TW201336828A - 四氫喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式I化合物□其中U、V及W具有申請專利範圍第1項中所示之含義，其係端錨聚合酶(Tankyrase)之抑制劑，且尤其可用於治療疾病，諸如癌症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式之發炎。

Description

四氫喹唑啉酮衍生物
本發明之目的係發現具有有價值之性質之新穎化合物、具體而言彼等可用於製備藥劑者。
本發明係關於抑制端錨聚合酶(TANK)及聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1之活性之四氫喹唑啉衍生物。因此，本發明化合物可用於治療諸如癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式之發炎等疾病。本發明亦提供製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及利用包含該等化合物之醫藥組合物治療疾病之方法。
核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)係PARP酶家族之成員。此不斷增長之酶家族由PARP(例如：PARP-1、PARP-2、PARP-3及Vault-PARP)及端錨聚合酶(TANK)(例如：TANK-1及TANK-2)組成。PARP亦稱作聚(腺苷5'-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)。
與有絲分裂紡錘體相關之聚(ADP-核糖)之聚合似乎需要TANK-1。TANK-1之聚(ADP-核糖基)化作用活性可能對紡錘體兩極性之精確形成及維持具有關鍵作用。此外，已顯示，後期之前之正常端粒分離需要TANK-1之PARP活性。干擾端錨聚合酶PARP活性導致異常有絲分裂，其可能由於紡錘體檢查點活化引起瞬時細胞週期停滯，之後細胞死亡。因此，預計端錨聚合酶之抑制對增殖腫瘤細胞具有細胞毒性 效應(WO 2008/107478)。
PARP抑制劑係由M. Rouleau等人闡述於Nature Reviews(第10卷，293-301)中之臨床癌症研究(表2，第298頁)中。
根據由Horvath及Szabo(Drug News Perspect 20(3)，2007年4月，171-181)之綜述，最近研究證實，PARP抑制劑增強癌細胞死亡，此主要係由於其以不同程度干擾DNA修復。最近研究亦已證實，PARP抑制劑藉由抑制生長因子表現或藉由抑制生長因子誘導之細胞增殖反應抑制血管發生。該等發現亦可能對PARP抑制劑之活體內抗癌效應之模式具有影響。
由Tentori等人(Eur.J. Cancer,2007,43(14)2124-2133)之研究亦顯示，PARP抑制劑消除VEGF或胎盤生長因子誘導之遷移且防止在基於細胞之系統中形成小管狀網路，且在活體內損害血管發生。該研究亦證實，在PARP-1敲除小鼠中缺乏生長因子誘導之血管發生。研究結果提供靶向PARP用於抗血管發生、向PARP抑制劑在癌症治療中之用途添加新穎治療影響的證據。
眾所周知，保守信號傳導途徑中之缺陷在基本上所有癌症之起源及行為中起關鍵作用(E.A. Fearon,Cancer Cell，第16卷，第5期，2009,366-368)。Wnt途徑係抗癌療法之靶標。Wnt途徑之關鍵特徵係由β-連環蛋白破壞複合物調控之β-連環蛋白之蛋白酶解(降解)。如WTX、APC或Axin等蛋白質參與降解製程。β-連環蛋白之適當降解對於避免在許多癌症中觀察到之Wnt途徑之不當活化至關重要。端錨聚合酶抑制Axin之活性且因此抑制β-連環蛋白降解。因此，端錨聚合酶抑制劑增加β-連環蛋白降解。期刊Nature中之近期論文不僅提供對調節Wnt信號傳導之蛋白質之重要新的瞭解，而且亦進一步支持經由小分子拮抗β-連環蛋白含量及定位的方法(Huang等人，2009；Nature，第461卷，614-620)。化合物XAV939抑制DID-1-癌細胞生長。其發 現，XAV9393藉由增加AXIN1及AXIN2蛋白質之含量阻斷Wnt刺激之β-連環蛋白累積。作者之後續著作確立，XAV939經由端錨聚合酶1及2(TNKS1及TNKS2)之抑制調控AXIN含量，該兩種酶均係聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白質家族之成員(S.J. Hsiao等人，Biochimie 90,2008,83-92)。
已發現，本發明化合物及其鹽具有極有價值之藥理性質，同時充分耐受。
本發明特定而言係關於抑制端錨聚合酶1及2之式I化合物、包含該等化合物之組合物及其用於治療TANK誘導之疾病及病狀之使用方法。
此外，式I化合物可用於分離及研究TANK之活性或表現。另外，其尤其適於結合失調或紊亂TANK活性用於疾病之診斷方法中。
宿主或患者可屬於任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，尤其人類；齧齒動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。實驗研究對動物模型感興趣，從而提供人類疾病之治療模型。
可藉由活體外測試測定特定細胞對經本發明化合物治療之易感性。通常，將細胞之培養物與本發明化合物以不同濃度組合足以使活性劑(例如抗IgM)誘導細胞反應(例如表面標記之表現)之時間段(通常介於約1小時與1週之間)。可使用來自血液或來自活檢試樣之培養細胞實施活體外測試。藉由流式細胞儀使用識別標記之特異性抗體評定所表現表面標記之量。
劑量端視所用特定化合物、特定疾病、患者狀態等而變。治療劑量通常係顯著足以減少靶組織中之不期望細胞群體同時維持患者之存活率的量。通常繼續治療直至發生顯著減輕，例如細胞負荷減輕至少約50%，且可繼續治療直至體內基本上不再檢測到不期望細胞為止。
先前技術文獻
具有組胺H4受體條件活性之其他四氫喹唑啉衍生物闡述於WO 2011/078143中。
具有抗腫瘤活性之其他四氫喹唑啉衍生物闡述於WO 2006/094604中。
其他四氫喹唑啉衍生物之合成由Sekiya等人闡述於Chem.Pharm.Bull.29(4),948-954(1981)中。
本發明係關於式I化合物
其中U 表示CH2或CHR2，V 表示CH2、CHR2或CO，W 表示NR1或CR3R6，或表示NH，若U或V表示CHR2，R1 表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nNR4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，R2 表示A、Ar1、Hal、CN、COA、COOH、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、(CH2)nOH或(CH2)nNR4R5，R3 表示H、OH或OA，R4、R5 各自彼此獨立地表示H或A，R6 表示A或Ar1，Ar 表示苯基，其經以下基團單取代、二取代或三取代： Hal、A、O(CH2)pCyc、Alk、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、苯氧基、苄基氧基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nCN、NO2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NHCONH2、(CH2)nNHCOA、(CH2)nNHCOAlk、NHCOCH=CH(CH2)pNA2、CHO、COA、SO3H、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNHCOOA、O(CH2)pNHA、O(CH2)pNA2、NH(CH2)pNH2、NH(CH2)pNHCOOA、NH(CH2)pNHA、NH(CH2)pNA2、NHCOHet3、COHet3、(CH2)nHet3、O(CH2)nHet3及/或O(CH2)nCH(OH)(CH2)，Ar1 表示苯基，其未經取代或經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、苯氧基、苄基氧基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nCN、NO2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NHCONH2、(CH2)nNHCOA、CHO、COA及/或SO3H，Het 表示具有1至4個N、O及/或S原子之單環或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可未經取代或經以下基團單取代、二取代、三取代或四取代：Hal、A、(CH2)nHet3、OHet3、NH(CH2)nHet3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、苯基、苄基、CHO、COA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CN、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)pCH(OH)(CH2)pOH、(CH2)pCH(OH)(CH2)pOA、NH(CH2)pNH2、NHSO2A、NASO2A、SO2A、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O，Het3 表示具有1至4個N、O及/或S原子之單環或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可未經取代或經以下基團單取代、二取代、三取代或四取代：A、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、 (CH2)nOH、(CH2)nOA、COOA、Ar3及/或=O，A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代及/或其中一或兩個非毗鄰CH2基團可由O、NH、S、SO、SO2及/或CH=CH基團替代，Cyc表示具有3至7個C原子之環狀烷基，Alk 表示具有2、3、4、5或6個C原子之烯基或炔基，Ar3 表示苯基，其未經取代或經Hal及/或A單取代、二取代或三取代，Hal 表示F、Cl、Br或I，m 表示0、1或2，n 表示0、1、2、3或4，p 表示1、2、3或4，及其醫藥上有用之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
本發明亦係關於該等化合物之光學活性形式(立體異構體)、對映異構體、外消旋體、非對映異構體及水合物及溶劑合物。
本發明係關於式I化合物及式Ia之其互變異構體
此外，本發明係關於式I化合物之醫藥上可接受之衍生物。
術語化合物之溶劑合物被視為意指該等化合物之惰性溶劑分子加合物，其係由於其相互吸引力而形成。溶劑合物係(例如)單水合物或二水合物或烷氧化物。
應瞭解，本發明係關於鹽之溶劑合物。
術語醫藥上可接受之衍生物被視為意指(例如)本發明化合物之鹽亦及所謂前藥化合物。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「前藥」意指可在生物條件(活體外或活體內)下水解、氧化或以其他方式反應以提供活性化合物、具體而言式I化合物的式I化合物之衍生物。前藥之實例包括(但不限於)包括可生物水解部分(例如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸鹽類似物)之式I化合物之衍生物及代謝物。在某些實施例中，具有羧基官能基之化合物之前藥係羧酸之低碳烷基酯。羧酸酯通常係藉由酯化分子上存在之任一羧酸部分形成。前藥通常可使用熟知方法製備，例如彼等由Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J. Abraham編輯，2001,Wiley)及Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaard編輯，1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)所述者。
表述「有效量」表示在組織、系統、動物或人類中引起生物或醫藥反應或(例如)研究者或醫師所尋求或期望之藥劑或醫藥活性成份之量。
另外，表述「治療有效量」表示與未接受此量之相應個體相比具有以下結果之量：疾病、症候群、病況、病狀、病症或副作用得以改良治療、治癒、預防或消除或疾病、病狀或病症之進展亦減輕。
表述「治療有效量」亦涵蓋可有效地增加正常生理功能之量。
本發明亦係關於式I化合物之混合物的用途，例如，兩種非對映 異構體之比率為(例如)1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100或1：1000之混合物。
此等係立體異構體化合物之尤佳混合物。
「互變異構體」係指彼此平衡之化合物之異構體形式。異構體形式之濃度將端視發現化合物之環境而定且可端視(例如)化合物係固體或呈有機或水溶液而不同。
本發明係關於式I化合物及其鹽及製備式I化合物及其醫藥上有用之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體之方法，其特徵在於使式II化合物
與式III化合物反應
其中U、V及W具有技術方案1中指示之含義，及/或將式I之鹼或酸轉化成其鹽中之一者。
除非另外指明，否則上文及下文之基團U、V及W具有針對式I指示之含義。
A表示無支鏈(直鏈)或具支鏈烷基，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A較佳表示甲基，進而言之表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，進而言之亦表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲 基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，進而言之較佳(例如)三氟甲基。
A尤佳地表示具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
此外，A較佳表示CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2NHCH2或NHCH2CH3。
Cyc 表示具有3至7個C原子之環狀烷基，較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
Alk表示具有2、3、4、5或6個C原子之無支鏈或具支鏈烯基或炔基，較佳表示異丙烯基、丙-2-炔基、乙烯基或烯丙基。
U較佳表示CH2。
V較佳表示CH2。
W較佳表示NR1，或表示NH，若U或V表示CHR2。
W極佳表示NR1。
R2較佳表示A、Ar1、CONR4R5或(CH2)nOH。
R4較佳表示H、甲基、乙基、丙基或丁基。
R5較佳表示H、甲基、乙基、丙基或丁基。
Ar較佳表示鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-第三丁基苯基、鄰-、間-或對-羥基苯基、鄰-、間-或對-硝基苯基、鄰-、間-或對-胺基苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基胺基羰基)苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二甲基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二甲基胺基羰基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二乙基胺基)苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰- 、間-或對-(甲基磺醯胺基)苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺醯基)苯基、鄰-、間-或對-氰基苯基、鄰-、間-或對-羧基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-甲醯基苯基、鄰-、間-或對-乙醯基苯基、鄰-、間-或對-胺基磺醯基苯基、鄰-、間-或對-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、鄰-、間-或對-[3-(N,N-二乙基胺基)丙氧基]苯基，進而言之較佳2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-胺基-4-氯-、2-胺基-3-氯-、2-胺基-4-氯-、2-胺基-5-氯-或2-胺基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基胺基-或3-硝基-4-N,N-二甲基胺基苯基、2,3-二胺基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基-3,5-二氯苯基、對-碘苯基、3,6-二氯-4-胺基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙醯胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-胺基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙醯胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar 進而言之較佳表示苯基，其經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA及/或(CH2)nCONA2。
Ar1較佳表示苯基。
Ar3較佳表示苯基。
與其他取代無關，Het較佳表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，進而言之較佳1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑 基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喏啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，進一步較佳1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮雜二環[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。
雜環狀基團亦可經部分或完全氫化。
與其他取代無關，Het由此亦可較佳表示2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯啶基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-六氫吡啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-六氫吡嗪基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二 氫-2H-苯并-1,4-噁嗪基，進而言之較佳2,3-亞甲基二氧基苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、2,3-伸乙基二氧基苯基、3,4-伸乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2,3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-側氧基亞甲基二氧基)苯基或亦3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯-6-或-7-基，進而言之較佳2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-2-側氧基呋喃基、3,4-二氫-2-側氧基-1H-喹唑啉基、2,3-二氫苯并噁唑基、2-側氧基-2,3-二氫苯并噁唑基、2,3-二氫苯并咪唑基、1,3-二氫吲哚、2-側氧基-1,3-二氫吲哚或2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑基。
Het較佳表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫-吡唑基、二氫-吡啶基、二氫吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其各自未經取代或經(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O單取代、二取代或三取代。
與其他取代無關，Het3較佳表示2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，進而言之較佳1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯 并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喏啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，進一步較佳1,3-苯并間二氧環戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮雜二環[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。
雜環狀基團亦可經部分或完全氫化。
與其他取代無關，Het由此亦可較佳表示2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧環戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯啶基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-六氫吡啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-六氫吡嗪基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氫-2H-苯并-1,4-噁嗪基，進而言之較佳2,3-亞甲基二氧基苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、2,3-伸乙基二氧基苯基、3,4-伸乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2,3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-側氧基亞甲基二氧基)苯基或亦3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯-6-或- 7-基，進而言之較佳2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-2-側氧基呋喃基、3,4-二氫-2-側氧基-1H-喹唑啉基、2,3-二氫苯并噁唑基、2-側氧基-2,3-二氫苯并噁唑基、2,3-二氫苯并咪唑基、1,3-二氫吲哚、2-側氧基-1,3-二氫吲哚或2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑基。
Het3較佳表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、2,3-二氫-吡唑基、1,2-二氫-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、四氫-苯并噻吩基、噠嗪基或吡嗪基，其各自未經取代或經A、(CH2)nOH、(CH2)nOA及/或=O單取代、二取代、三取代或四取代。
Hal較佳表示F、Cl或Br以及I，尤佳F或Cl。
貫穿本發明，出現一次以上之所有基團均可相同或不同，亦即，彼此獨立。
式I化合物可具有一或多個對掌性中心且因此可以各種立體異構體形式出現。式I涵蓋所有該等形式。
因此，本發明具體而言係關於式I化合物，其中該等基團中之至少一者具有上文所指示較佳含義中之一者。化合物之一些較佳基團可由以下子式Ia至Ig表示，其符合式I且其中未更詳細命名之基團具有針對式I指示之含義，但其中在Ia中Ar表示苯基，其經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA及/或(CH2)nCONA2；在Ib中Ar1 表示苯基；在Ic中Het 表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫-吡唑基、二氫-吡啶基、二氫吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡 啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其各自未經取代或經(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O單取代、二取代或三取代；在Id中Het3 表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、2,3-二氫-吡唑基、1,2-二氫-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、四氫-苯并噻吩基、噠嗪基或吡嗪基，其各自未經取代或經A、(CH2)nOH、(CH2)nOA及/或=O單取代、二取代、三取代或四取代；在Ie中A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代；在If中U 表示CH2，V 表示CH2、CHR2或CO，W 表示NR1或CR3R6，或表示NH，若U或V表示CHR2，R1 表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nNR4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，R2 表示A、Ar1、CONR4R5或(CH2)nOH，R3 表示H、OH或OA，R4、R5 各自彼此獨立地表示H或A，R6 表示A或Ar1， Ar 表示苯基，其經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA及/或(CH2)nCONA2，Ar1 表示苯基，Het 表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫-吡唑基、二氫-吡啶基、二氫吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其各自未經取代或經(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O單取代、二取代或三取代，A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代，n表示0、1、2、3或4；在Ig中U 表示CH2，V 表示CH2，W 表示NR1，R1 表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nNR4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，R4、R5 各自彼此獨立地表示H或A，Ar 表示苯基，其經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA及/或(CH2)nCONA2， Ar1 表示苯基，Het 表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫-吡唑基、二氫-吡啶基、二氫吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，其各自未經取代或經(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O單取代、二取代或三取代，A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代，n 表示0、1、2、3或4，及其醫藥上有用之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
另外，式I化合物亦及用於其製備之起始材料係藉由本身已為人所知的方法製備，如文獻(例如在權威著作中，例如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述，確切而言係在適用於該等反應之已知反應條件下進行。此處亦可使用本身已為人所知但未在本文中更詳細提及的變化形式。
通常已知式II及III之起始化合物。然而，若其係新穎化合物，則其可藉由本身已知之方法製備。
式I化合物可較佳藉由在第一步驟中使式II化合物與式III化合物反應獲得。
端視所用條件而定，反應時間介於幾分鐘與14天之間，反應溫 度介於約-10°與180°之間，通常介於30°與170°之間，具體而言介於約60°與約160°之間。
適宜惰性溶劑之實例係烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇單甲基或單乙基醚，乙二醇二甲基醚(二乙二醇二甲醚)；酮，例如乙酮或丁酮；醯胺，例如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞碸，例如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯或該等溶劑之混合物。
尤佳者係異戊基醇。
此外，游離胺基可有利地在惰性溶劑(例如二氯甲烷或THF)中、及/或在鹼(例如三乙胺或吡啶)存在下、在介於-60°與+30°之間之溫度下以習用方式使用醯氯或酐醯化或使用未經取代或經取代之烷基鹵烷基化。
醫藥鹽及其他形式
該等本發明化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦涵蓋呈醫藥上可接受之鹽形式之該等化合物的用途，其可藉由此項技術中已知程序衍生自各種有機及無機酸及鹼。式I化合物之醫藥上可接受之鹽形式大多數係藉由習用方法來製備。若式I化合物含有羧基，則其適宜鹽中之一者可藉由使該化合物與適宜鹼反應以產生相應鹼加成鹽來形成。該等鹼係(例如)鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，例如六氫吡啶、二乙醇胺及N-甲基麩胺醯胺。同樣包括式I化合物之鋁鹽。在 某些式I化合物之情形下，可藉由用醫藥上可接受之有機及無機酸(例如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫或碘化氫)、其他礦物酸及其相應鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽及諸如此類)及烷基-及單芳基磺酸鹽(例如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽)及其他有機酸及其相應鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽及諸如此類)處理該等化合物形成酸加成鹽。因此，式I化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate或besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自黏酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸酯、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但此並不代表具有限制性。
此外，本發明化合物之鹼式鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉及鋅鹽，但此並不意欲代表具有限制性。在上述鹽中，較佳者係銨鹽；鹼金屬鹽鈉及鉀鹽，及鹼土金屬鹽鈣及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之無毒性有機鹼之式I化合物之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺，亦包括天然經取代之胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖 啡因、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苯乍生(benzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙基胺、利多卡因(lidocaine)、離胺酸、葡甲胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺及叁(羥基甲基)甲基胺(胺丁三醇(tromethamine))，但此並不意欲代表具有限制性。
可使用以下試劑四級化含有含鹼性氮之基團之本發明化合物：例如(C1-C4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基氯化物、溴化物及碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基及二戊基硫酸鹽；(C10-C18)烷基鹵；例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及芳基(C1-C4)烷基鹵，例如苄基氯化物及苯乙基溴化物。本發明之水溶性及油溶性化合物均可使用該等鹽製備。
上述較佳醫藥鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽及胺丁三醇，但此並不意欲代表具有限制性。
尤佳者係氫氯酸鹽、二氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及琥珀酸鹽。
式I之鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足量期望酸接觸、從而以習用方式引起形成鹽來製備。游離鹼可藉由使鹽形式與 鹼接觸並以習用方式分離游離鹼來再生。游離鹼形式在某一方面關於某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解度)不同於其相應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各別游離鹼形式。
如所提及，式I化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳金屬係鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺係N,N'-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺及普魯卡因。
本發明酸性化合物之鹼加成鹽係藉由使游離酸形式與足量期望鹼接觸、從而以習用方式引起形成鹽來製備。游離酸可藉由使鹽形式與酸接觸並以習用方式分離游離酸來再生。游離酸形式在某一方面關於某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解度)不同於其相應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各別游離酸形式。
若本發明化合物含有一個以上能夠形成此類型之醫藥上可接受之鹽之基團，則本發明亦涵蓋多重鹽。典型多重鹽形式包括(例如)二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉及三氫氯酸鹽，但此並不意欲代表具有限制性。
就上文所述內容而言，可見表述「醫藥上可接受之鹽」在本發明上下文中可視為意指活性成份，其包含呈其鹽中之一者形式之式I化合物，具體而言，若此鹽形式與該活性成份之游離形式或先前所用活性成份之任一其他鹽形式相比賦予該活性成份以改良藥物動力學性質時。活性成份之醫藥上可接受之鹽形式亦可提供初次具有期望藥物動力學性質之此活性成份，該活性成份先前並不具有該期望藥物動力學性質且關於其於體內治療功效方面，該期望藥物動力學性質對該活性成份甚至具有積極影響。
同位素
此外，式I化合物意欲包括其同位素標記形式。除化合物之一或 多個原子經原子質量或質量數不同於通常天然存在之原子質量或質量數之原子代替的事實外，式I化合物之同位素標記形式與此化合物相同。易於商業購得且可藉由熟知方法納入式I化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36CI。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素中之一或多者之式I化合物、其前藥或醫藥上可接受之鹽意欲為本發明之一部分。同位素標記之式I化合物可以多種有益方式使用。舉例而言，納入(例如)放射性同位素(例如3H或14C)之同位素標記之式I化合物適於藥劑及/或受質組織分佈分析。該等放射性同位素(亦即氚(3H)及碳-14(14C))由於製備簡單且可檢測性優良而尤佳。納入式I化合物中之較重同位素(例如氘(2H))由於此同位素標記之化合物之較高代謝穩定性而具有治療優勢。較高代謝穩定性直接轉變為增加之活體內半衰期或較低劑量，此在大多數情況下可代表本發明之較佳實施例。同位素標記之式I化合物通常可藉由實施合成方案及相關說明、本文中之實例部分及製備部分中所揭示之程序用易於購得之同位素標記之反應物替代無同位素標記之反應物來製備。
出於藉由一級動力同位素效應操控化合物之氧化代謝之目的，亦可向式I化合物中納入氘(2H)。一級動力同位素效應係自同位素核交換產生之化學反應之速率的變化，其又係由此同位素交換後共價鍵形成所必需之基態能量之變化引起。較重同位素之交換通常可降低化學鍵之基態能量且由此引起限制速率之鍵斷裂速率降低。若在鞍點區域中或在其附近沿多產物反應之坐標發生鍵斷裂，則可實質上改變產物分佈比。關於解釋：若氘在不可交換之位置處鍵結至碳原子，則kM/kD=2-7之速率差係典型的。若此速率差成功地適於易於氧化之式I化合物，則此化合物之活體內特性可顯著經修飾且可改良藥物動力 學性質。
在發現及研發治療劑時，熟習此項技術者試圖優化藥物動力參數，同時保留合意之活體外性質。合理地假定，許多藥物動力特性差之化合物易於氧化代謝。目前可用之活體外肝微粒體分析提供此類型氧化代謝過程之有價值資訊，進而允許合理設計經由抵抗該氧化代謝而具有改良穩定性之式I之氘化化合物。藉此顯著改良式I化合物之藥物動力特性，且該等改良可定量地表示在活體內半衰期(t/2)、最大治療效應之濃度(Cmax)、劑量反應曲線下面積(AUC)及F；以及降低之清除率、劑量及材料成本方面。
下文意欲闡釋上文：製備具有多個潛在氧化代謝攻擊位點(例如苄基氫原子及鍵結至氮原子之氫原子)之式I化合物之一系列類似物，其中各種氫原子組合由氘原子替代，使得一些、大部分或所有該等氫原子由氘原子替代。半衰期測定能夠有利且正確地測定氧化代謝抗性之改良程度。以此方式，確定由於此類型之氘-氫交換，母體化合物之半衰期可延長高達100%。
式I化合物中之氘-氫交換亦可用於達成有利修飾起始化合物之代謝物譜，以減少或消除不期望毒性代謝物。舉例而言，若毒性代謝物係經由氧化碳-氫(C-H)鍵斷裂產生，則可合理地假定氘化類似物將大大減少或消除不期望代謝物之產生，即使該特定氧化並非速率決定步驟。關於氘-氫交換之技術之其他資訊可參見例如Hanzlik等人，J. Org.Chem.55,3992-3997,1990；Reider等人，J. Org.Chem.52,3326-3334,1987；Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985；Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937,1994及Jarman等人，Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。
此外，本發明係關於包含至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之衍生物、溶劑合物及立體異構體(包括其所有比率之混合物)及視 情況賦形劑及/或佐劑的藥劑。
醫藥調配物可以劑量單元形式投與，其中每一劑量單元包含預定量之活性成份。端視所治療病況、投與方法及患者之年齡、體重及病況而定，該單元可包含(例如)0.5 mg至1 g、較佳1 mg至700 mg、尤佳5 mg至100 mg本發明化合物，或醫藥調配物可以劑量單元形式投與，其中每一劑量單元包含預定量之活性成份。較佳劑量單元調配物係彼等包含如上文所指示日劑量或部分劑量或其相應分數之活性成份者。此外，此類型之醫藥調配物可使用醫藥技術中通常已知之方法製備。
醫藥調配物可適合藉由任一期望適宜方法投與，例如經口(包括經頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)方法。此等調配物可使用醫藥技術中已知之所有方法來製備，舉例而言，藉由組合活性成份與賦形劑或佐劑。
適合經口投與之醫藥調配物可作為諸如膠囊或錠劑等獨立單元；粉劑或顆粒；存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或發泡體食品；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液投與。
因此，舉例而言，在以錠劑或膠囊形式經口投與之情形下，活性成份組份可與經口、非毒性且醫藥上可接受之惰性賦形劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。藉由將該化合物研磨成適宜微細大小並將其與以類似方式研磨之醫藥賦形劑(例如，可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備粉劑。亦可存在矯味劑、防腐劑、分散劑及染劑。
藉由如上文所述製備粉末混合物並用其填充成型明膠殼來生產膠囊。在實施填充操作之前可向粉末混合物中添加助流劑及潤滑劑， 例如，高度分散之矽酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或呈固體形式之聚乙二醇。亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉等崩解劑或增溶劑以便在服用膠囊後改良藥劑之生物利用度。
另外，倘若需要或必需，則亦可將適宜黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及染劑納入該混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、自玉米製成的甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。該等劑型中所用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(但不限於此)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。可藉由(例如)製備粉末混合物、將該混合物製粒或乾燥壓縮、添加潤滑劑及崩解劑並壓縮整體混合物以得到錠劑來調配錠劑。可藉由將以適宜方式研磨之化合物與稀釋劑或鹼如上文所述混合且視情況與黏合劑(例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、溶解阻滯劑(例如石蠟)、吸收促進劑(例如四級鹽)及/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)混合來製備粉末混合物。粉末混合物可藉由用黏合劑(例如糖漿、澱粉膏糊、阿卡迪亞(acadia)黏液或者纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕並經由網篩壓縮來製粒。作為製粒之替代方案，該粉末混合物可經過製錠機，產生非均勻形狀之塊狀體，將該等塊狀體破碎以形成顆粒。可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來潤滑該等顆粒以防黏附至錠劑鑄造模具。隨後壓縮經潤滑混合物以得到錠劑。本發明化合物亦可與自由流動之惰性賦形劑組合在一起且隨後直接壓縮以在不實施製粒或乾燥壓縮步驟情況下得到錠劑。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層及蠟光澤層組成之透明或不透明保護層。可向該等塗層中添加染劑以便於能夠區分不同的劑量單元。
口服液體(例如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單元形式製備以便於 給定數量包含預定量之化合物。可藉由將該化合物溶於具有適宜矯味劑之水溶液中來製備糖漿，而酏劑係使用非毒性醇媒劑來製備。懸浮液可藉由將化合物分散於無毒性媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(例如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。
倘若需要，則可將用於經口投與之劑量單元調配物囊封於微膠囊中。該調配物亦可以延長或延遲釋放之方式(例如藉由於聚合物、蠟及諸如此類中塗佈或嵌入粒子材料)來製備。
式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物亦可以脂質體遞送系統形式(例如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡)投與。脂質體可由多種磷脂(例如膽甾醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼)形成。
式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物亦可使用該等化合物分子可與其偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。該等化合物亦可與作為靶標藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可涵蓋聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基苯酚、聚羥乙基天冬醯胺基苯酚或聚環氧乙烷聚離胺酸，其經棕櫚醯基取代。此外，該等化合物可與一類適用於達成藥劑控制釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚-胺基己酸-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適合經皮投與之醫藥調配物可作為可與受體之表皮長期密切接觸之獨立石膏灰泥投與。因此，舉例而言，該等活性成份可藉由離子透入法自石膏灰泥遞送，如在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)之通用術語中所述。
適合局部投與之醫藥化合物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗 劑、粉劑、溶液、膏糊、凝膠、噴霧、氣溶膠或油狀物。
對於眼睛或其他外部組織(例如嘴及皮膚)治療而言，該等調配物較佳作為局部軟膏或乳霜施用。在調配以得到軟膏之情形中，該等活性成份可與石蠟或水混溶性乳霜基質一起使用。或者，該等活性成份可經調配以得到具有水包油型乳霜基質或油包水型基質之乳霜。
適合局部施用至眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，其中該等活性成份溶於或懸浮於適宜載劑、具體而言水性溶劑中。
適合在嘴中局部投與之醫藥調配物涵蓋稜形錠劑、含錠及漱口劑。
適合直腸投與之醫藥調配物可以栓劑或灌腸劑形式投與。
適合經鼻投與之醫藥調配物(其中載劑物質係固體)包含具有(例如)在20至500微米範圍內之粒徑的粗粉末，其以鼻吸入方式投與，即，藉由經鼻腔自保持靠近鼻子處之含粉末容器快速吸入。作為鼻噴霧劑或滴鼻劑與作為載劑物質之液體一起投與之適宜調配物涵蓋存於水或油中之活性成份溶液。
適合藉由吸入投與之醫藥調配物涵蓋微細粒子粉塵或煙霧，其可藉由各種含氣溶膠之加壓分配器、噴霧器或吹入器來產生。
適合陰道投與之醫藥調配物可作為子宮套、棉塞、乳霜、凝膠、膏糊、發泡體或噴霧調配物投與。
適合非經腸投與之醫藥調配物包括包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質之水性及非水性無菌注射溶液，該調配物可因該等抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質而與擬治療受體之血液具有等滲性；及可包含懸浮介質及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。該等調配物可以單劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)投與並以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，以便於在即將使用前只需要添加無菌載劑液體(例如注射用水)。按照處方製備之注射溶液及懸浮液可自無菌粉劑、顆粒及錠 劑來製備。
不言而喻，除上文特別提及成份外，該等調配物亦可包含此項技術中經常用於特定調配物類型之其他藥劑；因此，舉例而言，適用於經口投與之調配物可包含矯味劑。
式I化合物之治療有效量端視多個因素而定，該等因素包括(例如)動物之年齡及體重、需要治療之精確病況及其嚴重程度、調配物之性質及投與方法，且最終將由治療醫生或獸醫確定。然而，本發明化合物之有效量通常在0.1 mg/kg至100 mg/kg受體(哺乳動物)體重/天之範圍內且尤其通常在1 mg/kg至10 mg/kg體重/天之範圍內。因此，重70 kg之成年哺乳動物之每天實際量通常介於70 mg與700 mg之間，其中此量可作為單劑量/天或者通常以一系列分劑量(例如，2、3、4、5或6)/天投與以使得總日劑量相同。鹽或溶劑合物或其生理功能衍生物之有效量可測定為本發明化合物本身有效量之分數。可假定類似劑量適於治療上述其他病況。
可藉助個別治療組份之同時、連續或單獨分配完成此類型之組合治療。此類型之組合產物採用本發明化合物。
此外，本發明係關於包含至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之衍生物、溶劑合物及立體異構體(包括其所有比率之混合物)及至少一種其他藥劑活性成份的藥劑。
本發明亦係關於由以下之單獨包裝組成之套件(套組)(a)有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及(b)有效量之另一藥劑活性成份。
該套件包含適宜容器，例如盒、個別瓶、袋或安瓿。該套件可包含(例如)單獨安瓿，其各自含有有效量之式I化合物及/或其醫藥上 可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及有效量之呈溶解或凍乾形式之另一藥劑活性成份。
本文所用「治療」意指完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀，或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化，或防止或預防處於發生疾病或病症之風險之個體之疾病或病症。
結合式(I)化合物之術語「有效量」可意指能夠完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀、或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化、或防止或預防患有本文所揭示疾病或處於發生該疾病之風險之個體之疾病或病症(例如發炎病況、免疫病況、癌症或代謝病況)的量。
在一個實施例中，式(I)化合物之有效量係(例如)在活體外或活體內抑制細胞中之端錨聚合酶的量。在一些實施例中，與未治療細胞中之端錨聚合酶之活性相比，有效量之式(I)化合物將細胞中之端錨聚合酶抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。(例如)醫藥組合物中之式(I)化合物之有效量可為實踐期望效應之含量；例如對於經口及非經腸投與二者於單元劑量中約0.005 mg/kg個體體重至約10 mg/kg個體體重。
用途
本發明化合物適於作為哺乳動物、尤其人類之醫藥活性成份用於治療癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式之發炎。
本發明涵蓋式I化合物及/或其生理上可接受之鹽及溶劑合物之用途，其用於製備用以治療或預防癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式之發炎之藥劑。
發炎疾病之實例包括類風濕性關節炎、牛皮癬、接觸性皮炎、延遲性超敏反應及諸如此類。
亦涵蓋式I化合物及/或其生理上可接受之鹽及溶劑合物之用途， 其用於製備用以治療或預防哺乳動物之端錨聚合酶誘導之疾病或端錨聚合酶誘導之病況之藥劑，其中對於此方法，向需要該治療之患病哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。治療量根據特定疾病而變且可由彼等熟習此項技術者確定而無需過多努力。
表述「端錨聚合酶誘導之疾病或病況」係指端視一或多種端錨聚合酶之活性而定之病理病況。與端錨聚合酶活性相關之疾病包括癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式之發炎。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於治療端錨聚合酶之抑制、調控及/或調節抑制起作用之疾病。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於抑制端錨聚合酶。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物，其用於治療癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式之發炎。
本發明特定而言係關於治療或預防癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式之發炎的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或溶劑合物。
在另一態樣中，本文提供抑制表現該激酶之細胞中之端錨聚合酶的方法，該方法包含使該細胞與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或溶劑合物接觸。
式I化合物可用於治療或預防之代表性發炎病況包括(但不限於)非-ANCA(抗嗜中性粒細胞細胞質自體抗體)血管炎(例如，其中Syk功能與嗜中性粒細胞黏著、滲出及/或活化相關)、牛皮癬、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性風疹、蕁麻疹、過敏症、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、發炎腸病、刺激性腸症候群、痛風、克羅恩氏病(Crohn's disease)、黏液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、腸抗原過敏症(例如，麩質腸病)、糖尿病(例如，I型糖尿病及II型糖尿病)及肥胖症。在一些實施例中，發炎病況係皮膚病況，例如牛皮癬、風疹、蕁麻疹、濕疹、硬皮病或皮炎。在其他實施例中，發炎病況係發炎肺病，例如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或成年/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。在其他實施例中，發炎病況係胃腸道病況，例如發炎腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、特發性發炎腸病、刺激性腸症候群或痙攣性結腸。
式I化合物用於治療或預防之代表性癌症包括(但不限於)頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、中樞神經系統癌、實體瘤及血源性腫瘤。
式I化合物可用於治療或預防之代表性心血管疾病包括(但不限於)再狹窄、動脈粥樣硬化及其後果，例如中風、心肌梗塞、對心臟、肺、腸、腎、肝、胰腺、脾或腦之缺血損害。
本發明係關於治療增殖、自體免疫、抗發炎或感染疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之式I化合物。
較佳地，本發明係關於其中疾病係癌症之方法。
尤佳地，本發明係關於其中疾病係癌症之方法，其中投與係與 至少一種另一活性藥物試劑之投與同時、依序或交替。
所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑(包括抗癌劑)組合投與。本文所用術語「抗癌劑」係關於出於治療癌症之目的投與患有癌症之患者的任何藥劑。
本文所定義抗癌治療可作為唯一療法施用或除本發明化合物外亦可包括習用外科或放射療法或化學療法。此化學療法可包括一或多種以下類型之抗腫瘤劑：(i)抗增殖/抗贅瘤/損害DNA之藥劑及其組合，如用於醫學腫瘤學中者，例如，烷基化劑(例如，順鉑、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chloroambucil)、白消安(busulphan)及亞硝基脲類)；抗代謝物(例如，抗葉酸製劑，例如，氟嘧啶類，如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、羥基脲及吉西他濱(gemcitabine))；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環類抗生素，如阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、放線菌素(dactinomycin)及光輝黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如，長春花生物鹼類，如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)及紫杉烷，如紫杉醇(taxol)及紫杉德(taxotere)；拓撲異構酶抑制劑(例如，差向鬼桕毒素類(epipodophyllotoxins)，如表鬼桕毒素(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)及喜樹鹼(camptothecin))及細胞分化劑(例如所有反式-視黃酸、13-順式-視黃酸及芬維A胺(fenretinide)；(ii)細胞生長抑制劑，例如，抗雌激素類(例如，他莫西芬 (tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及碘氧芬(iodoxyfene))、雌激素受體下調劑(例如，氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素類(例如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟利坦(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑類或LHRH激動劑類(例如，戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕酮(例如，乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺(finasteride))；(iii)抑制癌細胞擴散之藥劑(例如，金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)及尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能之抑制劑)；(iv)生長因子功能之抑制劑，例如該等抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲司佐單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]及抗erbb1抗體西土西單抗(cetuximab)[C225])、法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板源生長因子家族抑制劑及(例如)肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如彼等抑制血管內皮生長因子之效應者(例如，抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)[AvastinTM]、諸如彼等揭示於公開國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中者等化合物)及可藉由其他 機制起作用之化合物(例如，利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制劑及血管抑制素)；(vi)血管損傷劑，例如康布瑞塔卡汀(combretastatin)A4及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；(vii)反義治療劑，例如，彼等引導至上文所列舉靶位者，例如，ISIS 2503、抗Ras反義劑；(viii)用於基因療法之藥劑，該等基因療法包括(例如)替代諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2等異常基因之方法、諸如彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶者等GDEPT(基因定向酶前藥療法)方法以及可提高患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法(例如多耐藥性抗基因療法)；及(ix)用於免疫療法之藥劑，該等免疫療法包括(例如)用以提高患者腫瘤細胞之免疫原性的活體外及活體內方法(例如，使用諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子轉染之方法)、降低T細胞無反應性之方法；使用經轉染免疫細胞(例如經細胞因子轉染之樹突狀細胞)的方法；使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞系的方法以及使用抗個體基因型抗體之方法。
下表1之藥劑較佳(但非排他地)與式I化合物組合。
所揭示之式I化合物及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體(包括其所有比率之混合物)較佳可與免疫調節劑、較佳抗PDL-1-或IL-12組合投與。
以下縮寫分別係指以下定義：aq(水性)、h(小時)、g(克)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫)、min.(分鐘)、mm(毫米)、mmol(毫莫耳)、mM(毫莫耳濃度)、m.p.(熔點)、eq(當量)、mL(毫升)、μL(微升)、ACN(乙腈)、AcOH(乙酸)、CDCl3(氘化氯仿)、CD3OD(氘化甲醇)、CH3CN(乙腈)、c-hex(環己烷)、DCC(二環己基碳化二亞胺)、DCM(二氯甲烷)、DIC(二異丙基碳化二亞胺)、DIEA(二異丙基乙基-胺)、DMF(二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、DMSO-d6(氘化二甲亞碸)、EDC(1-(3-二甲基-胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺)、ESI(電噴霧離子化)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(二乙基醚)、EtOH(乙醇)、HATU(六氟磷酸二甲基胺基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨鹽)、HPLC(高效液相層析)、i-PrOH(2-丙醇)、K2CO3(碳酸鉀)、LC(液相 層析)、MeOH(甲醇)、MgSO4(硫酸鎂)、MS(質譜)、MTBE(甲基第三丁基醚)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、NaBH4(硼氫化鈉)、NMM(N-甲基嗎啉)、NMR(核磁共振)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-叁-吡咯啶基-鏻鹽)、RT(室溫)、Rt(滯留時間)、SPE(固相萃取)、TBTU(四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、TLC(薄層層析)、UV(紫外線)。
活體外分析之說明 縮寫：
GST=麩胱甘肽-S-轉移酶
FRET=螢光共振能量轉移
HTRF®=(均相時間解析螢光)
HEPES=4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡嗪乙烷磺酸緩衝液
DTT=二硫蘇糖醇
BSA=牛血清白蛋白
CHAPS=洗滌劑； CHAPS=3-[(3-氯醯胺丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽
Streptavidin-XLent®係高級鏈黴抗生物素-XL665偶聯物，其中偶合條件最佳化以針對一些分析、尤其彼等需要高敏感性者產生具有增強性能之偶聯物。
端錨聚合酶1及2之生化活性測試：自體聚(ADP-核糖基)化(autoparsylation)分析
以兩步驟運行自體聚(ADP-核糖基)化分析：GST標記之端錨聚合酶-1、resp端錨聚合酶-2將生物素化ADP-核糖自作為輔受質(co-substrate)之生物素化NAD轉移至自身的酶反應，以及分析結合至該酶之GST標籤之穴狀化合物標記之抗GST與結合生物素-聚(ADP-核糖基) 化殘基之Xlent®標記之鏈黴抗生物素之間的時間解析FRET的檢測反應。自體聚(ADP-核糖基)化活性可經由HTRF信號之增加直接檢測。
自體聚(ADP-核糖基)化分析係在Greiner低體積nb 384孔微量滴定板中以384孔HTRF®(Cisbio,Codolet,France)分析格式實施且用於高通量篩選。將250 nM GST標記之端錨聚合酶-1(1023-1327 aa)、分別地約250 nM GST標記之端錨聚合酶-2(873-1166 aa)及作為輔受質之5 μM生物素-NAD(Biolog,Life science Inst.,Bremen,Germany)與5 μl總體積(50 mM HEPES、4 mM氯化Mg、0.05% Pluronic F-68、1.4 mM DTT、0.5% DMSO，pH 7.7)在測試化合物(10個稀釋濃度)不存在或存在下於30℃培育90 min。由添加1 μl 50 mM EDTA溶液停止反應。添加於50 mM HEPES、800 mM KF、0.1% BSA、20 mM EDTA、0.1% CHAPS(pH 7.0)中之2 μl檢測溶液(1.6 μM SA-Xlent®(Cisbio,Codolet,France))、7.4 nM Anti-GST-K®(Eu-標記之抗GST，Cisbio,Codolet,France)。於室溫培育1h後，用Envision多模式讀取器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)於340 nm之激發波長(雷射模式)及615 nm及665 nm之發射波長測量HTRF。測定發射信號之比率。所用之全值係無抑制劑之反應。所用之藥理零值係最終濃度5 μM之XAV-939(Tocris)。使用GeneData之程式Symyx Assay Explorer®或Condosseo®測定抑制值(IC50)。
端錨聚合酶之細胞抑制之量測
由於已闡述端錨聚合酶可調節Axin2之細胞含量(Huang等人，2009；Nature)，故在基於Luminex之分析中使用Axin2含量之增加作為測定端錨聚合酶之細胞抑制的讀數。
將結腸癌細胞系DLD1之細胞以1.5×104個細胞/孔平鋪於96孔板中。次日，將細胞在7個步驟中用連續稀釋之測試化合物處理，一式三份，最終DMSO濃度為0.3%。24小時後，在裂解緩衝液(20 mM Tris/HCl pH 8.0、150 mM NaCl、1% NP40，10%甘油)中裂解細胞並藉由離心經由96孔濾板(0.65 μm)清潔裂解物。藉由與結合至螢光羧基珠粒之單株抗Axin2抗體(R&D Systems第MAB6078號)一起培育自細胞裂解物分離Axin2蛋白質。隨後，利用多株抗Axin2抗體(Cell Signaling第2151號)及適當PE-螢光二級抗體特異性檢測所結合Axin2。在Luminex200機器(Luminex公司)中根據製造商之說明藉由對100個事件/孔進行計數來測定分離Axin2蛋白質之量。由測試化合物之端錨聚合酶之抑制產生較高含量之Axin2，其直接與可檢測螢光之增加相關。作為對照，僅用溶劑(中性對照)及用端錨聚合酶參照抑制劑IWR-2(3E-06 M)處理細胞，該IWR-2對照係Axin2之最大增加之對照。對於分析而言，針對未經處理之溶劑對照正規化所得數據且使用Assay Explorer軟體(Accelrys)將其擬合以測定EC50值。
PARP-1之生物化學活性測試：自體聚(ADP-核糖基)化分析
以兩步驟運行自體聚(ADP-核糖基)化分析：His標記之Parp-1將生物素化ADP-核糖/ADP-核糖自作為輔受質之生物素化NAD/NAD轉移至自身的酶反應，以及分析結合至酶之His標籤之穴狀化合物標記之抗His抗體與結合生物素-聚(ADP-核糖基)化殘基之Xlent®標記之鏈黴抗生物素之間的時間解析FRET的檢測反應。自體聚(ADP-核糖基)化活性可直接經由HTRF信號增加檢測。
自體聚(ADP-核糖基)化分析係在Greiner低體積nb 384孔微量滴定板中以384孔HTRF®(Cisbio,Codolet,France)分析格式實施。將35 nM His標記之Parp-1(人類，重組，Enzo Life Sciences GmbH,Lörrach,Germany)及作為輔受質之125 nM生物素-NAD(Biolog,Life science Inst.,Bremen,Germany)與800 nMNAD的混合物在測試化合物(10個稀釋濃度)不存在或存在下於23℃下以6 μl之總體積(100 mM Tris/HCl、4 mM氯化Mg、0.01% IGEPAL® CA630、1 mM DTT、0.5% DMSO pH 8、13 ng/μl活化DNA(BPS Bioscience,San Diego,US))培育150 min。藉由添加4 μl停止/檢測溶液(70 nM SA-Xlent®(Cisbio,Codolet,France)、2.5 nM Anti-His-K®(Eu-標記之抗His，Cisbio,Codolet,France)，存於50 mM HEPES、400 mM KF、0.1% BSA、20 mM EDTA,pH 7.0中)停止反應。於室溫下培育1h後，利用Envision多模式讀取器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)於340 nm之激發波長(雷射模式)及615 nm及665 nm之發射波長下量測HTRF。測定發射信號之比率。所用之全值係無抑制劑之反應。所用之藥理零值係最終濃度為1 μM之Olaparib(LClabs,Woburn,US)。使用來自GeneData之程式Symyx Assay Explorer®或Condosseo®測定抑制值(IC50)。
TNKS 1及2之生化活性測試：活性ELISA(自體聚(ADP-核糖基)化分析)
對於TNKS 1及2之自體聚(ADP-核糖基)化活性之分析而言，實施活性ELISA：在第一步驟中，將GST標記之TNKS捕獲於麩胱甘肽塗佈之板上。隨後在化合物不存在/存在下實施利用生物素化NAD之活性分析。在酶反應期間，GST標記之TNKS將生物素化ADP-核糖自作為輔受質之生物素化NAD轉移至自身。對於檢測而言，添加結合至生物素化TNKS之鏈黴抗生物素-HRP偶聯物並藉此將其捕獲於板上。利用HRP之發光受質檢測生物素化resp自體聚(ADP-核糖基)化TNKS之量。發光信號之量直接與自體聚(ADP-核糖基)化TNKS之量相關且因此與TNKS之活性相關。
在384孔麩胱甘肽塗佈之微量滴定板(Express捕獲麩胱甘肽塗佈之板，Biocat,Heidelberg,Germany)中實施活性ELISA。將板用PBS預平衡。隨後於4℃下將板與50 μl 20 ng/孔GST標記之Tnks-1(1023-1327 aa，室內製備)、分別地GST標記之Tnks-2(873-1166 aa，室內製備)在分析緩衝液(50 mM HEPES、4 mM氯化Mg、0.05% Pluronic F- 68、2 mM DTT，pH 7.7)中一起培育過夜。將板用PBS-Tween-20洗滌3次。藉由於室溫下與50 μl封阻緩衝液(PBS、0.05% Tween-20、0.5% BSA)一起培育20分鐘封阻該等孔。然後，將板用PBS-Tween-20洗滌3次。於30℃下在50 μl反應溶液(50 mM HEPES、4 mM氯化Mg、0.05% Pluronic F-68、1.4 mM DTT、0.5% DMSO，pH 7.7)與作為輔受質之10 μM生物素-NAD(Biolog,Life science Inst.,Bremen,Germany)中在測試化合物(10個稀釋濃度)不存在或存在下實施酶反應1小時。藉由用PBS-Tween-20洗滌3次停止反應。對於檢測而言，添加存於PBS/0.05% Tween-20/0.01% BSA中之50 μl 20 ng/μl鏈黴抗生物素HRP偶聯物(MoBiTec,Göttingen,Germany)並於室溫下培育30分鐘。在用PBS-Tween-20洗滌3次後，添加50 μl SuperSignal ELISA Femto最大敏感性受質溶液(ThermoFisherScientific(Pierce),Bonn,Germany)。於室溫下培育1分鐘後，利用Envision多模式讀取器(Perkin Elmer LAS Germany GmbH)於700 nm下量測發光信號。所用之全值係無抑制劑之反應。所用之藥理零值係最終濃度為5 μM之XAV-939(Tocris)。使用來自GeneData之程式Symyx Assay Explorer®或Condosseo®測定抑制值(IC50)。
上文及下文中，所有溫度均係以℃指示。在以下實例中，「習用處理」意指：倘若必需，則添加水，倘若必需，則將pH調節至介於2與10間之數值，端視終產物之組成而定，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發且產物藉由矽膠上層析及/或藉由結晶來純化。矽膠上之Rf值；溶析劑：乙酸乙酯/甲醇9：1。
質譜(MS)：EI(電子碰撞離子化)M+
FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
ESI(電噴射離子化)(M+H)+
APCI-MS(大氣壓化學離子化-質譜)(M+H)+。
質譜(MS)：EI(電子碰撞離子化)M+
FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
ESI(電噴射離子化)(M+H)+
APCI-MS(大氣壓化學離子化-質譜)(M+H)+。
m.p.=熔點
如下獲得下文所述實例中提供之HPLC數據(給出滯留時間)：P：HPLC方法：梯度：5.5 min；流速：2.75 ml/min，自99：1至0：100 H2O/乙腈
水+TFA(0.01 vol.%)；乙腈+TFA(0.01 vol.%)
管柱：Chromolith SpeedROD
RP 18e 50-4.6
波長：220 nm
Merck Hitachi La Chrome儀器
N：HPLC方法：梯度：5.5 min；流速：2.75ml/min，自90：10至0：100 H2O/ACN
水+TFA(0.01 Vol.%)；乙腈+TFA(0.01 Vol.%)
管柱：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：220 nm
Merck Hitachi La Chrome儀器
利用Bruker DPX-300、DRX-400或AVII-400光譜儀使用氘化溶劑之殘餘信號作為內部參照記錄1H NMR。相對於殘餘溶劑信號以ppm報告化學位移(δ)(對於DMSO-d6中之1H NMR，δ=2.49 ppm)。如下報告1H NMR數據：化學位移(多重性、偶合常數及氫之數量)。如下縮寫多重性：s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬)。
利用來自Personal Chemistry之單模式微波反應器EmrysTM Optimiser實施微波化學。
實例1.1.1 2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基胺
將N-氰基-S-甲基異硫脲(10 g；86.84 mmol)、環己酮(90.7 ml；868.37 mmol)及吡咯啶(0.36 ml；4.34 mmol)之混合物於150℃下攪拌30 min，且將淺黃色反應混合物於150℃下再攪拌60 h。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH中並藉由在Combiflash Companion之RP18ec矽膠管柱上層析進行純化；產率：5.09 g(27%)，油狀物(純度：88%)。
實例1.1 2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
將2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基胺(5.09 g；23.145 mmol)、3-甲基-1-亞硝基氧基丁烷(11.6 ml；86.79 mmol)及三氟乙酸(23.2 ml；300.89 mmol)溶解於氯仿(300 ml)中，將淺黃色溶液升溫至60℃並攪拌2 h。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用10% K2CO3萃取。分離水相並用二氯甲烷反萃取一次，隨後添加NaCl，且用乙酸乙酯再次萃取混合物。將合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發。將以此方式獲得之粗產物吸附於吸收劑上並藉由在Combiflash Companion XL之SI50矽膠管柱上層析進行純化。在蒸發產物部分後，將結晶殘 餘物與二乙基醚一起研磨，藉由抽吸過濾並在真空中乾燥；產率：2.0 g(57%)，晶體。
實例1 2-[4-(4-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A6」)
將2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及1-(4-氟苯基)六氫吡嗪(91.8 μl；0.51 mmol)懸浮於異戊基醇(1 ml)中，且於150℃下在攪拌下將混合物在微波(CEM Discover)中輻照2 h。利用抽吸過濾所沈澱晶體，用乙醇及二乙基醚徹底沖洗並利用抽吸過濾。將以此方式獲得之粗產物用熱乙醇及二乙基醚再次沖洗，利用抽吸過濾並於50℃下在真空中乾燥；產率：86 mg(50%)，晶體； 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.09(bs,1H),7.13-6.92(m,4H),3.73-3.61(m,4H),3.15-3.03(m,4H),2.42-2.35(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.73-1.54(m,4H)。
實例2 2-[4-(3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A5」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及1-(3-氟苯基)六氫吡嗪(82.6 μl；0.51 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應並進行處理；產率：54 mg(32%)，晶體；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.0(bs,1H),7.28-7.16 (m,1H),6.84-6.72(m,2H),6.60-6.50(m,1H),3.70-3.62(m,4H),3.26-3.18(m,4H),2.43-2.35(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.73-1.56(m,4H)。
實例3 2-[4-(3-甲氧基苯基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A7」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、1-(3-甲氧基苯基)六氫吡嗪氫氯酸鹽(116.5 mg；0.51 mmol)及三乙胺(141.3 μl；1.02 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應(反應時間4 h)並進行處理；產率：79 mg(45%)，晶體；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.13(bs,1H),7.17-7.05(m,1H),6.58-6.52(m,1H),6.48(t,J=2.3 Hz,1H),6.42-6.36(m,1H),3.76-3.69(s,3H),3.71-3.61(m,4H),3.21-3.09(m,4H),2.43-2.33(m,2H),2.31-2.18(m,2H),1.73-1.54(m,4H)。
實例4 2-[4-(4-氯苯基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A8」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及1-(4-氯苯基)六氫吡嗪(100.2 mg；0.51 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應並進行處理；產率：83 mg(47%)，晶體；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.14(bs,1H),7.29-7.19 (m,2H),7.04-6.91(m,2H),3.75-3.58(m,4H),3.23-3.11(m,4H),2.43-2.32(m,2H),2.31-2.18(m,2H),1.72-1.56(m,4H)。
實例5 2-[4-(2-氯苯基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A9」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及1-(2-氯苯基)六氫吡嗪(84.9 μl；0.51 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應並進行處理；產率：65 mg(37%)，晶體；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.12(bs,1H),7.42(dd,J=7.9,1.6 Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.23-7.13(m,1H),7.11-7.01(m,1H),3.78-3.63(m,4H),3.06-2.95(m,4H),2.43-2.33(m,2H),2.32-2.20(m,2H),1.74-1.57(m,4H)。
實例6 2-[4-(3-氯苯基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A11」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、1-(3-氯苯基)六氫吡嗪氫氯酸鹽(118.8 mg；0.51 mmol)及三乙胺(141.3 μl；1.02 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應(反應時間4 h)並進行處理；產率：51 mg(29%)，晶體；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.13(bs,1H),7.29-7.14(m,1H),7.04-6.87(m,2H),6.86-6.74(m,1H),3.77-3.56(m,4H), 3.26-3.13(m,3H),2.43-2.32(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.76-1.49(m,4H)。
實例7 2-[4-(2-甲氧基苯基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A12」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及1-(2-甲氧基苯基)六氫吡嗪(98 mg；0.51 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應(反應時間4 h)並進行處理；產率：52 mg(30%)，晶體；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.07(bs,1H),7.03-6.83(m,4H),3.79(s,3H),3.70-3.61(m,4H),3.01-2.92(m,4H),2.42-2.33(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.73-1.56(m,4H)。
實例8 2-(4-第三丁基六氫吡嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A13」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及1-第三丁基六氫吡嗪(72.5 mg；0.51 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應並進行處理；產率：42 mg(28%)，晶體。
實例9 2-[4-(六氫吡啶-1-羰基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮 (「A15」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及六氫吡嗪-1-基六氫吡啶-1-基甲酮(100.5 mg；0.51 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應。在4 h之反應時間後，再次添加六氫吡嗪-1-基六氫吡啶-1-基甲酮(50.3 mg；0.26 mmol)及異戊基醇(0.5 ml)，且再次將混合物在微波中輻照4 h。將習用處理後獲得之晶體溶解於乙腈及水中並冷凍乾燥；產率：17 mg(9%)，晶體；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]3.81-3.74(m,4H),3.36-3.29(m,4H),3.25-3.15(m,4H),2.67-2.61(m,2H),2.38-2.31(m,2H),1.81-1.67(m,4H),1.63-1.47(m,6H)。
實例10 2-[4-(6-羥基吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A16」)
根據實例9之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及6-六氫吡嗪-1-基吡啶-2-醇(91.3 mg；0.51 mmol)中異戊基醇(1 ml)中反應並進行處理。藉由管柱層析純化習用處理後獲得之粗產物，將其與二乙基醚一起研磨，利用抽吸過濾並乾燥；產率：17 mg(10%)，晶體；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.04(bs,1H),10.38(bs,1H),7.43-7.28(m,1H),6.21-6.05(m,1H),5.88(d,J=7.9 Hz,1H), 3.67-3.57(m,4H),3.50-3.37(m,4H),2.43-2.33(m,2H),2.29-2.17(m,2H),1.72-1.56(m,4H)。
實例11 2-(4-苯甲醯基六氫吡嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A17」)
根據實例9之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、苯基六氫吡嗪-1-基甲酮氫氯酸鹽(115.5 mg；0.51 mmol)及三乙胺(141.3 μl；1.02 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應(反應時間6 h)並進行處理。將藉由管柱層析純化後獲得之晶體溶解於乙腈及水中並冷凍乾燥；產率：47 mg(27%)，晶體；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.12(bs,1H),7.52-7.36(m,5H),3.84-3.32(m,8H),2.43-2.31(m,2H),2.31-2.16(m,2H),1.74-1.54(m,4H)。
實例12 N-吡啶-2-基-2-[4-(4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2-基)六氫吡嗪-1-基]乙醯胺(「A18」)
根據實例9之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、N-(2-吡啶基)-2-(六氫吡嗪-1-基)乙醯胺* 3HCl * 2H2O(279.5 mg；0.76 mmol)及三乙胺(282.5 μl；2.04 mmol)在異戊基醇(2 ml)中反應(反應時間8 h)並進行處理。將所得晶體溶解於乙腈及水中並冷凍乾燥；產率：19 mg(10%)，晶體； 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.06(bs,1H),9.97(bs,1H),8.36-8.28(m,1H),8.09(d,J=8.3 Hz,1H),7.85-7.74(m,1H),7.16-7.07(m,1H),3.65-3.53(m,4H),3.23(s,2H),2.61-2.54(m,4H),2.40-2.31(m,2H),2.27-2.19(m,2H),1.72-1.53(m,4H)。
實例13 2-(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A19」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及N-乙醯基六氫吡嗪(98 mg；0.76 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應(反應時間8 h)並進行處理。藉由管柱層析純化以此方式獲得之粗產物；產率：12 mg(8%)，晶體；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.11(bs,1H),3.61-3.40(m,8H),2.41-2.32(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.02(s,3H),1.70-1.57(m,4H)。
實例14 2-[4-(嗎啉-4-羰基)六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A20」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及六氫吡嗪基羧酸醯嗎啉(152.3 mg；0.76 mmol)在異戊基醇(1.5 ml)中反應(反應時間8 h)並進行處理。將所得晶體溶解於乙腈及水中並冷凍乾燥；產率：38 mg(21%)，晶體； 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.11(bs,1H),3.66-3.45(m,8H),3.24-3.07(m,8H),2.42-2.32(m,2H),2.31-2.17(m,2H),1.74-1.54(m,4H)。
實例15 2-[4-(4-側氧基-3,4,5,6,7,8-六氫喹唑啉-2-基)六氫吡嗪-1-基]-N-吡啶-3-基乙醯胺(「A23」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、N-(3-吡啶基)-2-(六氫吡嗪-1-基)乙醯胺* 3HCl(251.9 mg；0.76 mmol)及三乙胺(282.5 μl；2.04 mmol)在異戊基醇(2 ml)中反應(反應時間4 h)並進行處理。
實例16 2-(4-三氟甲基六氫吡啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A10」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)、4-三氟甲基六氫吡啶* HCl(97 mg；0.51 mmol)及三乙胺(141.3 μl；1.02 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應(反應時間4 h)並進行處理。藉由管柱層析純化以此方式獲得之粗產物；產率：43 mg(28%)，晶體；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]11.06(bs,1H),4.38(d,J=12.5 Hz,2H),2.94-2.73(m,2H),2.67-2.45(m,1H),2.43-2.30(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.81(d,J=12.7 Hz,2H),1.74-1.52(m,4H), 1.46-1.24(m,2H)。
實例17 2-[4-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基六氫吡嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「A14」)
根據實例1之程序使2-甲基硫烷基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(100 mg；0.51 mmol)及1-(4-甲氧基苯基)六氫吡嗪-2-酮(105 mg；0.51 mmol)在異戊基醇(1 ml)中反應(反應時間4 h)並進行處理。藉由管柱層析純化以此方式獲得之粗產物；產率：8 mg(4%)，晶體；HPLC方法P：RT/min 2.87。
類似地，獲得以下化合物：
藥理學數據
表2 一些代表性式I化合物之端錨聚合酶之抑制
IC50：<0.3 μM=A 0.3-3 μM=B 3-50 μM=C
表1中所示之化合物係本發明之尤佳化合物。
IC50：<0.3 μM=A 0.3-3 μM=B 3-50 μM=C
以下實例係關於藥劑：
實例A：注射瓶
使用2 N氫氯酸將100 g式I之活性成份及5 g磷酸氫二鈉存於3 l重蒸餾水中之溶液調節至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射瓶中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每一注射瓶含有5 mg活性成份。
實例B：栓劑
熔融20 g式I之活性成份與100 g大豆卵磷脂及1400 g可可油之混合物，將其倒入模具中並使其冷卻。每一栓劑含有20 mg活性成份。
實例C：溶液
自存於940 ml重蒸餾水中之1 g式I之活性成份、9.38 g NaH2PO4．2 H2O、28.48 g Na2HPO4．12 H2O及0.1 g苯紮氯銨製備溶液。將pH調節至6.8並將該溶液補足至1 l並藉由輻照滅菌。此溶液可以滴眼劑形式使用。
實例D：軟膏
將500 mg式I之活性成份與99.5 g凡士林在無菌條件下混合。
實例E：錠劑
將1 kg式I之活性成份、4 kg乳糖、1.2 kg馬鈴薯澱粉、0.2 kg滑 石粉及0.1 kg硬脂酸鎂之混合物以習用方式壓製以便以使每一錠劑含有10 mg活性成份之方式得到錠劑。
實例F：糖衣丸
類似於實例E壓製錠劑且隨後以習用方式利用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉及染劑之塗料塗佈。
實例G：膠囊
以習用方式以使每一膠囊含有20 mg活性成份之方式向硬明膠膠囊中引入2 kg式I之活性成份。
實例H：安瓿
將1 kg式I之活性成份存於60 l重蒸餾水中之溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每一安瓿含有10 mg活性成份。

Claims (16)

  1. 一種式I化合物 其中U 表示CH2或CHR2，V 表示CH2、CHR2或CO，W 表示NR1或CR3R6，或表示NH，若U或V表示CHR2，R1 表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nNR4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，R2 表示A、Ar1、Hal、CN、COA、COOH、COOA、CONR4R5、SO2NR4R5、(CH2)nOH或(CH2)nNR4R5，R3 表示H、OH或OA，R4、R5 各彼此獨立地表示H或A，R6 表示A或Ar1，Ar 表示苯基，其經以下單取代、二取代或三取代：Hal、A、O(CH2)pCyc、Alk、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、苯氧基、苄基氧基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nCN、NO2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NHCONH2、(CH2)nNHCOA、(CH2)nNHCOAlk、NHCOCH=CH(CH2)pNA2、CHO、COA、 SO3H、O(CH2)pNH2、O(CH2)pNHCOOA、O(CH2)pNHA、O(CH2)pNA2、NH(CH2)pNH2、NH(CH2)pNHCOOA、NH(CH2)pNHA、NH(CH2)pNA2、NHCOHet3、COHet3、(CH2)nHet3、O(CH2)nHet3及/或O(CH2)nCH(OH)(CH2)，Ar1 表示苯基，其未經取代或經以下單取代、二取代或三取代：Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、S(O)mA、苯氧基、苄基氧基、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nCN、NO2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、NHCONH2、(CH2)nNHCOA、CHO、COA及/或SO3H，Het 表示具有1至4個N、O及/或S原子之單環或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可未經取代或經以下單取代、二取代、三取代或四取代：Hal、A、(CH2)nHet3、OHet3、NH(CH2)nHet3、(CH2)nCOOH、(CH2)nCOOA、苯基、苄基、CHO、COA、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、CN、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)pCH(OH)(CH2)pOH、(CH2)pCH(OH)(CH2)pOA、NH(CH2)pNH2、NHSO2A、NASO2A、SO2A、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O，Het3 表示具有1至4個N、O及/或S原子之單環或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其可未經取代或經以下單取代、二取代、三取代或四取代：A、Hal、(CH2)nNH2、(CH2)nNHA、(CH2)nNA2、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOA、Ar3及/或=O，A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代及/或其中一或兩個非毗鄰CH2基團可由O、NH、S、SO、SO2及/或CH=CH基團替代，Cyc 表示具有3至7個C原子之環狀烷基， Alk 表示具有2、3、4、5或6個C原子之烯基或炔基，Ar3 表示苯基，其未經取代或經Hal及/或A單取代、二取代或三取代，Hal 表示F、Cl、Br或I，m 表示0、1或2，n 表示0、1、2、3或4，p 表示1、2、3或4，及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中Ar 表示苯基，其經以下單取代、二取代或三取代：Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA及/或(CH2)nCONA2，及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Ar1 表示苯基及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Het 表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫-吡唑基、二氫-吡啶基、二氫吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基(dioxolyl)、2,3- 二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基(dioxinyl)、吲唑基或苯并噻二唑基，各未經取代或經(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O單取代、二取代或三取代，及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Het3 表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、2,3-二氫-吡唑基、1,2-二氫-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、4,5-二氫-1H-[1,2,4]三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、四氫-苯并噻吩基、噠嗪基或吡嗪基，各未經取代或經A、(CH2)nOH、(CH2)nOA及/或=O單取代、二取代、三取代或四取代，及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代，及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中U 表示CH2，V 表示CH2、CHR2或CO，W 表示NR1或CR3R6，或表示NH，若U或V表示CHR2，R1 表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nN R4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，R2 表示A、Ar1、CONR4R5或(CH2)nOH，R3 表示H、OH或OA，R4、R5 各彼此獨立地表示H或A，R6 表示A或Ar1，Ar 表示苯基，其經以下單取代、二取代或三取代：Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA及/或(CH2)nCONA2，Ar1 表示苯基，Het 表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫-吡唑基、二氫-吡啶基、二氫吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，各未經取代或經(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O單取代、二取代或三取代，A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代，n 表示0、1、2、3或4，及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中U 表示CH2， V 表示CH2，W 表示NR1，R1 表示Ar、Het、COA、COAr1、COHet、CO(CH2)nNR4R5、(CH2)nHet、(CH2)nCONHAr、(CH2)nCONHHet、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nOH、(CH2)nOA或(CH2)nNR4R5，R4、R5 各彼此獨立地表示H或A，Ar 表示苯基，其經以下單取代、二取代或三取代：Hal、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA及/或(CH2)nCONA2，Ar1 表示苯基，Het 表示六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫-吡唑基、二氫-吡啶基、二氫吡喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、苯并-1,3-二氧雜環戊烯基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯基、吲唑基或苯并噻二唑基，各未經取代或經(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCONR4R5、(CH2)nSO2NR4R5及/或=O單取代、二取代或三取代，A 表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至7個H原子可由F及/或Cl替代，n 表示0、1、2、3或4，及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自以下之群 及其醫藥上可接受之溶劑合物、鹽、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
  10. 一種製備如請求項1至9中任一項之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體之方法，其特徵 在於使式II化合物 與式III化合物反應 其中U、V及W具有請求項1中所示之含義，及/或將該式I之鹼或酸轉化成其鹽之一。
  11. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1至9中任一項之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體(包括其所有比率之混合物)及視情況醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體(包括其所有比率之混合物)的用途，其用於製造用以治療及/或預防癌症、多發性硬化症、心血管疾病、中樞神經系統損傷及不同形式發炎的藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該藥劑係用於治療及/或預防選自以下之群之疾病：頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、中樞神經系統癌、實體瘤及血源性腫瘤(blood-borne tumors)。
  14. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1至9中任一項之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構體(包括其所有比率之混合物)及至少一種其他藥劑活性成份。
  15. 一種套件(套組)，其由以下各別包裝組成：(a)有效量之如請求項1至9中任一項之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、鹽及立體異構體，包括其所有比率之混合物，及(b)有效量之另一藥劑活性成份。
  16. 一種化合物2-(4-第三丁基-六氫吡嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(「B1」)，及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構體及立體異構體，包括其所有比率之混合物。
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