ES2579980T3 - Derivados de tetrahidro-quinazolinona como inhibidores de TANK y PARP - Google Patents

Derivados de tetrahidro-quinazolinona como inhibidores de TANK y PARP Download PDF

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Abstract

Compuestos seleccionados del grupo N.º Nombre y/o estructura "A5" 2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A6" 2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A8" 2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A9" 2-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A10" 2-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A11" 2-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A13" 2-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A14" 2-[4-(4-metoxifenil)-3-oxopiperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A15" 2-[4-(piperidin-1-carbonil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A16" 2-[4-(6-hidroxipiridin-2-il)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A18" N-piridin-2-il-2-[4-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroquinazolin-2-il)piperazin-1-il]acetamida "A19" 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A20" 2-[4-(morfolin-4-carbonil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A21" 2-[4-(3-aminopropanoil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A22" 2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-il]piridin-3-carboxamida "A23" 2-[4-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroquinazolin-2-il)piperazin-1-il]-N-piridin-3-ilacetamida "A24" 2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A25" 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A26" 2-[4-[2-(2-piridil)etil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A27" 2-[4-(piperidin-2-carbonil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A28" 4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-2-carboxamida "A29" 2-[3-(hidroximetil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A30" (2R)-1-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-2-carboxamida "A31" 2-[(2R)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A32" 2-[4-(3-piridil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona~ "A33" 2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-il]benzonitrilo "A34" 2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-il]benzamida "A35" 2-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A36" 2-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A37" 2-[4-(2,4-dimetoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A38" 2-[4-(2-cloro-4-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A39" 2-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A40" 2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-il]acetamida "A41" 2-(3-fenilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A42" 2-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A43" 2-[4-[2-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A44" 2-[4-(6-metoxipiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A45" 4-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-il]benzonitrilo "A46" 2-[4-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-il]fenil]acetonitrilo "A47" 2-[4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A48" 2-[4-(4-etoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A49" 2-[4-(4-isopropoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A50" 2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A51" 2-[4-(6-metoxi-3-piridil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A52" 2-[4-(5-metoxi-2-piridil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A53" 2-[4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A54" 2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A55" 2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A56" 2-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona "A57" 2-[4-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de tetrahidro-quinazolinona como inhibidores de TANK y PARP Antecedentes de la invencion
La invencion tenia el objeto de hallar compuestos novedosos que tuviesen propiedades valiosas, en particular las que pudieran usarse para la preparacion de medicamentos.
La presente invencion se refiere a derivados de tetrahidro-quinazolina que inhiben la actividad de tanquirasas (TANK) y poli(ADP-ribosa)polimerasa PARP-1. Los compuestos de esta invencion son utiles por tanto en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion. La presente invencion proporciona tambien metodos para preparar estos compuestos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos, y compuestos para su uso en metodos de tratamiento de enfermedades utilizando composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos.
La enzima nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es un miembro de la familia de enzimas PARP. Esta familia creciente de enzimas consiste en PARP tales como, por ejemplo: PARP-1, PARP-2, PARP-3 y Vault-PARP, y tanquirasas (TANK), tales como, por ejemplo: TANK-1 y TANK-2. PARP tambien se denominada poli(adenosina-5'- difosfato-ribosa) polimerasa o PARS (poli(ADP-ribosa) sintetasa).
Parece que se requiere TANK-1 para la polimerizacion de poli(ADP-ribosa) asociada con el huso mitotico. La actividad de poli-ADP-ribosilacion de TANK-1 podrla ser crucial para la formacion y el mantenimiento precisos de la bipolaridad del huso. Ademas, se ha demostrado que se requiere la actividad PARp de TANK-1 para la separacion telomerica normal antes de la anafase. La interferencia en la actividad PARP de tanquirasa da como resultado una mitosis aberrante, que genera una detencion transitoria del ciclo celular, probablemente debido a la activacion del punto de control del huso, seguido por muerte celular. Se espera por tanto que la inhibicion de tanquirasas tenga un efecto citotoxico sobre celulas tumorales en proliferacion (documento WO 2008/107478).
M. Rouleau et al. describen inhibidores de PARP en Nature Reviews, volumen 10, 293-301 en estudios cllnicos de cancer (tabla 2, pagina 298).
Segun una revision de Horvath y Szabo (Drug News Perspect 20(3), abril de 2007, 171-181) los estudios mas recientes demostraron que inhibidores de PARP potencian la muerte de celulas cancerosas principalmente porque interfieren en la reparacion del ADN a diversos niveles. Estudios mas recientes tambien han demostrado que inhibidores de PARP inhiben la angiogenesis, o bien inhibiendo la expresion de factores de crecimiento, o bien inhibiendo respuestas proliferativas celulares inducidas por factores de crecimiento. Estos hallazgos tambien podrlan tener implicaciones en el modo de los efectos anticancerlgenos de los inhibidores de PARP in vivo.
Tambien un estudio de Tentori et al. (Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133) muestra que inhibidores de PARP suprimen la migration inducida por VEGF o factores de crecimiento placentarios e impiden la formacion de redes similares a los tubulos en sistemas basados en celulas y alteran la angiogenesis in vivo. El estudio tambien demuestra que la angiogenesis inducida por factores de crecimiento es deficiente en ratones con PARP-1 desactivada. Los resultados del estudio proporcionan evidencias para seleccionar PARP como diana para la antiangiogenesis, anadiendo implicaciones terapeuticas novedosas al uso de inhibidores de PARP en el tratamiento de cancer.
Se sabe bien que defectos en rutas de serialization conservadas desempenan papeles clave en los orlgenes y el comportamiento de esencialmente todos los canceres (E.A. Fearon, Cancer Cell, vol. 16, numero 5, 2009, 366-368). La ruta de Wnt es una diana para la terapia contra el cancer. Una caracterlstica clave de la ruta de Wnt es la proteolisis regulada (degradation) de b-catenina por el complejo de destruction de b-catenina. Protelnas como WTX, APC o axina estan involucradas en el proceso de degradacion. Es importante una degradacion apropiada de b- catenina para evitar una activacion inapropiada de la ruta de Wnt que se ha observado en muchos canceres. Las tanquirasas inhiben la actividad de axina y as! inhiben la degradacion de b-catenina. Por consiguiente, los inhibidores de tanquirasas aumentan la degradacion de b-catenina. Un artlculo reciente en la revista Nature no solo ofrece importantes nuevas percepciones sobre las protelnas que regulan la senalizacion de Wnt sino que respalda tambien adicionalmente el enfoque de antagonizar los niveles y la localization de b-catenina mediante moleculas pequenas (Huang et al., 2009; Nature, vol. 461, 614-620). El compuesto XAV939 inhibe el crecimiento de celulas cancerosas DLD-1. Encontraron que XAV9393 bloqueaba la acumulacion estimulada por Wnt de b-catenina aumentando los niveles de las protelnas AXIN1 y AXIN2. Los autores establecieron en un trabajo posterior que XAV939 regula los niveles de AXIN mediante la inhibicion de las tanquirasas 1 y 2 (TNKS1 y TNKS2), que son ambas miembros de la familia de la proteina poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) (S.J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92).
Se ha encontrado que los compuestos segun la invencion y sales de los mismos tienen propiedades farmacologicas muy valiosas a la vez que se toleran bien.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 que inhiben las tanquirasas 1 y 2, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a procedimientos para el uso de los 5 mismos para el tratamiento de enfermedades y dolencias inducidas por TANK.
Los compuestos de formula 1 segun la reivindicacion 1 pueden usarse ademas para el aislamiento y la investigacion de la actividad o expresion de TANK. Ademas, son especialmente adecuados para su uso en metodos de diagnostico para enfermedades en relacion con actividad TANK perturbada o sin regular.
El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, 10 particularmente seres humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interes para investigaciones experimentales, proporcionando un modelo para el tratamiento de la enfermedad en seres humanos.
La sensibilidad de una celula particular al tratamiento con los compuestos segun la invencion puede determinarse mediante pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la celula se combina con un compuesto segun la invencion a 15 diversas concentraciones durante un periodo de tiempo que es suficiente para permitir que agentes activos tales como anticuerpos anti-IgM induzcan una respuesta celular tal como la expresion de un marcador de superficie, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Pueden llevarse a cabo pruebas in vitro usando celulas cultivadas procedentes de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresado se evalua mediante citometrla de flujo usando anticuerpos especlficos que reconocen el marcador.
20 La dosis varla dependiendo del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido diana, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua, por lo general, hasta que se ha producido una reduccion considerable, por ejemplo una reduccion de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y puede continuar hasta que ya no se detecte esencialmente la presencia de ninguna celula no 25 deseada en el organismo.
Tecnica anterior
Se describen otros derivados de tetrahidro-quinazolina con actividad de modulation de receptor de histamina H4 en el documento WO 2011/078143.
Se describen otros derivados de tetrahidro-quinazolina con actividad antitumoral en el documento WO 2006/094604.
30 El documento WO2008/107478 da a conocer derivados de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK.
Sekiya et al. describen slntesis de otros derivados de tetrahidro-quinazolina en Chem. Pharm. Bull. 29(4), 948-954 (1981).
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a compuestos individuales segun la reivindicacion 1 cubiertos por la formula I
imagen1
en la que
U indica CH2 o CHR2,
V indica CH2, CHR2 o CO, W indica NR1 o CR3R6,
o indica NH, si U o V indican CHR2,
R1 indica Ar, Het, COA, COAr1, COHet, CO(CH2)nNR4R5, (CH2)nHet, (CH2)nCONHAr, (CH2)nCONHHet, (CH2)nCONR4R5, (CH2)nOH, (CH2)nOA o (CH2)nNR4R5,
R2 indica A, Ar1, Hal, CN, COA, COOH, COOA, CONR4R5, SO2NRV, (CH2)nOH o (CH2)nNR4R5,
5 R3 indica H, OH u OA,
R4, R5 cada uno independientemente entre si indican H o A,
R6 indica A o Ar1,
Ar indica fenilo, que esta mono, di o trisustituido con Hal, A, O(CH2)pCyc, Alk, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, S(O)mA, fenoxilo, benciloxilo, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nCN, NO2, (CH2)nCONH2, 10 (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NHCONH2, (CH2)nNHCOA, (CH2)nNHCOAlk,
NHCOCH=CH(CH2)pNA2, CHO, COA, SO3H, O(CH2)pNH2, O(CH2)pNHCOOA, O(CH2)pNHA, O(CH2)pNA2, NH(CH2)pNH2, NH(CH2)pNHCOOA, NH(CH2)pNHA, NH(CH2)pNA2, NHCOHet3, COHet3, (CH2)nHet3, O(CH2)nHet3 y/o O(CH2)nCH(OH)(CH2),
Ar1 indica fenilo, que no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCOOH, 15 (CH2)nCOOA, S(O)mA, fenoxilo, benciloxilo, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nCN, NO2, (CH2)nCONH2,
(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, NHCONH2, (CH2)nNHCOA, CHO, COA y/o SO3H,
Het indica un heterociclo mono o biclclico saturado, insaturado o aromatico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di, tri o tetrasustituido con Hal, A, (CH2)nHet3, OHet3, NH(CH2)nHet3, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, fenilo, bencilo, CHO, COA, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, (CH2)nOH, 20 (CH2)nOA, (CH2)pCH(OH)(CH2)pOH, (CH2)pCH(OH)(CH2)pOA, NH(CH2)pNH2, NHSO2A, NASO2A, SO2A,
(CH2)nCONR4R5, (CH2)nSO2NR4R5 y/o =O,
Het3 indica un heterociclo mono o biclclico saturado, insaturado o aromatico que tiene de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar mono, di, tri o tetrasustituido con A, Hal, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COOA, Ar3 y/o =O,
25 A indica alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden
reemplazarse por F y/o Cl y/o en el que uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden reemplazarse por O, NH, S,
SO, So2 y/o por grupos CH=CH,
Cyc indica alquilo clclico que tiene 3-7 atomos de C,
Alk indica alquenilo o alquinilo que tiene 2, 3, 4, 5 0 6 atomos de C,
30 Ar3 indica fenilo, que no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con Hal y/o A,
Hal indica F, Cl, Br o I,
m indica 0, 1 0 2,
n indica 0, 1, 2, 3 0 4,
p indica 1, 2, 3 0 4,
35 y solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
El contenido reivindicado en el presente documento se refiere a la definition de las reivindicaciones; cualquier divulgation que va mas alla del alcance de las reivindicaciones, solo sirve con fines de information.
La invention tambien se refiere a las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los 40 racematos, los diastereomeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos.
La invencion se refiere a compuestos de formula I segun la revindication 1 y a sus tautomeros de formula la
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10
15
20
25
30
imagen2
Ademas, la divulgacion se refiere a derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I segun la reivindicacion 1.
El termino solvatos de los compuestos se considera que significa aducciones de moleculas de disolvente inerte sobre los compuestos que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoxidos.
Se entiende que la invencion se refiere tambien a los solvatos de las sales.
El termino derivados farmaceuticamente aceptables se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion.
La expresion “cantidad eficaz” indica la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca o desea, por ejemplo, un investigador o medico.
Ademas la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” indica una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:
tratamiento mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, slndrome, estado, dolencia, trastorno o efectos secundarios o tambien la reduccion en la progresion de una enfermedad, dolencia o trastorno.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” tambien engloba las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.
La invencion tambien se refiere al uso de mezclas de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la razon 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Estas son de manera particularmente preferible mezclas de compuestos estereoisomericos.
“Tautomeros” se refiere a formas isomericas de un compuesto que estan en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isomericas dependeran del entorno en que se encuentra el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un solido o esta en una disolucion organica o acuosa.
La invencion se refiere a los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales de los mismos y a un procedimiento para la preparacion de compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utilizables de los mismos, caracterizados porque un compuesto de formula II
imagen3
se hace reaccionar con un compuesto de formula III
u-v
HN W III
en la que U, V y W tienen los significados segun la reivindicacion 1, y/o
una base o un acido de formula I se convierte en una de sus sales.
Anteriormente y a continuacion, los radicales U, V y W tienen los significados indicados para la formula I, a menos 5 que se indique expresamente de otro modo.
A indica alquilo, este es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A indica preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1- , 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1- , 1,2-,
1,3- , 2,2- , 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,210 trimetilpropilo, ademas preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo.
A indica de manera muy particularmente preferible alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo.
Ademas, A indica preferiblemente CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2NHCH2 o NHCH2CH3.
15 Cyc indica alquilo clclico que tiene 3-7 atomos de C, indica preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Alk indica alquenilo o alquinilo no ramificado o ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, indica preferiblemente isopropenilo, prop-2-inilo, vinilo o alilo.
U indica preferiblemente CH2.
20 V indica preferiblemente CH2.
W indica preferiblemente NR1 o indica NH, si U o V indican CHR2.
W indica de manera muy particularmente preferible NR1.
R2 indica preferiblemente A, Ar1, CONR4R5 o (CH2)nOH.
R4 indica preferiblemente H, metilo, etilo, propilo o butilo.
25 R5 indica preferiblemente H, metilo, etilo, propilo o butilo.
Ar indica preferiblemente o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, mo p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N- metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p- etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-(N- 30 etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m-o p- carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p- aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi]fenilo, ademas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 35 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-
cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3- nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6- trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6- dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4- bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 340 fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilo fenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.
Ar ademas indica preferiblemente fenilo, que esta mono, di o trisustituido con Hal, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA y/o (CH2)nCONA2.
Ar1 indica preferiblemente fenilo.
Ar3 indica preferiblemente fenilo.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het indica preferiblemente 2- o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2- o 3- pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo,
3- , 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo,
1.2.4- triazol- 1-, -3- o 5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o
5 -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo,
4- o 5- isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-,
5- , 6- o 7-benz- 2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo,
10 mas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3- benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo-[3.2.1]octilo o dibenzofuranilo.
Los radicales heteroclclicos pueden hidrogenarse tambien parcial o totalmente.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het puede indicar tambien por tanto, preferiblemente, 2,3-dihidro-
2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3- dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -315 tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4- dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4- piperidinilo, 2-, 3- o 4- morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- para-4- piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -720 u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-dihidro-2H-benzo-
1.4- oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4- etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi)fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-
2- oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,325 dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.
Het indica preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridilo, dihidropiranilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo-1,3-dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, indazolilo o 30 benzotiadiazolilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCONR4R5, (CH2)nSO2NR4R5 y/o =O.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het3 indica preferiblemente 2- o 3-furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2- o 3- pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo,
3- , 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pi rimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 35 1,2,4-triazol- 1-, -3- o 5-ilo, 1-o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazi nilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo,
4- o 5- iso-indolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzo-pirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-,
5- , 6- o 7-benz- 2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-,
40 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-1,4-oxazinilo,
mas preferiblemente 1,3- benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ilo o 2,1,3- benzoxadiazol-5-ilo, azabiciclo-[3,2.1]octilo o dibenzofuranilo.
Los radicales heteroclclicos pueden hidrogenarse tambien parcial o totalmente.
Independientemente de sustituciones adicionales, Het puede indicar tambien por tanto, preferiblemente, 2,3-dihidro- 45 2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3- dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-
tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4- dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4- piperidinilo, 2-, 3- o 4- morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, 50 hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8- quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-dihidro-2H-benzo-1,4- oxazinilo, ademas preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4- etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5- o 6-ilo, 2,3-(2-oxometilendioxi) fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, ademas preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro- 55 2-oxofuranilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2,3- dihidrobencimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidroindol o 2-oxo-2,3-dihidrobencimidazolilo.
Het3 indica preferiblemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 2,3-dihidro-pi razolilo, 1,2-dihidropiridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo,
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4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidro-benzotiofenilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales no esta sustituido o esta mono, di o trisustituido con A, (CH2)nOH, (CH2)nOA y/o =O.
Hal indica preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I, de manera particularmente preferible F o Cl.
A lo largo de toda la invencion, todos los radicales que aparecen mas de una vez pueden ser identicos o diferentes, es decir son independientes entre si.
Los compuestos de formula I pueden tener uno o mas centros quirales y por tanto pueden aparecer en diversas formas estereoisomericas. La formula I engloba todas estas formas.
Los compuestos de formula I y tambien los materiales de partida para su preparacion se preparan ademas mediante metodos conocidos per se, tal como se describen en la bibliografla (por ejemplo en trabajos convencionales, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de Qulmica Organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos en condiciones de reaccion que se conocen y son adecuadas para dichas reacciones. Tambien puede hacerse uso aqul de variantes conocidas per se que no se mencionan aqul en mayor detalle.
Se conocen en general compuestos de partida de formulas II y III. Sin embargo, sin son novedosos pueden prepararse mediante metodos conocidos per se.
Pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I haciendo reaccionar en una primera etapa el compuesto de formula II con un compuesto de formula III.
Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reaccion es de entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion es de entre aproximadamente -10° y 180°, normalmente de entre 30° y 170°, en particular de entre aproximadamente 60° y aproximadamente 160°.
Ejemplos de disolventes inertes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol, tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol, dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfoxidos, tales como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, tales como acido formico o acido acetico; nitrocompuestos, tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes.
Se da preferencia particular a alcohol isoamllico.
Pueden acilarse ademas grupos amino libres de manera convencional usando un cloruro o anhldrido de acido o alquilarse usando un haluro de alquilo no sustituido o sustituido, ventajosamente en un disolvente inerte, tal como diclorometano o THF, y/o en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 y +30°.
Sales farmaceuticas y otras formas
Dichos compuestos segun la invencion pueden usarse en su forma final distinta de sal. Por otro lado, la presente invencion tambien engloba el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 se preparan en su mayor parte mediante metodos convencionales. Si el compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 contiene un grupo carboxilo, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas como piperidina, dietanolamina y N- metilglutamina. Asimismo se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1. En el caso de determinados compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, pueden formarse sales de adicion de acido tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno tales como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sales correspondientes de los mismos tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil y monoarilsulfonatos tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sales correspondientes de los mismos tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de
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los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una limitacion.
Ademas, las sales basicas de los compuestos segun la invencion incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero no se pretende que esto represente una limitacion. De las sales mencionadas anteriormente se da preferencia a amonio; las sales de los metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de los metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil- D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos con contenido en nitrogeno usando agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Pueden prepararse compuestos segun la invencion solubles tanto en agua como en aceite usando tales sales.
Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero no se pretende que esto represente una limitacion.
Se da preferencia particular a clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.
Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de formula I segun la reivindicacion 1 se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, produciendo la formacion de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de bases libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de bases libres.
Tal como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, produciendo la formacion de la sal de manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera convencional. Las formas de acidos libres difieren en cierto sentido de las correspondientes formas de sal de los mismos con respecto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de acidos libres.
Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien engloba sales multiples. Las formas de sal multiple tlpicas incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero no se pretende que esto represente una limitacion.
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Con respecto a lo indicado anteriormente, puede observarse que la expresion “sal farmaceuticamente aceptable” en el presente contexto se considera que significa un principio activo que comprende un compuesto de formula I en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal confiere al principio activo propiedades farmacocineticas mejoradas, en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo usada con anterioridad. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar a este principio activo por primera vez una propiedad farmacocinetica deseada que antes no tenia, e incluso puede tener una influencia positiva en la farmacodinamia de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.
Isotopos
Se pretende ademas que un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 incluya formas marcadas con isotopo del mismo. Una forma marcada con isotopo de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 es identica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o mas atomos del compuesto se han reemplazado por un atomo o atomos que tienen una masa atomica o numero masico que difiere de la masa atomica o el numero masico del atomo que aparece habitualmente de manera natural. Los ejemplos de isotopos que estan disponibles comercialmente de manera facil y que pueden incorporarse en un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 mediante metodos bien conocidos incluyen los isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxlgeno, fosforo, fluor y cloro, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, '18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un
compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de ellos que contiene uno o mas de los isotopos mencionados anteriormente y/u otros isotopos de otros atomos formen parte de la presente invencion. Un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 marcado con isotopo puede usarse de varias formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 marcado con isotopo en el que se ha incorporado, por ejemplo, un radioisotopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribucion tisular de sustrato y/o medicamento. Estos radioisotopos, es decir tritio (3H) y carbono-14 (14C), se prefieren particularmente debido a la preparacion sencilla y a la excelente capacidad de deteccion. La incorporacion de isotopos mas pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 tiene ventajas terapeuticas debido a la mayor estabilidad metabolica de este compuesto marcado con isotopo. La mayor estabilidad metabolica se traduce directamente en una semivida in vivo aumentada o en menores dosificaciones, que en la mayorla de las circunstancias representarla una realizacion preferida de la presente invencion. Un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 marcado con isotopo puede prepararse habitualmente llevando a cabo los procedimientos dados a conocer en los esquemas de slntesis y la description relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparacion del presente texto, reemplazando un reactante no marcado con isotopo por un reactante marcado con isotopo facilmente disponible.
El deuterio (2H) tambien puede incorporarse en un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 para el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto mediante el efecto isotopico cinetico primario. El efecto isotopico cinetico primario es un cambio en la velocidad de una reaction qulmica que resulta del intercambio de nucleos isotopicos, que a su vez se produce por el cambio en las energlas de estado fundamental necesarias para la formation de enlaces covalentes tras este intercambio isotopico. El intercambio de un isotopo mas pesado habitualmente da como resultado una disminucion de la energla de estado fundamental para un enlace qulmico y as! produce una reduction en la velocidad de la rotura de enlace limitante de la velocidad. Si la rotura de enlace se produce en o en las proximidades de una region de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reaccion de multiples productos, las razones de distribution de productos pueden alterarse sustancialmente. Como explication: si se une deuterio a un atomo de carbono en una position no intercambiable, son tlpicas diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica satisfactoriamente a un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 que es propenso a oxidation, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drasticamente y dar como resultado propiedades farmacocineticas mejoradas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapeuticos, el experto en la tecnica intenta optimizar parametros farmacocineticos mientras se conservan propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con malos perfiles farmacocineticos son propensos a metabolismo oxidativo. Ensayos microsomicos hepaticos in vitro actualmente disponibles proporcionan information valiosa sobre el transcurso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseno racional de compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 deuterados con estabilidad mejorada a traves de la resistencia a tal metabolismo oxidativo. De ese modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocineticos de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, y pueden expresarse cuantitativamente en cuanto a aumentos en la semivida in vivo (t/2), la concentration en el efecto terapeutico maximo (Cmax), el area bajo la curva de respuesta a la dosis (AUC), y F; y en cuanto a aclaramiento, dosis y costes de materiales reducidos.
Se pretende que lo siguiente ilustre lo que antecede: se prepara un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 que tiene multiples sitios posibles de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo atomos de hidrogeno bencllico y atomos de hidrogeno unidos a un atomo de nitrogeno, como una serie de analogos en los que diversas combinaciones de atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de deuterio, de manera que algunos, la mayor parte o todos estos atomos de hidrogeno se han reemplazado por atomos de deuterio. Las determinaciones de
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semivida permiten la determinacion favorable y precisa del grado en que ha aumentado la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta forma, se determina que la semivida del compuesto original puede prolongarse en hasta el 100% como resultado del intercambio deuterio-hidrogeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrogeno en un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 tambien puede usarse para lograr una modificacion favorable del espectro de metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar metabolitos toxicos no deseados. Por ejemplo, si surge un metabolito toxico a traves de escision oxidativa del enlace carbono-hidrogeno (C-H), puede suponerse de manera razonable que el analogo deuterado disminuira enormemente o eliminara la produccion del metabolito no deseado, incluso si la oxidacion particular no es una etapa determinante de la velocidad. Puede encontrarse informacion adicional sobre el estado de la tecnica con respecto al intercambio de deuterio-hidrogeno, por ejemplo en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 29272937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La invention se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Una unidad de este tipo puede comprender por ejemplo de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera particularmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto segun la invencion, dependiendo del estado tratado, del metodo de administration y la edad, el peso y estado del paciente, o formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificacion, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificacion. Formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, tal como se indico anteriormente, o una fraction correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un procedimiento conocido en general en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier metodo adecuado, por ejemplo, mediantes metodos orales (incluyendo bucales o sublinguales), rectales, nasales, topicos (incluyendo bucales, sublinguales o transdermicos), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneos, intramusculares, intravenosos o intradermicos). Las formulaciones de este tipo pueden prepararse usando todos los procedimientos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, combinando el principio activo con el o los excipiente(s) o adyuvante(s).
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion oral pueden administrarse como unidades independientes, tales como, por ejemplo capsulas o comprimidos; polvos o granulados; disoluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas o alimentos de espuma comestibles; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de la administracion oral en forma de un comprimido o una capsula, el componente de principio activo puede combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable tal como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de manera similar tal como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible tal como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo puede estar presente un aroma, conservante, dispersante y colorante.
Se producen capsulas preparando una mezcla de polvo tal como se describio anteriormente y llenando cubiertas de gelatina conformadas con la misma. Pueden anadirse deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, acido sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida, a la mezcla de polvo antes de la operation de llenado. Asimismo, puede anadirse un disgregante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento despues de haberse tomado la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, asimismo pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes y disgregantes adecuados as! como colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes producidos a partir de malz, caucho natural y sintetico, tal como, por ejemplo, goma arabiga, goma tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificacion incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin restringirse a los mismos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un disgregante y prensando toda la mezcla para dar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base,
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tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tal como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse humectandola con un aglutinante, tal como, por ejemplo, almlbar, pasta de almidon, mucllago de goma arabiga o disoluciones de celulosa o materiales polimericos y prensandola a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla de polvo puede hacerse pasar a traves de una maquina de preparation de comprimidos, proporcionando trozos de conformation no uniforme que se descomponen para formar granulos. Los granulos pueden lubricarse mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para impedir la adhesion a los moldes de colada de comprimido. Entonces se prensa la mezcla lubricada para dar comprimidos. Tambien pueden combinarse los principios activos con un excipiente inerte que fluye libremente y luego prensarse directamente para dar comprimidos sin llevar a cabo las etapas de granulacion o prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca que consiste en una capa de sellado de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa de brillo de cera. Pueden anadirse colorantes a estos recubrimientos para poder diferenciar entre diferentes unidades de dosificacion.
Pueden prepararse llquidos orales, tales como, por ejemplo, disolucion, jarabes y elixires, en forma de unidades de dosificacion de modo que una cantidad dada comprende una cantidad especificada previamente del compuesto. Pueden prepararse jarabes disolviendo el compuesto en una disolucion acuosa con un aroma adecuado, mientras que se preparan elixires usando un vehlculo alcoholico no toxico. Pueden formularse suspensiones mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Asimismo, pueden anadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearllicos etoxilados y eteres de polioxietileno-sorbitol, conservantes, aditivos de aroma, tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares.
Las formulaciones de unidad de dosificacion para administration oral, si se desea, pueden encapsularse en microcapsulas. La formulation tambien puede prepararse de tal manera que la liberation se prolongue o se retarde, tal como, por ejemplo, recubriendo o incluyendo material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales y solvatos de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion en liposomas, tales como, por ejemplo, veslculas unilaminares pequenas, veslculas unilaminares grandes y veslculas multilaminares. Pueden formarse liposomas a partir de diversos fosfollpidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales y solvatos de los mismos tambien pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales con los que se acoplan las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Tales pollmeros pueden englobar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietil-aspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con radicales palmitollo. Los compuestos pueden acoplarse ademas con una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo poli(acido lactico), poli-epsilon- caprolactona, poli(acido hidroxibutfrico), poli-ortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque anfipaticos o reticulados de hidrogeles.
Pueden administrarse formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica como emplastos independientes para el contacto estrecho y prolongado con la epidermis del receptor. Por tanto, por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el emplasto mediante iontoforesis, tal como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Pueden formularse compuestos farmaceuticos adaptados para administracion topica como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del tejido ocular u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como pomada o crema topica. En el caso de formulacion para dar una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de crema o bien paraflnica o bien miscible en agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con la base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica al ojo incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o se suspende en un portador adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion topica en la boca engloban pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
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Pueden administrarse formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion rectal en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal en las que la sustancia portadora es un solido comprenden un polvo grueso que tiene un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra de la manera en la que se toma el rape, es decir mediante inhalacion rapida a traves de las fosas nasales desde un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para administracion como pulverizacion nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora engloban disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion engloban nebulizaciones o polvos finamente particulados, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Pueden administrarse formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion vaginal como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral incluyen disoluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, por medio de los cuales se hace que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis unica o dosis multiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelacion (liofilizado), de modo que solo es necesaria la adicion del llquido portador esteril, por ejemplo agua para fines de inyeccion, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyeccion preparadas segun la formula a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos.
No hace falta decir que, ademas de los constituyentes antes mencionados particularmente, las formulaciones tambien pueden comprender otros agentes habituales en la tecnica con respecto al tipo de formulacion; por tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para administracion oral pueden comprender aromas.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 depende de varios factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, el estado preciso que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion, y la determina en ultima instancia el medico o veterinario del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto esta generalmente en el intervalo de desde 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) al dla y particularmente en el intervalo normalmente de desde 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal al dla. Por tanto, la cantidad real al dla para un mamlfero adulto que pesa 70 kg es habitualmente de entre 70 y 700 mg, en la que esta cantidad puede administrarse como una dosis individual al dla o habitualmente en una serie de dosis parciales (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al dla, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Puede determinarse una cantidad eficaz de una sal o un solvato o de un derivado fisiologicamente funcional de los mismos como la fraccion de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion per se. Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otros estados mencionados anteriormente.
Un tratamiento combinado de este tipo puede lograrse con la ayuda de la dispensation simultanea, consecutiva o independiente de componentes individuales del tratamiento. Los productos de combination de este tipo emplean los compuestos segun la invencion.
La invencion se refiere ademas a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de medicamento adicional.
La invencion se refiere tambien a un conjunto (kit) que consiste en paquetes independientes de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones,
y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender por ejemplo ampollas independientes, que contienen cada una, una cantidad eficaz de un compuesto de formula I y/o sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos,
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incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
“Tratar” tal como se usa en el presente documento, significa un alivio, en su totalidad o en parte, de los slntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o la ralentizacion, o detencion de la progresion o el empeoramiento adicional de esos slntomas, o la prevencion o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto que corre el riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.
El termino “cantidad eficaz” en relacion con un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 puede significar una cantidad que puede aliviar, en su totalidad o en parte, los slntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o ralentizar o detener la progresion o empeoramiento adicional de esos slntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o corre el riesgo de desarrollar una enfermedad dada a conocer en el presente documento, tal como estados inflamatorios, estados inmunologicos, cancer o estados metabolicos.
En una realizacion, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 es una cantidad que inhibe una tanquirasa en una celula, tal como por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) segun la reivindicacion inhibe una tanquirasa en una celula en el 10%, el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 99%, en comparacion con la actividad de la tanquirasa en una celula no tratada. La cantidad eficaz del compuesto de formula (l) segun la reivindicacion 1, por ejemplo en una composicion farmaceutica, puede estar en un nivel que ejercera el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg de peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosificacion unitaria tanto para administracion oral como parenteral.
Uso
Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
La presente invencion engloba el uso de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reaccion de hipersensibilidad retardada y similares.
Tambien se engloba el uso de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sales y solvatos fisiologicamente aceptables de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad inducida por tanquirasa o un estado inducido por tanquirasa en un mamlfero, en el que para este metodo se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion a un mamlfero enfermo con necesidad de tal tratamiento. La cantidad terapeutica varla segun la enfermedad especlfica y puede determinarse por el experto en la tecnica sin esfuerzo excesivo.
La expresion “enfermedades o estados inducidos por tanquirasa” se refiere a estados patologicos que dependen de la actividad de una o mas tanquirasas. Las enfermedades asociadas con actividad tanquirasa incluyen cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento de enfermedades en los que la inhibicion, regulacion y/o modulacion de tanquirasa desempena un papel.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para la inhibicion de tanquirasa.
La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
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La presente invencion se refiere especlficamente a compuestos para su uso en metodos para tratar o prevenir cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 o una sal, tautomero, estereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporcionan en el presente documento compuestos para su uso en metodos de inhibicion de tanquirasa en una celula que expresa dicha cinasa, que comprende poner en contacto dicha celula con una cantidad eficaz de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 o una sal, un tautomero, estereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los estados inflamatorios representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, vasculitis no asociada con ANCA (autoanticuerpo frente al citoplasma de neutrofilos) (por ejemplo, en la que la funcion de Syk esta asociada con adhesion, diapedesis y/o activacion de neutrofilos), psoriasis, asma, rinitis alergica, conjuntivitis alergica, urticaria cronica, habones, anafilaxia, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis qulstica, enfermedad inflamatoria del intestino, slndrome del intestino irritable, gota, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerosa, alergia a antlgenos intestinales (tal como celiaqula), diabetes (por ejemplo, diabetes tipo I y diabetes tipo II) y obesidad. En algunas realizaciones, el estado inflamatorio es un estado dermatologico, tal como, por ejemplo, psoriasis, urticaria, habones, eccema, esclerodermia o dermatitis. En otras realizaciones, el estado inflamatorio es un estado pulmonar inflamatorio, tal como, por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) o slndrome de dificultad respiratoria aguda/del adulto (SDRA). En otras realizaciones, el estado inflamatorio es un estado gastrointestinal, tal como, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino idiopatica, slndrome del intestino irritable o colon espastico.
Los canceres representativos para los que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, cancer de la cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquio, laringe, faringe, torax, huesos, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, cuello uterino, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores de transmision hematica.
Las enfermedades cardiovasculares representativas para las que los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 son utiles para su tratamiento o prevencion incluyen, pero no se limitan a, reestenosis, aterosclerosis y sus consecuencias tales como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, dano isquemico al corazon, pulmon, intestino, rinon, hlgado, pancreas, bazo o cerebro.
La presente invencion se refiere a compuestos para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o trastorno proliferativo, autoinmunitario, antiinflamatorio o infeccioso que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1.
Preferiblemente, la presente invencion se refiere a un metodo en el que la enfermedad es un cancer.
De manera particularmente preferible, la presente invencion se refiere a un compuesto para su uso en un metodo en el que la enfermedad es un cancer, en el que la administracion es simultanea, secuencial o de forma alterna con la administracion de al menos otro principio activo farmacologico.
Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 dados a conocer pueden administrarse en combinacion con otros agentes terapeuticos conocidos, incluyendo agentes anticancerlgenos. Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente anticancerlgeno” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer con el proposito de tratar el cancer.
El tratamiento anticancerlgeno definido en el presente documento puede aplicarse como terapia individual o puede implicar, ademas del compuesto segun la invencion, una quimioterapia o radioterapia o cirugla convencional. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o mas de las siguientes categorlas de agentes antitumorales:
(i) agentes antiproliferativos/antineoplasicos/que danan el ADN y combinaciones de los mismos, tal como se usan en la oncologla medica, tales como agentes de alquilacion (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosido de citosina, hidroxiurea y gemcitabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de la vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, como taxol y taxotere); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas, como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan,
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irinotecan y camptotecina) y agentes de diferenciacion celular (por ejemplo acido todo-trans-retinoico, acido 13-cis- retinoico y fenretinida);
(ii) agentes citostaticos, tales como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes que regulan por disminucion el receptor de estrogenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato, e inhibidores de la funcion del receptor de activador de plasminogeno de urocinasa);
(iv) inhibidores de la funcion de factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidermico (por ejemplo inhibidores de las tirosina cinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogenicos, tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento de celulas endoteliales vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos como los dados a conocer en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actuan mediante otros mecanismos (por ejemplo Linomide, inhibidores de la funcion integrina avp3 y angiostatina);
(vi) agentes que danan los vasos, tales como combretastatina A4 y los compuestos dados a conocer en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que van dirigidas contra las dianas indicadas anteriormente, tal como ISIS 2503, un anticuerpo anti-Ras antisentido;
(viii) enfoques de terapia genetica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tal como enfoques de p53 aberrante o de BRCA1 o BRCA2 aberrante, de GDEPT (terapia con profarmaco enzimatico dirigida a gen), tal como aquellas que usan la citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente frente a quimioterapia o radioterapia, tal como terapia genica de resistencia a multiples farmacos; y
(ix) enfoques de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de celulas tumorales de pacientes, tal como transfeccion con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de macrofagos y granulocitos, enfoques para reducir la anergia de celulas T, enfoques que usan celulas inmunitarias transfectadas, tales como celulas dendrlticas transfectadas con citocina, enfoques que usan llneas de celulas tumorales transfectadas con citocina y enfoques que usan anticuerpos antiidiotlpicos.
Preferiblemente, pero no exclusivamente, los medicamentos de la tabla 1 a continuation se combinan con los compuestos de formula I.
Tabla 1.
Agentes alquilantes
ciclofosfamida busulfan ifosfamida melfalan hexametilmelamina tiotepa clorambucilo dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina
Tabla 1.
Agentes de platino
cisplatino oxaliplatino espiroplatino carboxiftalatoplatino tetraplatino ormiplatino iproplatino carboplatino ZD-0473 (AnorMED) lobaplatino (Aetema) satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
azacitidina gemcitabina capecitabina 5- fluorouracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6- mercaptopurina 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexato tomudex trimetrexato desoxicoformicina fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiurea decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
amsacrina epirubicina etoposido teniposido o mitoxantrona irinotecan (CPT-11) 7-etil-10- hidroxicam ptoteci n a topotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) pixantrona (Novuspharma) analogo de rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) rubitecan (SuperGen) mesilato de exatecan (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) gimatecan (Sigma-Tau) diflomotecan (Beaufour- Ipsen) TAS-103 (Taiho) elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibioticos antitumorales
dactinomicina (actinomicina D) doxorubicina (adriamicina) desoxirubicina valrubicina daunorubicina (daunomicina) epirubicina terarubicina idarubicina rubidazona plicamicina porfiromicina cianomorfolinodoxorubicina mitoxantrona (Novantrone) amonafida azonafida antrapi razol oxantrazol losoxantrona sulfato de bleomicina (Blenoxane) acido bleomiclnico bleomicina A bleomicina B mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Tabla 1.
Agentes antimitoticos
paclitaxel docetaxel colchicina vinblastina vincristina vinorelbina vindesina dolastatina 10 (NCI) rizoxina (Fujisawa) mivobulina (Warner- Lambert) cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) criptoficina 52 (Eli Lilly) vinflunina (Fabre) auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) combretastatina A4 (BMS) isohomohalicondrina-B (PharmaMar) Zd 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
aminoglutetimida letrozol anastrazol formestano exemestano atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de la timidilato sintasa
pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albumina + 32P (Isotope Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) mafosfamida (Baxter International) apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de farnesil transferasa
arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering- Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) alcohol perilllico (DOR BioPharma)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex)
Inhibidores de histona acetil transferasa
tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipeptido (Fujisawa)
Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleosido reductasa
neovastato (Aeterna Laboratories) marimastato (British Biotech) maltolato de galio (Titan) triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) tezacitabina (Aventis) didox (Molecules for Health)
Tabla 1.
Agonistas/antagonistas de TNF- alfa
virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina A
atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de acido retinoico
fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) alitretinolna (Ligand)
Inmunomoduladores
interferon oncofago (Antigenics) GMK (Progenics) vacuna de adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-0O5 (Peplin Biotech) vacunas de Synchrovax (CTL Immuno) vacuna de melanoma (CTL Immuno) vacuna de p21-RAS (Gem Vax) terapia con dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) vacuna anticancerlgena (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) b-aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
estrogenos estrogenos conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol caproato de hidroxiprogesterona medroxiprogesterona testosterona propionato de testosterona fluoximesterona metiltestosterona dietilestilbestrol megestrol tamoxifeno toremofina dexametasona prednisona metilprednisolona prednisolona aminoglutetimida leuprolida goserelina leuporelina bicalutamida flutamida octreotida nilutamida mitotano P-04 (Novogen) 2-metoxiestradiol (EntreMed) arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinamicos
talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) motexafina-gadolinio (Pharmacyclics) bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) texafirina de lutecio (Pharmacyclics) hipericina
Tabla 1.
Inhibidores de tirosina cinasa
imatinib (Novartis) leflunomida (Sugen/ Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) erlotinib (Oncogene Science) canertjnib (Pfizer) escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalide F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) fenoxodiol O trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diversos agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista de AMP clclico, Ribapharm) Alvocidib (inhibidor de CDK, Novartis) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys) inmunogeno de G17DT (inhibidor de gastrina, Aphton) efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inhibidor de heparanasa, Progen) tesmilifeno (agonista de histamina, YM BioSciences) histamina (agonista del receptor de histamina H2, Maxim) Tiazofurina, (inhibidor de IMPDH, Ribapharm) cilengitida (antagonista de integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inhibidor de la mTOR- cinasa, Wyeth) Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) WX-UK1 (inhibidor del activador de plasminogeno, Wilex) PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) bortezomib (inhibidor de proteasoma, Millennium) SRL-172 (estimulante de celulas T, SR Pharma) TLK-286 (inhibidor de glutation-S- BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) ranpimasa (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) Galarubicina (inhibidor de la slntesis de ARN, Dong-A) tirapazamina (agente de reduccion, SRI International) N-acetilcistelna (agente de reduccion, Zambon) R-flurbiprofeno (inhibidor de NF- kappaB, Encore) 3CPA (inhibidor de NF-kappaB, Active Biotech) seocalcitol (agonista del receptor de vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN, TransMolecular) eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX Oncology) acido minodronico (inhibidor de osteoclastos, Yamanouchi) Indisulam (estimulante de p53, Eisai) aplidina (inhibidor de PPT, PharmaMar) rituximab (anticuerpo frente a CD20, Genentech) gemtuzumab (anticuerpo frente a CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (promotor de la hematopoyesis, Pharmagenesis) Immunol™ (enjuague bucal de triclosano, Endo) triacetiluridina (profarmaco de uridina, WelIstat) SN-4071 (agente antisarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (Inmunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de la apoptosis, Procyon) doranidazol (estimulador de la apoptosis, Pola)
Tabla 1.
transferasa, Telik) CHS-828 (agente citotoxico,
PT-100 (agonista del factor de Leo)
crecimiento, acido transretinoico
Point Therapeutics) (diferenciador, NIH)
midostaurina (inhibidor de PKC, MX6 (promotor de la apoptosis,
Novartis) MAXIA)
briostatina-1 (estimulante de PKC, apomina (promotor de la apoptosis,
GPC Biotech) iLeX Oncology)
CDA-II (promotor de la apoptosis, urocidina (promotor de la apoptosis,
Everlife) Bioniche)
SDX-101 (promotor de la apoptosis, Ro-31-7453 (promotor de la
Salmedix) apoptosis, La Roche)
ceflatonina (promotor de la brostalicina (promotor de la
apoptosis, ChemGenex) apoptosis, Pharmacia)
Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 dados a conocer y solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, pueden administrarse preferiblemente en combinacion con inmunomoduladores, preferiblemente con anticuerpo anti-PDL-1- o IL-12.
5 Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuacion: ac. (acuoso), h (hora), g (gramo), l (litro), mg (miligramo), MHz (megahercio), min (minuto), mm (millmetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusion), eq. (equivalente), ml (mililitro), ml (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (acido acetico), CDCl3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMF 10 (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfoxido), DMSO-d6 (dimetilsulfoxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)- 3-etilcarbodiimida), ESI (ionizacion por Electrospray), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (dietil eter), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HPLC (cromatografla de llquidos de alta resolution), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), CL (cromatografla de llquidos), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), EM (espectrometrla de masas), MTBE (metil terc-butil 15 eter), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (resonancia magnetica nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), T.A. (temperatura ambiente), Rt (tiempo de retention), SPE (extraction en fase solida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol- 1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (acido trifluoroacetico), THF (tetrahidrofurano), CCF (cromatografla en capa fina), UV (ultravioleta).
20 Description de los ensayos in vitro
Abreviaturas:
GST = Glutation-S-transferasa
FRET= Transferencia de energla por resonancia de fluorescencia HTRF® = (fluorescencia con resolucion temporal homogenea)
25 HEPES = tampon de acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfonico DTT = Ditiotreitol BSA = albumina serica bovina CHAPS = detergente;
CHAPS = 1-propanosulfonato de 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]
30 Streptavidin-XLent® es un conjugado de estreptavidina-XL665 de alta calidad para el que se han optimizado las condiciones de acoplamiento para producir un conjugado con prestaciones mejoradas para algunos ensayos, particularmente los que requieren alta sensibilidad.
Pruebas de actividad bioqulmica de las tanquirasa 1 y 2: Ensayo de autoparsilacion
Se realizo el ensayo de autoparsilacion en dos etapas: la reaccion enzimatica en la que tanquirasa-1 con la etiqueta de GST, respectivamente la tanquirasa-2, transfirio ADP-ribosa biotinilada a si misma a partir de NAD biotinilado como cosustrato y la reaccion de deteccion en la que se analizo una FRET con resolucion temporal entre anticuerpo anti-GST marcado con criptato unido a la etiqueta de GST de la enzima y estreptavidina marcada con Xlent® unida 5 al residuo de parsilacion de biotina. La actividad de autoparsilacion era detectable directamente mediante el aumento en la senal de HTRF.
Se realizo el ensayo de autoparsilacion como formato de ensayo de HTRF® (Cisbio, Codolet, Francia) de 384 pocillos en placas de microtitulacion de 384 pocillos nb de bajo volumen de Greiner y se uso para la seleccion de alto rendimiento. Se incubaron tanquirasa-1 250 nM con la etiqueta de GST (1023-1327 aa), respectivamente 10 tanquirasa-2 con la etiqueta de GST aproximadamente 250 nM (873-1166 aa) y bio-NAD 5 pM (Biolog, Life science Inst., Bremen, Alemania) como cosustrato en un volumen total de 5 pl (HEPES 50 mM, cloruro de Mg 4 mM, Pluronic F-68 al 0,05%, DTT 1,4 mM, DMSO al 0,5%, pH 7,7) en ausencia o presencia del compuesto de prueba (concentraciones de dilucion 10) durante 90 min a 30°C. Se detuvo la reaccion mediante la adicion de 1 pl de disolucion de EDTA 50 mM. Se anadieron 2 pl de la disolucion de deteccion (SA-Xlent® 1,6 pM (Cisbio, Codolet, 15 Francia), anticuerpo anti-GST-K® 7,4 nM (anticuerpo anti-GST marcado con Eu, Cisbio, Codolet, Francia) en HEPES 50 mM, KF 800 mM, BSA al 0,1%, EDTA 20 mM, CHAPS al 0,1%, pH 7,0). Tras incubacion durante 1 h a temperatura ambiente se midio la HTRF con un lector multimodo Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) a una longitud de onda de excitacion de 340 nm (modo laser) y longitudes de onda de emision de 615 nm y 665 nm. Se determino la razon de las senales de emision. El valor total usado fue la reaccion sin inhibidor. El valor cero 20 farmacologico usado fue XAV-939 (Tocris) en una concentracion final de 5 pM. Se determinaron los valores inhibidores (CI50) usando o bien el programa Symyx Assay Explorer® o bien Condosseo® de GeneData.
Medicion de la inhibicion celular de tanquirasa
Puesto que se ha descrito que las tanquirasas modulan el nivel celular de axina2 (Huang et al., 2009; Nature) se usa el aumento del nivel de axina2 como lectura para la determinacion de la inhibicion celular de tanquirasas en un 25 ensayo basado en Luminex.
Se siembran celulas de la linea celular de carcinoma de colon DLD1 en placas de 96 pocillos con 1,5x104 celulas por pocillo. Al dia siguiente, se tratan las celulas con una dilucion en serie de compuesto de prueba en siete etapas como triplicados con una concentracion de DMSO final del 0,3%. Despues de 24 horas, se lisan las celulas en tampon de lisis (Tris 20 mM/HCl pH 8,0, NaCl 150 mM, NP40 al 1%, glicerol al 10%) y se aclaran los lisados 30 mediante centrifugacion a traves de una placa filtrante de 96 pocillos (0,65 pm). Se aisla la proteina axina2 de los lisados celulares mediante incubacion con un anticuerpo monoclonal anti-axina2 (R&D Systems n.° MAB6078) que se une a carboxiperlas fluorescentes. Luego, se detecta especificamente la axina2 unida con un anticuerpo policlonal anti-axina2 (Cell Signaling n.° 2151) y un anticuerpo secundario fluorescente-PE apropiado. Se determina la cantidad de proteina axina2 aislada en una maquina Luminex200 (Luminex Corporation) segun las instrucciones 35 del fabricante contando 100 acontecimientos por pocillo. La inhibicion de tanquirasa por los compuestos de prueba da como resultado mayores niveles de axina2 que se correlaciona directamente con un aumento de fluorescencia detectable. Como controles, se tratan celulas con disolvente solo (control neutro) y con un inhibidor de referencia de tanquirasa IWR-2 (3E-06 M) que se refiere como control para el aumento maximo de axina2. Para su analisis, se normalizaron los datos obtenidos frente al control de disolvente no tratado y se ajustaron para la determinacion de 40 los valores de CE50 usando el software Assay Explorer (Accelrys).
Pruebas de actividad bioquimica de PARP-1: Ensayo de autoparsilacion
Se realizo el ensayo de autoparsilacion en dos etapas: la reaccion enzimatica en la que Parp-1 con cola de His transfirio ADP-ribosa biotinilada/ADP-ribosa a si misma a partir de NAD biotinilado/NAD como cosustrato y la reaccion de deteccion en la que se analizo una FRET con resolucion temporal entre anticuerpo anti-His marcado con 45 criptato unido a la cola de His de la enzima y estreptavidina marcada con Xlent® unida al residuo de parsilacion de biotina. La actividad de autoparsilacion era detectable directamente mediante el aumento en la senal de HTRF.
Se realizo el ensayo de autoparsilacion como formato de ensayo de HTRF® de 384 pocillos (Cisbio, Codolet, Francia) en placas de microtitulacion de 384 pocillos nb de bajo volumen de Greiner. Se incubaron Parp-1 con cola de His 35 nM (humano, recombinante, Enzo Life Sciences GmbH, Lorrach, Alemania) y una mezcla de bio-NAD 125 50 nM (Biolog, Life science Inst., Bremen, Alemania) y NAD 800 nM como cosustrato en un volumen total de 6 pl (Tris 100 mM/HCl, cloruro de Mg 4 mM, IGEPAL® CA630 al 0,01%, DTT 1 mM, DMSO al 0,5%, pH 8, ADN activado 13 ng/ml (BPS Bioscience, San Diego, EE.UU.)) en ausencia o presencia del compuesto de prueba (concentraciones de dilucion 10) durante 150 min a 23°C. Se detuvo la reaccion mediante la adicion de 4 pl de la disolucion de detencion/deteccion (SA-Xlent® (70 nM Cisbio, Codolet, Francia), anticuerpo Anti-His-K® 2,5 nM (anticuerpo anti-His 55 marcado con Eu, Cisbio, Codolet, Francia) en HEPES 50 mM, KF 400 mM, BSA al 0,1%, EDTA 20 mM, pH 7,0). Despues de incubacion durante 1 h a temperatura ambiente, se midio la HTRF con un lector multimodo Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) a una longitud de onda de excitacion de 340 nm (modo laser) y longitudes de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
onda de emision de 615 nm y 665 nm. Se determino la razon de las senales de emision. El valor total usado fue la reaccion sin inhibidor. El valor cero farmacologico usado fue olaparib (LClabs, Woburn, EE.UU.) en una concentracion final de 1 pM. Se determinaron los valores inhibidores (CI50) usando o bien el programa Symyx Assay Explorer® o bien Condosseo® de GeneData.
Pruebas de actividad bioqulmica de TNKS 1 y 2: ELISA de actividad (ensayo de autoparsilacion)
Para el analisis de la actividad de autoparsilacion de TNKS 1 y 2, se realizo un ELISA de actividad: en la primera etapa, se capturo TNKS con etiqueta de GST sobre una placa recubierta con glutation. Luego, se realizo el ensayo de actividad con NAD biotinilado en ausencia/presencia de los compuestos. Durante la reaccion enzimatica, TNKs con etiqueta de GST transfirio ADP-ribosa biotinilada a si misma a partir de NAD biotinilado como cosustrato. Para la deteccion, se anadio conjugado de estreptavidina-HRP que se unio a la TNKS biotinilada y se capturo de ese modo en las placas. Se detecto la cantidad de TNKS biotinilada, respectivamente autoparsilada, con un sustrato de luminiscencia para HRP. El nivel de la senal de luminiscencia se correlaciono directamente con la cantidad de TNKS autoparsilada y por tanto con la actividad de TNKS.
Se realizo el ELISA de actividad en placas de microtitulacion recubiertas con glutation de 384 pocillos (placa recubierta con glutation Express capture, Biocat, Heidelberg, Alemania). Se preequilibraron las placas con PBS. Luego se incubaron las placas con 50 pl de 20 ng/pocillo de Tnks-1 con etiqueta de GST (1023-1327 aa, preparado de manera interna), respectivamente Tnks-2 con etiqueta de GST (873-1166 aa, preparado de manera interna) en tampon de ensayo (HEPES 50 mM, cloruro de Mg 4 mM, Pluronic F-68 al 0,05%, DtT 2 mM, pH 7,7) durante la noche a 4°C. Se lavaron las placas 3 veces con PBS-Tween-20. Se bloquearon los pocillos mediante incubacion a temperatura ambiente durante 20 minutos con 50 pl de tampon de bloqueo (PBS, Tween-20 al 0,05%, BSA al 0,5%). Despues de eso, se lavaron las placas 3 veces con PBS-Tween-20. Se realizo la reaccion enzimatica en 50 pl de disolucion de reaccion (HEPES 50 mM, cloruro de Mg 4 mM, Pluronic F-68 al 0,05%, DTT 1,4 mM, DMSO al 0,5%, pH 7,7) con bio-NAD 10 pM (Biolog, Life science Inst., Bremen, Alemania) como cosustrato en ausencia o presencia del compuesto de prueba (concentraciones de dilucion 10) durante 1 hora a 30°C. Se detuvo la reaccion lavando 3 veces con PBS-Tween-20. Para la deteccion, se anadieron 50 pl de estreptavidina 20 ng/ml, conjugado de HRP (MoBiTec, Gotinga, Alemania) en PBS/Tween-20 al 0,05%/BsA al 0,01% y se incubaron las placas durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de lavar tres veces con PBS-Tween-20, se anadieron 50 pl de disolucion de sustrato de maxima sensibilidad SuperSignal ELISA Femto (ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Alemania). Tras incubacion durante un 1 minuto a temperatura ambiente, se midieron las senales de luminiscencia con un lector multimodo Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) a 700 nm. El valor total usado fue la reaccion sin inhibidor. El valor cero farmacologico usado fue XAV-939 (Tocris) en una concentracion final de 5 pM. Se determinaron los valores inhibidores (CI50) usando o bien el programa Symyx Assay Explorer® o bien Condosseo® de GeneData.
Anteriormente y a continuacion todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, “tratamiento final convencional” significa: se anade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, a valores de entre 2 y 10, dependiendo de la constitucion del producto final, se extrae la mezcla con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio y se evapora, y se purifica el residuo mediante cromatografla sobre gel de sllice y/o mediante cristalizacion. Valores de Rf en gel de sllice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometrla de masas (EM): EI (ionizacion por impacto electronico) M+
FAB (bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+
ESI (ionizacion por electropulverizacion) (M+H)+
EM-APCI (espectrometrla de masas por ionizacion qulmica a presion atmosferica) (M+H)+.
Espectrometrla de masas (EM): EI (ionizacion por impacto electronico) M+
FAB (bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+
ESI (ionizacion por electropulverizacion) (M+H)+
EM-APCI (espectrometrla de masas por ionizacion qulmica a presion atmosferica) (M+H)+.
p.f. = punto de fusion
Se obtuvieron los datos de HPLC facilitados en los ejemplos descritos a continuacion (facilitado el tiempo de retencion) de la siguiente manera:
P: Metodo de HPLC:
gradiente: 5,5 min; flujo; 2,75 ml/min de H2O/acetonitrilo-agua desde 99:1 hasta 0:100 + TFA (al 0,01% en volumen); acetonitrilo + TFA (al 0,01% en volumen); columna: Chromolith SpeedROD
RP 18e 50-4,6
longitud de onda: 220 nm
instrumento La Chrome de Merck Hitachi
N: Metodo de HPLC:
5 gradiente: 5,5 min; flujo; 2,75 ml/min de H2O/ACN-agua desde 90:10 hasta - 0:100 + TFA (al 0,01% en volumen); acetonitrilo + TFA (al 0,01% en volumen); columna: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4,6 longitud de onda: 220 nm instrumento La Chrome de Merck Hitachi
10 Se registro la 1H-RMN en un espectrometro DPX-300, DRX-400 o AVII-400 de Bruker, usando la senal residual de disolvente deuterado como referencia interna. Se notifican desplazamientos qulmicos (8) en ppm en relacion con la senal de disolvente residual (8 = 2,49 ppm para 1H-RMN en DMSO-d6). Se notifican datos de 1H-RMN tal como sigue: desplazamiento qulmico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y numero de hidrogenos). La multiplicidad se abrevia tal como sigue: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), a (ancho).
15 Se realiza la qulmica con microondas en un reactor de microondas monomodal EmrysTM Optimiser de Personal Chemistry.
Ejemplo 1.1.1
2-Metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-ilamina
imagen4
20 Se agita una mezcla de N-ciano-S-metilisotiourea (10 g; 86,84 mmol), ciclohexanona (90,7 ml; 868,37 mmol) y pirrolidina (0,36 ml; 4,34 mmol) a 150°C durante 30 min, y se agita la mezcla de reaccion de color amarillo palido a 150°C durante unas 60 h mas. Se evapora la mezcla de reaccion hasta sequedad. Se disuelve el residuo en MeOH y se purifica mediante cromatografla en una columna de gel de sllice RP18ec de Combiflash Companion; rendimiento: 5,09 g (27%), aceite (pureza: 88%).
25 Ejemplo 1.1
2-Metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
imagen5
Se disuelven 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-ilamina (5,09 g; 23,145 mmol), 3-metil-1-nitrosooxibutano (11,6 ml; 86,79 mmol) y acido trifluoroacetico (23,2 ml; 300,89 mmol) en cloroformo (300 ml), se calienta la 30 disolucion de color amarillo claro hasta 60°C y se agita durante 2 h. Se diluye la mezcla de reaccion con diclorometano y se extrae con K2CO3 al 10%. Se separa la fase acuosa y se somete a retroextraccion una vez con diclorometano, posteriormente se anade NaCl, y se extrae la mezcla de nuevo con acetato de etilo. Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan. Se adsorbe el producto en bruto obtenido de esta manera sobre sorbente y se purifica mediante cromatografla en una columna de gel de sllice SI50 de 35 Combiflash Companion XL. Despues de evaporacion de las fracciones de producto, se tritura el residuo cristalino con dietil eter, se separa por filtracion mediante succion y se seca a vaclo; rendimiento: 2,0 g (57%), cristales.
Ejemplo 1
5
10
15
20
25
imagen6
Se suspenden 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y 1-(4- fluorofenil)piperazina (91,8 ml; 0,51 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml), y se irradia la mezcla en el reactor de microondas (CEM Discover) a 150°C durante 2 h con agitacion. Se retiran los cristales precipitados por filtracion con succion, se enjuagan meticulosamente con etanol y dietil eter y se separa por filtracion con succion. Se enjuaga el producto en bruto obtenido de esta manera de nuevo con etanol caliente y dietil eter, se separa por filtracion con succion y se seca a vacio a 50°C; rendimiento: 86 mg (50%), cristales;
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,09 (s. a., 1 H), 7,13 - 6,92 (m, 4H), 3,73 - 3,61 (m, 4H), 3,15 - 3,03 (m, 4H), 2,42 - 2,35 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 1,73 - 1,54 (m, 4H).
Ejemplo 2
2-[4-(3-Fluorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A5”)
imagen7
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y 1-(3- fluorofenil)piperazina (82,6 ml; 0,51 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 y se somete a tratamiento final; rendimiento: 54 mg (32%), cristales;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,0 (s. a., 1 H), 7,28 - 7,16 (m, 1 H), 6,84 - 6,72 (m, 2H), 6,60 - 6,50 (m, 1 H), 3,70 - 3,62 (m, 4H), 3,26 - 3,18 (m, 4H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 4H).
Ejemplo 3 (referencia)
2-[4-(3-Metoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A7")
imagen8
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol), clorhidrato de 1-(3- metoxifenil)piperazina (116,5 mg; 0,51 mmol) y trietilamina (141,3 ml; 1,02 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 (tiempo de reaccion de 4 h) y se somete a tratamiento final; rendimiento: 79 mg (45%), cristales;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,13 (s. a., 1 H), 7,17 - 7,05 (m, 1 H), 6,58 - 6,52 (m, 1 H), 6,48 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,42 - 6,36 (m, 1 H), 3,76 - 3,69 (s, 3H), 3,71 - 3,61 (m, 4H), 3,21 - 3,09 (m, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 1,73 - 1,54 (m, 4H).
Ejemplo 4
5
10
15
20
25
imagen9
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y 1-(4- clorofenil)piperazina (100,2 mg; 0,51 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 y se somete a tratamiento final; rendimiento: 83 mg (47%), cristales;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,14 (s. a., 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 7,04 - 6,91 (m, 2H), 3,75 - 3,58 (m, 4H), 3,23 - 3,11 (m, 4H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 4H).
Ejemplo 5
2-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A9”)
imagen10
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y 1-(2- clorofenil)piperazina (84,9 ml; 0,51 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 y se somete a tratamiento final; rendimiento: 65 mg (37%), cristales;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,12 (s. a., 1 H), 7,42 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 1H), 3,78 - 3,63 (m, 4H), 3,06 - 2,95 (m, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,32 - 2,20 (m, 2H), 1,74 - 1,57 (m, 4H).
Ejemplo 6
2-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A11”)
imagen11
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol), clorhidrato de 1-(3- clorofenil)piperazina (118,8 mg; 0,51 mmol) y trietilamina (141,3 ml; 1,02 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 (tiempo de reaccion de 4 h) y se somete a tratamiento final; rendimiento: 51 mg (29%), cristales;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,13 (s. a., 1H), 7,29 - 7,14 (m, 1 H), 7,04 - 6,87 (m, 2H), 6,86 - 6,74 (m, 1 H), 3,77 - 3,56 (m, 4H), 3,26 - 3,13 (m, 3H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 2H), 1,76 - 1,49 (m, 4H).
Ejemplo 7(referencia)
2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A12”)
5
10
15
20
25
imagen12
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y 1-(2- metoxifenil)piperazina (98 mg; 0,51 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 (tiempo de reaccion de 4 h) y se somete a tratamiento final; rendimiento: 52 mg (30%), cristales;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,07 (s. a., 1 H), 7,03 - 6,83 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,70 - 3,61 (m, 4H), 3,01 - 2,92 (m, 4H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 4H).
Ejemplo 8
2-(4-terc-Butilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A13”)
imagen13
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y 1-terc- butilpiperazina (72,5 mg; 0,51 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 y se somete a tratamiento final; rendimiento: 42 mg (28%), cristales.
Ejemplo 9
2-[4-(Piperidin-1-carbonil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A15”)
imagen14
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y piperazin-1- ilpiperidin-1-ilmetanona (100,5 mg; 0,51 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1. Despues de un tiempo de reaccion de 4 h, se anaden de nuevo piperazin-1-ilpiperidin-1-ilmetanona (50,3 mg; 0,26 mmol) y alcohol isoamilico (0,5 ml), y se irradia la mezcla de nuevo en el reactor de microondas durante 4 h. Se disuelven los cristales obtenidos despues de tratamiento final convencional en acetonitrilo y agua y se secan por congelacion; rendimiento: 17 mg (9%), cristales;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 3,81 - 3,74 (m, 4H), 3,36 - 3,29 (m, 4H), 3,25 - 3,15 (m, 4H), 2,67 - 2,61 (m, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 4H), 1,63 - 1,47 (m, 6H).
Ejemplo 10
imagen15
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y 6-piperazin-1- ilpiridin-2-ol (91,3 mg; 0,51 mmol) en alcohol isoamllico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 9 y se somete a tratamiento final. Se purifica el producto en bruto obtenido despues de tratamiento final convencional mediante 5 cromatografla en columna, se tritura con dietil eter, se separa por filtracion con succion y se seca; rendimiento: 17 mg (10%), cristales;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,04 (s. a., 1H), 10,38 (s. a., 1H), 7,43 - 7,28 (m, 1 H), 6,21 - 6,05 (m, 1 H), 5,88 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,67 - 3,57 (m, 4H), 3,50 - 3,37 (m, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 4H).
10 Ejemplo 11 (referencia)
2-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A17”)
imagen16
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol), clorhidrato de fenilpiperazin-1-ilmetanona (115,5 mg; 0,51 mmol) y trietilamina (141,3 ml; 1,02 mmol) en alcohol isoamllico (1 ml) 15 segun el procedimiento para el ejemplo 9 (tiempo de reaccion de 6 h) y se somete a tratamiento final. Se disuelven los cristales obtenidos despues de purificacion mediante cromatografla en columna en acetonitrilo y agua y se secan por congelacion; rendimiento: 47 mg (27%), cristales;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,12 (s. a., 1 H), 7,52 - 7,36 (m, 5H), 3,84 - 3,32 (m, 8H), 2,43 - 2,31 (m, 2H), 2,31 - 2,16 (m, 2H), 1,74 - 1,54 (m, 4H).
20 Ejemplo 12
N-piridin-2-il-2-[4-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroquinazolin-2-il)piperazin-1-il]-acetamida (“A18”)
imagen17
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol), N-(2-piridil)-2- (piperazin-1-il)acetamida * 3HCl * 2H2O (279,5 mg; 0,76 mmol) y trietilamina (282,5 ml; 2,04 mmol) en alcohol 25 isoamllico (2 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 9 (tiempo de reaccion de 8 h) y se somete a tratamiento final. Se disuelven los cristales obtenidos en acetonitrilo y agua y se secan por congelacion; rendimiento: 19 mg (10%), cristales;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,06 (s. a., 1H), 9,97 (s. a., 1H), 8,36 - 8,28 (m, 1 H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,85 - 7,74 (m, 1 H), 7,16 - 7,07 (m, 1 H), 3,65 - 3,53 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 4H), 2,40 - 2,31 (m, 30 2H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 1,72 - 1,53 (m, 4H).
Ejemplo 13
5
10
15
20
25
2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A19”)
imagen18
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y N-acetilpiperazina (98 mg; 0,76 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 (tiempo de reaccion de 8 h) y se somete a tratamiento final. Se purifica el producto en bruto obtenido de esta manera mediante cromatografia en columna; rendimiento: 12 mg (8%), cristales;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,11 (s. a., 1 H), 3,61 - 3,40 (m, 8H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,70 - 1,57 (m, 4H).
Ejemplo 14
2-[4-(Morfolin-4-carbonil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A20”)
imagen19
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y morfolida del acido piperazinocarboxilico (152,3 mg; 0,76 mmol) en alcohol isoamilico (1,5 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 (tiempo de reaccion de 8 h) y se somete a tratamiento final. Se disuelven los cristales obtenidos en acetonitrilo y agua y se secan por congelacion; rendimiento: 38 mg (21%), cristales;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,11 (s. a., 1 H), 3,66 - 3,45 (m, 8H), 3,24 - 3,07 (m, 8H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 1,74 - 1,54 (m, 4H).
Ejemplo 15
2-[4-(4-Oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroquinazolin-2-il)piperazin-1-il]-N-piridin-3-ilacetamida (“A23”)
imagen20
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol), N-(3-piridil)-2- (piperazin-1-il)acetamida * 3HCl (251,9 mg; 0,76 mmol) y trietilamina (282,5 ml; 2,04 mmol) en alcohol isoamilico (2 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 (tiempo de reaccion de 4 h) y se somete a tratamiento final.
Ejemplo 16
2-(4-Trifluorometilpiperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A10”)
imagen21
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol), 4- trifluorometilpiperidina * HCl (97 mg; 0,51 mmol) y trietilamina (141,3 ml; 1,02 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 (tiempo de reaccion de 4 h) y se somete a tratamiento final. Se purifica el 5 producto en bruto obtenido de esta manera mediante cromatografia en columna; rendimiento: 43 mg (28%), cristales;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,06 (s. a., 1H), 4,38 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,94 - 2,73 (m, 2H), 2,67 - 2,45 (m, 1 H), 2,43 - 2,30 (m, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 2H), 1,81 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,74 - 1,52 (m, 4H), 1,46 - 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 17
10 2-[4-(4-Metoxifenil)-3-oxopiperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A14”)
imagen22
Se hacen reaccionar 2-metilsulfanil-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (100 mg; 0,51 mmol) y 1-(4- metoxifenil)piperazin-2-ona (105 mg; 0,51 mmol) en alcohol isoamilico (1 ml) segun el procedimiento para el ejemplo 1 (tiempo de reaccion de 4 h) y se somete a tratamiento final. Se purifica el producto en bruto obtenido de esta 15 manera mediante cromatografia en columna; rendimiento: 8 mg (4%), cristales;
metodo de HPLC P; RT/min 2,87.
De manera analoga, se obtienen los siguientes compuestos
N.° de compuesto
nombre y/o estructura Metodo de HPLC; RT/min
“A3” referencia
2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H- quinazolin-4-ona // H O P; 2,93
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,10 (s, 1H), 6,99 - 6,89 (m, 2H), 6,87 - 6,77 (m, 2H), 3,74 - 3,60 (m, 7H), 3,08 - 2,94 (m, 4H), 2,43 - 2,31 (m, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 2H), 1,74 - 1,55 (m, 4H)
“A22”
2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin- 1-il]pi ridin-3-carboxamida 0 0=/ nh2
“A24”
2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona
N.° de compuesto
nombre y/o estructura
Metodo de HPLC; RT/min
imagen23
“A26”
Trifluoroacetato de 2-[4-[2-(2-piridN)etN]piperazin-1-il]- 5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
P; 2,46
imagen24
'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d1) 8 [ppm] 9,00 - 8,92 (m, 1H), 8,62 - 8,54 (m, 1H), 8,12 - 8,06 (m,
1H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 4,18 - 3,99 (s, 4H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 6H), 2,73 - 2,65 (m, 2H), 2,44 - 2,34 (m, 2H), 1,85 - 1,67 (m, 4H)
“A27”
2-[4-(piperidin-2-carbonil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona
imagen25
“A28”
4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-2-
carboxamida
imagen26
“A30”
(2R)-1-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2- il)piperazin-2-carboxamida
imagen27
“A32”
2-[4-(3-pi ridil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H- quinazolin-4-ona
P; 2,49
imagen28
N.° de compuesto
nombre y/o estructura Metodo de HPLC; RT/min
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 11,17 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 4H), 3,27- 3,20 (m, 4H), 2,43 - 2,34 (m, 2H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 1,73 - 1,55 (m, 4H)
“A33”
2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin- 1-il]benzonitrilo °N\ H P; 3,03
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,13 (s, 1 H), 7,76 - 7,67 (m, 1 H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,16 - 7,06 (m, 1 H), 3,77 - 3,66 (m, 4H), 3,23 - 3,13 (m, 4H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 4H)
“A34”
2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin- 1-il]benzamida \ H nh2
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,11 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,1, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,13 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,42 - 2,34 (m, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 4H)
“A35”
2-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H- quinazolin-4-ona \_H JX>o P; 2,83
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 10,96 (s, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 2H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,73 - 1,55 (m, 6H)
“A36”
2-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona / Vh °\ \____/N
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,06 (s, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 2H), 6,75 - 6,63 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,66 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,93 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 1,76 -1,57 (m, 4H)
“A37”
2-[4-(2,4-dimetoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona P; 2,89
N.° de compuesto
nombre y/o estructura Metodo de HPLC; RT/min
/ 0 H 0
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 11,14 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,69 - 3,58 (m, 4H), 2,93 - 2,80 (m, 4H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 1,71 - 1,56 (m, 4H)
“A38”
2-[4-(2-cloro-4-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona Vh ci\
“A39”
2-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona Vh V_
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,10 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1 H), 7,27 - 7,11 (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 1,73 - 1,58 (m, 4H)
“A40”
2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin- 1-il]acetamida Vn / \ Vnh2
“A42”
2-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona \ H /-Q-OP '—' O P; 3,15
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,07 (s, 1 H), 6,97 - 6,84 (m, 4H), 4,60 (hept, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,71 - 3,60 (m, 4H), 3,05 - 2,95 (m, 4H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 4H), 1,30 - 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 6H)
“A43”
2-[4-[2-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
N.° de compuesto
nombre y/o estructura Metodo de HPLC; RT/min
°W H /-pop '—' o
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 11,10 (s, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 2H), 7,18 (dd, J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,1, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,42 - 2,34 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 1,73 -1,55 (m, 4H)
“A44”
2-[4-(6-metoxipiridazin-3-il)piperazin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona H /V. /N_\ P; 2,55
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,12 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66 (t, 4H), 3,49 (t, 4H), 2,43 - 2,34 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 1,72 - 1,55 (m, 4H)
“A45”
4-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin- 1-il]benzonitrilo °W M -N
“A46”
2-[4-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2- il)piperazin-1-il]fenil]acetonitrilo O /N P; 2,95
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,1 (s. a., 1 H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,67 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,17 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 4H)
“A47”
2-[4-[4-(trifluorometoxi)fenil]piperazin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
“A48”
2-[4-(4-etoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H- quinazolin-4-ona Vh P; 3,02
N.° de compuesto
nombre y/o estructura Metodo de HPLC; RT/min
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 11,09 (s, 1 H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6,86 - 6,76 (m, 2H), 3,94 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,44 - 2,34 (m, 2H), 2,19 - 2,28 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
“A49”
2-[4-(4-isopropoxifenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona Y_ / \ _/=\ V-
“A50”
2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona °N\ H ^ Q^nwn^>7<f P; 3,29
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,13 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,68 (t, 4H), 3,34 (t, 4H), 2,43 - 2,35 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 1,74 - 1,56 (m, 4H)
“A51”
2-[4-(6-metoxi-3-piridil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona \ H N; 1,82
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 7,81 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,06 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 1,74 - 1,56 (m, 4H)
“A52”
2-[4-(5-metoxi-2-piridil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona °w H
“A21”
2-[4-(3-aminopropanoil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona \H
“A25”
2-[4-(2-hidroxietil)pi perazi n-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H- quinazolin-4-ona 0N\ H hV r\_ /H-y_ ( N------' '----OH P; 2,37
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 10,96 (s, 1H), 4,38 (t, 1H), 3,56 - 3,45 (m, 6H), 2,47 - 2,29 (m, 8H), 2,28 - 2,17 (m, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 4H)
“A29” | 2-[3-(hidroximetil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H- |
N.° de compuesto
nombre y/o estructura
Metodo de HPLC; RT/min
quinazolin-4-ona
imagen29
“A31”
2-[(2R)-2-(hidroximetil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona
imagen30
“A41”
2-(3-fenilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-
ona
imagen31
“B1”
2-(4-terc-butil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H- quinazolin-4-ona
P; 2,48
imagen32
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6 +TFA-d1) 8 [ppm] 4,67 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,64 - 3,46 (m, 2H), 3,31 - ^ 3,15 (m, 2H), 2,79 - 2,67 (m, 2H), 2,48 - 2,30 (m, 2H), 1,86 - 1,67 (m, 4H), 1,41 (s, 9H)
“A53”
2-[4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
imagen33
P; 2,82
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 10,93 (s, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,25 - 4,10 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,29 - 3,13 (m, 2H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 1,76 - 1,87 (m, 2H), 1,72 - 1,54 ^ (m, 6H)
“A54”
2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H- quinazolin-4-ona
imagen34
P; 3,09
'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 10,97 (s, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,89 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,34 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 2,96 - 2,81 (m, 2H),
N.° de compuesto
nombre y/o estructura Metodo de HPLC; RT/min
2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 1,79 - 1,45 (m, 8H)
“A55”
2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H- quinazolin-4-ona 9\ H P; 3,03
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 10,98 (s, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 4,43 (d, J=11,8, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,27 - 2,21 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 4H), 1,57 - 1,45 (m, 2H)
“A56”
2-[4-(2-trifluorometil-fenil)-pi perazi n-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro- 3H-quinazolin-4-ona F Vh F^vl P; 3,30
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] 11,10 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 3,66 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 2H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 1,73 - 1,57 (m, 4H)
“A57”
2-[4-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]piperazin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona O |_j -(0H
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm]11,13 (s, 1H), 7,48 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,55 - 4,25 (m, 2H), 3,05 - 2,75 (m, 6H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 1,73 - 1,57 (m, 4H), 1,51 (s, 6H).
Datos farmacoloaicos
Tabla 2 Inhibicion de tanquirasas de algunos compuestos de formula I representativos segun la reivindicacion 1
N.° de compuesto
CE50 tanquirasa 1/2 (ensayo celular) CI50 tanquirasa 1 (ensayo enzimatico) CI50 tanquirasa 2 (ensayo enzimatico)
“A5”
C B B
“A6”
B B B
“A8”
C B B
A9”
B A B
“A10”
C B B
“A11”
B B B
“A13”
C B B
“A14”
C C C
“A15”
C C C
“A16”
C C C
N.° de compuesto
CE50 tanquirasa 1/2 (ensayo celular) CI50 tanquirasa 1 (ensayo enzimatico) CI50 tanquirasa 2 (ensayo enzimatico)
“A18”
C B B
“A19”
C C C
“A20”
C C C
“A25”
C C
“A26”
B B
“A32”
B B
“A33”
B A B
“A34”
A B
“A35”
B B B
“A36”
B A B
“A37”
B B B
“A39”
B B B
“A42”
B B
“A43”
B C
“A46”
B B
“A48”
B B
“A50”
B B
“A51”
B B B
“A53”
B B B
“A54”
B A B
“A55”
C A B
“A56”
B A B
CI50: < 0,3 pM = A 0,3 - 3 pM = B 3 - 50 pM = C
Los compuestos mostrados en la tabla 2 son compuestos particularmente preferidos segun la invencion.
Tabla 3 Inhibicion de tanquirasas y PARP1 de algunos compuestos de formula I representativos segun la reivindicacion 1
N.° de compuesto
CI50 tanquirasa 1 (ensayo de ELISA) CI50 tanquirasa 2 (ensayo de ELISA) CI50 PARP1
LO <
A A
“A6”
A A B
OO <
A A
> CD
A A B
“A10”
A A
“A11”
A A
“A33”
A A B
“A34”
A A A
“A36”
A A B
“A37”
A A
“A39”
A A
“A48”
A A
“A50”
“A51”
B B
“A53”
“A54”
A A
“A55”
A A
“A56”
A A
5 CI50: < 0,3 pM = A 0,3 - 3 pM = B 3 - 50 pM = C
Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos:
5
10
15
20
25
30
Ejemplo A: Viales para inyeccion
Se ajusta una disolucion de 100 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua bidestilada, a pH 6,5 usando acido clorhldrico 2 N, se esteriliza por filtracion, se transfiere a viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en condiciones esteriles. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se permite que se enfrle. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: disolucion
Se prepara una disolucion a partir de 1 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, y se enrasa la disolucion a 1 I y se esteriliza mediante irradiacion. Puede usarse esta disolucion en forma de colirios.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se prensa una mezcla de 1 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para dar comprimidos de tal modo que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: Grageas
Se prensan comprimidos de manera analoga al ejemplo E y posteriormente se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Capsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 en capsulas de gelatina dura de manera convencional de tal modo que cada capsula contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
Se esteriliza por filtracion una disolucion de 1 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 en 60 I de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en condiciones esteriles. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados del grupo
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “A5”
    2-[4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A6”
    2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A8”
    2-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A9”
    2-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A10”
    2-(4-trifluorometilpiperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A11”
    2-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A13”
    2-(4-terc-butilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A14”
    2-[4-(4-metoxifenil)-3-oxopiperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A15”
    2-[4-(piperidin-1-carbonil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A16”
    2-[4-(6-hidroxipiridin-2-il)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A18”
    N-piridin-2-il-2-[4-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroquinazolin-2-il)piperazin-1-illacetamida
    “A19”
    2-(4-acetilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A20”
    2-[4-(morfolin-4-carbonil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A21”
    2-[4-(3-aminopropanoil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A22”
    2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-illpiridin-3-carboxamida
    “A23”
    2-[4-(4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidroquinazolin-2-il)piperazin-1-ill-N-piridin-3-ilacetamida
    “A24”
    2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A25”
    2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A26”
    2-[4-[2-(2-piridil)etillpiperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A27”
    2-[4-(piperidin-2-carbonil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A28”
    4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-2-carboxamida
    “A29”
    2-[3-(hidroximetil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A30”
    (2R)-1-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-2-carboxamida
    “A31”
    2-[(2R)-2-(hidroximetil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A32”
    2-[4-(3-pi ridil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A33”
    2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-illbenzonitrilo
    “A34”
    2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-illbenzamida
    “A35”
    2-(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidil)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A36”
    2-[4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A37”
    2-[4-(2,4-dimetoxifenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A38”
    2-[4-(2-cloro-4-metoxi-fenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A39”
    2-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A40”
    2-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-illacetamida
    “A41”
    2-(3-fenilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A42”
    2-[4-(2-isopropoxifenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A43”
    2-[4-[2-(trifluorometoxi)fenillpiperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A44”
    2-[4-(6-metoxipiridazin-3-il)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A45”
    4-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-illbenzonitrilo
    “A46”
    2-[4-[4-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-2-il)piperazin-1-illfenillacetonitrilo
    “A47”
    2-[4-[4-(trifluorometoxi)fenillpiperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A48”
    2-[4-(4-etoxifenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A49”
    2-[4-(4-isopropoxifenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A50”
    2-[4-(4-trifluorometilfenil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A51”
    2-[4-(6-metoxi-3-piridil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A52”
    2-[4-(5-metoxi-2-piridil)piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A53”
    2-[4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A54”
    2-[4-(2-metoxi-fenil)-piperidin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A55”
    2-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A56”
    2-[4-(2-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    “A57”
    2-[4-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenillpiperazin-1-ill-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona
    y solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas 5 de los mismos en todas las razones.
  2. 2. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y opcionalmente un portador, excipiente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  3. 3. Compuestos segun la reivindicacion 1 y sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, para el uso para el tratamiento y/o la prevencion de cancer, esclerosis multiple, enfermedades cardiovasculares, lesion del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamacion.
    5 4. Compuestos para su uso segun la reivindicacion 3, para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades
    seleccionados del grupo de cancer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esofago, bronquio, laringe, faringe, torax, hueso, pulmon, colon, recto, estomago, prostata, vejiga urinaria, uterino, cuello uterino, mama, ovarios, testlculos u otros organos reproductores, piel, tiroides, sangre, ganglios linfaticos, rinon, hlgado, pancreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores solidos y tumores de transmision hematica.
    10 5. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos y
    estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de medicamento adicional.
  4. 6. Conjunto (kit) que consiste en envases independientes de
    (a) una cantidad eficaz de un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sales, solvatos, sales y estereoisomeros 15 farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y
    (b) una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
  5. 7. Compuesto segun la reivindicacion 1, 2-(4-terc-butil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3H-quinazolin-4-ona (“A13”), y/o sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
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