ES2634875T3 - Derivados de piperazina como inhibidores de FASN - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en la que R indica naftilo, [1,8]naftiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo- 1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4- b]piridilo o oxazolo[5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales está no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A y/o [C(R3)2]nOA', y/o en los que un átomo de nitrógeno puede estar oxidado, R1 indica A o [C(R3)2]nCyc, R2 indica F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2, X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente uno de otro, indica CH o N, A indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 10 átomos de C, en el que dos átomos de carbono adyacentes pueden formar un enlace doble y/o uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de N, O y/o S y en el que 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por R5, Cyc indica cicloalquilo con 3 a 7 átomos de C, el cual está no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A, A' indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 átomos de C, en el que 1 a 5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, R3 indica H o alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 átomos de C, R5 indica F, Cl u OH, Hal indica F, Cl, Br o I, n indica 0, 1 o 2, q indica 0, 1, 2 o 3 , con la condición de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, X4 indiquen N, y sales, tautómeros y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y excluyendo los compuestos 4-[4-(1H-1,3-bencimidazol-1-il)benzoil]piperazin-1-carboxilato de etilo, 4-[4-(1H-1,3-bencimidazol-1-il)benzoil]piperazin-1-carboxilato de isopropilo, 4-[4-(1H-1,3-bencimidazol-1-il)benzoil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de piperazina como inhibidores de FASN Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de piperazina que inhiben la actividad de la acido graso sintasa (FASN; tambien abreviado como FAS), a composiciones farmaceuticas que los comprenden, a procesos para su preparacion, y a su uso en terapia para el tratamiento de canceres.
Antecedentes de la invencion
La Acido graso sintasa (FAS) es una enzima crucial para la lipogenesis endogena y juega un importante papel en la modulacion de intermediarios claves del metabolismo celular de llpido y carbohidrato. FAS se expresa altamente en los tejidos con alta actividad metabolica (por ejemplo, hlgado, tejido adiposo y cerebro) y hay buenas razones para creer que un inhibidor de FAS causarla efectos metabolicos beneficiosos en tejidos perifericos. Ademas, la inhibicion de FAS en el hipotalamo puede dar como resultado ingestion de alimentos reducida. Se ha informado en la bibliografla que los inhibidores FAS irreversibles no especlficos cerulenina y C-75 disminuyen los niveles cerebrales de neuropeptidos orexigenicos y disminuyen la ingestion de alimentos.
FAS tambien se expresa altamente en sebocitos humanos, las celulas productoras de llpidos de las glandulas sebaceas. El Acne es el trastorno mas comun que implica a la glandula sebacea. La patogenesis del acne implica (sobre)produccion de llpido por la glandula sebacea y se ha informado que los inhibidores de FAS de mamlfero inhiben la produccion de sebo en los sebocitos (documento US 2005/0053631). El acne no puede darse sin llpidos de sebo. Hay una necesidad medica no cubierta en el tratamiento del acne de agentes que reduzcan la produccion de sebo.
Puesto que la slntesis de acidos grasos en bacterias es fundamental para la supervivencia celular, la FAS bacteriana (sintasa tipo II) ha surgido como un objetivo potencial para la terapia antibacteriana. A diferencia de la mayorla de otras procariotas, la actividad de la acido graso sintasa en micobacterias se lleva a cabo mediante una cadena peptldica multifuncional de alto peso molecular sencilla (sintasa tipo I) relacionada con la FAS de mamlfero. La FAS tipo I micobacteriana se ha descrito como un objetivo potencial para la terapia antimicobacteriana, por ejemplo, el tratamiento de tuberculosis. Con un tercio de la poblacion mundial estando infectada con el bacilo de la tuberculosis, y cepas resistentes a multifarmacos de Mycobacterium tuberculosis, hay una alta necesidad medica de novedosas terapias para tuberculosis. (Silvana C. Ngo, y col.: “Inhibition of isolated Mycobacterium tuberculosis Fatty Acid Synthase I by Pyrazinamide Analogs”; Antimicrobial agents and Chemotherapy 51,7 (2007) 2.430-2.435).
Recientemente, se ha considerado que los microdominios de membranas de organulo ricos en esfingomielina y colesterol (denominados “acumulaciones lipldicas”) actuan como un armazon para el complejo de replicacion del virus de la hepatitis C (VHC) (F. Amemiya, y col.: “Targeting Lipid Metabolism in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection”. The Journal of Infectious Diseases 197 (2008) 361-70). Por consiguiente, las alteraciones de la composition y/o distribution lipldica de la membrana pueden influir en la replicacion vlrica. En realidad, se ha mostrado que agentes relacionados con el metabolismo lipldico como acidos grasos poliinsaturados o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) afectan la replicacion del VHC genotipo 1 (dto). Estos agentes pueden atenuar la replicacion de VHC por la destruction de las acumulaciones lipldicas, segun sus acciones farmaceuticas. Un mecanismo molecular alternativo posiblemente responsable para la inhibicion de la replicacion de VHC es mediante la alteration de la localization de protelnas hospedadoras por alteraciones en el anclaje lipldico (S.M. Sagan, y col.: “The influence of cholesterol and lipid metabolism on host cell structure and hepatitis C virus replication”. Biochem. Cell Biol. 84 (2006) 67-79). A diferencia de los acidos grasos poliinsaturados, la adicion de acidos grasos saturados o acido oleico a celulas Sfil cultivadas fomento la replicacion de ARN de HVC (S.B. Kapadia, F.V. Chisari: “Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids”. PnAs 102 (2005) 2.561-66). En llnea con esto, se ha informado que la expresion de la acido graso sintasa se incremento en una llnea celular de hepatoma humano tras la infection de VHC (W. Yang, y col.: “Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry”. Hepatology 48,5 (2008) 1.396-1.403). Ademas, la inhibicion de la bioslntesis de acido graso por TOFA (un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa) o inhibidores de la acido graso sintasa (cerulenina, C75) conducla a produccion de VHC disminuida (dto).
El efecto de la actividad de la acido graso sintasa (FAS) sobre la replicacion o infeccion vlrica parece no estar restringida a VHC, pero tambien se ha informado para VIH (D.H. Nguyen, D.D. Taub: “Targeting Lipids to Prevent HIV infection”. Molecular Interventions 4,6 (2004) 318-320), Poliovirus (R. Guinea, L. Carrasco: “Effects of Fatty Acids on Lipid Synthesis and Viral RNA Replication in Poliovirus-Infected Cells”. Virology 185 (1991) 473-476), virus de Epstein-Barr (Y. Li., y col.: “Fatty acid synthase expression is induced by the Epstein-Barr virus immediate-early protein BRLF1 and is required for lytic viral gene expression”. Journal of Virology 78,8 (2004) 4.197-4.206), virus del papiloma humano (L. Louw, y col.: “HPV-induced recurrent laryngeal papillomatosis: fatty acid role- players”. Asia
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Pac. J. Clin. Nutr. 17 (S1) (2008) 208-211), coxsackievirus B3 (A. Rassmann, y col.: “The human fatty acid synthase: A new therapeutic target for coxsackievirus B3-induced diseases?” Antiviral Research 76 (2007) 150-158), virus del Sarcoma de Rous (H. Goldfine, y col.: “Effects of inhibitors of lipid synthesis on the replication of Rous Sarcoma Virus. A specific effect of cerulenin on the processing of major nonglycosylated viral structural proteins”. Biochimica et Biophysica Acta 512 (1978) 229-240), as! como el cytomegalovirus humano (CMVH), y virus de la gripe A (J. Munger, y col.: “Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy”. Nature Biotechnology 26 (2008) 1. 179-1.186).
Tomado en conjunto, hay una evidencia creciente, que la actividad de la FAS del hospedador juega un importante papel en la infeccion vlrica y la replication vlrica, sugiriendo FAS como un objetivo para la terapia antivlrica. La expresion de FAS esta fuertemente incrementada en muchos canceres y hay evidencia de que se requiere slntesis de acido graso eficiente para la supervivencia celular tumoral. Por lo tanto, se ha sugerido la inhibition de FAS como una nueva direction para la oncologla (Expert Opin. Investig. Drugs 16,1 (2007)1.817-1.829).
Los acidos grasos tienen un papel fundamental en una diversidad de procesos celulares incluyendo construir bloques para las membranas, anclajes para dirigir las protelnas de membrana, precursores en la slntesis de segundos mensajeros lipldicos y como medio para almacenar energla, Menendez J.S. y Lupu R., “Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis”, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007). Los acidos grasos o bien se pueden obtener a partir de la dieta o se pueden sintetizar de novo a partir de los precursores de carbohidrato. La bioslntesis de los ultimos se cataliza por la FAS homodimerica multifuncional. fAs sintetiza acidos grasos de cadena larga usando acetil-CoA como un cebador (primer) y Malonil-Co-A como un donante de 2 carbono, y NADPH como equivalentes reductores (Wakil S.J., “Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase”, 39: 1.045-1.053 (2004), Asturias F.J. y col., “Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase”, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, y col., “Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution”, Science 311:1.258-1.262 (2006).
La slntesis de acidos grasos de novo esta activa durante la embriogenesis y en pulmones fetales en los que los acidos grasos se usan para la production de tensioactivo de pulmon. En adultos, la mayorla de los tejidos humanos normales preferentemente adquieren acidos grasos a partir de la dieta. Por lo tanto, el nivel de lipogenesis de novo y la expresion de enzimas lipogenicas es baja, Weiss L., y col, “Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase”. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986). Por el contrario, muchos tumores tienen altas tasas de slntesis de acidos grasos de novo Medes G., y col, “Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro”, Can. Res., 13:27-29, (1953). Actualmente se ha mostrado que FAS se sobreexpresa en numerosos tipos de canceres incluyendo de prostata, ovario, colon, endometrio, pulmon, vejiga, estomago y rinon, Kuhajda F.P, “Fatty-acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology”, Nutrition; 16:202-208 (2000). Esta expresion y funcion diferencial de FAS en tumores y celulas normales proporcionan un planteamiento para la terapia del cancer con el potencial de una ventaja terapeutica sustancial.
La inhibicion farmacologica y mediada por ARN de interferencia pequeno de FAS ha demostrado una inhibicion preferencial de la proliferation de celula cancerosa. Ademas, estos inhibidores inducen apoptosis en celulas cancerosas in vitro y retardan el crecimiento en tumores humanos en modelos de xenoinjerto murino in vivo, Menendez J.S. y Lupu R., Nature Reviews Cancer, 7:763-777 (2007). Basandose en estos descubrimientos, FAS se considera un objetivo potencial principal de la intervention antineoplastica.
La invention tenia el objeto de encontrar compuestos novedosos que tuvieran propiedades valiosas, en particular aquellos que se pueden usar para la preparation de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos segun la invencion y sales de los mismos tienen propiedades farmacologicas muy valiosas mientras que son bien tolerados.
La presente invencion especlficamente se refiere a compuestos de la formula I que inhiben FASN, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a procesos para su uso para el tratamiento de enfermedades y dolencias inducidas por FAS.
Los compuestos de la formula I ademas se pueden usar para el aislamiento e investigation de la actividad o expresion de FASN. Ademas, son particularmente adecuados para su uso en metodos diagnosticos para enfermedades en conexion con actividad de FASN no regulada o alterada.
El hospedador o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo, una especie de primate, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de la enfermedad humana.
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La susceptibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos segun la invencion se puede determinar por ensayos in vitro. Generalmente, un cultivo de la celula se combina con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir a agentes activos tales como IgM inducir una respuesta celular tal como la expresion de un marcador de superficie, normalmente entre aproximadamente una hora y una semana. La prueba in vitro se puede llevar a cabo usando celulas cultivadas de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresado se valora por citometrla de flujo usando anticuerpos especlficos que reconocen el marcador.
La dosis varla dependiendo del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapeutica generalmente es bastante suficiente para reducir la poblacion celular indeseable en el tejido diana mientras se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento generalmente se continua hasta que se haya dado una reduccion considerable, por ejemplo, una reduccion de al menos aproximadamente 50 % en la carga celular, y se puede continuar hasta basicamente que no se detecten mas celulas indeseables en el cuerpo.
Tecnica anterior
Los derivados de ciclopentanocarboxamida estan descritos en el documento WO 2011/048018 A1 como inhibidores de FAS para el tratamiento de obesidad y diabetes.
Compendio de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de la formula I
imagen1
en la que
R indica naftilo, [1,8]naftiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo- 1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4- b]piridilo o oxazolo[5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A y/o [C(R3)2]nOA', y/o en los que un atomo de nitrogeno puede estar oxidado,
R1 indica A o [C(R3)2]nCyc,
R2 indica F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2,
X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente uno de otro, indica CH o N,
A indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 10 atomos C, en el que dos atomos de carbono adyacentes pueden formar un doble enlace y/o uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos N, O y/o S y en el que 1 a 7 atomos H pueden estar reemplazados por R5,
Cyc indica cicloalquilo con 3 a 7 atomos C, el cual esta no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A,
A' indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 atomos C, en el que 1 a 5 atomos H pueden estar reemplazados por F,
R3 indica H o alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 atomos C,
R5 indica F, Cl u OH,
Hal indica F, Cl, Br o I, n indica 0, 1 o 2, q indica 0, 1, 2 o 3,
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con la condition de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, X4 indiquen N,
y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
La invention tambien se refiere a las formas opticamente activas (esteroisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diasteroisomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos.
Ademas, la invencion se refiere a derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I.
El termino solvatos de los compuestos se considera que significa aducciones de moleculas disolvente inertes sobre los compuestos que se forman debido a su mutua fuerza de atraccion. Los solvatos son, por ejemplo, mono- o dihidratos o alcoxidos.
Se entiende que, la invencion tambien se refiere a los solvatos de las sales. El termino derivados farmaceuticamente aceptables se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion y tambien los llamados compuestos profarmaco.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el termino “profarmaco” significa un derivado de un compuesto de formula I que puede hidrolizar, oxidar o de lo contrario reaccionar bajo condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de formula I. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de formula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y analogos de fosfato biohidrolizable. En ciertas realizaciones, los profarmacos de los compuestos con grupos funcionales carboxilo son los alquil esteres inferiores del acido carboxllico. Los esteres de carboxilato convencionalmente se forman sometiendo a esterification cualquiera de los restos de acido carboxllico presentes sobre la molecula. Los profarmacos generalmente se pueden preparar usando metodos conocidos, tales como los descritos por “Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery” 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y “Design and Application of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
La expresion “cantidad eficaz” indica la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmaceutico que causa en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biologica o medica que es buscada o deseada, por ejemplo, por un investigador o medico.
Ademas, la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” indica una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene la siguiente consecuencia:
tratamiento, curacion, prevention o elimination mejorada de una enfermedad, slndrome, afeccion, dolencia, trastorno o efectos secundarios o tambien la reduction en el avance de una enfermedad, dolencia o trastorno.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” tambien abarca las cantidades que son eficaces para incrementar la funcion fisiologica normal.
La invencion tambien se refiere al uso de mezclas de los compuestos de la formula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo, en la relation 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1.000.
Particularmente, estos son preferentemente mezclas de compuestos esteroisomeros.
“Tautomeros” se refiere a formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio una con otra. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del ambiente en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un solido o esta en una solution organica o acuosa.
La invencion se refiere a los compuestos de la formula I y sales de los mismos y a un proceso para la preparation de compuestos de la formula I y sales farmaceuticamente aceptables, solvatos, tautomeros y esteroisomeros de los mismos, caracterizados por que un compuesto de la formula II
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en la que R1, X1, X2, X3, X4, R2 y q tienen los significados indicados en la Revindication 1,
y Q indica Cl, Br o I,
se hace reaccionar con un compuesto de la formula III
R-L III
en la que R tiene los significados indicados en la Reivindicacion 1,
5 y L indica un acido boronico o un grupo ester de acido boronico,
y/o
una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
Anteriormente y a continuacion, los radicales R1, R4, R, X1, X2, X3, X4 y q tienen los significados indicados para la formula I, a menos que se indique expresamente lo contrario.
10 A indica alquilo, este es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos C. A preferentemente indica metilo, ademas, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3- , 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, ademas preferentemente, por ejemplo, trifluorometilo.
15 A muy particularmente preferentemente indica alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1- trifluoroetilo. Ademas, A indica preferentemente CH2OCH3, CH2CH2OH o CH2CH2OCH3. Cyc indica ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, preferentemente no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A.
A' indica alquilo, este es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos C. A preferentemente 20 indica metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, ademas preferentemente, por ejemplo, trifluorometilo.
R1 preferentemente indica A' o Cyc.
25 R2 preferentemente indica H, F, Cl o A'.
R3 preferentemente indica H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo, particularmente preferentemente H o metilo
R5 preferentemente indica F o Cl.
R preferentemente indica naftilo, [1,8]naftiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolilo o 30 isoquinolilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A y/o [C(R3)2]nOA', y/o en los que un atomo de nitrogeno puede estar oxidado
Hal preferentemente indica F, Cl o Br, pero tambien I, particularmente preferentemente F o Cl.
A lo largo de la invencion, todos los radicales que se dan mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir, son independientes unos de otros.
35 Los compuestos de la formula I pueden tener uno o mas centros quirales y, por lo tanto, pueden darse en diversas formas esteroisomericas. La formula I abarca todas estas formas.
Por consiguiente, la invencion se refiere, en particular, a los compuestos de la formula I en los cuales al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos anteriormente indicados. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden estar expresados por las siguientes subformulas Ia a lk, que se atienen a la formula I y en las 40 que los radicales no designados en mayor detalle tienen el significado indicado para la formula I, pero en las que
en la R indica naftilo, [1,8]naftiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolilo o isoquinolilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A y/o [C(R3)2]nOA', y/o en los que un atomo de nitrogeno puede estar oxidado,
en lb A indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 10 atomos C, en el que dos grupos CH y/o CH2 no 45 adyacentes pueden estar reemplazados por atomos N, y/o O y en el que 1 a 7 atomos H pueden estar reemplazados por R5,
en lc R1 indica A' o Cyc; en ld X1, X2, X3, X4 indica CH;
en le R indica naftilo, [1,8]naftiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolilo o isoquinolilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A y/o [C(R3)2]nOA', y/o en los que un atomo de nitrogeno puede estar oxidado,
R1 indica A' o Cyc,
5 X1, X2, X3, X4 indica CH,
A indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 10 atomos C, en el que uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos N y/o O y 1 a 7 atomos H pueden estar reemplazados por R5,
Cyc indica cicloalquilo con 3 a 7 atomos C, que esta no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A,
A' indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 atomos C, en el que 1 a 5 atomos H pueden estar 10 reemplazados por F,
R3 indica H o alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 atomos C,
R5 indica F, Cl u OH,
Hal indica F, Cl, Br o I, n indica 0, 1 o 2,
15 q indica 0,
y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
Los compuestos de la formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion, ademas, se preparan por metodos conocidos por si, como los descritos en la bibliografla (por ejemplo, en los trabajos de referencia, tales 20 como Houben-Weyl, “Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]”, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos bajo condiciones de reaccion que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. En el presente documento, tambien se puede realizar el uso de variantes conocidas por si que no se mencionan en el presente documento en gran detalle.
Los compuestos de partida de las formulas II y II generalmente son conocidos. Sin embargo, si son novedosos, se 25 pueden preparar por metodos conocidos por si. Los compuestos de la formula I preferentemente se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la formula II con un compuesto de la formula III.
La reaccion se lleva a cabo bajo condiciones estandares conocidas por los expertos en la tecnica, como la reaccion de Suzuki.
En los compuestos de la formula II, Q preferentemente indica Br.
30 En los compuestos de la formula III, L preferentemente indica
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Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reaccion es entre unos pocos minutos y 14 dias, la temperatura de reaccion es entre aproximadamente -30 ° y 140 °, normalmente entre 0 ° y 110 °, en particular entre aproximadamente 60 ° y aproximadamente 110 °.
35 Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, o terc- butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol, tales como etilenglicol monometil o monoetil eter, etilenglicol dimetil eter (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona;
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amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetil sulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico
0 acido acetico; nitro compuestos , tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes.
Particular preferencia es dada a etanol, tolueno, imetoxietano, acetonitrilo, diclorometano, DMF, dioxano y/o agua. Sales farmaceuticas y otras formas
Dichos compuestos segun la invencion se pueden usar en su forma de no-sal final. Por otro lado, la presente invention tambien abarca el uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, las cuales se pueden derivar de diversos acidos y bases organicos e inorganicos por procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I en la mayor parte se preparan por metodos convencionales. Si el compuesto de la formula I contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas se puede formar haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adicion basica. Tales bases son, por ejemplo, hidroxidos de metal alcalino, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metal alcalinoterreo, tales como hidroxido de bario e hidroxidos de calcio; alcoxidos de metal alcalino, por ejemplo, etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la formula I estan igualmente incluidas. En el caso de ciertos compuestos de la formula I, las sales de adicion acida se pueden formar tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus correspondientes sales, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sus correspondientes sales, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, formato, galacterato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restriction.
Ademas, las sales basicas de los compuestos segun la invencion incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso(III), manganeso(II), potasio, sodio y sales de zinc; pero esto no pretende representar una restriccion. De las sales anteriormente mencionadas, se da preferencia a amonio; las sales de metal alcalino sodio y potasio, y las sales de metal alcalinoterreo calcio y magnesio. Sales de los compuestos de la formula
1 que se derivan de las bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas de origen natural, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo, arginina, betaina, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero no se pretende que representen una restriccion. Compuestos de la presente invencion que contienen grupos que contienen nitrogeno basicos se pueden someter a cuaternizacion usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de arilalquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tanto compuestos solubles en agua como en aceite segun la invencion se pueden preparar usando tales sales.
Las sales farmaceuticas anteriormente mencionadas que se prefieren incluyen, acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que representen una restriccion.
Particular preferencia se da a clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adicion acida de los compuestos basicos de la formula I se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, causando la formation de la sal de una manera convencional. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la
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base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto sentido de sus correspondientes formas de sal con respecto a ciertas propiedades fisicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, con el fin de la invencion, las sales de lo contrario corresponden a sus respectivas formas de base libre.
Tal como se menciona, las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilenodiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina y procaina.
Las sales de adicion basica de compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de base deseada, causando la formation de la sal de una manera convencional. El acido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de una manera convencional. Las formas de acido libre difieren en cierto sentido de sus correspondientes formas de sal con respecto a ciertas propiedades fisicas, tal como solubilidad en disolventes polares; con el fin de la invencion, sin embargo, las sales de lo contrario corresponden a sus respectivas formas de acido libre.
Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien abarca multiples sales. Las formas de sal multiple normales incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero esto no pretende representar una restriction.
Con respecto a lo anteriormente indicado, se puede ver que la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” en a este respecto se considera que significa un principio activo que comprende un compuesto de la formula I en la forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocineticas mejoradas sobre el principio activo en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo usado previamente. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar este principio activo durante la primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tenia previamente y puede incluso tener una influencia positiva sobre las farmacodinamicas de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el cuerpo.
Isotopos
Ademas, se pretende que un compuesto de la formula I incluya formas marcadas con isotopo del mismo. Una forma marcada con isotopo de un compuesto de la formula I es identica a este compuesto a parte del hecho de que uno o mas atomos del compuesto se han reemplazado por un atomo o atomos que tienen una masa atomica o numero de masa que difiere de la masa atomica o numero de masa del atomo que normalmente se da en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que estan facilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar en un compuesto de la formula I por metodos bien conocidos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Un compuesto de la formula I, un profarmaco, del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera_que contenga uno o mas de los isotopos anteriormente mencionados y/u otros isotopos de otros atomos se pretende que sea parte de la presente invencion. Se puede usar un compuesto marcado con isotopo de la formula I en un numero de modos beneficiosos. Por ejemplo, un compuesto marcado con isotopo de la formula I en el cual se ha incorporado, por ejemplo, un raidoisotopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para medicamento y/o ensayos de distribution de tejido sustrato. Estos radioisotopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (14C), son particularmente preferidos debido a preparation simple y excelente detectabilidad. La incorporation de isotopos mas pesados, por ejemplo, deuterio (2H), en un compuesto de la formula I tiene ventajas terapeuticas debido a la mayor estabilidad metabolica de este compuesto marcado con isotopo. La mayor estabilidad metabolica se traduce directamente en una semivida in vivo incrementada o dosis inferiores, que bajo la mayoria de las circunstancias representaria una realization preferida de la presente invencion. Un compuesto marcado con isotopo de la formula I normalmente se puede preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de sintesis y la description relacionada, en la parte de ejemplo y en la parte de preparacion en el presente texto, reemplazando un reactivo no marcado con isotopo por un reactivo marcado con isotopo facilmente disponible. Tambien se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de la formula I con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto de isotopo cinetico primario. El efecto del isotopo cinetico primario es un cambio de la tasa para una reaction quimica que resulta del intercambio de nucleos isotopicos, que de uno en uno se causa por el cambio en energias de estado de fondo necesarias para la formacion de enlace covalente despues de este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado da como resultado una bajada de la energia de estado de fondo para un enlace quimico y, por tanto, causa una reduction en la tasa en la rotura de enlace limitante de tasa. Si la rotura de enlace se da en o en las inmediaciones de una region punto de equilibrio (saddle-point) a lo largo de la coordenada de una region multiproducto, las relaciones de distribucion de producto se pueden alterar considerablemente. Para explication: si el deuterio esta unido a un atomo de carbono en una position no intercambiable, las diferencias de tasas de kM/kD=2-7 son normales. Si esta diferencia de tasa se aplica con exito a un compuesto de la formula I que es susceptible a oxidation, el perfil de este compuesto in vivo se puede modificar drasticamente y da como resultado propiedades farmacocineticas mejoradas.
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Cuando se descubren y desarrollan agentes terapeuticos, los expertos en la tecnica tratan de optimizar los parametros farmacocineticos mientras mantienen propiedades in vivo deseables. Es razonable asumir que muchos compuestos con perfiles farmacocineticos escasos son susceptibles al metabolismo oxidativo. Ensayos microsomales de hlgado in vitro actualmente disponibles proporcionan valiosa information sobre el trascurso del metabolismo oxidativo de este tipo, que de uno en uno permite el diseno racional de compuestos deuterados de la formula I con estabilidad mejorada a traves de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De este modo, se obtienen mejoramientos significantes en los perfiles farmacocineticos de compuestos de la formula I, y se pueden expresar cuantitativamente en terminos de incrementos en la semivida in vivo (t/2), concentration en el efecto terapeutico maximo (Cmax), area bajo la curva de (ABC) respuesta a dosis, y F; y en terminos de aclaramiento (clearance), dosis y costes de materiales.
Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de la formula I que tiene sitios potenciales multiples de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, atomos de hidrogeno bencllico y atomos de hidrogeno unidos a un atomo de nitrogeno, se prepara como una serie de analogos en los cuales diversas combinaciones de atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de deuterio, de manera que alguno, la mayorla o todos estos atomos de hidrogeno se han reemplazado por atomos deuterio. Las determinaciones de semivida posibilitan determination favorable y exacta del alcance al cual el mejoramiento en resistencia a metabolismo oxidativo se ha mejorado. De este modo, se determina que la semivida del compuesto parental se puede prolongar hasta 100 % como el resultado del intercambio deuterio-hidrogeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrogeno en un compuesto de la formula I tambien se puede usar para conseguir una modification favorable del espectro de metabolito del compuesto de partida para disminuir o eliminar metabolitos toxicos indeseados. Por ejemplo, si un metabolito toxico surge por la escision del enlace carbono-hidrogeno (C-H) oxidativo, razonablemente se puede asumir que el analogo deuterado disminuira mayormente o eliminara la production del metabolito no deseado, incluso si la oxidation particular no es una etapa determinante de tasa. Informacion adicional del estado de la tecnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrogeno se puede encontrar, por ejemplo, en Hanzlik y col., J. Org. Chem. 55, 3.992-3.997, 1990, Reider y col., J. Org. Chem. 52, 3.326-3.334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette y col, Biochemistry 33(10) 2.927-2.937, 1994, y Jarman y col. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Ademas, la invention se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I y/o sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Se pueden administrar formulaciones farmaceuticas en la forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, particularmente preferentemente 5 mg a 100 mg, de un compuesto segun la invencion, dependiendo de la afeccion tratada, el metodo de administration y la edad, peso y condition del paciente, o se pueden administrar formulaciones farmaceuticas en la forma de unidades de dosificacion que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Formulaciones de unidad de dosificacion preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o dosis por parte, como se indico anteriormente, o una fraction correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas, se pueden preparar formulaciones farmaceuticas de este tipo usando un proceso que generalmente se conoce en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas se pueden adaptar para administracion por cualquier metodo adecuado deseado, por ejemplo, por metodos orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, topicos (incluyendo bucales, sublinguales o transdermicos), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneos, intramusculares, intravenosos o intradermicos). Tales formulaciones se pueden preparar usando todos los procesos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el principio activo con el(los) excipiente(s) o adyuvante(s).
Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en espuma; o emulsiones llquidas de aceite-en- agua o emulsiones llquidas de agua-en-aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en la forma de un comprimido o capsula, el componente de principio activo se puede combinar con un excipiente inerte no toxico y farmaceuticamente aceptable, oral tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto a un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico desmenuzado de una manera similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Un condimento, conservante, dispersante y colorante igualmente pueden estar presentes.
Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se describio anteriormente y rellenando con las mismas cubiertas de gelatina con forma. Se pueden anadir deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido
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sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida a la mezcla en polvo antes de la operacion de relleno. Igualmente se puede anadir un desintegrante o solubilizador, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento despues de que se haya tomado la capsula.
Ademas, si se desea o si es necesario, igualmente se pueden incorporar a la mezcla ligantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, as! como colorantes. Ligantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos de malz, goma natural y sintetica, tales como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin estar restringidos a los mismos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o presionando en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un desintegrante y presionando la mezcla entera para dar comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto desmenuzado de una manera adecuada con un diluyente o una base, como se describio anteriormente, y opcionalmente con un ligante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, un retardante de disolucion, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de absorcion, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular humedeciendola con un ligante, tal como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o soluciones de celulosa o materiales de pollmero y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede hacer pasar por una maquina de formacion de comprimido, dando pedazos de forma no uniforme, que se rompen hasta formar granulos. Los granulos se pueden lubricar mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para prevenir que se pegue a los moldes de fundicion del comprimido. A continuacion, la mezcla lubricada se presiona para dar los comprimidos. Los compuestos segun la invencion tambien se pueden combinar con un excipiente inerte que fluye libre y, a continuacion, se presiona directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o presionado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa de sellado de goma laca, una capa de azucar o material de pollmero y una capa de brillo de cera. Se pueden anadir colorantes a estos revestimientos para ser capaces de diferenciar entre diferentes unidades de dosificacion.
Se pueden preparar llquidos orales, tales como, por ejemplo, solucion, jarabes y elixires, en la forma de unidades de dosificacion de manera que una cantidad dada comprende una cantidad especificada previamente del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solucion acuosa con un condimento adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular por dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Igualmente se pueden anadir solubilizadores y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isostearllicos etoxilados y eteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.
Las formulaciones de unidad de dosificacion para la administration oral, si se desea, pueden estar encapsuladas en microcapsulas. La formulation tambien se puede preparar de tal manera que la liberation se prolonga y retarda, tal como, por ejemplo, revistiendo o incrustando el material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos de la formula I y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar en la forma de sistemas de administracion por liposoma, tal como, por ejemplo, veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfollpidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la formula I y sales farmaceuticamente aceptables, tautomeros y derivados fisiologicamente funcionales de los mismos tambien se pueden administrar usando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales a los que se acoplan las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien se pueden acoplar a pollmeros solubles como vehlculos de medicamento dirigidos. Tales pollmeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o polilisina de oxido de polietileno, sustituidos por radicales de palmitoilo. Ademas, los compuestos se pueden acoplar a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, acido polilactico, poli-epsilon-caprolactona, acido polihidroxi butl rico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros en bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion transdermica se pueden administrar como apositos independientes para contacto prolongado, cercano con la epidermis del receptor. Por lo tanto, por ejemplo, el principio activo se puede liberar del aposito por iontoforesis, como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Se pueden formular compuestos farmaceuticos adaptados para la administracion topica como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo u otro tejido externo, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones preferentemente se aplican como pomada topica o crema. En el caso de formulacion para dar una pomada, el principio activo se puede emplear o bien con una base de crema paraflnica o una miscible en agua. Alternativamente, el principio activo se puede formular para dar una crema con una base de crema de aceite-en-agua o una base de agua-en-aceite.
5 Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica al ojo incluyen colirios, en los cuales el principio activo esta disuelto o suspendido en un vehlculo adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la aplicacion topica en la boca abarcan plldoras, pastillas y enjuagues bucales.
Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal se pueden administrar en la forma de 10 supositorios o enemas.
Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion nasal en las cuales la sustancia vehlculo es un solido comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras, que se administra de la manera en la que se toma rape, es decir, mediante inhalacion rapida por las fosas nasales desde un recipiente que contiene el polvo sostenido cerca de la nariz. Formulaciones adecuadas para la 15 administracion como pulverizador nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia vehlculo abarcan soluciones del principio activo en agua o aceite.
Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion por inhalacion abarcan polvos finamente particulados o en llquido nebulizado, que se pueden generar mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
20 Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal se pueden administrar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizador.
Formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion parenteral incluyen soluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales la formulacion se vuelve isotonica con la sangre del receptor a tratar; y suspensiones esteriles acuosas y no 25 acuosas, las cuales pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis unica o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y almacenadas en estado de congelacion en seco (liofilizacion), de manera que solamente sea necesario la adicion del llquido vehlculo esteril, por ejemplo, agua con el fin de inyeccion, inmediatamente antes de usar. Las soluciones de inyeccion y suspensiones preparadas de acuerdo con la recta se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos 30 esteriles.
No hace falta decir que, ademas de los anteriores constituyentes particularmente mencionados, las formulaciones tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo particular de formulacion; asl, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administracion oral pueden comprender condimentos.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la formula I depende de un numero de factores, 35 incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afeccion precisa que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y en ultima instancia se determina por el doctor o veterinario que trata. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion generalmente esta en el intervalo desde 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y particularmente de manera general en el intervalo desde 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por tanto, la cantidad real por dla para un 40 mamlfero adulto que pesa 70 kg normalmente esta entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad se puede administrar como dosis unica por dla o normalmente en una serie de dosis por partes (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de manera que la dosis diaria total es la misma. Se puede determinar una cantidad eficaz de una sal o solvato o de un derivado fisiologicamente funcional del mismo como la fraccion de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion en si misma. Se puede asumir que dosis similares son adecuadas para el tratamiento 45 de otras afecciones anteriormente mencionadas.
Un tratamiento combinado de este tipo se puede conseguir con la ayuda de dispensadores simultaneos, consecutivos o separados de los componentes individuales del tratamiento. Productos de combinacion de este tipo emplean los compuestos segun la invencion.
Ademas, la invencion se refiere a los medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I y/o 50 sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y al menos un principio activo de medicamento adicional.
La invencion tambien se refiere a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
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(a) una cantidad eficaz de un compuesto de la formula I y/o sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas y ampollas. El conjunto puede, por ejemplo, comprender ampollas separadas, conteniendo cada una, una cantidad eficaz de un compuesto de la formula I y/o sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y esteroisomeros del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones,
y una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
“Tratar” como se usa en el presente documento, significa un alivio, en su conjunto o en parte, de los slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o reducir o parar la progresion adicional o empeoramiento de esos slntomas, o prevencion o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.
El termino “cantidad eficaz” en relacion con un compuesto de la formula (I) puede significar una cantidad capaz de aliviar, en su conjunto o en parte, slntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o reducir o parar la progresion adicional o empeoramiento de esos slntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o trastorno en un sujeto que tiene o en riesgo de desarrollo de una enfermedad descrita en el presente documento, tal como afecciones inflamatorias, afecciones inmunologicas, cancer o afecciones metabolicas.
En una realizacion una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) es una cantidad que inhibe una tanquirasa en una celula, tal como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) inhibe tanquirasa en una celula al 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 99 %, en comparacion con la actividad de la tanquirasa en una celula no tratada. La cantidad eficaz del compuesto de formula (I), por ejemplo, en una composicion farmaceutica, puede estar en un nivel que ejercera el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una dosis unitaria para tanto administration oral como parenteral.
USO
Los presentes compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir trastornos y/o afecciones cardiovasculares. El tratamiento con los presentes compuestos se espera que baje la morbidez y mortalidad cardiovascular asociada con la ateroesclerosis debido a sus propiedades antidislipidemicas as! como antiinflamatorias. Las afecciones de enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatlas de diversos organos internos que causan infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periferica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto sensibilizante a insulina los compuestos de formula I tambien se esperan que prevengan o retrasen el desarrollo de la diabetes tipo 2 a partir del slndrome metabolico y diabetes en el embarazo. Por lo tanto, se espera que se retrase el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas con la hiperglicemia cronica en diabetes mellitus, tales como microangiopatlas que causan enfermedad renal, dano retinal y enfermedad vascular periferica de los limbos inferiores.
Ademas, los presentes compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir trastornos y/o afecciones inflamatorias y/o neurodegenerativas. Ejemplos de tales trastornos o afecciones son el slndrome del ovario poliqulstico y estados de enfermedad inflamatoria que incluyen trastornos neurodegenerativos tales como deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkison y esclerosis multiple.
Los compuestos de la presente invention tambien pueden ser utiles para disminuir la production de sebo en glandulas sebaceas de la piel despues de la aplicacion sistemica o topica. Las enfermedades de la glandula sebacea son acne, seborrea, sebaceoma y carcinoma sebaceo. La patogenesis del acne implica la (sobre)produccion de llpido por la glandula sebacea y, por lo tanto, el compuesto de la presente invencion puede ser particularmente util en el tratamiento del acne. Ademas, los compuestos de formula I pueden ser utiles como agentes antimicobacterianos en el tratamiento de infecciones micobacterianas, tales como, por ejemplo, tuberculosis. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para tratar afecciones asociadas con infection vlrica como, por ejemplo, Hepatitis C, SIDA, Polio, Gripe, verrugas.
Ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reaction de hipersensibilidad retrasada y similares.
Tambien se abarca el uso de los compuestos de la formula I y/o sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos para la preparation de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad inducida por FASN o una afeccion inducida por FASN en un mamlfero, en el cual a este metodo se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion a un mamlfero enfermo en necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapeutica varla segun la enfermedad especlfica y se puede
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determinar por el experto en la tecnica sin excesivo esfuerzo.
La expresion “enfermedades o afecciones inducidas por FASN” se refiere a afecciones patologicas que dependen de la actividad de FASN. Enfermedades asociadas con la actividad de FASN incluyen cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
La presente invencion especlficamente se refiere a compuestos de la formula I y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibicion, regulacion y/o modulacion de la inhibicion de FASN juega un papel.
La presente invencion especlficamente se refiere a compuestos de la formula I y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para la inhibicion de FASN.
La presente invencion especlficamente se refiere a compuestos de la formula I y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para el tratamiento de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
La presente description se refiere a metodos para tratar o prevenir cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad de los mismos una cantidad eficaz de un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable, tautomero, esteroisomero o solvato del mismo. Canceres representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, cancer de la cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, utero, cervix, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodulos linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores de diseminacion hematogena.
Ademas, canceres representativos para los que los compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir incluyen cancer de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, slndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, cancer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, de colon, cabeza y cuello, rinon, pulmon, hlgado, melanoma, de ovario, pancreatico, de prostata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de celula gigante de hueso y tiroides.
Enfermedades cardiovasculares representativas para las cuales los compuestos de formula I son utiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, restenosis, ateroesclerosis y sus consecuencias tales como apoplejla, infarto de miocardio, dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, hlgado, pancreas, bazo o cerebro.
La presente descripcion se refiere a un metodo para tratar un trastorno de enfermedad proliferativa, antiinflamatoria o infecciosa que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I. Preferentemente, la presente descripcion se refiere a un metodo en el que la enfermedad es un cancer.
Particularmente preferible, la presente descripcion se refiere a un metodo en el que la enfermedad es un cancer, en el que la administration es simultanea, secuencial o en alternation con la administration de al menos otro agente farmaco activo. Los compuestos descritos de la formula I se pueden administrar en combination con otros agentes terapeuticos conocidos, incluyendo agentes anticancerosos. Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente anticanceroso” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer con el fin de tratar el cancer.
El tratamiento anticanceroso definido en el presente documento se puede aplicar como una terapia unica o puede implicar, ademas del compuesto de la invencion, cirugla convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir uno o mas de las siguientes categorlas de agentes antitumor:
(i) agentes antiproliferativos/antineoplasicos/que danan el ADN y combinaciones de los mismos, como se usan en la oncologla medica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatina, carboplatina, ciclosfosfamida, mostaza de nitrogeno, melfalan, cloroambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosido, hidroxiurea y gemcitabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo, alcaloides de vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y agentes diferenciadores de celula (por ejemplo, acido todo-trans-retinoico, acido 13-cis-retinoico y fenretinida);
(ii) agentes citostaticos, tales como antiestrogenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), reguladores a la baja del receptor de estrogeno (por ejemplo, fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de
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LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a- reductasa, tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasion de celula cancerosa (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa, como marimastat, e inhibidores de la funcion receptora del activador de plasminogeno tipo uroquinasa);
(iv) inhibidores de la funcion del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbI cetuximab [C225], inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidermico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR, tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3- etinil-fenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- (3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaqueta y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocito;
(v) agentes antiangiogenicos, tales como los que inhiben los efectos del factor del crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento celular endotelial vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la funcion de la integrina avp3 y angiostatina);
(vi) agentes que danan el vaso, tales como combretastatina A4 y compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que se dirigen a los objetivos enumerados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-Ras;
(viii) planteamientos de terapia genica, que incluyen, por ejemplo, planteamientos para el reemplazamiento de genes aberrantes, tales como p53 aberrante o planteamientos de BRCA1 o BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia de profarmaco de enzima dirigida a gen), tales como los que usan citosina deaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana, y planteamientos para incrementar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia, tal como terapia genica de resistencia a multifarmaco; y
(ix) planteamientos de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, planteamientos ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de celulas tumorales del paciente, tales como transfeccion con citoquinas, tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de la colonia granulocito-macrofago, planteamientos para disminuir la anergia del linfocito T, planteamientos que usan celulas inmunes sometidas a transfeccion, tales como celulas dendrlticas sometidas a transfeccion de citoquina, planteamientos que usan llneas celulares tumorales sometidas a transfeccion de citoquina, y planteamientos que usan anticuerpos antiidiotlpicos.
Los medicamentos de la Tabla 1 de a continuacion preferentemente, pero no exclusivamente, se combinan con los compuestos de la formula I.
Tabla 1.
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida Lomustina Busulfan Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalan Fosfato de estramustina Hexametilmelamina Mecloroetamina Tiotepa Estreptozocina clorambucil Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina
Agentes de platino
Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino (Aetema) Carboxiftalatoplatino Satraplatino (Johnson Tetraplatino Matthey) Ormiplatino BBR-3464 Iproplatino (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Tabla 1.
Antimetabolitos
Azacitidina Tomudex
Gemcitabina Trimetrexato
Capecitabina Deoxicoformicina
5-fluorouracilo Fludarabina
Floxuridina Pentostatina
2-clorodesoxiadenosina Raltitrexed
6-Mercaptopurina Hidroxiurea
6-Tioguanina Decitabina (SuperGen)
Citarabina Clofarabina (Bioenvision)
2-fluorodesoxicitidina Irofulveno (MGI Pharma)
Metotrexato DMDC (Hoffmann-La
Idatrexato Roche) Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de
Amsacrina Rubitecan (SuperGen)
Topoisomerasa
Epirubicina Mesilato de exatecan
Etoposida (Daiichi)
Teniposido o Quinamed (ChemGenex)
mitoxantrona Gimatecan (Sigma-Tau)
Irinotecan (CPT-11) Diflomotecan (Beaufour-
7-etil-10- Ipsen)
hidroxicam ptoteci n a TAS-103 (Taiho)
Topotecan Elsamitrucin (Spectrum)
Dexrazoxanet J-107088 (Merck & Co)
(TopoTarget) BNP-1350 (BioNumerik)
Pixantrona (Novuspharrna) CKD-602 (Chong Kun
Analogo de rebecamicina Dang)
(Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Anticuerpos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina Amonafida
D) Azonafida
Doxorubicina (Adriamicina) Antrapirazol
Deoxirubicina Oxantrazol
Valrubicina Losoxantrona
Daunorubicina Sulfato de bleomicina
(Daunomicina) (Blenoxan)
Epirubicina Acido bleomiclnico
Terarubicina Bleomicina A
Idarubicina Bleomicina B
Rubidazona Mitomicina C
Plicamicinp MEN-10755 (Menarini)
Porfiromicina GPX-100 (Gem
Cianomorfolinodoxorubicina Mitoxantrona (Novantron) Pharmaceuticals)
Tabla 1.
Agentes antimitoticos
Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesi na A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCl) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Medica) Lambert) ER-86526 (Eisai) Cemadotina (BASF) Combretastatina A4 (BMS) RPR 109881A (Aventis) Isohomohalicondrina-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) Criptoficina 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena) Vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient Auristatina PE (Teikoku NeuroPharma) Hormone) Azaepotilona B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4-profarmaco (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Dolastatina-10 (NrH) Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Exemestano Letrozol Atamestano (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestano
Inhibidores de timidilato sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter Glufosfamida (Baxter International) International) Apaziquona (Spectrum Albumina + 32P (isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06-bencilguanina Timectacina (NewBiotics) (Palingent) Edotreotida (Novartis)
Inhibidores de farnesil transferasa
Arglabina (NuOncology Tipifarnib (Johnson & Labs) Johnson) Ionafarnib (Schering- Alcohol perilllico (DOR Plough) BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer)
Inhibidores de bomba
CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar Tariquidar (Xenova) Triclorhidrato (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) Dicitrato de biricodar (Vertex)
Tabla 1
Inhibidores de histona acetil transferasa
Tacedinalina (Pfizer) Butirato de pivaloiloximetilo SAHA (Aton Pharma) (Titan) MS-275 (Schering AG) Depsipeptido (Fujisawa)
Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleosido reductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Marimastat (British Biotech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules Malolato de galio (Titan) Triapin for (Vion) Health)
Agonistas/antagonistas de TNF-alfa
Virulizin (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene) CDC-394 (Celgene)
Antagonistas del receptor de endotelina-A
Atrasentan (Abbot) ZD-4054 YM-598 (Yamanouchi) (AstraZeneca)
Agonistas del receptor de acido retinoico
Fenretinide (Johnson & Alitretinoin (Ligando) Johnson) LGD-1550 (Ligando)
Inmunomoduladores
Interferon Terapia de dexosoma (Anosys) Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer Vacuna de adenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Vacuna de cancer (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) Vacunas de Synchrovax (CTL MGV (Progenics) Immuno) p-Alethin (Dovetail) Vacuna de Melanoma (CTL CLL-Thera (Vasogen) Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrogenos Prednisona Estrogenos conjugados Metilprednisolona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de testosterona Octreotida Fluoximesterona Nilutamida Metiltestosterona Mitotan Dietilestilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Metoxioestradiol (EntreMed) Tamoxifeno Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly) Dexametasona
Tabla 1
Agentes fotodinamicos
Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriofeoforbid
Theralux (Theratechnologies) (Yeda)
Motexafin-Gadolinio Lutetio-Texafirin
(Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina
Inhibidores de tirosina
Imatinib (Novartis) Kahalide F (PharmaMar)
quinasa
Leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene Scence) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Escualamina (Genaera) C225 (ImClone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PKI166 (Novartis) GW2016(GlaxoSmith-Kline) IMC-1C11 (ImClone)
EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)
Diversos agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, BCX-1777 (inhibidor de PNP,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
Tocladesina (agonista de AMP Ranpirnasa (estimulante de
clclico, Ribapharm) ribonucleasa, Alfacell)
Alvocidib (inhibidor de CDK, Galarubicina (inhibidor de
Tabla 1
Aventis) Slntesis de ARN, Dong-A)
CV-247 (inhibidor de COX-2, Tirapazamina (agente
Ivy Medical) reductor, SRI International)
P54
P54 (inhibidor de COX-2, N-Acetilcisteina (agente
Phytopharm) reductor, Zambon)
CapCell™ (estimulante de R-Flurbiprofeno (inhibidor de
CYP450, Bavarian Nordic) NF-kappaB, Encore)
GCS-100 (antagonista de gal3, 3CPA (inhibidor
GlycoGenesys) NF-kappaB, Active Biotech)
G17DT inmunogen (inhibidor de Seocalcitol (agonista del receptor de
gastrina, Aphton) Vitamina D, Leo)
Efaproxiral (oxigenarador, 131-I-TM-601 (antagonista de
Allos Therapeutics) ADN,
PI-88 (inhibidor de heparanasa, TransMolecular)
Progen) Eflornitina (inhibidor de ODC,
Tesmilifeno (antagonista de histamina, ILEx Oncology)
YM BioSciences) Acido minodronico
Histamina (antagonista del receptor de (inhibidor de osteoclasto,
histamina H2, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Indisulam (estimulante p53,
Ribapharm) Eisai)
Cilengitida (antagonista de integrina, Aplidina (inhibidor de PPT,
Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (antagonista de IL-1, Rituximab (anticuerpo de CD20,
Sanofi-Synthelabo) Genentech)
CCI-779 (inhibidor de Gemtuzumab (anticuerpo de
mTOR quinasa, Wyeth) CD33, Wyeth Ayerst)
Exisulind (Inhibidor de PDE-V, PG2 (promotor de
Cell Pathways) hematopoyesis, Pharmagenesis)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Immunol™ (enjuague bucal
Cell Pathways) de triclosano, Endo)
AG-2037 (inhibidor de GART, Triacetiluridina (profarmaco
Pfizer) de uridina, Wellstat)
WX-UK1 (inhibidor del activador de SN-4071 (agente de sarcoma,
plasminogeno, Wilex) Signature BioScience)
PBI-1402 (estimulante de PMN, TransMID-107™
ProMetic LifeSciences) (Immunotoxina, KS
Bortezomib (inhibidor de Biomedix)
proteasoma, Millennium) PCK-3145 (promotor de
SRL-172 (estimulante de linfocito T, apoptosis, Procyon)
SR Pharma) Doranidazol (promotor
TLK-286 (inhibidor de glutation-S de apoptosis, Pola)
Transferasa, Telik) CHS-828 (agente citotoxico,
PT-100 (agonista del factor de Leo)
crecimiento, Point Therapeutics) Acido trans-retinoico
(diferenciador, NIH)
Midostaurina (inhibidor de PKC, MX6 (promotor de apoptosis,
Norvartis) MAXIA)
Briostatina-1 (estimulante de PKC, Apomina (promotor de
GPC Biotech) apoptosis, ILEX Oncology)
CDA-II (promotor de apoptosis, Urocidina (promotor de
Everlife) apoptosis, Bioniche)
SDX-101 (promotor de apoptosis, Ro-31-7453 (promotor de
Tabla 1
Salmedix) apoptosis, La Roche) Ceflatonina (promotor de apoptosis, Brostalicina (promotor de ChemGenex) apoptosis, Pharmacia)
Las siguientes abreviaciones se refieren respectivamente a las definiciones de a continuacion: aq (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (Megahercios), min (minuto), mm (milimetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq (equivalente), ml (militro), pl (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (acido 5 acetico), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexil carbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletil-amina) DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EDC (1-(3-dimetilamino-propil)- 3-etilcarbodiimida), ESI (ionizacion por electro-pulverizacion), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (dietill eter), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-ammonio), 10 HPLC (Cromatografia Liquida de Alta Resolucion), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (Cromatografia L^quida), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), MS (espectrometria de masas), MTBE (Metill terc-butil eter), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metil morfolina), RMN (Resonancia Magnetica Nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), TA (temperatura ambiente), Tr (tiempo de retencion), SPE (extraction en fase solida), TBTU (2-(1-H-benzotriazof-1-il)- 15 1,1,3,3-tetrametiluromio tetrafluoro borato), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), TLC (Cromatografia de Capa Fina), UV (Ultravioleta).
Description de los ensayos in vitro
Abreviaciones:
GST = Glutation-S-transferasa
20 FRET = Transferencia de energia por resonancia de fluorescencia
HTRF® = (fluorescencia resuelta en el tiempo homogenea)
HEPES = tampon de acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanosulfonico DTT = Ditiotreitol BSA = Albumina de suero bovino 25 CHAPS = detergente;
CHAPS = 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato Prueba de la actividad bioquimica de la acido graso sintasa FASN humana
La acido graso sintasa FASN es una enzima multifuncional con siete actividades cataliticas que sintetizan de este modo acidos grasos de cadena larga especialmente palmitoil-CoA en presencia del cofactor NADPH que parte de 30 los sustratos acetil-CoA y malonil-CoA. La sintesis reductora se realiza por la oxidation de NADPH a NADP. Puesto que NADPH tiene un alto rendimiento cuantico de intensidad de fluorescencia en comparacion con NADP con excitation a 340 nm, y emision a 460 nm, se puede hacer un seguimiento de la reaction mediante el descenso en la intensidad de fluorescencia. La prueba de la actividad bioquimica de FASN se realizo como formato de ensayo de intensidad de fluorescencia cinetica en dos momentos en 384 pocillos en medio de bajo volumen Greiner uniendo 35 placas de microtitulacion negras de 384 pocillos en un volumen de ensayo total de 8 pl y se uso para cribado de alto rendimiento. En cada pocillo se dispensaron 3 pl de acido graso sintetasa de cadena completa recombinante humana 40 nM (producida internamente en celulas SF9) en el siguiente tampon de ensayo: tampon fosfato potasico 50 mM, pH 7,0, BSA al 0,005 % (p/v), Glutation 2 mM, Tween-20 al 0,02 %. A continuacion, se anadieron 2 pl de NADPH 200 pM, seguido de la adicion de los compuestos de ensayo en 10 concentraciones de dilution que 40 comienzan con 30 pM (concentration final) para conseguir un contenido de DMSO final del 1 % (v/v). La mezcla se incubo durante al menos 15 min a temperatura ambiente. Despues de la incubation previa la reaccion enzimatica se comenzo por la adicion de 2 pl de solution sustrato (acetil-CoA 80 pM, malonil-CoA 240 pM). Se realizo una primera medida de intensidad de fluorescencia (momento uno) con un lector multimodo Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) a longitud de onda de excitacion 340 nm (modo lampara) y longitud de onda de emision 460 nm. 45 La reaccion se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de esto se midio de nuevo la intensidad de fluorescencia en el Envision usando los mismos parametros que se describieron anteriormente (medida del
5
10
15
20
25
30
35
segundo momento). Los datos se analizaron restando el valor de medida del primer momento al valor de medida del segundo momento (despues de la reaccion enzimatica). Se determinaron las diferencias de las senales de emision. Estas reflejan directamente la tasa de conversion de NADPH. El valor completo usado era la reaccion libre de inhibidor. Se uso un valor cero farmacologico como GSK837149A (Sigma-Aldrich) en una concentration final de 5 a 10 pM. Los valores inhibidores (IC50) se determinaron usando o bien el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData.
Anteriormente y a continuation, todas las temperaturas estan indicadas en °C. En los siguientes ejemplos, “tratamientos finales convencionales” significa: se anade agua si es necesario, el pH se ajusta, si es necesario, a valores entre 2 y 10, dependiendo de la constitution del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase organica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, y el residuo se purifica por cromatografla en gel de sllice y/o por cristalizacion. Los valores Rf sobre gel de sllice; eluyente:acetato de etilo/metanol 9:1.
Se registro RMN 1H sobre el espectrometro Bruker DPX-300, DRX-400 o AVII-400, usando la senal residual de disolvente deuterado como referencia interna. Los cambios qulmicos (5) se informaron en ppm en relation a la senal del disolvente residual (5 = 2,49 ppm para RMN 1H en DMSO-d6). Los datos de RMN 1H se informaron como sigue: cambio qulmico (multiplicidad, constantes de acoplamiento, y numero de hidrogenosis). Multiplicidad se abrevia como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (amplia)
Ejemplo 1
1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona ("A1")
imagen4
1.1 Se disolvio 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (0,5 g; 2,69 mmol) en 10 ml de diclorometano (DCM). Se anadio N-etildiisopropilamina para la slntesis (1,37 ml; 8,06 mmol) y la mezcla se enfrlo a 0 °C. A continuacion, se disolvio cloruro de 4-bromobenzoilo para la slntesis (0,66 g; 2,95 mmol) en 10 ml de DCM y se anadio gota a gota a la reaccion, seguido de agitation a TA durante la noche. Con respecto a CL-MS la reaccion fue completa. La mezcla de reaccion se extrajo con 50 ml de agua. La capa organica se seco sobre MgSO4, se saco por filtration y, a continuacion, se redujo a sequedad bajo vaclo para proporcionar 1,0 g (100 %) de terc-butil ester de acido 4-(4-bromo-benzoil)-piperazin-1-carboxllico 1 como un solido beige.
1.2 Se disolvio el terc-butil ester de 4-(4-bromo-benzoil)-piperazin-1-carboxllico 1 (0,5 g; 1,35 mmol) en 15 ml de HCl/isopropanol (5 a 6 N) y, a continuacion, se agito a 55 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se redujo a sequedad bajo vaclo para producir cuantitativamente clorhidrato de (4-bromo-fenil)-piperazin-1-il-metanona 2 como un solido beige.
1.3 Se disolvio el clorhidrato de (4-bromo-fenil)-piperazin-1-il-metanona 2 (200 mg; 0,66 mol) en 5 ml de DCM, se anadio N-etildiisopropilamina para la slntesis (0,34 ml; 2,0 mmol) y, a continuacion, se enfrio a 0 °C. Se anadio cloruro de propionilo para la slntesis (0,063 ml; 0,73 mmol) gota a gota agitando a TA durante 14 h. Se separo la mezcla de reaccion entre DCM y agua. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se saco por filtracion y, a continuacion, se redujo a sequedad bajo vaclo para proporcionar 213 mg (99,3 %) de 1-[4-(4-bromo-benzoil)- piperazin-1-il]-propan-1-ona 3 como un aceite marron.
10
1.4 Se disolvieron 1-[4-(4-bromo-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona 3 (213 mg; 0,65 mmol) y acido isoquinolin-6-ilbor6nico (123 mg; 0,72 mmol) en 1,4-dioxano secado (max. H2O al 0,005 %) SeccoSolv® (5,0 ml; 0,058 mol) y la mezcla se purg6 con nitr6geno durante 5 minutos. Se anadieron carbonato de cesio anhidro (422 mg, 1,30 mmol) y dicloruro de bis(tris-ciclohexilfosfina)-paladio(II), 99 % (6,4 mg, 8,7 pM) y la reacci6n se calent6 a 150 °C durante 90 min bajo microondas. La reacci6n fue completa y se extrajo con acetato de etilo/agua. La capa organica se sec6 sobre MgSO4, se sac6 por filtraci6n y se evapor6 en vaclo. El producto se purific6 sobre HPLC prep. para proporcionar 91 mg (37 %) de 1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona ("A1") como un s6lido beige;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] 9,36 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,98-7,92 (m, 2H), 7,90 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 3,75-3,35 (m, 8H), 2,44-2,25 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan de manera analoga
n°
nombre y/o estructura RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] * 500 MHz ** + TFA-d1
“A2”
1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperazin-1-il]-etanona yCr00 0 9,94 (s, 1H), 8,72-8,65 (m, 3H), 8,55 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,90-3,30 (m, 8H), 2,09 (s, 3H)
“A3”
(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-(4-isoquinolin-6-il- fenil)-metanona vA'-'-, pAO O * 9,36 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,94-3,32 (m, 8H), 2,101,76 (m, 1H), 0,87-0,67 (m, 4H)
“A4”
1-{4-[4-(3-metoxi-isoquinolin-6-il)-benzoil]-piperazin-1-il}- butan-1-ona I ff''s XX) ^ 0 ** 9,48-9,40 (m, 1H), 8,40-8,32 (m, 2H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,99-7,95 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,85-3,30 (m, 8H), 1,73-1,45 (m, 2H), 2,39-2,28 (m, 2H), 1,65-1,51 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
“A5”
1 -[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-pi perazi n-1 -il]-pentan-1 - ona 0 * 9,37 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30-8,19 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,01-7,90 (m, 3H), 7,70-7,59 (m, 2H),3,77-3,45 (m, 8H), 2,402,28 (m, 2H), 1,50 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,31 (h, J = 7,1 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
“A6”
1 -[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-pi perazi n-1 -il]-butan-1 - ona I fYH k/N^kk 0 * 9,38 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,37-8,32 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,00-7,87 (m, 3H), 7,63-7,56 (m, 2H), 3,89-3,12 (m, 8H), 2,41-2,29 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
n°
nombre y/o estructura
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 [ppm] * 500 MHz ** + TFA-d1
“A71
1-{4-[4-(2-oxi-isoquinolin-6-il)-benzoil]-piperazin-1-il}-
propan-1-ona
imagen5
* 8,98 (c, J = 0,8 Hz, 1H), 8,36-8,29 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,95-7,83 (m, 2H), 7,66-7,49 (m, 2H), 3,81-3,31 (m, 8H), 2,40-2,23 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Datos farmacoloaicos
Tabla 2. Inhibition de FASN de algunos compuestos representativos de la formula I
N° de compuesto
FASN IC50 (ensayo de enzima)
“A1 ”
A
“A2”
B
“A3”
A
“A4”
B
“A5”
A
“A6”
A
“A7”
A
IC50: < 0,3 pM = A 0,3 a 3 pM = B 3 a 50 pM = C
5 Los compuestos mostrados en la Tabla 2 son compuestos particularmente preferidos segun la invention.
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
Ejemplo A: Viales de inyeccion
Se ajusta una solution de 100 g de un principio activo de la formula I y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua bidestilada a pH 6,5 usando acido clorhldrico 2 N, se filtra en esteril, se transfiere dentro de viales de inyeccion, 10 se liofiliza bajo condiciones esteriles y se sellan bajo condiciones esteriles. Cada vial de inyeccion contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la formula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
15 Ejemplo C: Solucion
Se prepara una solucion a partir de 1 g de un principio activo de la formula I, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, y la solucion se prepara a 1 l y se esteriliza por irradiation. Esta solucion se puede usar en la forma de colirios.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la formula I con 99,5 g de Vaselina bajo condiciones asepticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se presiona una mezcla de 1 kg de principio activo de la formula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 5 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de una manera convencional para dar comprimidos de tal modo que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: Grageas
Se presionan comprimidos de manera analoga al Ejemplo E convencional con un revestimiento de sacarosa, almidon de patata,
10 Ejemplo G: Capsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de la formula I en capsulas tal modo que cada capsula contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
Se filtra en esteril una solucion de 1 kg de principio activo de la formula I en 60 l de agua bidestilada, se transfiere en 15 ampollas, se liofiliza bajo condiciones esteriles y se sella bajo condiciones esteriles. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.
y posteriormente se revisten de una manera , talco, tragacanto y colorante.
de gelatina dura de una manera convencional de

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la formula I
    imagen1
    en la que
    5 R indica naftilo, [1,8]naftiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-
    1,3-dioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, indazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolo[5,4- b]piridilo o oxazolo[5,4-c]piridilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A y/o [C(R3)2]nOA', y/o en los que un atomo de nitrogeno puede estar oxidado,
    R1 indica A o [C(R3)2]nCyc,
    10 R2 indica F, Cl, Br, OH, CN, NO2, A', OA', SA', SO2Me, COA', CONH2, CONHA' o CONA'2,
    X1, X2, X3, X4 cada uno, independientemente uno de otro, indica CH o N,
    A indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 10 atomos de C, en el que dos atomos de carbono adyacentes pueden formar un enlace doble y/o uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos de N, O y/o S y en el que 1 a 7 atomos de H pueden estar reemplazados por R5,
    15 Cyc indica cicloalquilo con 3 a 7 atomos de C, el cual esta no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A,
    A' indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 atomos de C, en el que 1 a 5 atomos de H pueden estar reemplazados por F,
    R3 indica H o alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 atomos de C,
    R5 indica F, Cl u OH,
    20 Hal indica F, Cl, Br o I,
    n indica 0, 1 o 2, q indica 0, 1, 2 o 3,
    con la condicion de que solamente uno o dos de X1, X2, X3, X4 indiquen N, y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones,
    25 y excluyendo los compuestos
    4-[4-(1H-1,3-bencimidazol-1-il)benzoil]piperazin-1-carboxilato de etilo, 4-[4-(1H-1,3-bencimidazol-1-il)benzoil]piperazin-1-carboxilato de isopropilo, 4-[4-(1H-1,3-bencimidazol-1-il)benzoil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 en los que
    30 R indica naftilo, [1,8]naftiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolilo o isoquinolilo, cada uno
    de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A y/o [C(R3)2]nOA', y/o en los que un atomo de nitrogeno puede estar oxidado,
    y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
    35 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en los que
    A indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 10 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos de N y/o O y 1 a 7 atomos de H pueden estar reemplazados por R5,
    y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los 40 mismos en todas las relaciones.
  3. 4. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R1 indica A' o Cyc,
    y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  4. 5. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en los que
    X1, X2, X3, X4 indican CH,
    5 y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  5. 6. Compuestos de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 5, en los que
    q indica 0,
    y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los 10 mismos en todas las relaciones.
  6. 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que
    R indica naftilo, [1,8]naftiridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolilo o isoquinolilo, cada uno de los cuales esta no sustituido o mono- o disustituido con Hal, A y/o [C(R3)2]nOA', y/o en los que un atomo de nitrogeno puede estar oxidado,
    15 R1 indica A' o Cyc,
    X1, X2, X3, X4 indica CH,
    A indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 10 atomos de C, en el que uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por atomos de N y/o C y 1 a 7 atomos de H pueden estar reemplazados por R5,
    20 Cyc indica cicloalquilo con 3 a 7 atomos de C, que esta no sustituido o monosustituido con OH, Hal o A,
    A' indica alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 atomos de C, en el que 1 a 5 atomos de H pueden estar reemplazados por F,
    R3 indica H o alquilo no ramificado o ramificado con 1 a 6 atomos de C,
    R5 indica F, Cl u OH,
    25 Hal indica F, Cl, Br o I,
    n indica 0, 1 o 2, q indica 0,
    y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
    30 8. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionados del grupo
    N.°
    Nombre
    “A1 ”
    1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
    “A2”
    1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperazin-1-il]-etanona
    “A3”
    (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-(4-isoquinolin-6-il-fenil)-metanona
    “A4”
    1-{4-[4-(3-metoxi-isoquinolin-6-il)-benzoil]-piperazin-1-il}-butan-1-ona
    “A5”
    1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperazin-1-il]-pentan-1-ona
    “A6”
    1-[4-(4-isoquinolin-6-il-benzoil)-piperazin-1-il]-butan-1-ona
    “A7”
    1-{4-[4-(2-oxi-isoquinolin-6-il)-benzoil]-piperazin-1-il}-propan-1-ona
    y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  7. 9. Proceso para la preparacion de compuestos de la formula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 y sales, 35 tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, caracterizado por que un compuesto de la formula II
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen2
    en la que R1, X1, X2, X3, X4, R2 y q tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, y Q indica Cl, Br o I,
    se hace reaccionar con un compuesto de la formula III
    R-L III
    en la que R tiene los significados indicados en la reivindicacion 1, y L indica un acido boronico o un grupo ester de acido boronico, y/o
    una base o acido de la formula I se convierte en una de sus sales.
  8. 10. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I y/o sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y opcionalmente un transportador, excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  9. 11. Compuestos de la formula I y sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, para el uso para el tratamiento y/o prevention de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
  10. 12. Compuestos de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso para el tratamiento y/o prevencion de cancer de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el cancer se selecciona del grupo de cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, cervix, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodulos linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores de diseminacion hematogena
  11. 13. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la formula I y/o sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones, y al menos un principio activo de medicamento adicional.
  12. 14. Conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
    (a) una cantidad eficaz de un compuesto de la formula I y/o sales, tautomeros y esteroisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las relaciones,
    y
    (b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
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