ("A76")
imagen84
LC/MS: 427 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.95 - 7.86 (m, 5H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 - 6.42 (m, 1 H), 4.92 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.6 10 Hz, 1 H), 2.58 - 2.48 (m, 1 H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.6, 7.0 Hz, 1 H), 1.85 - 1.71 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A77")
imagen85
LC/MS: 430 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.92 - 7.87 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.3 15 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 4.91 (p, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.13 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.61 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 1.83 - 1.72 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(6-metil-1H-indazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A78")
imagen86
2.51 (m, 1H), 2.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (p, J = 7.6 Hz, 3H), 1.97 (dq, J = 13.6, 6.9 Hz, 1 H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-cidopentil)-propionamida ("A79")
imagen87
5 LC/MS: 416 (M+H); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 10.47 (s, 1H; NH), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.90 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.22 - 4.06 (m, 10H), 3.55 (s, 2H), 2.15 (qd, J = 7.6, 7.0, 3.1 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.95 (dq, J = 13.6, 7.0 Hz, 1 H), 1.84 - 1.71 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-3'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A80")
10
imagen88
LC/MS: 404 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.06 (dd, J = 8.1, 7.0 Hz, 1 H), 8.02 - 7.96 (m, 4H), 7.93 (s, 1 H),
7.85 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.91 (qd, J = 8.1, 6.5 Hz, 1 H), 4.14 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.95 (dq, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 1.84 - 1.72 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1 S,3R)-3-[5-(4'-cloro-2'-fl uoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A81")
15
imagen89
LC/MS: 413 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1 H; NH), 7.90 (s, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.272.11 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.6, 6.9 Hz, 1 H), 1.86 - 1.71 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-cidopentil}-propionamida ("A82")
imagen90
LC/MS: 405 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H; NH), 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.92 (p, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.13 -
2.01 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
5 N-{(1S,3R)-3-[5-(3'-fluoro-4'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-cidopentil}-propionamida ("A83")
imagen91
LC/MS: 393 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H; NH), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.95 (dq, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1 H), 0.99 (t, J = 10 7.6 Hz, 3H);
N-{( 1 S,3R)-3-[5-(4'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A84")
imagen92
LC/MS: 375 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H; NH), 7.88 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.92 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.15 (h, J = 15 7.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1 H), 1.00 (t, J =
7.6 Hz, 3H);
N-{( 1 S,3R)-3-[5-(3'-cloro-4'-fl uoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A85")
imagen93
LC/MS: 413 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H; NH), 7.91 (s, 1 20 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 4.91 (p,
J = 7.9 Hz, 1H), 4.15 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.79 (dq, J = 12.4, 8.3 Hz, 1H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
imagen94
LC/MS: 421 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H; NH), 7.86 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 (dp, J = 8.9, 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5 2.11 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-cidopentil)-propionamida ("A87")
imagen95
LC/MS: 417 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 10.75 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10 8.1 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.15 (h, J = 7.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.90 (m,
1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(3',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-cidopentil}-propionamida ("A88")
imagen96
LC/MS: 421 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H; NH), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 15 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.21 - 4.08 (m,
1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.95 (dq, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{( 1 S,3R)-3-[5-(2',4'-dimetil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1 -M]-ciclopentil}-propionamida ("A89")
imagen97
1H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.96 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-amida del acido (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4- carboxllico ("A90")
5
10
imagen98
LC/MS: 474 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H; NH), 7.85 (dd, J = 12.9, 7.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 5.02 (ddd, J = 8.2, 5.9, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.33 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H),
2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 3H), 1.97 (dq, J = 13.2, 7.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A91")
imagen99
LC/MS: 416 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 10.51 (s, 1H; NH), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H; NH), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.15 (dp, J = 8.9, 7.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.84 15 - 1.73 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciclopropilmetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A92")
imagen100
LC/MS: 431 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 (h, J = 7.7 Hz, 20 1H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.95 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m,
1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.63 - 0.55 (m, 2H), 0.38 - 0.31 (m, 2H);
imagen101
LC/MS: 434 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da + CF3COOD) H 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (pd, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 5.02 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 6.0, 3.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 5 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H);
N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-cidopentil}-propionamida ("A94")
imagen102
LC/MS: 405 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H; NH), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.63 (p, 10 J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H),
2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{( 1 S,3R)-3-[3-(4'-cloro-3'-fl uoro-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A95")
imagen103
LC/MS: 413 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.84 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 15 7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.07 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.50 (m,
1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{( 1 S,3R)-3-[3-(4'-pirazol-1-il-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida ("A96")
imagen104
= 7.4 Hz1 H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentil)-propionamida ("A97")
imagen105
5 LC/MS: 414 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.83 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 4.64 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (h, J
= 7.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 1 H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.76
- 1.62 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
10
N-((1S,3R)-3-{3-[4-(6-metil-1H-indazol-5-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentil)-propionamida ("A98")
imagen106
LC/MS: 415 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 12.99 (s, 1H; NH), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H; NH), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1 H), 4.66 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (dt, J = 12.1, 7.2 Hz, 1H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
15 Amida del acido 4'-[3-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-bifenil-4-carboxllico ("A99")
imagen107
LC/MS: 404 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.05 (s, 1H; NH), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 5.6 Hz, 1H; NH), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H; NH), 4.89 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.68 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 20 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Acido 4'-[3-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-bifenil-4-carboxllico ("A100")
imagen108
LC/MS: 405 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 13.04 (s, 1H; -COOH), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.08 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.70 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
5 Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-isopropil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A101")
imagen109
LC/MS: 403 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) H 7.88 (s, 1 H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.90 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.09 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.70 (p, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 10 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(3',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A102")
imagen110
LC/MS: 421 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H; NH),
7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 15 3.09 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz, 2H), 2.69 (dt, J = 9.6, 8.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m,
1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-ciclopropilmetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A103")
imagen111
LC/MS: 431 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.07 (qd, J = 7.2, 5.4 Hz,
2H), 2.68 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 - 0.54 (m, 2H), 0.39 - 0.28 (m, 2H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-3'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A104" )
imagen112
LC/MS: 413 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H; NH), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.87 5 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 (qd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 2.68 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H),
2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-3'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A105")
imagen113
LC/MS: 404 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.08 - 8.03 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (dd, J 10 = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H; NH), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 (qd, J = 7.2, 5.4
Hz, 2H), 2.67 (h, J = 8.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-2'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico ("A106" )
imagen114
15 LC/MS: 404 (M+H); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) H 8.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 (qd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 2.69 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1 H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A107")
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20
25
8.08 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 3H), 7.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.50 (m, 1H), 5.04 - 4.83 (m, 1H), 4.32 - 4.08 (m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.33 - 1.92 (m, 6H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1 S,3R)-3-{5-[6-(4-fluoro-1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A108")
imagen116
LC/MS: 419 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 11.34 (s, 1H), 8.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 -
6.57 (m, 1H), 5.10 - 4.82 (m, 1H), 4.32 - 4.04 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 1.95 (m, 6H), 1.91 - 1.73 (m, 1H),
1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1 S,3R)-3-[5-(6-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-piridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]-ciclopentil}-propionamida ("A109")
imagen117
LC/MS: 402 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 9.43 - 9.32 (m, 1H), 8.86 - 8.70 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 3H), 5.02 - 4.85 (m, 1H), 4.33 - 4.07 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 5H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.68 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[4-(4-fluoro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A110")
imagen118
LC/MS: 418 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 11.27 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 1H), 5.12 - 4.81 (m, 1H), 4.37 - 4.07 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.28 - 1.93 (m, 6H), 1.90 - 1.75 (m, 1H),
1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A111")
imagen119
LC/MS: 401 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 363K) H 9.03 - 8.89 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 6H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 4.34 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 5H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1 S,3R)-3-{5-[4-(6-fluoro-1 H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A112")
imagen120
LC/MS: 418 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-da, 363K) H 9.03 - 8.89 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 6H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 4.34 - 4.02 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 5H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
5 N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A113")
imagen121
LC/MS: 401 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 363K) H 11.15 (s, 1H), 8.38 - 8.13 (m, 2H), 7.89 (dd, J=8.5, 0.9, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 6.74 - 6.52 (m, 1H), 5.08-4.81 (m, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.33 - 2.06 (m, 5H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 1 H), 1.03 (t, J=7.6, 10 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[5-(6-cloro-benzoxazol-2-il)-piridin-2-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A114")
imagen122
LC/MS: 437/439; (Isotopla Cl, relacion de intensidad de pico relativo 100:38);1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 9.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, 15 J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.70 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-{(1S,3R)-3-[5-(5-benzoxazol-2-il-piridin-2-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida ("A115")
imagen123
LC/MS: 403 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 363K) H 9.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 20 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 2H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 5.87 - 5.71 (m,
1H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.26 (q, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 4H), 1.91 - 1.74 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[5-(4-fluoro-1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A116")
imagen124
LC/MS: 419 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 11.56 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.47 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 1H), 5.89 - 5.73 5 (m, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 0.99 (t,
J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A117")
imagen125
LC/MS: 401 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 11.25 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 10 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (t, J = 2.7 Hz,
1H), 6.59 - 6.47 (m, 1H), 5.90 - 5.73 (m, 1H), 4.29 - 4.08 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 4H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-piridin-2-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A118")
imagen126
15 LC/MS: 402 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) H 11.46 (s, 1H), 9.52 - 9.38 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 4H), 7.73 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.60 (m, 1H), 5.91 - 5.74 (m, 1H), 4.29 - 4.10 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[3-fluoro-4-(4-fluoro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A119")
imagen127
20 LC/MS: 436 (M+H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 363K) H 11.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.26 (m, 4H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 1H), 5.17 - 4.73 (m, 1H), 4.40 - 3.96 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.25 - 1.92 (m, 6H), 1.89 - 1.71 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1S,3R)-3-{5-[3-fluoro-4-(6-fluoro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A120")
imagen128
LC/MS: 436 (M+H);1H RMN (400 MHz, DMSO-da) H 11.29 (s, 1H), 8.12 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 4.97 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.06 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 4H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
5 N-((1 S,3R)-3-{5-[6-(1 H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1 -M}-ciclopentil)-propionamida ("A121")
imagen129
LC/MS: 401 (M+H); 1H RMN (400 MHz, T=363K, DMSO-d6) H 11.07 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.37 (m, 1H), 5.10 - 4.82 (m, 1H), 4.37 - 4.08 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.37 - 1.91 (m, 10 6H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1 S,3R)-3-{5-[6-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1 -il}-ciclopentil)-propionamida ("A122")
imagen130
LC/MS: 415 (M+H); 1H RMN (400 MHz, 363K, DMSO-d6) H 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (d, J = 3.1 Hz, 15 1H), 6.53 - 6.44 (m, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 1H), 4.33 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.36 - 1.92 (m, 6H),
1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
N-((1 S,3R)-3-{5-[6-( 1H-indazol-4-il)-pi ridi n-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida ("A123")
imagen131
LC/MS: 402 (M+H); 1H RMN (400 MHz, T=363K, DMSO-d6) H 13.03 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 20 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.75 - 7.58 (m,
2H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.89 (m, 1H), 4.37 - 4.10 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.37 - 1.92 (m, 6H),
1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H). Datos farmacologicos
Tabla 1. Inhibicion de FASN de algunos compuestos representativos de la formula I
Compuesto No.
IC50 FASN (ensayo enzimatico) Compuesto No. IC50 FASN (ensayo enzimatico)
"A1"
A "A21" A
"A2"
A "A22" A
"A3"
A
"A4"
A "A24" A
"A5"
Inhibicion: -44% a 3 pM "A25" A
"A6"
A "A26" A
"A7"
A "A27" A
"A8"
B "A28" A
"A9"
A "A29" A
"A10"
A "A30" A
"A11"
A "A31" A
"A12"
B "A32" A
"A13"
A "A33" A
"A14"
A
"A15"
A "A35" A
"A16"
A "A36" A
"A37" A
"A38" A
"A19"
A "A39" A
"A20"
A "A40" A
"A41"
"A42"
A
"A43"
A
"A44"
A
"A58"
A
"A59"
A
"A60"
A
"A61"
A "A71" A
"A62"
A "A72" A
"A63"
A "A73" A
"A64"
A "A74" A
"A65"
A "A75" A
"A66"
A "A76" A
"A67"
B "A77" A
"A68"
B "A78" A
"A69"
A "A79" A
"A70"
A "A80" A
"A81"
A "A91" A
"A82"
A "A92" A
"A83"
A "A93" B
"A84"
A "A94" A
"A85"
A "A95" A
"A86"
A "A96" A
"A87"
A "A97" A
"A88"
A "A98" A
"A89"
A "A99" B
"A90"
A "A100" B
A "A111" A
"A102"
A "A112" A
"A103"
A "A113" A
"A104"
A "A114" B
"A105"
A "A115" A
"A106"
A "A116" A
"A107"
A "A117" A
"A108"
A "A118" A
"A109"
B "A119" A
"A110"
A "A120" A
"A121"
A
"A122"
B
"A123"
B
IC50: <0.3 pM = A 0.3 - 3 pM = B 3-50 pM = C
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 son compuestos particularmente preferidos segun la invencion. Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
5
10
15
20
25
Ejemplo A: Viales de inyeccion
Se ajusta a pH 6,5 utilizando acido clorhldrico 2N, una solucion de 100 g de un ingrediente activo de la formula I y 5 g de hidrogenofosfato disodio en 3 l de agua bidestilada, se filtra de forma esteril, se transfiere a viales de inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella bajo condiciones esteriles. Cada vial de inyeccion contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la formula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo C: Solucion
Se prepara una solucion a partir de 1 g de un ingrediente activo de la formula I, 9.38 g de NaH2PO4-2 H2O, 28.48 g de Na2HPO4-12 H2O y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6.8, y la solucion se completa hasta 1 l y se esteriliza por irradiacion. Esta solucion se puede utilizar en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D: Unguento
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la formula I con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asepticas. Ejemplo E: Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la formula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidon de patata, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio de una manera convencional para dar comprimidos de tal manera que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F: Grageas
Los comprimidos se presionan de forma analoga al Ejemplo E y se recubren posteriormente de una manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Capsulas
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la formula I en capsulas de gelatina dura de una manera convencional de tal manera que cada capsula contenga 20 mg del ingrediente activo.
Ejemplo H: Ampollas
Se filtra en esterilidad una solucion de 1 kg de ingrediente activo de la formula I en 60 I de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en condiciones esteriles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Compuestos de la formula I
    imagen1
    en la cual R denota Ar o Het,
    Y denota -CO-W o -N(R4)CO-W1,
    W denota NR2R2', Het1, CH2Het1, A, Cyc, Ar o CH2Ar, -CONR2R2' o Het1,
    W1 denota NR2R2', Het1, C^Het1, A, Cyc, Ar, CH2Ar, CH2Cyc o CH(OH)CH2OH,
    R1 denota H, F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2,
    R2, R2' cada uno, independientemente uno de otro, denotan H, A o [C(R3)2]nCyc,
    X1, X2, X3 cada uno, independientemente uno de otro, denotan CR8 o N,
    X4 denota CR8 o N,
    X5 denota CR8 o N,
    R4 denota H o A',
    A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de C, en el que dos atomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace y/o uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden sustituirse por N-, O- y/o atomos de S y en donde 1-7 atomos de H pueden ser reemplazados por R5,
    Cyc denota cicloalquilo con 3-7 atomos de C, que es no sustituido o monosustituido por OH, Hal o A,
    A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C, en el que 1-5 atomos de H pueden ser reemplazados por F,
    R5 denota F, Cl u OH,
    Ar denota fenilo, que esta no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, O[C(R3)2]nHet1, Ar1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, [C(R3)2]pCOOR3, CON(R3)2, Het1, OCH2Cyc, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,
    Ar1 denota fenilo o naftilo, que esta no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, NO2, CN, C(R3)2]pCOOR3, [C(R3)2]pN(R3)2, N(R3)2COA, NR3SO2A, [C(R3)2]pSO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2 y/o COA,
    R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C,
    R8 denota H o A',
    Het denota un heterociclo mono- o biclclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasubstituido por Hal, A, [C(R3)2]nOA', [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, COHet1, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno de carbonilo),
    Het1 denota un heterociclo mono- o biclclico saturado, insaturado o aromatico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que es no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por Hal, A, [C(R3)2]nOR3, [C(R3)2]nN(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)nA, O[C(R3)2]mN(R3)2, NHCOOA, NHCON(R3)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxlgeno de carbonilo)
    Hal denota F, Cl, Br o I,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    m denota 1, 2 o 3, n denota 0, 1 o 2, p denota 0, 1, 2, 3 o 4, q denota 0, 1, 2 o 3,
    y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que R4 denota H,
    y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en los cuales A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C,
    y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-3, en los que
    Ar denota fenilo, que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, Het1, [C(R3)2]pOR3, [C(R3)2]pCOOR3, OCH2Cyc, CON(R3)2 y/o CN,
    y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
  5. 5. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-4, en los que
    Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O,
    y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  6. 6. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-5, en los cuales
    Het denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, oxazolo[5,4-b]piridilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, 2,3-dihidro-indolilo, 2,3-dihidro- bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, pirrolo[3,2-b]piridilo u oxazolo[5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O,
    y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.
  7. 7. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-6, en los que
    Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrahidrofuranilo, [1,3]dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O,
    y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  8. 8. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1-7, en los que R denota Ar o Het,
    Y denota -CO-W o -N(R4)CO-W1,
    W denota NR2R2',
    W1 denota A, Cyc, Het1, CH2Cyc o CH(OH)CH2OH
    5
    10
    15
    20
    25
    R1 denota H o F,
    R2, R2' cada uno, independientemente uno de otro, denotan H, A o [C(R3)2]nCyc,
    X1, X2, X3 cada uno, independientemente uno de otro, denotan CR8 o N,
    X4 denota CR8 o N,
    X5 denota CR8 o N,
    R4 denota H,
    A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C,
    Cyc denota cicloalquilo con 3-7 atomos de C, que esta no sustituido o monosustituido por A,
    A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C,
    Ar denota fenilo, que esta no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, Het1, [C(R3)2]pOR3,
    [C(R3)2]pCOOR3, OCH2Cyc, CON(R3)2 y/o CN,
    R3 denota H o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 atomos de C,
    R8 denota H o A',
    Het denota un heterociclo aromatico mono- o biclclico que tiene 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O,
    Het1 denota furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrahidrofuranilo, [1,3]dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A y/o =O,
    Hal denota F, Cl, Br o I,
    n denota 0, 1 o 2,
    p denota 0, 1,2, 3 o 4,
    q denota 1,
    y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  9. 9. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionados del grupo
    No.
    Nombre
    "A1"
    4-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-[(1R,3S)-3-(etilcarbamoil)ciclopentil]-N-metil-benzamida
    "A2"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-(5-bifenil-4-il-imidazol-1-il)-ciclopentanocarboxllico
    "A3"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-imidazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A4"
    (1-metilciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-ilfenil)-imidazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico
    "A5"
    (1-metilciclopropil)-amida del acido (1S, 3R)-3-{5-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-fenil]-imidazol-1-il}- ciclopentanacarboxllico
    "A6"
    (1-metilciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-imidazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico
    "A7"
    (1-metilciclopropil)-amida del acido (1 S,3R)-3-{5-[4-(1 H-indol-6-il)-fenil]-imidazol-1 -il}- ciclopentanocarboxllico
    "A8"
    (1-metilciclopropil)-amida del acido (1 S,3R)-3-{5-[4-(5-fl uoro-1 H-indol-2-il)-fenil]-imidazol-1 -il}- ciclopentanacarboxllico
    “A9”
    (1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-benzotriazol-5-il)-fenil]-imidazol-1-il}- ciclopentanocarboxllico
    "A10"
    (1-metilciclopropil)-amida del acido (1 S,3R)-3-{5-[4-(1 H-indol-5-il)-fenil]-imidazol-1 -il}- ciclopentanocarboxllico
    "A11"
    (1-metilciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1 H-indazol-4-il)-fenil]-imidazol-1 -il}- ciclopentanocarboxllico
    "A12"
    (1-metilciclopropil)-amida del acido (1S, 3R)-3-[5- (4'-ciano-bifenil-4-il)-imidazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico
    "A13"
    Etilamida del acido (1S, 3R)-3-[5- (4 - benzoxazol-2-ilfenil)-[1,2,3] triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A14"
    Etilamida del acido (1S, 3R)-3-[5- (4 ‘-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,3] triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A15"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A16"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico
    "A17"
    (1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico
    "A18"
    Propilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A19"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A20"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A21"
    N-{(1S,3R)-3 [5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-imidazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A22"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-imidazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A23"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A24"
    N-{((1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-acetamida
    "A25"
    N-{( 1 S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A26"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}- ciclopentil)-propionamida
    "A27"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A28"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A29"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A30"
    Etilamida del acido (1 S,3R)-3-{3-[4-( 1 H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}- ciclopentanocarboxllico
    "A31"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A32"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A33"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A34"
    (1-metil-ciclopropil)-amida del acido (1 S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]- ciclopentanocarboxllico
    "A35"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-{3-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentanocarboxllico
    "A36"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-5-metil-[1,2,4]triazol-4-il]- ciclopentanocarboxllico
    "A37"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A38"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A39"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A40"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-ciano-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A41"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-5-etil-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A42"
    N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A43"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A44"
    N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A45"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A46"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A47"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-pirazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico
    "A48"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A49"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-pirazol-1-il}-ciclopentanocarboxllico
    "A50"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A51"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A52"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A53"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-2-il-fenil)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A54"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A55"
    (N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-bifenil-4-il)-pirazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A56"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-4-il)-fenil]-pirazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A57"
    N-((1 S,3R)-3-{5-[4-(1 H-indol-6-il)-fenil]-pi razol-1 -il}-ciclopentil)-propionamida
    "A58"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A59"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A60"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A61"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A62"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-2'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A63"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-metil-1H-indazol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A64"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4'-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bifenil-4-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A65"
    Ester etllico del acido (1S,3R)-3-[3-(4-benzotiazol-6-il-fenil)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A66"
    {(1S,3R)-3-[5-(4-benzooxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-amida del acido ciclopropanocarboxllico
    "A67"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-2-ciclopentil-acetamida
    "A68"
    {(1S,3R)-3-[5-(4-benzooxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-amida del acido (R)-tetrahidro- furan-2-carboxllico
    "A69"
    {(1S,3R)-3-[5-(4-benzooxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-amida del acido (S)-tetrahidro- furan-2-carboxllico
    "A70"
    N-{( 1 S,3R)-3-[5-(4-quinolin-3-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1 -il]-ciclopentil}-propionamida
    "A71"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A72"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A73"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-bencimidazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A74"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1H-indazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A75"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-3'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A76"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-pi razol-1 -il-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A77"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)- propionamida
    "A78"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(6-metil-1H-indazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A79"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A80"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-3'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A81"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-2'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A82"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A83"
    N-{( 1 S,3R)-3-[5-(3'-fluoro-4'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A84"
    N-{( 1 S,3R)-3-[5-(4'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]-ciclopentil}-propionamida
    "A85"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(3'-cloro-4'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A86"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(2',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A87"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)- propionamida
    "A88"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(3',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A89"
    N-{( 1 S,3R)-3-[5-(2',4'-dimetil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]-ciclopentil}-propionamida
    "A90"
    {(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-amida del acido (S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolano-4-carboxllico
    "A91"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A92"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(4'-ciclopropilmetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A93"
    (S)-N-{(1S,3R)-3-[5-(4-benzoxazol-2-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-2,3-dihidroxi-propionamida
    "A94"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-metoxi-2'-metil-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A95"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-cloro-3'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A96"
    N-{(1S,3R)-3-[3-(4'-pi razol-1 -il-bifenil-4-il)-[1,2,4]triazol-4-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A97"
    N-((1S,3R)-3-{3-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A98"
    N-((1S,3R)-3-{3-[4-(6-metil-1H-indazol-5-il)-fenil]-[1,2,4]triazol-4-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A99"
    Amida del acido 4'-[3-((1 R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-bifenil-4-carboxllico
    "A100"
    Acido 4'-[3-((1R,3S)-3-etilcarbamoil-ciclopentil)-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-bifenil-4-carboxllico
    "Aioi"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-isopropil-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A102"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(3',4'-dimetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A103"
    Etilamida del acido (1 S,3R)-3-[5-(4'-ciclopropilmetoxi-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]- ciclopentanocarboxllico
    "A104"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-cloro-3'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A105"
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-3'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    “A106”
    Etilamida del acido (1S,3R)-3-[5-(4'-ciano-2'-fluoro-bifenil-4-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentanocarboxllico
    "A107"
    N-((1S,3R)-3-{5-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A108"
    N-((1S,3R)-3-{5-[6-(4-fluoro-1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A109"
    N-{( 1 S,3R)-3-[5-(6-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-pi ridin-3-il)-[1,2,3]triazol-1 -il]-ciclopentil}-propionamida
    "A110"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(4-fluoro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "Am"
    N-{( 1 S,3R)-3-[5-(4-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-fenil)-[1,2,3]triazol-1 -il]-ciclopentil}-propionamida
    "A112"
    N-((1S,3R)-3-{5-[4-(6-fluoro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A113"
    N-((1 S,3R)-3-{5-[4-(1 H-pi rrolo[3,2-b]piridin-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A114"
    N-((1S,3R)-3-{5-[5-(6-cloro-benzoxazol-2-il)-piridin-2-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A115"
    N-{(1S,3R)-3-[5-(5-benzoxazol-2-il-piridin-2-il)-[1,2,3]triazol-1-il]-ciclopentil}-propionamida
    "A116"
    N-((1S,3R)-3-{5-[5-(4-fluoro-1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A117"
    N-((1S,3R)-3-{5-[5-(1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A118"
    N-((1S,3R)-3-{5-[5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-pi ridin-2-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A119"
    N-((1S,3R)-3-{5-[3-fluoro-4-(4-fluoro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A120"
    N-((1S,3R)-3-{5-[3-fluoro-4-(6-fluoro-1H-indol-5-il)-fenil]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A121"
    N-((1S,3R)-3-{5-[6-(1H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A122"
    N-((1S,3R)-3-{5-[6-(1-metil-1H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il}-ciclopentil)-propionamida
    "A123"
    N-((1S,3R)-3-[5-[6-(1H-indazol-4-il)-pi ridin-3-il]-[1,2,3]triazol-1-il-ciclopentil)-propionamida
    y sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  10. 10. Procedimiento para la preparation de compuestos de formula I segun las reivindicaciones 1-9 y sus sales,
    5 tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar un
    compuesto de formula I en la que R denota Br,
    con un compuesto de la Formula II
    R-Z II
    en la que R tiene los significados indicados en la reivindicacion 1,
    10 y Z denota H,
    o Z denota un acido boronico o un grupo ester de acido boronico, en un acoplamiento de tipo Suzuki, y/o
    una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
  11. 11. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sus 15 sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las
    proporciones, y opcionalmente un vehlculo, excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Compuestos de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para el uso para el tratamiento y/o prevention del cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesiones del
    20 sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
  13. 13. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 12 para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades seleccionadas del grupo de cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, pecho,
    hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, utero, cuello uterino, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores de origen sangulneo.
  14. 14. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sus 5 sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las
    proporciones, y al menos un ingrediente activo medicamentoso adicional.
  15. 15. Juego (kit) compuesto de paquetes separados de
    (a) una cantidad efectiva de un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y
    10 (b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo medicamentoso adicional.
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