JP5102196B2 - テトラヒドロキナゾリノンおよびジヒドロキナゾリノン - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、タンパク質キナーゼ活性化剤または阻害剤としての式Ｉのテトラヒドロ−およびジヒドロキナゾリノンの使用、それらを製造する方法、疾患の治療のための医薬品を調製するためのそれらの使用、医薬組成物を製造するためのそれらの使用ならびに新規なテトラヒドロ−およびジヒドロキナゾリノンに関する。
（発明の背景）
重要なＢビタミン類の１つである葉酸は、コファクターのテトラヒドロ葉酸結合体の生合成のための前駆物質である。これは、その後順々に、さまざまな生体系におけるホルミルおよびヒドロキシメチルの移動剤としてその両方に役立つ（Ｂ.Ｒ.Ｂａｋｅｒ，Ｌ.Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｒ.Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｊ.Ａｍｅｒ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９５８，８０，５７７９〜５７８６）。類似物の５,８−ジデアザ−５,６,７,８−テトラヒドロ葉酸または２−置換テトラヒドロ−キナゾリノンが、化学において（Ａ.Ｇａｎｇｊｅｅ，Ａ.Ｖａｓｕｄｅｖａｎ，Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.１９９７，３４，１６６９〜１６７６；Ｇ.Ｂｅｒｎａｔｈ，Ｊ.Ｋｏｂｏｒ，Ｊ.Ｌａｚａｒ，Ｆ.Ｆｕｌｏｐ，Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ.１９９６，３３，１９８３〜１９８８；Ｇ.Ｂｅｒｎａｔｈ，Ｔ.Ｊａｎａｋｙ，Ｇ.Ｇｏｅｎｄｏｅｓ，Ｊ.Ｌａｚａｒ，Ｚ.Ｅｃｓｅｒｙ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９８３，３８，２７０〜２７１；Ｔ.Ｎｉｓｈｉｏ，Ｍ.Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｙ.Ｏｍｏｔｅ，Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ.１，１９８７，２５２３〜２５２９）、および生物学において（Ｔ.Ｓｅｋｉｙａ，Ｈ.Ｈｉｒａｎｕｍａ，Ｍ.Ｕｃｈｉｄｅ，Ｓ.Ｈａｔａ，Ｓ.Ｙａｍａｄａ，Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａ Ｂｕｌｌ.１９８１，２９，９４８〜９５４；Ｆ.Ｃｌａｕｄｉ，Ｇ.Ｇｉｏｒｇｉｏｎｉ，Ｌ.Ｓｃｏｃｃｉａ，Ｒ.Ｃｉｃｃｏｃｕｐｐｏ，Ｉ.Ｐａｎｏｃｋａ，Ｅｕｒ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９７，３２，６５１〜６６０）かなりの注目を引いた。

上記化合物については、広範な生物活性が発見されている：抗癌特性、フェシウム菌に対する抗菌作用、ジヒドロ葉酸還元酵素およびチミジル酸合成酵素の阻害（Ｍ.Ｇ.Ｎａｉｒ，Ｒ.Ｄｈａｗａｎ，Ｍ.Ｇｈａｚａｌａ，Ｔ.Ｉ.Ｋａｌｍａｎ，Ｒ.Ｆｅｒｏｎｅ，Ｙ.Ａｇｕｍｏｎｔ，Ｒ.Ｌ.Ｋｉｓｌｉｕｋ，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８７，３０，１２５６〜１２６１）、ならびに一部純化されたマウスの肝臓のホリルポリグルタメート合成酵素に対する良好な基質である能力（Ａ.Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ｒ.Ａ.Ｆｏｒｓｃｈ，Ｒ.Ｇ.Ｍｏｒａｎ，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８９，３２，７０９〜７１５）。国際公開第００４６２１４号は、心血管障害の治療のためのテトラヒドロキナゾリノン類について記載している。国際公開第０４２０２５号は、脳疾患の治療および予防のためのテトラヒドロキナゾリノン類について記載している。国際公開第０４０３４９７２号は、キネシンスピンドルタンパク質調節物質としてのキナゾリノン様誘導体について記載している。
テトラヒドロキナゾリノン誘導体を調製する公知の方法がいくつか存在する（Ｙ.Ｓａｎｅｍｉｔｓｕ，Ｓ.Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９３，５８：４１４〜４１８；Ｇ.Ｂｅｒｎａｔｈ，Ｆ.Ｆｕｌｏｐ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５：１１４８〜１１４９）。しかしながら、アミジンのマイケル付加から出発して反応性の高いアクリレート類似物、２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチルにする方法は、他の研究グループによってはこれまでに報告されていない（Ｍ.Ｌｉｍｂａｃｈ，Ｓ.Ｄａｌａｉ，Ａ.ｄｅＭｅｉｊｅｒｅ，Ａｄｖ.Ｓｙｎｔｈ.Ｃａｔａｌ.２００４，３４６：７６０〜７６６。１の化学の概要については、次を参照されたい：Ａ.ｄｅＭｅｉｊｅｒｅ，Ｓ.Ｉ.Ｋｏｚｈｕｓｈｋｏｖ，Ｌ.Ｐ.Ｈａｄｊｉａｒａｐｏｇｌｏｕ，Ｔｏｐｉｃｓ Ｃｕｒｒ.Ｃｈｅｍ.２０００，２０７：１４９〜２２７）。最近発明者らは、式１の化合物へのアミジンのマイケル付加によりシクロブテンをアニレート化したピリミジノンを合成するための融通性のある方法について記載した。しかしながら、その後の熱によるシクロブテンの開環は、ディールス−アルダー反応が後に続き、分離不可能な混合物をもたらした（Ｍ.Ｎｏｔｚｅｌ，Ｋ.Ｒａｕｃｈ，Ｔ.Ｌａｂａｈｎ，Ａ.ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｏｒｇ.Ｌｅｔｔ.２００２，４，８３９〜８４１）。
タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントへの応答のような重要な細胞活性のためのシグナル伝達経路に含まれる。特定のタンパク質キナーゼの阻害または活性化は、例えば細胞外シグナルの効果を遮断すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出することなど、これらのシグナル伝達経路に介入する方法を提供する。タンパク質キナーゼの活性の欠損は、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達経路に欠損がある種々の病理学的または臨床的症状と関連する。このような状態としては、細胞周期調節または細胞外シグナルへの応答における欠損と関連した状態を含み、例えば、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌などを含みうる、例えば免疫学的障害、自己免疫疾患および免疫不全症、増殖過剰障害などである。それ故、純化したキナーゼタンパク質の調節に活性な、例えばその化合物の存在下で特定の基質のリン酸化反応を調節する化合物は、タンパク質キナーゼ依存型の疾患および状態、例えば、哺乳動物における癌、腫瘍増殖、動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、炎症性疾患などの治療に使用することができる。
かくして、有利な治療の必要性が依然として存在するため、本発明の優先される目的は、新規な薬剤的に活性な化合物または新たな薬の効能のための化合物を提供することであった。本発明のさらなる目的は、テトラヒドロ−およびジヒドロキナゾリノンを調製する新たな方法を提供することであった。
（発明の簡単な説明）
意外なことに、一般式Ｉの化合物は、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ＰＫＢ、Ｔｉｅ２、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの群から選択される１つまたは複数のタンパク質キナーゼの効果的な調節物質（活性化剤または阻害剤）として作用する薬剤活性を示す。
それ故、本発明の１実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤の調製のための、式Ｉ、

［式中、

は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｓ−ＡまたはＨｅｔであり、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ）ｎＮＨＡ、（ＣＨ）ｎＮＡ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＨ２、（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＡ２であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＳＯ２Ａｒ２、Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ）ｎＮＨＡ、（ＣＨ）ｎＮＡ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＨ２、（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＨＡ、または（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＡ２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＡであるか、あるいは

が二重結合である場合は無しであり、
Ａｒ１は、Ｈａｌ、Ｓ−Ａ、Ｐｈ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈ、−Ｎ(ＣＨ２Ｐｈ)２からなる群から選択された１個または複数の置換基により場合により置換されているフェニルであり、
Ａｒ２は、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＯＡからなる群から選択された１個または複数の置換基により場合により置換されているフェニルであり、
Ａは、場合により１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されている１〜１２個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｈｅｔは、ＯＯＣＡ、Ｈａｌ、Ａ、(ＣＨ２)ｎＡｒ２、(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯＡ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３からなる群から選択された１個または複数の置換基により場合により置換されている単環式もしくは二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環残基（但し、前記複素環残基は、１個のＮ原子を少なくとも含有しており、１、２、３または４個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子を含有し、Ｈｅｔは、Ｎを介してピリミジノン環系に連結していることを条件とする）であり、
Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２である］
の化合物または生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体(すべての比率のそれらの混合物を含む)の使用であって、前記障害が、増殖過剰障害および非増殖過剰障害からなる群から選択されることを特徴とする使用である。
本発明の好ましい実施形態は、化合物が、
ａ）６−ベンゼンスルホニル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｂ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｐ−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｃ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｄ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｅ）６−ベンゼンスルホニル−２−［（ｐ−ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）オン
ｆ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−ビフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｇ）６−ベンゼンスルホニル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｈ）２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｉ）２−（ｐ−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｊ）２−（ｏ−ブロモフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｋ）２−（ｏ−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｌ）２−（ｐ−ベンゾイルオキシフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｍ）２−（ｏ−ビフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｎ）２−メチルチオ−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｏ）２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３）−オン
ｐ）２−（ｐ−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３）−オン
ｑ）２−（ｏ−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３）−オン
ｒ）２−（ｏ−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３）−オン
ｓ）２−［（ｐ−ベンゾイルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３）−オン
ｔ）２−（ｏ−ビフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３）−オン
ｕ）６−ベンゼンスルホニル−６−メチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｖ）６−ベンゼンスルホニル−６−エチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｗ）６−メチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｘ）６−エチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｙ）６−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｚ）６−エチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａａ）６−ベンゼンスルホニル−７−メチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）オン
ｂｂ）６−ベンゼンスルホニル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｃｃ）２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−ベンゼンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｄｄ）６−ベンゼンスルホニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｅｅ）２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｆｆ）２−ピペラジン−１イル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｇｇ）２−（モルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｈｈ）２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｉｉ）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ならびに生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体からなる（すべての比率のそれらの混合物を含む）群から選択されることを特徴とする式Ｉの化合物の使用である。
本発明による化合物の適当な塩および薬剤的に許容できる塩は、通常の毒性のない塩であり、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）等の酸付加塩、またはアミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩、またはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）等の金属塩、アンモニウム塩、あるいは有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。
用語「薬剤的に使用できる誘導体」または「薬剤的に許容できる誘導体」は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。この用語は、本発明の化合物の薬剤的に許容できる誘導体、例えば、哺乳動物に投与されたとき、本発明の化合物またはそれらの活性代謝産物を提供する（直接または間接的に）ことができるエステルまたはアミドを指す。そのような誘導体は、当業者には必要以上の実験をすることなく、それが生理学的に機能する誘導体を教示する程度まで参照により本明細書に援用されているＢｕｒｇｅｒ'ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照すれば明らかである。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖類またはオリゴペプチド類で修飾されており、生物体中で急速に開裂し、こうして本発明による活性成分を放出する例えば本発明の化合物を意味するものと解釈される。これらはまた、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５，６１〜６７（１９９５）に記載されているような本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
本発明は、また、本発明による化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の混合物にも関する。これらは特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
さらに、本発明は、本発明による化合物の多形相、例えば、無定形および結晶性多形相を含む。
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、溶質と溶媒とにより形成されたさまざまな化学量論的組成の複合体を好ましくは指す。化合物の溶媒和物という用語は、したがって、不活性溶媒分子と化合物の相互の引き付け力によって形成されるそれらの付加物を意味するものと解釈される。本発明の目的にかなうそのような溶媒和物は、溶質の生物活性を妨害することはない。好ましくは、使用されるその溶媒は、薬剤的に許容できる溶媒である。適当な薬剤的に許容できる溶媒の例としては、非限定で、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは使用されるその溶媒は水である。溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物またはアルコラートである。
本明細書に記載されているいくつかの化合物は、１つまたは複数のキラル原子を含むことができ、そうでなければ通常はエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーである２つ以上の立体異性体として存在することも可能である。したがって、本発明の化合物は立体異性体の混合物、特にエナンチオマーの混合物、同様に精製された立体異性体、特に精製されたエナンチオマー、または立体異性体に富む混合物、特にエナンチオマーに富む混合物を含む。本発明の化合物の個別の異性体、ならびに完全または部分的に平衡化したそれらの任意の混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は、１つまたは複数のキラル中心が逆になった異性体との混合物としての、上の式で表される化合物の個別の異性体も包含する。また当然のこととして、本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物も、本発明の、好ましくはそれに対応する式または下位式の化合物の範囲内に含まれる。
得られたラセミ体は、本質的に公知である方法により機械的または化学的に異性体に分解できる。ジアステレオマーは光学活性分割剤を用いた反応によりラセミ混合物から好ましく形成される。適当な分割剤の例は、光学活性酸、例えばＤ型およびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などのさまざまな光学活性カンファースルホン酸である。光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムの助けを借りたエナンチオマーの分割も有利である。適当な溶離液の例は、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出のような標準的な精製プロセスによってもジアステレオマーの分割を実施することができる。
もちろん、すでに光学活性である出発物質を用いることによって、上記の方法により本発明の光学活性化合物を得ることも可能である。
特に指示しない限り、本発明の化合物に対する言及はそれに対応する下位式の言及を好ましく含むものと理解されたい。使用および組成物を含めた以下の実施形態は、本発明の化合物に関して説明されているが、好ましくは下位式にも適用できることはまた当然である。
本明細書において使用される「基」、「残基」および「ラジカル」または「複数の基」、「複数の残基」および「複数のラジカル」という用語は、当業界でよく見られる慣例であるように、通常はそれぞれ同義語として使用される。
本明細書において使用される「場合により」という用語は、その後に記載された事象（１つまたは複数）が起こる場合と起こらない場合があることを意味し、起こる事象（１つまたは複数）と起こらない事象との両方を含む。
本明細書において使用される「置換された」という用語は、名を挙げられた１つの置換基または複数の置換基での置換を好ましく指し、特に明記しない限り多様な置換度が可能である。
本発明の主題は、特に本発明の化合物であって、１つまたは複数の置換基または基、好ましくは置換基または基の大部分が、好ましい、より好ましい、さらにより好ましいまたは特に好ましいと指摘される効果を有するものである。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を好ましくは指す。
本明細書で使用される用語「アルキル」または「Ａ」は、１個から１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素であって、場合によって１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されており、多様な置換度が可能であるものを表す。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、などが挙げられる。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、各環が３個から７個の炭素原子を好ましくは有しており、場合によってアルキルリンカー、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーを含み、それによってそれが結合することができる互いに結合している１個または複数の環を有する非芳香族環式炭化水素の環系を好ましくは表す。場合によって、「シクロアルキル」においては、多様な置換度が可能で、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されている。このアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基は、上で定義されているものである。「シクロアルキル」基の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で使用される用語「アリール」または「Ａｒ」は、場合によって置換されているベンゼン環または場合によって置換されているベンゼン環系を表し、Ａｒ１の場合は、Ｈａｌ、Ｓ−Ａ、Ｐｈ、−Ｏ(ＣＨ２)ｎ−Ｐｈ、−Ｎ(ＣＨ２Ｐｈ)２によって場合により置換されており、Ａｒ２の場合は、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＯＡによって場合により置換されており、多様な置換度が可能である。「アリール」基の例としては、限定はしないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、アントラシル、フェナントラシル、ならびにそれらの置換誘導体が挙げられる。
本明細書で使用される用語「複素環」または用語「Ｈｅｔ」は、ＯＯＣＡ、Ｈａｌ、Ａ、(ＣＨ２)ｎＡｒ２、(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯＡ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３からなる群から選択された１個または複数の置換基により場合により置換されている単環式もしくは二環式、飽和、不飽和または芳香族の３員から１２員の複素環（但し、前記複素環残基は、１個のＮ原子を少なくとも含有しており、１、２、３または４個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子を含有し、Ｈｅｔは、Ｎを介してピリミジノン環系に連結していることを条件とする）を表す。「複素環」部分の例としては、限定はしないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、などが挙げられる。
化合物、特に本発明による化合物を定義するために使用される命名法は、一般に、化合物、特に有機化合物に対するＩＵＰＡＣ組織のルールに基づいている。
細胞制御を達成する主要な機構の１つは、細胞内の生化学的経路を順次調節する膜を越える細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化反応は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最終的に細胞の応答をもたらす１つの過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化反応は、大部分はセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、タンパク質キナーゼは、それ故、それらのリン酸化反応部位の特異性により、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化反応は、そのような細胞内の遍在性の過程であるためと、細胞の表現型が、これらの経路の活性度に大きく影響されるために、多くの病状および／または疾病は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能の変異のいずれかに起因するものと現在では考えられている。このため、多くの注目がそれらの活性を調節することができるこれらタンパク質および化合物の特徴付けに向けられた（次の総説を参照：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ．，２０００，８８，２２９〜２７９）。
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸のタンパク質基質内のチロシン残基への移動に触媒作用をする酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化反応を介して多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な役割を演じていることが考えられる。シグナル伝達の正確な機構は依然として不明確であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な誘導因子であることが示されている。チロシンキナーゼは、受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有しており、一方非受容体型チロシンキナーゼはもっぱら細胞内だけである。
チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有するさまざまな膜貫通受容体からなる。かくして、受容体型チロシンキナーゼの約２０のサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。受容体のこのサブファミリーに由来するリガンドは、上皮増殖因子、ＹＧＦ−α、アンフィレグリン(amphiregulin)、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンを含む。これら受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、それはＩＳＮ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびＰＤＧＦ−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦとＦＬＫファミリーは、その２つの群の類似点のために通常一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に援用されているＰｌｏｗｍａｎらの、ＤＮ＆ Ｐ７（６）：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含むさまざまなサブファミリーからなる。これらサブファミリーのそれぞれは、さらに異なる受容体に細分化される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きいサブファミリーの１つである。それは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に援用されているＢｏｌｅｎによる、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５〜２０３１（１９９３）を参照されたい。
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは両方共、癌、乾癬および過免疫応答を含む多数の発病状態に導く細胞シグナル伝達経路に関与する。さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンは、また、ＮＹＫとも呼ばれている（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ８（１）：１１〜１５，１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアであり、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる。
血管新生は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは実はリガンドのファミリーからなる(ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０,１９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されやすいことが示されている(Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２,ｐｐ.８４１〜８４４,１９９３）。
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシン阻害剤により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子（例えば、Ｋ−Ｒａｓ、Ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。そのような癌腫としては膵癌および乳癌が挙げられる。これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、それ故、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。
ＶＥＧＦの血管新生作用は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。網膜内のこの血管増殖は視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症およびマウスにおける減少したｐＯ２レベル等の新血管新生をもたらす条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび変異体ｐ５３(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活性および分裂促進活性を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて、一般的にはよく血管新生されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトの発現は、膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。
ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌の治療に適している(Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.,３２４,ｐｐ.１〜８,１９９１）。
内皮特異性受容体型のチロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンド、アンジオポイエチン１(Ａｎｇ１)は、新規血管新生因子である(Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ,１９９６,８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.,１２：１６９８〜１７０７(１９９２)；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、もっぱら血管内皮細胞および初期の造血細胞中に発現する受容体型のチロシンキナーゼの種類を識別するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン(Ｉｇ）様のドメインが存在することを特徴とする(Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.,１９９９，２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期中すなわち血管変換(血管内腔の形成に関係する変換)および成熟の途中に作用する(Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ,１９９８,９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ,Ｋ.Ｇ.,Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ.,１９９８,８３(３)：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ ８７,１１７１〜１１８０(１９９６))。
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生による新たな血管系の変換および成熟を妨げ、したがって血管新生の過程を妨げるはずであるものと期待される。その上、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位の阻害は、チロシン残基のリン酸化反応を妨害し、血管新生の開始を妨げることに寄与するであろう。それ故、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍の増殖を遅くするかまたは完全になくすことに寄与することが想定されるはずである。したがって、不適切な血管新生が伴う癌およびその他の疾患の治療を提供することができる。
本発明は、未制御または支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＴＩＥ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。特に本発明の化合物はまた、いくつかの形態の癌の治療において使用することもできる。さらに、本発明の化合物は、いくつかの既存の癌化学療法における相加作用または相乗効果を提供することができかつ／またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を修復するために使用することができる。
本発明は、さらに、Ｒａｆキナーゼの阻害剤としての化合物に関する。タンパク質リン酸化反応は細胞機能を制御するための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的作用により、リン酸化反応とそれによる特定の目標タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化反応の顕著な役割の１つは、細胞外シグナルが、例えばｐ２１ｒａｓ／Ｒａｓ経路における一連のタンパク質リン酸化反応および脱リン酸化反応事象により増幅および伝播されるシグナル伝達にある。
ｐ２１ｒａｓ遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(Ｈ−Ｒａｓ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(Ｋ−Ｒａｓ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいて、細胞Ｒａｓ遺伝子(ｃ−Ｒａｓ)の独特の突然変異が、多くの異なるタイプの癌と関連付けられている。Ｒａｓを構造的に活性化するこれらの突然変異による対立遺伝子は、培養液中で、例えばネズミの細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を形質転換することが示されている。
ｐ２１ｒａｓ腫瘍遺伝子は、ヒトの固形癌の発生および進行に対する主たる寄与体であり、すべてのヒトの癌腫の３０％において突然変異を起こす(Ｂｏｌｔｏｎら、(１９９４）Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２９,１６５〜７４；Ｂｏｓ.(１９８９)ＣａｎｃｅｒＲｅｓ.,４９,４６８２〜９）。Ｒａｓタンパク質は、突然変異していないその通常の形態においては、殆どすべての組織内で成長因子受容体により導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Ａｖｒｕｃｈら、(１９９４)ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,２７９〜８３）。
生化学的に、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチドに結合しているタンパク質であり、ＧＴＰに結合した活性形とＧＤＰに結合した静止形の間の循環が、Ｒａｓ内在性のＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により完全に制御される。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰに結合した状態で活性である。癌細胞中のＲａｓ突然変異体において内在性ＧＴＰアーゼの活性は低下し、そのタンパク質は、その結果、例えば酵素Ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構造的増殖シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を持っている細胞の癌性増殖がもたらされる(Ｍａｇｎｕｓｏｎら、(１９９４)Ｓｅｍｉｎ．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ.,５，２４７〜５３）。Ｒａｓプロト癌遺伝子は、高等真核生物における受容体タイプおよび非受容体タイプのチロシンキナーゼにより惹起された増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に損なわれていないＣ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を必要とする。
Ｃ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を活性化するためには活性化したＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ/Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在かなり明らかにされている。Ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を、非活性化抗体をＲａｆキナーゼに投与することによるか、またはＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ）の同時発現により阻害することで活性なＲａｓの効果を阻害することによって、形質転換した細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２６９，３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら、(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)および総説は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ.＆Ｔｈｅｒａｐ.(２０００),８８,２２９〜２７９を参照されたい。
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、さまざまなヒト腫瘍タイプの増殖の阻害とインビトロおよびインビボにおいて相関している(Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６,２,６６８〜７５)。
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ ＯｎｃｏｇｅｎｅＨａｎｄｂｏｏｋにおいて；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ,Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ,ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編者），Ｂｅｒｌｉｎ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
以下の３つのアイソザイムの特性が示されている：
Ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５)、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５)が明らかである。これらの酵素はさまざまな組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ泌尿生殖器組織および脳組織に発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１)。
Ｒａｆ遺伝子はプロト癌遺伝子であり、それらは、特別に改変された形態で発現するとき細胞の悪性転換を惹起することができる。発癌活性化をもたらす遺伝的障害は、タンパク質のＮ−末端の負の制御ドメインの除去またはそれとの干渉により、構造的に活性なタンパク質キナーゼを発生する(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターにより用意された発癌作用があるが野生型ではないＲａｆタンパク質の異形をＮＩＨ３Ｔ３中に微量注入することにより、形態変換が生じ、ＤＮＡの合成が促進される(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。
そのような訳で、活性化されたＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(Ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の妨害に起因する成長停止に打ち勝つため、分裂促進因子のシグナル伝達の下流のエフェクターの候補である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ ＯｎｃｏｇｅｎｅＨａｎｄｂｏｏｋにおいて、Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者), Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、ｐｐ.２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。
Ｃ−Ｒａｆ機能は、さまざまな膜結合型腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、分裂促進因子によりリン酸化反応を介して制御され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ５８：６４８〜６５７）、それは、また、細胞内分布にも影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７)およびインターロイキン−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７)などが挙げられる。
細胞の分裂促進因子処理の後、一時的に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転位する(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.ＢｒａｉｎＲｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが変化し(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９８９)Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓにおいて，Ｎ.Ｃｏｂｕｒｎ(編者), Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ.,Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ｐｐ.３３９〜３７４）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Ｊａｍａｌ,Ｓ.ら、(１９９０)Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら、(１９８９)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら、(１９８９)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
Ｒａｆ−１を細胞外の分裂促進因子によって活性化するには、少なくとも２つの独立した経路：１つは、タンパク質キナーゼＣ(ＫＣ）を含有するもの、第２としておよびタンパク質チロシンキナーゼにより惹起されるもの、が存在する(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ８８：１２２７）。いずれの場合においても活性化にはＲａｆ−１タンパク質のリン酸化反応を必要とする。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得る、または、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１制御ドメインへの結合により惹起される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
タンパク質キナーゼＰＫＢ（ＡＫＴおよびＲＡＣ−ＰＫとしても知られる）は、セリン／トレオニンキナーゼのＡＫＴ／ＰＫＢファミリーのメンバーであり、ヒト悪性腫瘍におけるシグナル経路の多様な組合せに含まれていることが示された（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ.Ｓｉｇｎａｌ．，２００２，１４，３８１〜３９５）。ＰＫＢは、ＡＫＴ／ＰＫＢファミリーの他のメンバーと同様に、刺激されていない細胞のサイトゾル中に位置しており、刺激を受けると細胞膜に転位する。ＰＫＢの転位は、血小板由来増殖因子、上皮細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子を含む多数のリガンド、例えば熱ショックおよび高浸透圧等の細胞ストレス、ならびにインスリンによって活性化することができ（Ｂｏｓ，ＴｒｅｎｄｓＢｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ．，１９９５，２０，４４１〜４４２）、他の研究は、ワートマニンに感じやすいＰＩ３キナーゼによりこの活性化がなされることを示した（Ｆｒａｎｋｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６６５〜６６８）。原形質膜に一旦局在化すると、ＰＫＢは、アポトーシス、インスリンの代謝効果、分化および／または増殖、タンパク質合成ならびにストレス応答を含めた細胞内のいくつかの機能を媒介することが示されている（ＡｌｅｓｓｉおよびＣｏｈｅｎ，Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｇｅｎｅｔ.Ｄｅｖ．，１９９８，８：５５〜６２；Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９８，１０，２６２〜２６７）。
ＰＫＢは、１９９１年に３つのグループによって独立にクローン化された（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５４，２７４〜２７７；ＣｏｆｆｅｒおよびＷｏｏｄｇｅｔｔ，Ｅｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９１，２０１，４７５〜４８１；Ｊｏｎｅｓら、ＣｅｌｌＲｅｇｕｌ．，１９９１，２，１００１〜１００９）が、そのヒトの原発性胃癌との関連は、早くも１９８７年に認められた（Ｓｔａａｌら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ，１９８７，８４，５０３４〜５０３７）。ＰＫＢαの配列決定により、ＰＫＡ（約６８％）およびＰＫＣアイソザイム（約７３％）に対するキナーゼドメイン内の相同性が明らかとなり（Ｊｏｎｅｓら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ．，１９９１，８８，４１７１〜５）、これがそのＰＫＢとしての改名をもたらした真相である。ＰＫＢには３つのイソ型および２つのスプライスバリアントが存在する（ＰＫＢα,β,γ,β１,γ１；Ｂｒａｚｉｌら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏ Ｓｃｉ，２００１，２６，６５７〜６６３）。ＰＫＢαは、胃腺癌および乳癌細胞系において増幅または過剰発現することが見出された（Ｓｔａａｌら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ．，１９８７，８４，５０３４〜７；Ｊｏｎｅｓら、ＣｅｌｌＲｅｇｕｌ．，１９９１，２，１００１〜９）。ＰＫＢβは、乳癌において３％（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ，１９９５ ６４，２８０〜５）、膵癌において１２％（Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ, Ｕ.Ｓ.Ａ．，１９９６，９３，３６３６〜４１）、卵巣癌において１５％（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ，１９９５，６４，２８０〜５；Ｃｈｅｎｇら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.ＳｃｉＵ.Ｓ.Ａ．，１９９２，８９，９２６７〜７１）の増幅または過剰発現をする。
ＰＫＢγは、エストロゲン受容体欠乏性乳癌およびアンドロゲン非依存性前立腺細胞系において過剰発現する（Ｎａｋａｔａｎｉら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.１９９９，２７４，２１５２８〜３２）。
ＰＫＢは、染色体バンド１４ｑ３２における染色体再配置内に含まれる遺伝子であることが提議されている。この座位は、ヒトＴ細胞悪性腫瘍、例えば前リンパ球性白血病および混合型小児白血病において再配列を受けることが知られている（Ｓｔａａｌら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１９８８，２，９６〜９８）。
ＰＫＢは、また、ＡＳＫ−１、Ｂａｄ、Ｃａｓｐａｓｅ９およびＦＫＨＲの抑制性のリン酸化反応によって「プログラム細胞死」またはアポトーシスを防止する役割を果たす（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ２００１，１４，２８１〜３９５の総説を参照）。ＰＫＢは、ＵＶ放射（Ｄｕｄｅｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６６１〜６６５）、ＩＧＦ１の神経細胞からの離脱、細胞外マトリックスからの脱離、ストレスおよび熱ショック（ＡｌｅｓｓｉおよびＣｏｈｅｎ，Ｃｕｒｒ.Ｏｐｉｎ.Ｇｅｎｅｔ.Ｄｅｖ．，１９９８，８：５５〜６２）を含めた多数の作用因子から細胞を保護するためにそれらに生存シグナル（Ｌａｗｌｏｒら、Ｊ.ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，１１４，２９０３〜２９１０の総説を参照）を提供することが示されている。
二重に特異的なホスファターゼＰＴＥＮ（第１０染色体から削除されたホスファターゼとテンシンの相同体）は、Ｐｔｄｌｎｓ(３,４,５)Ｐ３の脱リン酸化により細胞中のＰｔｄｌｎｓ(３,４,５)Ｐ３濃度を増す。Ｐｔｄｌｎｓ(３,４,５)Ｐ３は、ＰＫＢのＰＨドメイン（プレクストリン相同ドメイン）に結合する。この結合は、ＰＫＢの膜転位および活性化に対する基本的なステップである。ＰＴＥＮは、神経膠芽腫およびメラノーマ細胞系、進行性前立腺癌ならびに子宮内膜癌の大部分において突然変異した腫瘍抑制遺伝子である。さらにそれは、遺伝性疾患、例えば、カウデン病、レルミット−デュクロ病およびＢａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群等の患者の＞８０％において削除されている。これらの患者は、多発性良性腫瘍(ｈａｒｍａｔｏｍａｓ)ならびに乳房および甲状腺の悪性腫瘍への感受性増大を含めた多数の類似の特徴を見せる（ＤｉＣｒｉｓｔｏｆａｎｏら、Ｃｅｌｌ，２０００，１００，３８７〜３９０）。
ＰＴＥＮ＋／−ヘテロ接合体マウス（ＰＴＥＮ−／−ヘテロ接合体マウスは生存できない）由来の細胞系は、ＰＫＢ活性の増大と平行してＰｔｄｌｎｓ(３,４,５)Ｐ３濃度の増大を示し、それに伴ってアポトーシスへの感受性が減少する（Ｄｉ Ｃｈｒｉｓｔｏｆａｎｏら、Ｎａｔ.Ｇｅｎｅｔ.１９９８，１９，３４８〜３５５；Ｓｔａｍｂｏｌｉｃら、Ｃｅｌｌ，１９９８，９５，２９〜３９，Ｍｙｅｒｓら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｉ.Ｕ.Ｓ.Ａ．，１９９８，９６：１３５１３〜１３５１８）。
ＰＫＢはまた、ｐ２１細胞周期阻害剤を阻害することによって細胞周期の進行を促進することもできる(Ｚｈｏｕら、Ｎａｔ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.,２００２,３：２４５〜２５２)。
これらの知見により、正常なアポトーシスへの進行を避けることによって癌腫の優先的な生存および増殖を可能にする癌細胞で見られるＰＫＢの過剰発現を説明することができる。
今のところＰＫＢの活動を効果的に阻害する公知の治療薬はない。したがって、化学療法薬としてすべての種類の癌におけるプロアポトーシスタンパク質の活性化に対するＰＫＢ機能を効果的に阻害することができる、さらなる薬剤に対する必要性が長期にわたって感じられるままとなっている。
タンパク質キナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制限および／または調節し、さまざまな疾患の治療のための薬剤として使用することができる小化合物を同定することが望ましく、本発明の目的である。
したがって、本発明のさらなる好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤を調製するための式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、タンパク質キナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害の治療および／または予防のための薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用である。
本明細書で論ずる障害は、たいてい、２つのグループ、増殖過剰障害および非増殖過剰障害に分けられる。これに関連して、感染症または伝染病、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性障害として見なされ、そのうち、感染症、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非増殖過剰障害として通常は見なされる。これに関連して、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性障害として見なされ、そのすべてが増殖過剰障害として通常は見なされる。
したがって、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤を調製するための式Ｉの化合物の使用であって、その障害が増殖過剰障害および非増殖過剰障害からなる群から選択されることを特徴とする。
本発明の好ましい実施形態に置いて、障害は非癌性である。
それ故、式Ｉの化合物は、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症、子宮内膜症、瘢痕、感染症類、ヘリコバクター・ピロリ感染、Ａ型インフルエンザ感染、良性前立腺肥大症、免疫不全症、自己免疫疾患、免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、循環器疾患、腎疾患および血管新生障害、メサンギウム細胞増殖障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶反応、糸球体症、代謝障害および神経変性疾患からなる群から選択される障害の治療および／または予防のための薬剤の調製に使用することができる。
本発明と一致する感染症としては、限定はしないが、バクテリア、菌類、ウイルスおよび原虫などの病原微生物により引き起こされる感染症、例えば、インフルエンザ(Ｐｌｅｓｃｈｋａ，Ｓ.ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.２００１，３，３０１〜３０５頁)、レトロウイルスによる例えばＨＩＶ感染(Ｙａｎｇ，Ｘ.ら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.１９９９，２７４，２７９８１〜２７９８８頁；Ｐｏｐｉｋ，Ｗら、ＭｏｌＣｅｌ Ｂｉｏｌ.１９９６，１６，６５３２〜６５４１頁)、Ｂ型肝炎(Ｂｅｎｎ，Ｊら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.１９９５，９２，１１２１５〜１１２１９頁)、Ｃ型肝炎(Ａｏｋｉら、Ｊ.Ｖｉｒｏｌ.２０００，７４，１７３６〜１７４１頁)、パピローマウイルス感染、パラインフルエンザ感染、ライノウイルス感染、アデノウイルス感染、ヘリコバクター・ピロリ感染、ならびに皮膚のウイルスおよびバクテリア感染(例えば、口唇ヘルペス、いぼ、水痘、伝染性軟属腫、帯状疱疹、おでき、蜂巣炎、丹毒、膿痂疹、たむし、足白癬および白癬)が挙げられる。
さらに、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤を調製するための式Ｉの化合物の使用であって、その障害が増殖過剰障害からなる群から選択されることを特徴とする。
細胞増殖の調節不全と関連する多数の障害が存在する。重要な状態としては、限定はしないが、以下の状態が挙げられる。主題化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層への増殖および／または遊走があって、その血管を通る血流の制限、例えば新生内膜の閉塞性破壊、をもたらすさまざまな状態の治療において有用である。重要な閉塞性血管状態としては、アテローム性動脈硬化症、移植手術後の移植片冠血管疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲補綴移植片狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、などが挙げられる。
さらに、式Ｉの化合物は、抗血管新生特性を好ましくは示す。したがって、本発明の化合物は、関節炎および再狭窄を含む血管増殖性障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を含む線維性障害；糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、臓器移植拒絶反応および糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖性障害；乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症および神経変性疾患を含む代謝障害、などの新血管形成および／または血管透過性と関連する障害の領域における細胞増殖を特徴とする哺乳動物を苦しめる１つまたは複数の疾患の治療に有利に採用することができる。
血管新生過程は、予め存在する脈管構造から新しい血管、一般的には毛細血管が発生することである。血管新生は、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管の透過性の増加、（ｉｉｉ）その後の基底膜の溶解および血漿成分の管外遊出による暫定的なフィブリンゲル細胞外マトリックスの形成、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および動員、（ｖ）機能的毛細血管を形成するための動員された内皮細胞の再構築、（ｖｉ）毛細血管ループの形成、ならびに（ｖｉｉ）基底膜の沈着および新たに形成された血管への血管周囲細胞の加入を伴うと定義されている。
正常な血管形成は、胚の発生から成熟にわたって組織が成長する間に活性化してから、成人期には相対的な休止期に入る。
正常な血管新生は、創傷治癒および女性の生殖周期のある段階でも活性化する。不適当または病的な血管新生はさまざまな網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、関節リウマチ、および癌を含めた数々の疾患状態と関連付けられている。疾患状態における血管新生の役割は、例えば、Ｆａｎら、Ｔｒｅｎｄｓｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ.１６：５４ ６６；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＯＴ Ｖｏｌ.２，Ｎｏ.２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９７；Ｆｏｌｋｍａｎｎ，１９９５，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ １：２７〜３１に論じられている。
癌では固形腫瘍の成長は血管新生に依存することが示されている（Ｆｏｌｋｍａｎｎ，Ｊ．，Ｊ.Ｎａｔ'ｌ.ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，１９９０，８２，４〜６参照）。それ故、前血管新生経路を標的とすることは医学上大きな必要性があってまだそれが満たされていないこれらの領域に新しい治療法を提供するために広く追求されている戦略である。
いくつかのタンパク質キナーゼは血管新生プロセスに関与する。内皮増殖因子（例えば血管内皮増殖因子ＶＥＧＦ）は、受容体型チロシンキナーゼ（例えばＶＥＧＦＲ−２）およびＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを介したシグナルを活性化する。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は腫瘍の血管新生を開始するシグナル伝達経路における重大なステップである。ＶＥＧＦの発現は腫瘍細胞に構成性である場合があり、ある刺激に応答して上方制御されることもある。そのような刺激の１つは低酸素状態であり、その場合ＶＥＧＦの発現は腫瘍および関連する宿主組織の両方で上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することによりＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これはＶＥＧＦＲの受容体二量体化およびＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインでのチロシン残基の自己リン酸化をもたらす。キナーゼドメインはＡＴＰからチロシン残基にリン酸塩を輸送するように作動することによって、ＶＥＧＦＲ−２の下流のシグナル伝達タンパク質のための結合部位を提供し、最終的に血管新生の開始をもたらす（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．，ＴｈｅＯｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，Ｖｏｌ.５，Ｎｏ.９０００１，３〜１０，２０００年４月）。
Ｂ−ｒａｆ遺伝子中に標的破壊を有するマウスは発生中に血管欠損で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ，Ｌ.ら、１９９７，Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ １６，２９３〜２９６頁）。これらのマウスは血管系の形成および血管新生に欠陥を示し、例えば血管の拡大および分化した内皮細胞のアポトーシス死の増加を示す。
生殖組織の増殖過剰および組織再構築または修復がある疾患、例えば子宮癌、精巣癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮頚の扁平上皮癌および腺上皮癌などは、主題化合物の投与により細胞数が減少する。神経細胞の成長および増殖も重要である。
腫瘍細胞は無制御の成長、周辺組織への浸潤および遠隔部位への転移蔓延を特徴とする。成長および増大は増殖能だけではなく、細胞死（アポトーシス）を下方調節し血管新生を活性化して腫瘍新生血管を作り出す能力も必要とする。
本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、その障害が癌であることを特徴とする。
それ故、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のための一般式Ｉの化合物の使用であって、その障害は、癌腫類、例えば、メラノーマ、脳癌、肺癌、非小細胞肺癌、移行および扁平上皮尿路癌、膀胱癌、胃癌(ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ)、膵癌、結腸癌、十二指腸癌、腺管癌、子宮内膜癌、胃潰瘍(ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ)、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺癌、形成異常口腔粘膜、ポリープ症、浸潤性口腔癌など；神経悪性腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経膠腫など；血液悪性腫瘍、例えば、小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、菌状息肉腫ではない皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞が豊富な皮膚リンパ球過形成、水疱性類天疱瘡、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬など；などからなる群から選択されることを特徴とする。
神経組織の腫瘍、例えば神経膠腫、神経腫などが特に重要である。特に重要な癌の一部として主として腺癌のサブタイプである乳癌が挙げられる。腺管癌はインサイチュ(ｉｎ ｓｉｔｕ)での非浸潤乳癌で最もよく見られる種類である。ＤＣＩＳにおいて悪性細胞は腺管の壁を通過して乳房の脂肪組織に転移していない。浸潤性(または侵食性)腺管癌(ＩＤＣ)は腺管の壁を通過して転移し、乳房の脂肪組織に進入している。浸潤性(または侵食性)小葉癌(ＩＬＣ)は、体内の他の部位に転移する潜在性を有する点でＩＤＣに似ている。浸潤性乳癌の約１０％から１５％が浸潤性小葉癌である。
非小細胞肺癌もまた重要である。非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)は肺癌の３つの一般サブタイプから構成されている。類表皮癌(扁平上皮癌とも呼ばれる)は、通常は大きな気管支の１つに始まり比較的ゆっくりと成長する。これらの腫瘍の大きさは非常に小さいものから極めて大きなものまで多様である。腺癌は肺の外表面近くで成長を始め大きさと成長速度の両方が多様でありうる。一部のゆっくりと成長する腺癌は肺胞細胞癌として記載される。大細胞癌は肺の表面近くで始まり速やかに成長し、診断時には通常かなり大きく成長している。他のあまり見られない肺癌の形態は類癌腫、円柱腫、粘液性類表皮腫および悪性中皮腫である。
メラノーマはメラニン細胞の悪性腫瘍である。大部分のメラノーマは皮膚に現れるが、神経堤細胞が遊走する粘膜表面または他の部位でも生じうる。メラノーマは主に成人に生じ、症例の半分超が皮膚の一見正常な領域に生じる。予後は臨床因子および組織因子により、ならびに病変の解剖学的位置に影響される。メラノーマの浸潤の厚さおよび／またはレベル、有糸分裂指数、腫瘍に浸潤するリンパ球、および原発部位での潰瘍形成または出血が予後に影響する。臨床病期は、腫瘍が所属リンパ節または遠隔部位に広がったかに基づく。原発部位に臨床的に限局された疾患については、メラノーマの局所浸潤の厚さおよび深さが大きいほどリンパ節への転移の可能性は高く、予後は不良となる。メラノーマは(リンパ管を介した)局所拡大により蔓延し、および／または血行経路により遠隔部位に蔓延する可能性がある。いずれの器官も転移により影響を受けるおそれがあるが、肺と肝臓が一般的な部位である。
重要な他の増殖過剰疾患は、上皮の増殖過剰、組織、再構成および修復に関係する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎症は増殖性上皮ケラチノサイト、ならびにＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含めた浸潤単核細胞と関連する。
免疫細胞の増殖は、多数の自己免疫障害およびリンパ増殖障害と関連している。重要な疾患には、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよびインスリン依存性糖尿病がある。証拠により、アポトーシスにおける異常が全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)の病原に関与することが示唆されている。他のリンパ増殖状態は、多数の白血病およびリンパ腫と同様に自己免疫リンパ増殖症候群であるリンパ球アポトーシス遺伝性障害である。環境因子および食物因子に対するアレルギーの症状、ならびに炎症性腸疾患の症状も本発明の化合物により軽減されうる。
主題の方法に使用するために、主題の化合物を本発明による化合物以外の薬学的な有効薬、特に他の抗転移剤、抗腫瘍剤または抗血管新生剤を用いて処方できる。重要な血管新生抑制化合物としては、アンジオスタチン、エンドスタチン、コラーゲンアルファのカルボキシ末端ペプチド(ＸＶ)などが挙げられる。重要な細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤としては、アドリアマイシン、アレラン(ａｌｅｒａｎ)、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ，シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ，５−ＦＵ，ハイドレア、イホスファミド、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン(ｖｅｌｂａｎ)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカンなどが挙げられる。例えば、骨状態の場合、好都合と思われる組合せとしては、アレンドロネートおよびリセドロネートなどの再吸収抑制ビスホスホネート；αｖβ３拮抗薬などのインテグリン遮断薬(以下でさらに明らかにする)；ＰＲＥＭＰＲＯ(登録商標)、ＰＲＥＭＡＲＩＮ(登録商標)およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ(登録商標)などのホルモン補充療法で使用される結合型エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６、１５６(Ｐｆｉｚｅｒ)およびラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節物質(ＳＥＲＭｓ)；カテプシンＫ阻害剤；およびＡＴＰプロトンポンプ阻害剤とのものが挙げられる。
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質プロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
それ故、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のための一般式Ｉの化合物の使用であって、本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量を、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、成長因子受容体阻害薬および血管形成阻害薬からなる群から選択される化合物との組合せで投与することを特徴とする。
さらに、本発明の好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のための一般式Ｉの化合物の使用であって、本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量を、放射線治療と、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質プロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、成長因子受容体阻害薬および血管形成阻害薬からなる群から選択される化合物との組合せで投与することを特徴とする。
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４’−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,12Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−10,13(９Ｈ,15Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５aB,８aa,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,10−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,11−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
意外にも、上記のテトラ−およびジヒドロキナゾリノン誘導体を調製する問題は、位置選択的なディールス−アルダー反応を経てさらなる誘導体に適する付加物を与えるジエノフィルとしてフェニルビニルスルホンを選択すること（Ｒ.Ｖ.Ｃ.Ｃａｒｒ，Ｌ.Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｊ.Ａｍｅｒ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９８０，１０２，８５３〜８５５；Ｒ.Ｖ.Ｃ.Ｃａｒｒ，Ｒ.Ｖ.Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌ.Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９８３，４８，４９７６〜４９８６）によって解決した。このスルホンは、分子内のシクロブテン環とのディールス−アルダー反応におけるジエノフィルとして使用されたが（Ｅ.Ｊ.Ｂｕｓｈ，Ｄ.Ｗ.Ｊｏｎｅｓ，Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ.１，１９９７，３５３１〜３５３６；Ｅ.Ｊ.Ｂｕｓｈ，Ｄ.Ｗ.Ｊｏｎｅｓ，Ｔ.Ｐ.Ｍａｒｋ，Ｔｅｔｔ.Ｌｅｔｔ.１９９４，３６，９７５５〜９７５８；Ｔ．Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｙ.Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ.Ｈｏｎｄａ，Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａ.Ｂｕｌｌ.１９８６，３４，４９７１−４９７７）、シクロブテン環への位置選択的分子間付加は決して達成されていない。
それ故、本発明は、フェニルビニルスルホンのシクロブテンをアニール化したピリミジノンへの位置選択的付加による、２−アリール、２−アミノおよび２−アリール−６−アルキル置換テトラ−およびジヒドロキナゾリノンの合成ならびにその後のＣＨ(ＳＯ２Ｐｈ)におけるスルホニル基の還元的脱離によるアルキル化に関する。
塩基性条件下（Ｅｔ３Ｎ、ジオキサン）で、アミジン類（式２参照）は、マイケル付加を楽々と受け、２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチルとなり（式１参照）、その後シクロプロピルの開環反応が続いてシクロブテンがアニール化したピリミジノン（式３参照）を６８〜８３％の収率で与える。位置選択的フェニルビニルスルホンによるディールス−アルダー付加環化が後に続く後者の１７５℃での熱開環反応は、２−アリール−６−(フェニルスルホニル)−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリノン誘導体（式５参照）を４３〜８３％の収率で与える。スルホニル基の塩基性脱離およびその後の水素化により、２−アリールテトラヒドロキナゾリノン誘導体（式７参照）が優秀な収率でもたらされる。水素化に続くスルホン中心での脱プロトン化、アルキル化およびスルホン基の脱離によって、２,６−二置換テトラヒドロキナゾリノン(式１０ａ〜ｂ参照)が与えられる。第二級アミンによる式３ｇにおけるＳＭｅ基の求核置換反応によって、２−アミノテトラヒドロキナゾリノン類（式１４ａ〜ｃ参照）を得る。
要するに、シクロブテンをアニール化したピリミジノン(式３ａ〜ｇ参照)を、アミジンの２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチル(式１参照）へのマイケル付加によって調製し、これを熱開環反応およびフェニルビニルスルホンによる位置選択的ディールス−アルダー反応にかける。発明者らは、ＰｈＳＯ２Ｈの塩基性脱離反応および水素化反応の二段階の手順によってスルホン基を成功裡に除去した。発明者らは、芳香族亜硝酸塩を、５個炭素系シクロプロピル構成単位の２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチル(式１参照)を用いて５つの簡単なステップで、２−アリール−６−アルキルテトラヒドロキナゾリノン誘導体(式１０ａ〜ｂ参照)に良好な全収率で変換する方法を開発した。

それ故、本発明の好ましい実施形態は、式Ｉによる化合物を製造する方法であって、
ａ）

が単結合であり、式ＩＩ、

（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義したものである）の化合物を、式ＩＩＩ、

（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上で定義したものである）の化合物と反応させることを特徴とするか、
ｂ）

が、二重結合であり、Ｒ４−Ｈを化合物式Ｉから除去する（ここで、Ｒ４は、ＳＯ２Ａｒ２であり、

は、単結合となる）ことを特徴とするか、
ｃ）

が単結合であり、

が二重結合である式Ｉの化合物において前記二重結合を水素化によって単結合に変換することを特徴とするか、
ｄ）式１で定義した残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５を、
例えば
ｉ．アルキル基を導入する、
ｉｉ．Ｓ−Ａ残基をＨｅｔ残基に転化する
ことによって別の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５に転化することを特徴とするか、
式Ｉの化合物を単離しかつ／または酸もしくは塩基で処理してそれらの塩を得ることを特徴とする方法である。
最初のステップにおいて、式３に合致する化合物を、２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチル（式１参照）の溶液を、有機アミン塩基の存在下で過剰の式２によるアミジンと共に撹拌することによって得る。溶媒は、好ましくは、エーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンであり、使用する塩基は、好ましくは、ジイソプロピルジエチルアミン、トリエチルアミンであり、温度は好ましくは室温である。

次に、式５の化合物を、式３の化合物を過剰の式４の化合物（例えば、フェニルスルホン）と共に封かん管中１００℃と２２０℃の間の温度で撹拌することによって得る。

式６に合致する化合物は、過剰のＤＢＵまたはｔ−ブチルカリウムのような有機塩基を適当な溶媒中の式５によるスルホンの懸濁液に加え、得られた溶液を周囲温度で撹拌することによって得る。その溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、テトラヒドロフランまたはジオキサンから、好ましくはテトラヒドロフランまたはジクロロメタンから選択する。

式６に合致する化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような溶媒中の無水条件下で、アルミナまたは木炭のような固体の担体に固定したパラジウムまたは白金のような不均一系触媒作用を用い（これは反応の完了後にパッドまたはセライトを通す濾過によって除去する）、ガス状の水素により処理することによって式７に合致する化合物に変換することができる。

式９の化合物は、文献に記載されている標準的方法によって得られる保護誘導体５ａ−ＴＭＳ（トリメチルシリル、ＴＭＳは、適当な保護基の例として示されている）を介して得られる。５ａ−ＴＭＳは、テトラヒドロフラン中、−７８℃と−１５℃の間の温度で、ブチルリチウムで処理する。アルキル化試薬、例えばヨードメタンをやや過剰で加え、温度を４〜１５時間の間に室温までゆっくりと調整する。

式１１に合致する化合物は、式６に合致する化合物と同様にして得られる。式１０に合致する化合物は、式７に合致する化合物と同様にして得られる。

式１３に合致する化合物は、ステップ１およびステップ２と同様にしてもたらされる式５に合致する構成単位（Ｒ１の場所にＳ−Ａを有する）を、必要に応じて１０〜２４時間密閉した反応管中で１５０℃と２００℃の間の温度で過剰のアミン（例えばモルホリン）で処理することによって得られる。

式１５に合致する化合物は、式６に合致する化合物と同様にして得られる。式１４に合致する化合物は、式７に合致する化合物と同様にして得られる。

すべての粗生成物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油エーテルをそれぞれ含有する溶媒混合物を用いる標準的なクロマトグラフィーにかけた。
製造方法のさらに詳細な説明については、実施例１〜７および好ましい条件の以下の概要を参照されたい。
式Ｉに合致する化合物の生理学的に許容できる塩は、また、上記の反応によって得られた式Ｉの化合物を単離および／または酸または塩基で処理することによって得ることができる。
式Ｉの化合物、および同様に、それらを調製するための出発材料は、実施例に記載されている方法によるか、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には既知であって前記反応に適した条件下で調製する。それ自体知られている別形を使用することもできるがここでさらに詳しく記述することはしない。
特許請求されているプロセスに対する出発物質は、必要な場合は、反応混合物からそれらを単離するのではなく、代わりにそれらをさらに式Ｉの化合物に直ちに転化することによってインサイチュ(ｉｎ ｓｉｔｕ)で形成することもできる。他方では、その反応を段階的に行うことが可能である。
好ましくは、該化合物の反応は、それぞれの反応条件のもとで好ましくは不活性である適当な溶媒の存在下で行う。適当な溶媒の例は、炭化水素類、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン等；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン等；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン等；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ニトロ化合物類、例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン等；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物または水との混合物類である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはそれらの混合物である。より好ましくは、アミド類、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
上で述べたように、反応温度は、反応ステップおよび使用される条件によって、約−１００℃と３００℃の間である。
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件によって、一般的に、数分と数日の間の範囲である。適当な反応時間は、当該技術で公知の方法、例えば、反応モニタリング法によって容易に決定することが可能である。上で与えられた温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に１分と４８時間の範囲にある。
式Ｉの塩基は、酸を使用した関連する酸付加塩に、例えば当量の塩基と酸をエタノール等の好ましくは不活性溶媒中で反応させ、続いて蒸発させることにより、転化させることができる。この反応のための適当な酸は、特に生理学的に許容される塩を生じさせるものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸類、例えば塩化水素酸または臭化水素酸等、リン酸類例えばオルトリン酸等、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが可能である。
生理的非許容性の酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用することができる。
他方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、あるいは対応するアンモニウム塩に転化することができる。適当な塩は、さらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えば、アルギニンまたはリシンとの塩である。
必要に応じて、式Ｉの遊離塩基は、その分子中にさらなる酸基が存在しない限り、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の強塩基で処理することによってそれらの塩から遊離させることができる。式Ｉの化合物が遊離の酸基を有する場合は塩基で処理することによって塩の形成を同様に達成することができる。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一級、第二級または第三級アミンの形の有機塩基である。
本明細書に記載のあらゆる反応ステップの後には、１つまたは複数の後処理および／または単離処理が場合によっては続く。適切な上記処理は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作物から当該技術分野では公知である。かかる処理の例としては、限定はしないが、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出処理、洗浄処理、消化処理、濾過処理、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥処理、特に真空中および／または高温における乾燥処理が挙げられる。
意外にも、発明者らは、タンパク質キナーゼ調節物質（活性化剤または阻害剤）としての薬剤活性を示し、したがって上記の疾患の治療に有用な新規なテトラヒドロ−およびジヒドロキナゾリノン誘導体をさらに見出した。
それ故、本発明の好ましい実施形態は、式ＩＶ、

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および

は、上で定義したものであり、残基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、Ｈ以外の意味を有さなければならないか、

が二重結合であることを条件とする）の化合物、
ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式ＩＶと合致する化合物であって、

が単結合であり、
Ｒ１が、Ａｒ１、Ｓ−ＡまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ４が、ＳＯ２Ａｒ２である
化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式ＩＶと合致する化合物であって、

が二重結合であり、
Ｒ１が、Ａｒ１、Ｓ−ＡまたはＨｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、存在しない
化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式ＩＶと合致する化合物であって、

が単結合であり、
Ｒ１が、フェニルであり、
Ｒ２、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、ＳＯ２Ａｒ２であり、
Ｒ５が、Ａである
化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式ＩＶと合致する化合物であって、

が単結合であり、
Ｒ１が、フェニルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、Ａである
化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式ＩＶと合致する化合物であって、

が二重結合であり、
Ｒ１が、フェニルであり、
Ｒ２、Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ａであり、
Ｒ５が、存在しない
化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、式ＩＶと合致する化合物であって、

が単結合であり、
Ｒ１が、Ｈｅｔであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ４が、ＳＯ２Ａｒ２である
化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体である。
本発明の特に好ましい実施形態は、式ＩＶに合致する化合物であって、
ａ）６−ベンゼンスルホニル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｂ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｐ−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｃ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｄ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｅ）６−ベンゼンスルホニル−２−［（ｐ−ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）オン
ｆ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−ビフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｇ）６−ベンゼンスルホニル−２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｈ）２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｉ）２−（ｐ−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｊ）２−（ｏ−ブロモフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｋ）２−（ｏ−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｌ）２−（ｐ−ベンゾイルオキシフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｍ）２−（ｏ−ビフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｎ）２−メチルチオ−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｏ）６−ベンゼンスルホニル−６−メチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｐ）６−ベンゼンスルホニル−６−エチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｑ）６−メチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｒ）６−エチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｓ）６−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｔ）６−エチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｕ）６−ベンゼンスルホニル−７−メチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）オン
ｖ）６−ベンゼンスルホニル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｗ）２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−ベンゼンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｘ）６−ベンゼンスルホニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｙ）２−（モルホリン−４−イル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ｚ）２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ａａ）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体である。
上で述べたように、式ＩＶに合致する化合物は、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ＰＫＢ、Ｔｉｅ２、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲの群から選択される１つまたは複数のタンパク質キナーゼの効果的な調節物質（活性化剤または阻害剤）である。
したがって、本発明の化合物は、シグナル伝達、タンパク質キナーゼまたは本出願を通して記載されている任意の臨床的障害を研究するための試薬として有用でもあり得る。
シグナル伝達経路の同定および他のシグナル伝達系とのクロストークの検出のために、さまざまな科学者が適当なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばＫｈｗａｊａら、ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３〜９３）およびトランスジェニック動物モデル（例えば Ｗｈｉｔｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０，７０６４〜７０７２）を生み出した。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップの検討については、シグナル調整のための妨害化合物を使用できる（例えばＳｔｅｐｈｅｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．，２０００，３５１，９５〜１０５）。本発明による化合物は、動物および／または細胞培養モデルにおけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路の検討のための、または本出願を通して挙げられている臨床的障害のいずれかのための試薬としても有用であり得る。
キナーゼ活性の測定は、当業者に実行可能な周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばＡｌｅｓｓｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ.１９９６，３９９，３，３３３〜８頁）またはミエリン塩基性タンパク質を用いたキナーゼ活性検出のための一般的検査系は文献に十分記述されている（例えばＣａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ.およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ.Ｒ.１９９２Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６７，１４５３５頁）。
キナーゼ阻害剤の同定のためにさまざまなアッセイ系が利用できる（例えばＷａｌｔｅｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００３，２；２５９〜２６６頁を参照）。例えばシンチレーション近接アッセイ（例えばＳｏｒｇら、Ｊ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２，７，１１〜１９）またはフラッシュプレートアッセイではγＡＴＰを用いた基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定できる。阻害性化合物の存在下ではシグナルが検出できないか、または減少した放射性シグナルが検出できる。さらにホモジニアス時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光法（ＦＰ）がアッセイ法に有用である（例えば Ｓｉｌｌｓら、Ｊ，ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００２：１９１〜２１４）。
他の非放射性のＥＬＩＳＡに基づくアッセイ法は、特異的リン酸化抗体（ＡＢ）を使用する。リン酸化ＡＢはリン酸化基質にだけ結合する。この結合はペルオキシダーゼ結合二次抗体で検出可能であり、例えば化学ルミネセンスにより測定される（例えばＲｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００２，３６６：９７７〜９８１）。
さらに、本発明による化合物は、例えば実施例１０に記載されているアッセイにより試験することができる。その他のアッセイは文献から公知であり、当業者であれば容易に実施することができる（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ.５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照）。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、障害の治療および／または予防のための薬剤を調製するための本発明の化合物の使用である。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、タンパク質キナーゼによって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播される障害の治療および／または予防のための薬剤を調製するための本発明の化合物の使用である。
とりわけ、本発明のさらなる好ましい実施形態は、本発明による化合物の、式Ｉの化合物に対して上で明示した障害、またはこの出願を通して記載されている臨床的障害のいずれかのための使用である。
本発明は、それ故、薬剤としての式ＩＶの化合物ならびに生理学的に許容できるそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）に関する。
したがって、本発明のさらなる好ましい実施形態は、医薬組成物であって、それは本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量を含有することを特徴とする。
本発明のさらなる実施形態は、医薬組成物であって、それは生理学的に許容できる賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明による化合物以外の薬剤的に活性な作用物質からなる群から選択された１つまたは複数の追加の化合物を含むことを特徴とする。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、セット（キット）であって、
ａ）本発明による１つまたは複数の化合物の治療有効量と、
ｂ）本発明による化合物以外のさらなる薬剤的に活性な作用物質の１つまたは複数の治療有効量との別々の小包装からなるセット（キット）である。
本発明のさらなる実施形態は、前記医薬組成物の製造プロセスであって、本発明による１つまたは複数の化合物および固体、液体または半液体の賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体ならびに本発明による化合物以外の薬剤的に活性な作用物質からなる１つまたは複数の化合物を、適当な剤形に変換することを特徴とするプロセスである。
本発明の医薬組成物は、それらの意図した目的を達成する任意の方法によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼球、皮下、腹腔内、経皮、または頬側の経路によることができる。別法では、または同時に、経口経路によることができる。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、および望ましい効用の性質に依存しよう。非経口的投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
適当な剤形には、限定はしないが、例えば下記のような当業界で公知の方法に従って製造できるカプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、半固形剤、粉剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤がある。
錠剤：
有効成分および助剤の混合、前記混合物を錠剤に圧縮（直接圧縮）、場合により圧縮前に混合物の一部を造粒。
カプセル剤：
有効成分および助剤を混合して流動性粉末を得、場合により粉末を造粒、開いたカプセルに粉末／顆粒を充填、カプセルにキャップをする。
半固形剤（軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤）：
水性または脂肪性担体に有効成分を溶解／分散、その後に水相／脂肪相をそれぞれ相補的な脂肪相、水相と混合、均質化（クリーム剤のみ）。
坐剤（直腸坐剤および膣坐剤）：
熱で液化した担体物質（直腸：担体物質は通常はロウ、膣：担体は通常ゲル化剤を加熱した溶液）に有効成分を溶解／分散、坐剤型への前記混合物の注型、徐冷および型からの坐剤の取り出し。
エアゾール剤：
噴射剤に有効薬剤を分散／溶解、前記混合物をアトマイザーに充填。
一般に、医薬組成物および／または製剤の製造のための非化学的経路は、本発明による１つまたは複数の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するために適した剤形に転換する、当該技術分野では公知の適当な機械的手段に基づく加工ステップを含む。通常は、本発明による１つまたは複数の化合物のそのような剤形への転換は、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬有効成分からなる群から選択される１つまたは複数の化合物の添加を含む。適当な加工ステップには、限定はしないが、それぞれの有効成分および不活性成分の組合せ、粉砕、混合、造粒、溶解、分散、均質化、注型および／または圧縮が含まれる。前記加工ステップを実施する機械的手段は、例えばＵｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎから当該技術分野では公知である。本明細書において、有効成分は好ましくは本発明による少なくとも１つの化合物および本発明による化合物以外の価値ある医薬品特性を示す１つまたは複数の追加の化合物であり、好ましくは本明細書に開示の本発明による化合物以外の薬学的有効薬である。
経口使用に対して特に適するのは錠剤、ピル、コーティングを施した錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤であり、直腸使用に対しては坐剤であり、非経口使用に適するものは、液剤、好ましくは油性または水性液剤、さらには懸濁剤、乳剤あるいは植込み剤であり、局所使用に適するものは、軟膏剤、クリーム剤または粉剤である。当該新規化合物は、また、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射製剤の調製に使用することができる。指示された製剤は、滅菌することができかつ／または助剤、例えば、滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、香料ならびに／または複数のさらなる有効成分、例えば１つまたは複数のビタミン類を含むことができる。
適当な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、炭水化物類例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤などおよび／またはリン酸カルシウム類例えばリン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。
必要に応じて、崩壊剤、例えば上記のデンプン類およびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム等を添加することができる。助剤としては、非限定で、流動性調節物質および滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム等のその塩、および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣錠のコアは、必要に応じて胃液に耐性を有する適当なコーティングを施す。この目的のために、濃縮した糖類の溶液を用いることができ、それは場合によってアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。胃液に耐性のあるコーティングを製造するためまたは持続性作用の利点を与える剤形を提供するため、錠剤、糖衣錠またはピルは、外側が内側の外皮の形をしている内側製剤成分と外側製剤成分とを含むことができる。この２つの成分は、腸溶性の層によって分離することができ、これによって胃内の崩壊に耐え、内側成分が十二指腸までそのまま通過することまたは放出を遅らすことに役立つ。さまざまな物質を、上記腸溶性層またはコーティング用に使用することができ、多くのポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、アセチルアルコールのような物質との混合物、適当なセルロース製剤例えばフタル酸アセチルセルロース、酢酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの溶液が使用される。染料または顔料を、例えば、識別のためまたは活性化合物用量の組合せを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
適当な担体物質は、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所適用に適し、当該新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物類、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、コーティングを施した錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、ドロップ剤または坐剤は、経腸投与に使用され、液剤、好ましくは油性または水性液剤、さらに懸濁剤、乳剤または植込み剤は、非経口投与に使用され、軟膏剤、クリーム剤または粉剤は局所適用に使用される。当該新規化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造に使用することができる。
指示された製剤は、滅菌することができ、かつ／または賦形剤、例えば滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝物質、着色料、香料および／または芳香剤を含有させることができる。必要に応じてそれらはまた、複数のさらなる有効成分、例えば１つまたは複数のビタミン類を含むことができる。
経口で使用することができるその他の医薬品製剤としては、ゼラチン製の押し込み型のカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からできた軟質の密封カプセル剤が挙げられる。押し込み型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および場合によっては安定剤と混合することができる顆粒の形をした活性化合物を含有することができる。軟質のカプセル中で、該活性化合物は、脂肪油、または液体パラフィンなどの適当な液体中に好ましくは溶解もしくは懸濁されている。さらに安定剤を加えてもよい。
本発明の新規組成物を経口投与するために組み込むことができる液体の形態としては、水溶液、適切に風味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油による風味付けした乳液、ならびにエリキシル剤および類似の薬剤媒体が挙げられる。水性懸濁剤用の適当な分散剤もしくは懸濁化剤としては、トラガカント、アカシアなどの合成および天然ゴム、アルギン酸、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
非経口投与用の適当な製剤としては、水溶性の形の活性化合物、例えば水溶性塩とアルカリ溶液の水溶液が挙げられる。さらに、適切な油状注射懸濁剤としての活性化合物の懸濁液を投与することができる。適当な脂肪親和性溶媒もしくは媒体としては脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル類、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドあるいはポリエチレングリコール−４００（当該化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である）が挙げられる。
水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増す物質を含有してもよく、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを挙げることができ、場合によって、その懸濁剤は安定剤を含有することもできる。
吸入噴霧としての投与には、有効成分が噴射剤ガスまたは噴射剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロ炭素）に溶解または懸濁している噴霧剤を使用することが可能である。ここで微粉状にした有効成分を使用するのが有利であり、この場合１つまたは複数のさらなる生理学的に許容できる溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。従来の吸入器を採用して吸入溶液を投与できる。
直腸に使用することができる可能性のある医薬品製剤としては、例えば、１つまたは複数の活性化合物の坐剤ベースとの組合せからなる坐剤を挙げることができる。適切な坐剤ベースは、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素類である。さらに、活性化合物の塩との組合せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能性のある塩材料としては、例えば、液状トリグリセリド類、ポリエチレングリコール類、またはパラフィン炭化水素類が挙げられる。
医薬での使用に対して、本発明の化合物は、薬剤的に許容できる塩の形であり得る。また一方その他の塩も、本発明による化合物またはそれらの薬剤的に許容できる塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適当な薬剤的に許容できる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬剤的に許容できる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸部分を持つ場合、その薬剤的に許容できる適当な塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、および適当な有機塩基により形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を含むことができる。
本発明は、上記の本発明の化合物のプロドラッグ類をその範囲に含む。一般に、上記プロドラッグ類は、インビボで本発明の所要の化合物に容易に転化することができる本発明の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，編者Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
該医薬製剤は、ヒトおよび動物の医療における薬剤として採用することができる。本明細書において使用される「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床家により探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する被験者に比べて、治療、治癒、予防の改良、疾患、障害または副作用の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、その範囲内に正常な生理機能を高めるために有効な量も含む。本発明による１つまたは複数の化合物の前記治療有効量は、当業者には公知であるか当該技術分野では公知の標準的方法によって容易に決定することができる。
本発明による物質は、一般には市販の製剤と同じように投与される。通常、治療的に有効である適当な用量は、用量単位当たり、０．０００５ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇの間、特に０．５ｍｇと１００ｍｇの範囲内にある。１日の用量は、体重１ｋｇ当たり好ましくは約０．００１ｍｇと１０ｍｇの間である。
当業者であれば、用量レベルが、特定の化合物、症状の重症度および副作用への患者の感受性に応じて変動しうることは容易に理解するであろう。特定の化合物によってはその他のものよりより効能がある。与えられた化合物に対する好ましい薬用量は、当業者によりさまざまな方法によって容易に決定される。好ましい方法は、与えられた化合物の生理学的な効力を測定することである。
ホストすなわち患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ；ウシ；イヌ；ネコなどからでありうる。動物モデルはヒトの疾患の治療のためのモデルを提供するため、実験的研究にとって重要である。
しかしながら、個々の患者に対する特定の投与量は、例えば、使用した特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌の種類、投与時間および経路、排泄速度、投与の種類および投与されるべき剤形、医薬の組合せおよび治療に関与する特定の障害の重症度などの、多くの要因に依存する。個々の患者に対する特定の治療学的に有効な投与量は、日常の実験法により、例えば治療学的治療を助言し世話をする医者または治療者により、容易に決定できる。
増殖過剰障害の場合、特定の細胞の主題化合物による処理に対する感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液をさまざまな濃度の主題化合物と活性物質が細胞死を引き起こすか遊走を阻止することを可能にするのに十分な時間帯(通常は１時間と１週間の間)にわたって組み合わせる。インビトロ試験に対しては生検標本からの培養細胞を使用することができる。処理後に残った生存細胞を次に数える。
用量は利用される特定の化合物、特定の障害、患者の状態などに応じて変動する。一般的には治療用量は、患者の生存を維持する一方で標的組織における好ましくない細胞数を実質的に減少させるのには十分である。細胞負荷が実質的な減少、例えば少なくとも約５０％の減少に達するまで治療を一般に継続し、好ましくない細胞が体内から本質的に何も検出されなくなるまで継続することができる。
さらなる詳細がなくても、当業者であれば上記の記述を最大限の範囲で利用することが当然可能であると思われる。好ましい実施形態は、それ故、全くいかようにも限定するものではない単なる説明のための開示と見なすべきである。
上文および下文において温度はすべて℃で示している。以下の実施例において「従来の作業」とは、必要に応じて溶媒を除去し、必要に応じて水を加え、必要に応じて最終生成物の構成によってｐＨを２と１０の間に調整し、その混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、必要に応じて水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して蒸発させ、生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー、分取用ＨＰＬＣおよび／または晶析により精製することを意味する。精製した化合物は、必要に応じて凍結乾燥させる。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＳＩ（電気スプレー電離）（Ｍ＋Ｈ）＋。
略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ：酢酸、ａｎｈ：無水、ａｔｍ：気圧(単数または複数)、ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ：１,１'−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ：濃縮した、ｄ：日(単数または複数)、ｄｅｃ：分解、ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ：１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール(１００％)、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ｈ：時間(単数または複数)、ＭｅＯＨ：メタノール、ｐｅｔ.ｅｔｈｅｒ：石油エーテル(沸点範囲３０〜６０℃）、ｔｅｍｐ．：温度、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル。
実施例１：
ニトリルからアミドを調製するさまざまな方法をチェックすることにより、発明者らは、Ｒ.Ｔ.Ｂｏｅｒｅ，Ｒ.Ｔ.Ｏｎｋｌｅｙ，Ｒ.Ｗ.Ｒｅｅｄにより記載されている方法が発明者らの物質に対してはベストであることを見出した（Ｒ.Ａ.Ｍｏｓｓ，Ｊ.Ｔｅｒｐｉｎｓｋｉ，Ｄ.Ｐ.Ｃｏｘ，Ｄ.Ｚ.Ｄｅｎｎｅｅｙ，Ｋ.Ｋ.Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎ，Ｊ.Ａｍｅｒ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９８５，１０７，２７４３〜２７４８；Ｒ.Ｔ.Ｂｏｅｒｅ，Ｒ.Ｔ.Ｏｎｋｌｅｙ，Ｒ.Ｗ.Ｒｅｅｄ，Ｊ.Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ.Ｃｈｅｍ.１９８７，３３１，１６１〜１６８；Ｆ.Ｃ.Ｓｈａｅｆｅｒ，Ａ.Ｐ.Ｋｒａｐｃｈｏ，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９６２，２７，１２５５〜１２５８；Ａ.Ｔｈｕｒｋａｕｆ，Ａ.Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ，Ｊ.Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｒ.Ｍｅａｄｅ，Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９５，３８，２２５１〜２２５５；Ｗ.Ｓａａｌ，Ｒ.Ａ.Ｅｎｇｈ，Ａ.Ｅｉｃｈｉｎｇｅｒ，Ｂ.Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｒ.Ｋｕｃｚｎｉｅｒｚ，Ｊ.Ｓａｕｒｅ，Ａｒｃｈ.Ｐｈａｒ.１９９６，３２９，７３〜８２）。
アリールニトリルのＴＨＦ溶液をＬｉＨＭＤＳのヘキサン中の１Ｎ溶液に加え、続いて５〜６ＮのイソプロパノールＨＣｌで失活させると、アミジン（式２ｂ−ｅ参照）が形成され、良好乃至最高の収率で単離される。意外にも、同じ条件下で、ｏ−フェニルベンゾニトリルはアミジンを与えない（式２参照）。この化合物は、Ｗｏｌｆｇａｎｇｖｏｎ ｄｅｒ Ｓａｌｌらの修正された方法によって調製される（Ｗ．Ｓａａｌ，Ｒ.Ａ.Ｅｎｇｈ，Ａ.Ｅｉｃｈｉｎｇｅｒ，Ｂ.Ｇａｂｒｉｅｌ，Ｒ.Ｋｕｃｚｎｉｅｒｚ，Ｊ.Ｓａｕｒｅ，Ａｒｃｈ.Ｐｈａｒ.１９９６，３２９，７３〜８２）。ｏ−フェニルベンゾニトリルのトルエン中の溶液を新たに用意したＭｅＡｌ（Ｃｌ）ＮＨ２のトルエン中の溶液に加えると、式２ｆの化合物が５８％の収率で単離される（スキーム１）。


スキーム１：ニトリルからのアミジンの合成。条件Ａ：ＬｉＨＭＤＳ（１Ｎ、ヘキサン）、ＴＨＦ、２５℃、４ｈ；条件Ｂ：Ｍｅ３Ａｌ（１Ｍ、トルエン）、ＮＨ４Ｃｌ、トルエン、１２０℃、１５ｈ。
実施例２：
２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチル（式１参照）と２当量のベンズアミジン塩酸（式２ａ参照）の混合物を、４当量のトリエチルアミンが存在するジオキサン中、室温で４８時間撹拌すると、３−フェニル−２,４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６）,２−ジエン−５−オン（式３ａ参照）が８３％の収率で単離される。同様に、同じ条件下で、対応するピリミジノンが良好な収率（６８〜８２％）で得られる。反応性がそれより低いＳ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（式２ｇ参照）は、対応するピリミジノン（式３ｇ参照）を５０℃で７４％の収率で生成する（スキーム２）。


スキーム２：シクロブテンをアニレート化したピリミジノン（式３参照）の合成のためのアミジンの式１の化合物へのマイケル付加。
これらのシクロブテンアニレート化ピリミジノン（式３参照）は、ベンゾシクロブテンのヘテロ類似体に似ており、予想通り、同様に熱によって開環され、その後ジエノフィルと反応してテトラヒドロキナゾリノン誘導体を与える。反応条件を最適化するため、発明者らは式３ａの化合物を選択する。以前に報告されているように（Ｍ.Ｎｏｔｚｅｌ，Ｋ.Ｒａｕｃｈ，Ｔ.Ｌａｂａｈｎ，Ａ.ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｏｒｇ.Ｌｅｔｔ.２００２，４，８３９〜８４１）、式３ａの化合物の過剰のアクリル酸メチルまたはアクロロニトリルとの反応は、分離不可能なジアステレオマーの混合物をもたらす。式３ａの化合物の過剰のフェニルビニルスルホンとの密閉パイレックス管中でのトルエン中もしくは１,２−ジクロロベンゼン中の１７５℃での１２時間にわたる最初の反応は、対応するディールス−アルダー付加物の非常に低い収率を与えるが（表１、記載事項１、２）、面白いことにその位置異性体の１つだけを与える。その収率は、その反応を無溶剤条件下で行うことにより増大する。式４の化合物の融点は６８℃であり、それ故発明者らは、この反応を式４の化合物の液体中で行おうとした。式３ａの化合物と１０倍過剰の式４の化合物の混合物を１７５℃で１２ｈ加熱すると、２−フェニル−６−ベンゼンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ａ参照）が、１つの位置異性体として８４％の収率で単離される（記載事項３）。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＨＭＢＣ（異核多結合コヒーレンス）、ＨＭＱＣ（ヘテロ核多重量子コヒーレンス）、ならびにＭＳに基づいて特定される。式４の化合物の量を４当量に減少しても収率は変わらないが（記載事項４）、さらに１．５当量に下げるか温度を低下すると大幅に収率が下がる（記載事項５および６）。
表１：反応条件の最適化と式３ａの化合物のディールス−アルダー反応物の収率。

式３ａの化合物に対する最適条件が見つかった（記載事項４）後、開環反応を、式３ａ〜ｇの化合物において実施し、対応する式５ａ〜ｇの化合物の付加物を良好な収率で合成する（スキーム３）。


スキーム３：式３ａ〜ｇの化合物のフェニルビニルスルホン（式４参照）との位置選択的なディールス−アルダー反応。
段階的マイケル付加反応およびディールス−アルダー反応が成功裡に実施された後だけに、これらの２つの操作をワンポットで行ってみることは興味深い。実際に、フェニルビニルスルホンを、パイレックスのボトル中Ｅｔ３Ｎ存在下の４８ｈ後のベンズアミジン塩酸（式２ａ参照）と式１の化合物との粗反応混合物に加え、１７５℃で１２ｈ加熱すると、式５ａの化合物が４３％の収率で単離される。式３ｄの化合物の場合は少し高めの収率が得られる（スキーム４）。

スキーム４：式１の化合物および式２ａ、ｄによるアミジンからの式５ａ、ｄのテトラヒドロキナゾリノンのワンポット合成。
実施例３：
テトラヒドロキナゾリン環が形成された後、次の課題はスルホニル基を除去することである。この目的のためにはいくつかの方法が知られているが、Ｎａ２ＨＰＯ４の存在下でＮａ／Ｈｇアマルガムを関与させる方法（Ｂ.Ｍ.Ｔｒｏｓｔ，Ｈ.Ｃ.Ａｒｎｄｔ，Ｐ.Ｅ.Ｓｔｒｅｇｅ，Ｔ.Ｒ.Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ，Ｔｅｔｔ.Ｌｅｔｔ.１９７６，３９，３４７７〜３４７８）が最も広く用いられている。しかしながら、式５ａの化合物ならびにそのＯ−ＴＭＳ保護もしくはＮ−Ｂｏｃ保護をした同等物をＭｅＯＨ中でＮａ／ＨｇおよびＮａ２ＨＰＯ４（それぞれ４当量）と反応させると、還元的脱離は全く起こらず、（脱保護された）出発物質のみが単離される。試薬をＮａ−サンド／ＥｔＯＨに変化させることによって（Ｙ.Ｍａｓａｋｉ，Ｙ.Ｓｅｒｉｚａｗａ，Ｋ.Ｎａｇａｔａ，Ｋ.Ｋａｊｉ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ.１９８４，２１０５〜２１０８；Ｄ.Ｆ.Ｔａｂｅｒ，Ｑ.Ｊｉａｎｇ，Ｂ.Ｃｈｅｎ，Ｗ.Ｚｈａｎｇ，Ｃ.Ｌ.Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.２００２，６７，４８２１〜４８２７）も、相当量のベンズアルデヒドのみが単離される。この問題は、ＰｈＳＯ２基の塩基性脱離に続いてＰｄ触媒を用いてＣ＝Ｃ結合を水素化する２段階の手段を用いることによって解決される。式５ａの化合物のＴＨＦ溶液に、３当量のＫＯｔＢｕを加えると、脱離生成物の式６ａの化合物が２ｈ後９６％の収率で得られる。その後の式６ａの化合物のＭｅＯＨ中の標準的条件のもとでの水素化によって、標的物質の２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリノン（式７ａ参照）が９１％の収率で生じる。同じように、式７ｃ〜ｆの化合物が、式５ｃ〜ｆの化合物から優れた収率で得られる。式６ｂの化合物および式６ｅの化合物はＭｅＯＨ中の溶解性が低いために、この反応はＡｃＯＨ中で行い、式７ｂの化合物および式７ｅの化合物をそれぞれ９４％および９３％の収率で生じさせる。式６ｇの化合物の場合、触媒毒となるＳＭｅ基の存在によって水素化反応がうまくいかない。所望の生成物の代わりに若干量のＳＭｅ基のない物質が単離される。これらの結果をスキーム５にまとめる。


スキーム５：ＰｈＳＯ２Ｈの塩基性脱離とその後の水素化：２−置換テトラヒドロキナゾリノンの調製：ａ）ＫＯｔＢｕ(３当量)、ＴＨＦ、２５℃、２ｈ；ｂ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨまたはＡｃＯＨ、２５℃、４ｈ
実施例４：
Ｃ−６における強電子受容体−フェニルスルホニル基−の存在は、この中心におけるさらなる誘導体化、すなわち、Ｏ−またはＮ−保護された前駆物質から発生する対応するアニオンのアルキル化を可能にする。意外にも、Ｎ−Ｂｏｃで保護した化合物（式５ａ−Ｂｏｃの化合物）のＴＨＦ溶液をｎＢｕＬｉにさらし、続いてＭｅＩで処理するとＣ−６におけるアルキル化は観察されず、代わりにＮ−Ｂｏｃ−２−フェニル−８−メチル−６−フェニルスルホニルテトラヒドロキナゾリノン（式８参照）のみが単離される。塩基をｎＢｕＬｉからＬＤＡまたはＮａＨＭＤＳのいずれかに変えることにより、同じ生成物がそれより低い収率で生じる（スキーム６）。


スキーム６：式５ａのＮ−Ｂｏｃ保護した化合物のＣ−８におけるアルキル化。
また一方、Ｃ−６位における置換は、保護基を変えることによって達成することができる。したがって、Ｏ−ＴＭＳ保護の化合物（式５ａ−ＴＭＳ参照）をｎＢｕＬｉにさらし、続いてハロゲン化アルキルで処理することによって式９ａ〜ｂの所望の生成物が良好な収率で得られる。スルホン基を脱離し、続いてハロゲン化することによって、２−フェニル−６−アルキルテトラヒドロキナゾリノン（式１０ａ〜ｂ参照）がもたらされる（スキーム７）。


スキーム７：２−アルキル−テトラヒドロキナゾリノン（式１０ａ、ｂ参照）を調製するためのＰｈＳＯ２−基の除去が後に続くスルホンセンター（Ｃ−６）におけるアルキル化：ａ）ＨＭＤＳ（過剰）、（ＮＨ４）２ＳＯ４、還流、１０ｈ；９９％ ｂ）ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃、３０分；Ｒ１Ｘ、−７８℃→室温、２ｈ；ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ；ｃ）ＫＯｔＢｕ（３当量）、ＴＨＦ、２５℃、２ｈ；ｄ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、２５℃、４ｈ
実施例５：
Ｃ−６における置換が成功した後、発明者らは７位においても置換が得られるかどうかを探ろうとする。明らかな選択の対象はフェニルプロペニルスルホンを使用することである。実際に、式３ａの化合物を（Ｅ）−ｐ−トリル−１−プロペニルスルホン（式４−Ｍｅ参照）と反応させると、対応するシクロ付加生成物（式１２参照）が、２７％の収率ではあるが２つのジアステレオマーの混合物として単離される。エチル基を導入する試みは、対応するスルホンがその反応条件下で重合するために失敗する（スキーム８）。

スキーム８：ｐ−トリル−１−プロペニルスルホン（式４−Ｍｅ参照）の式３ａの化合物との反応。
実施例６：
Ｃ−２におけるさらなる誘導体化の機会を調査するため、発明者らは式５ｇの化合物におけるＳＭｅ基を第２級アミンによって置換することを意図する。式５ｇの化合物をＤＭＦ中の２当量のモルホリンと密閉したパイレックス瓶中１８０℃で１２ｈ反応させることによる２−モルホリノ−テトラヒドロキナゾリノンを得ようとする最初の試みは失敗し、この実験は単に２−ジメチルアミノ−６−フェニルスルホニルテトラヒドロキナゾリノン（式１６参照）を７８％の収率で与える。明らかに、この生成物は、高温におけるＤＭＦの不安定性およびジメチルアミンによるＳＭｅの置換によって形成される。これは式５ｇの化合物を過剰のＤＭＦ中１８０℃でモルホリンなしで加熱することによって確認され、同じ生成物が８６％の収率で単離される。式５ｇの化合物を過剰のモルホリンと溶媒なしで、１８０℃で１２ｈ加熱すると、２−モルホリノ−６−フェニルスルホニルテトラヒドロキナゾリノン（式１３ａ参照）が９３％の収率で得られる。同様に、Ｎ−ベンジルおよびＮ−メチルピペラジンは、対応する式１３ｂ、ｃの置換生成物をそれぞれ９２％および９１％の収率で成功裡に与える。前とは違って、５当量のＫＯｔＢｕおよび長い時間帯（１５ｈ）が、式１３ａ〜ｃの化合物における脱離反応を完了するために必要である。式１５ａ〜ｃの化合物の標準条件を用いる水素化は、式１４ａ〜ｃの化合物の２−ピペラジニルおよび２−Ｎ−メチルピペラジニル誘導体を非常に良好な収率で与える(スキーム９)。


スキーム９：式５ｇの化合物におけるＳＭｅ基のアミンによる求核置換反応。
実施例７：
試薬は、すべて購入したものをさらに精製しないで使用する。有機溶媒中の反応は、すべて乾燥窒素の雰囲気下での標準的なシュレンク技法を用いて行う。溶媒は、使用前に通常の方法によって精製し乾燥する。テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサン、トルエンは、ナトリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留する。−溶媒は次のように略記する：ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＥＥ＝酢酸エチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＰＥ＝ペンタン、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン。−１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０またはＶａｒｉａｎ２００もしくは３００測定器のいずれかにより周囲温度で記録する。化学シフト(δ)は、溶媒の共鳴に関するｐｐｍで与える（１Ｈ：クロロホルムに対しては７．２６ｐｐｍまたは［Ｄ６］ＤＭＳＯに対しては２．４９ｐｐｍ；１３Ｃ：ＣＤＣｌ３に対しては７７．０ｐｐｍ、または［Ｄ６］ＤＭＳＯに対しては３９．７ｐｐｍ）。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで与えられる。シグナルの多重度は、次のように記載する：ｓ＝単一線、ｂｒ．ｓ＝広幅単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｄｔ＝三重線の二重線。−シグナルの多重度は、ＤＥＰＴ技術によって測定する：ＤＥＰＴ：＋＝第一級（ＣＨ３）または第三級（ＣＨ）（正のＤＥＰＴ−シグナル）、−＝第二級（ＣＨ２）（負のＤＥＰＴ−シグナル）、Ｃｑｕａｔ＝第四級Ｃ原子。１３ＣＮＭＲスペクトル中のＪ値は、１３Ｃ−１９Ｆ結合を表す。−ＩＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＩＦＳ６６。−ＭＳ：Ｖａｒｉａｎ ＭＡＴＣＨ７、ＭＡＴ７３１。クロマトグラフ分離は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ、７０〜２３０メッシュＡＳＴＭ）により行う。カラムの寸法は、「シリカカラムの直径×高さ」としてのｃｍで与えられる。−ＴＬＣ：Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇｅｌ、すぐ使用できるＴＬＣプレートＡｌｕｇｒａｍ(登録商標)Ｓｉｌ Ｇ／ＵＶ２５４。２５４ｎｍのＵＶ光のもとで検出。−融点（未補正）は、Ｂｕｃｈｉ ５１０装置のキャピラリー中で測定する。元素分析：ゲッチンゲン大学有機化学研究所微量分析研究室(Ｍｉｋｒｏａｎａｌｙｔｉｓｃｈｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｄｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｓ ｆｕｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ）。室温は、ＲＴと略記する。Ｐｄ／Ｃは、Ｍｅｒｃｋから購入した。
ベンズアミジン塩酸（式２ａ参照）、Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（式２ｇ参照）は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
一般法Ａ：
ｐ−クロロベンズアミジン塩酸（式２ｂ参照）：５０ｍＬの乾燥した反応フラスコに、ＴＨＦ（２２ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬｉＨＭＤＳ、２ｍＬのＴＨＦ中のｐ−クロロベンゾニトリル（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をＲＴで４ｈ撹拌を保ち、その時点で５〜６ＮのＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中、１５ｍＬ）を加える。その粗反応混合物を０℃で一晩保つ。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体としての式２ｂの化合物、融点２３８℃（文献値融点２４３〜２４５℃）の３．５ｇ（９３％）を得る（Ｅ.Ｒａｇｏｎａ，Ｄ.Ｌ.Ｎｅｌｓｏｎ，Ｍ.Ｍａｒｅｓ−Ｇｕｉｓ，Ｊ.Ａｍｅｒ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９７５，９７，６８４４〜６８４８）。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３２３９ｃｍ−１、３０５４、１６７８、１４６０、１４０１、１０３６、７１５。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝７．６０〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．８５〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，［Ｄ６）ＤＭＳＯ）、δ＝１２６．７９（Ｃ（四重線））、１２９．３６（＋）、１３０．５７（＋）、１３９．１（Ｃ（四重線））、１６５．１（ＮＣＮ）。
ｏ−ブロモベンズアミジン塩酸（式２ｃ参照）：一般法Ａを使用し、ｏ−ブロモベンゾニトリル（３．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と２２ｍＬの１ＭのＬｉＨＭＤＳとから、白色結晶、融点＞２５０℃、としての４．３ｇ（９１％）の式２ｃの化合物を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３２２８ｃｍ−１、３０５９、１６６９、１４５８、１４０１、１０３０、７２８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４．９２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ，ＮＨ）、７．５４〜７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．７４〜７．８６（ｍ，１Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１２１．１（Ｃ（四重線））、１２９．５（＋）、１３１．０（＋）、１３３．３（Ｃ（四重線））、１３４．８（＋）、１３５．０（＋）、１６８．４（ＮＣＮ）。−ＭＳ（ＤＣＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％）：３９９（６）［２Ｍ−２Ｎａ＋Ｈ＋］、２１６（Ｍ−ＨＣｌ＋ＮＨ４ ＋）、１９９（１００）［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ＋）。
ｏ−フルオロベンズアミジン塩酸（式２ｄ参照）：一般法Ａを使用し、ｏ−フルオロベンゾニトリル（２．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と２２ｍＬの１ＭのＬｉＨＭＤＳとから、白色結晶、融点９８〜１００℃、としての２．８ｇ（８０％）の式２ｄの化合物を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３４７７ｃｍ−１、３１４４、１７０１、１６７４、１４７６、１４０１、１２２８、７７４、６８４。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４．９８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ，ＮＨ）、７．３８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１１８．２（ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ，＋）、１１８．８（ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝３．２Ｈｚ，Ｃ（四重線））、１２６．６（＋）、１３１．４（＋）、１３６．８（＋）、１６１．２（ｄ，１ＪＣ−Ｆ＝２５３．７Ｈｚ，Ｃ（四重線））、１６４．９（ＮＣＮ）。
ｐ−ベンジルオキシベンズアミジン塩酸（式２ｅ参照）：一般法Ａを使用し、ｏ−ベンジルオキシベンゾニトリル（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と１１ｍＬの１ＭのＬｉＨＭＤＳとから、白色結晶、融点１８１〜１８２℃（文献値融点１７９〜１８０℃）（Ｒ.Ｐｉｅｒｒｅ，Ｂ.Ｊｅａｎ−Ｄａｎｉｅｌ，Ｎ.Ｅｍｍａｎｕｅｌ，Ｄ.Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ，Ｐ.Ｆｒａｎｃｏｉｓ，Ａ.Ｍａｒｉｅ−Ｌｕｃｅ，Ｅｕｒ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８９，２４，４２７〜４３４）、としての２．４２ｇ（９２％）の式２ｅの化合物を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３３１７ｃｍ−１、３１２５、１６７７、１６０９、１４８６、１２６７、１１９０、１０１０、８３７、７６３。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４．９２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ，ＮＨ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．５２（ｍ，５Ｈ）７．７９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７１．４（−，ＯＣＨ２）、１１６．７（＋）、１２１．１４（Ｃ（四重線））、１２８．７（＋）、１２９．２（＋）、１２９．６（＋）、１３１．１（＋）、１３７．６（Ｃｉｐｓｏ）、１６４．９（Ｃｉｐｓｏ）、１６８．４（ＮＣＮ）。
一般法Ｂ：
ｏ−フェニルベンズアミジン（式２ｆ参照）：４０ｍＬのトルエン中のＮＨ４Ｃｌ（２．１４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ、４０ｍｍｏｌ）を５℃で３０分間かけて加える。次いで温度がＲＴになるまで放置し、撹拌をメタンの発生が止むまで（〜２ｈ）続ける。ＭｅＡｌ（Ｃｌ）ＮＨ２のこの溶液に５ｍＬのトルエン中のｏ−ビフェニルニトリル（２．８６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を５分で加え、得られた溶液を２０ｈ還流する。冷却後、この粗反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタン中の２０ｇのＳｉＯ２の懸濁液に注ぎ、濾過し、固体残渣を２×５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を、組み合わせた溶液から真空で除去する。この残渣を１００ｍＬの水に懸濁させ、３０ｍＬの２ＮのＨＣｌをそれに加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。その水層に６０ｍＬの２ＮのＮａＯＨを加え、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。このＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を真空で除去し、白色固体、融点１４８〜１５０℃（文献値融点１４９〜１５１℃［１１ｅ］）としての１．８３ｇ（５８％）の式２ｆの化合物を得た。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３４０８ｃｍ−１、３０５９、１６７４、１６３９、１６００、１４２７、１１９９、７４４、７０１。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝５．４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ，ＮＨ）、７．３１〜７．５５（ｍ，９Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１２７．３、１２８．１、１２８．３、１２８．６、１２９．２、１３６．２、１３７．５、１３９．０、１４０．５、１６５．９（ＮＣＮ）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：１９６（１０）［Ｍ＋］、１９５（１００）［Ｍ＋−１］、１７８（３１）、７７（８）。
一般手順１（ＧＰ−１）：
２，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３参照）：２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチル（式１参照）、２モルのそれぞれのアミジン（式２参照）および４モルのＥｔ３Ｎの溶液を、無水のジオキサン中、室温で４８ｈ撹拌する。濾過後固体の残渣をＤＣＭ中に懸濁させ、水で洗浄する。水層をＤＣＭで３回洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で蒸発させ、その粗生成物をカラムクロマトグラフィーにかける。
３−フェニル−２，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ａ参照）：ＧＰ−１により、２５ｍＬのジオキサン中の、式１の化合物（３６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ベンズアミジン塩酸（式２ａ参照、７９３ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３、Ｅｔ２Ｏ、１．５×３０ｃｍ、３０ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点１９１℃の白色固体としての式３ａの化合物４１１ｍｇ（８３％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３００８ｃｍ−１、２９３７、１６７０、１５５７、１４９８、１３２１、１０８２、８３８、７６６。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、８．０５〜８．２（ｍ，２Ｈ）、１２．５４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．７（−）、３３．７（−）、１２４．１（Ｃ−６）、１２７．６（＋）、１２８．９（＋）、１３１．７、（＋）、１３２．５（Ｃｉｐｓｏ）、１５８．６（Ｃ−１／Ｃ−３）、１６０．５２（Ｃ−３／Ｃ−１）、１７１．９（Ｃ−５）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：１９８（１００）［Ｍ＋］、１７０（７）［Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨ２］、１０４（９１）［ＨＮ＝ＣＰｈ＋］、７７（４４）［Ｐｈ＋］。−Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ（１９８．２）：計算値：Ｃ ７２．７１，Ｈ ５．０８，Ｎ １４．１３；実測値：Ｃ ７２．４４，Ｈ ５．３８，Ｎ １４．０３。
３−（ｐ−クロロフェニル）−２，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｂ参照）：ＧＰ−１により、２５ｍＬのジオキサン中の、式１の化合物（３６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロベンズアミジン塩酸（式２ｂ参照、９５５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１．５×２０ｃｍ、２５ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点２１８〜２１９℃の白色固体としての式３ｂの化合物４５５ｍｇ（７８％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０７８ｃｍ−１、２９３８、１６６８、１５２０、１４９１、１３２２、１０９２、１０７６、８３７、７６０。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２．９（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）、δ＝２５．１（−）、３３．６（−）、１２６．１（Ｃ−６）、１２８．９（＋）、１２９．８（＋）、１３６．６（Ｃｉｐｓｏ）、１５２．１（Ｃ−Ｃｌ）、１５８．２（Ｃ−１／Ｃ−３）、１５９．６（Ｃ−３／Ｃ−１）、１７１．５（Ｃ−５）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２３４／２３２（３３／１００）［Ｍ＋］、２０４（６）［Ｍ＋−Ｃ２Ｈ４］、１３８／１４０（５７／１８）［ＨＮ＝ＣＣ６Ｈ４Ｃｌ＋］、１１１（１５）［Ｃ５Ｈ４Ｃｌ＋］。−Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ（２３２．７）：計算値：Ｃ ６１．９５，Ｈ ３．９０，Ｎ １２．０４；実測値：Ｃ ６１．６３，Ｈ ３．７８，Ｎ １１．８３。
３−（ｏ−ブロモフェニル）−２，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｃ参照）：ＧＰ−１により、６０ｍＬのジオキサン中の、式１の化合物（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ｏ−ブロモベンズアミジン塩酸（式２ｃ参照、３．５０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３５、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝５０：１、３×３０ｃｍ、５０ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点１７８〜１７９℃の白色固体としての式３ｃの化合物１．５９ｇ（７６％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９２５ｃｍ−１、２８４７、１６６２、１５４０、１４７２、１３２６、１０８９、７７８、７６２。−１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．７（ｍ，２Ｈ）、１１．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．４（−）、３３．７（−）、１２０．９（Ｃ−６）、１２５．１（Ｃ−Ｂｒ）、１２７．７（＋）、１３０．９（＋）、１３２．０（＋）、１３３．７（＋）、１３４．６（Ｃｉｐｓｏ）、１５７．６（Ｃ−１／Ｃ−３）、１６０．３（Ｃ−３／Ｃ−１）、１７１．２（Ｃ−５）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２７９／２７７（２１／２２）［Ｍ＋＋１］、２７８／２７６（９７／１００）［Ｍ＋］、１８４／１８２（４１／４２）［ＨＮＣＣ６Ｈ４Ｂｒ＋］、１０２（５８）、９５（７９）。−Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ（２７７．１）：計算値：Ｃ ５２．０１，Ｈ ３．２７，Ｎ １０．１１；実測値：Ｃ ５１．９２，Ｈ ３．３７，Ｎ ９．９４。
３−（ｏ−フルオロフェニル）−２，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｄ参照）：ＧＰ−１により、５０ｍＬのジオキサン中の、式１の化合物（７３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ｏ−フルオロベンズアミジン塩酸（式２ｄ参照、１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．５、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝２５：１、３×３０ｃｍ、５０ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点１８４〜１８５℃の白色固体としての式３ｄの化合物８８４ｍｇ（８２％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０９５ｃｍ−１、２９７６、２９４７、１６６８、１６１７、１５３２、１３１９、１２２３、１０８４、７５３。−１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．６２（ｍ，Ｈ）、７．９１〜８．２０−（ｍ，１Ｈ）、１０．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．４（−）、３３．８（−）、１１６．６（＋，ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝２２．９Ｈｚ）１２０．１（ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ，Ｃｉｐｓｏ）、１２５．０（＋，ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ）、１３０．９（＋，ｄ，４ＪＣ−Ｆ＝１．５Ｈｚ）、１３３．６（＋，ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ）、１５６．７（Ｃ−１／Ｃ−３）、１５６．８（Ｃ−３／Ｃ−１）、１６０．２（ｄ，１ＪＣ−Ｆ＝２５１Ｈｚ）、１７１．０（Ｃ−５）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２１７（１７）［Ｍ＋＋１］、２１６（１００）［Ｍ＋］、１２２（４２）［ＨＮ＝ＣＣ６Ｈ４Ｆ＋］、１０２（２０）、９５（２４）［Ｃ６Ｈ４Ｆ＋］。−Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ２Ｏ（１１６．２）：計算値：Ｃ ６６．６６，Ｈ ４．２０，Ｎ １２．９６；実測値：Ｃ ６６．５０，Ｈ ４．２８，Ｎ １３．０３。
３−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２，４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｅ参照）：ＧＰ−１により、５０ｍＬのジオキサン中の、式１の化合物（６６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ｐ−ベンゾイルオキシベンズアミジン塩酸（式２ｅ参照、２．４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３４、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、３×３０ｃｍ、５０ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点２１２〜２１３℃の白色固体としての式３ｅの化合物９３０ｍｇ（６８％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０８８ｃｍ−１、２９３６、１６６４、１６０８、１５０４、１３０３、１２５２、１１８９、８４３、７６２。−１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０１（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２）、７．０４〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．９５〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、１１．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２４．６（−）、３２．９（−）、６９．４（−，ＯＣＨ２）、１１４．７（＋）、１２２．５（Ｃ−６）、１２４．９（Ｃｉｐｓｏ）、１２７．６（＋）、１２７．８（＋）、１２８．４（＋）、１２９．４（＋）、１３６．５（Ｃｉｐｓｏ）、１５６．７（Ｃｉｐｓｏ）、１５９．９（Ｃ−１／Ｃ−３）、１６０．９（Ｃ−３／Ｃ−１）、１６９．９（Ｃ−５）。ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３０４（８）［Ｍ＋］、９１（１００）［Ｃ７Ｈ７ ＋］。−Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２（３０４．６）：計算値：Ｃ ７４．９８，Ｈ ５．３０，Ｎ ９．２０；実測値：Ｃ ７４．７８，Ｈ ５．０１，Ｎ ８．９８。
３−（ビフェニル−２−イル）−２，４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｆ参照）：ＧＰ−１により、２５ｍＬのジオキサン中の、式１の化合物（５２７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ｏ−ビフェニルベンズアミジン塩酸（式２ｆ参照、１．４０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４１、Ｅｔ２Ｏ、１．５×２０ｃｍ、２０ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点１７６〜１７７℃の白色固体としての式３ｆの化合物４２５ｍｇ（８０％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９２８ｃｍ−１、１６７５、１５４０、１４７８、１３２３、１０８８、９７６、７４５、６９８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．９２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．４４〜７．７８（ｍ，４Ｈ）、９．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２５．０（−）３３．５（−）、１２３．８（Ｃ−６）、１２７．７（＋）、１２８．１（＋）、１２８．８（＋）、１２９．８（＋）、１３０．７（＋）、１３２．３（Ｃｉｐｓｏ）、１３９．２（Ｃｉｐｓｏ）、１４０．６（Ｃｉｐｓｏ）、１５７．３（Ｃ−１／Ｃ−３）、１６１．９（Ｃ−３／Ｃ−１）、１７０．８（Ｃ−５）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２７４（４２）［Ｍ＋］、２７３（１００）［Ｍ＋−１］、２４５（８）、１７８（１１）。
３−メチルチオ−２，４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｇ参照）：５０ｍＬの乾燥した反応フラスコ中で、２５ｍＬの無水ジオキサン中の２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチル（３６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（式２ｇ参照）（１．３９２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を５０℃で４８ｈ撹拌する。濾過後、固体の残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、水で洗浄する。その水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出する。溶媒を真空で除去した後、カラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１．５×３０ｃｍ、３０ｇのＳｉＯ２）にかけて、融点２１５℃の白色固体としての式３ｇの化合物３１０ｍｇ（７４％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９９６ｃｍ−１、２９２８、１６５４、１５４１、１４５６、１３９６、１２９７、１１８９、９２２、７５１。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５８（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、１１．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：１３．４（＋）、２４．９（−）、３３．２（＋）、１２０．４（Ｃ−６）、１５２．３（Ｃ−１／Ｃ−３）、１５６．６（Ｃ−３／Ｃ−１）、１６４．９８（Ｃ−５）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：１６９（１２）［Ｍ＋＋１］、１６８（１００）［Ｍ＋］、１２１（１４）［Ｍ＋−ＳＭｅ］、９３（２２）、７４（１６）。−Ｃ７Ｈ８Ｎ２ＯＳ（１６８．２）：計算値：Ｃ ４９．９８，Ｈ ４．７９，Ｎ １６．６５；実測値：Ｃ ４９．６６，Ｈ ５．１４，Ｎ １６．５０。
一般手順２（ＧＰ−２）：
６−ベンゼンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５参照）：密閉したパイレックス管中で、１当量の２,４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オンを４当量のフェニルビニルスルホンと共に１７５℃で１２ｈ撹拌する。その混合物をそのまま放置して室温まで冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解してカラムクロマトグラフィーにかける。
６−ベンゼンスルホニル−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ａ参照）：ＧＰ−２により、３−フェニル−２，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ａ参照、１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（６７０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４１、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１×３０ｃｍ、２５ｇのＳｉＯ２）にかけて、融点＞２５０℃の白色固体としての式４ｂの化合物３０３ｍｇ（８１％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９３１ｃｍ−１、１６３７、１５５１、１３１６、１１４６、１０８５、６９９。−１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．６０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、３．６〜３．８［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、７．４〜７．６（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．８５〜８．１０（ｍ，４Ｈ）、１２．６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２１．１（−）、２１．７（−）、２９．８（−）、５７．４（＋，Ｃ−６）、１１５．９（Ｃ−４ａ）、１２７．５（＋）、１２８．５（＋）、１２８．５（＋）、１２９．５（＋）、１３１．３（＋）、１３２．２（Ｃｉｐｓｏ）、１３４．１（＋）、１３６．９（Ｃｉｐｓｏ）、１５３．９（Ｃ−８ａ）、１５９．０（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．５（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３６６（２）［Ｍ＋］、２２５（２４）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、２２４（１００）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ−Ｈ］、１８０（８）、１０４（１２）、７７（１８）［Ｐｈ＋］。−Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ（３６６．５）：計算値：Ｃ ６５．５６，Ｈ ４．９５，Ｎ ７．６４；実測値：Ｃ ６５．８９，Ｈ ４．８６，Ｎ ７．４９。
６−ベンゼンスルホニル−２−（ｐ−クロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ｂ参照）：ＧＰ−２により、３−（ｐ−クロロフェニル）−２,４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｂ参照、４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（１．１５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、３×３０ｃｍ、５０ｇのＳｉＯ２）にかけて、融点＞２５０℃の白色固体としての式４ｂの化合物４１０ｍｇ（５９％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０６７ｃｍ−１、２９４６、１６５５、１５４８、１５０６、１３２１、１１４６、１０８７、８４２、７４９、６８９。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．６８〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、３．６０〜３．７１［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．８５〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．０２〜８．１１（ｍ，２Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６３．９ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２１．５（−）、２２．０（−）、３０．０（）、５７．５（＋，Ｃ−６）、１１７．０（Ｃ−４ａ）、１２８．８（＋）、１２８．９（＋）、１２９．５（＋）、１２９．８（＋）、１３１．０（Ｃ−Ｃｌ）、１３４．４（＋）、１３６．６（Ｃｉｐｓｏ）、１３７．１（Ｃｉｐｓｏ）、１５３．１（Ｃ−８ａ）、１５９．６（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．５（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：４００（１）［Ｍ＋］、２６１／２５９（１０／３６）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、２６０／２５８（３２／１００）［Ｍ＋−ＨＳＯ２Ｐｈ］、１４０／１３８（５／１３）［ＨＮ＝ＣＣ６Ｈ４Ｃｌ＋］。
６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−ブロモフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ｃ参照）：ＧＰ−２により、３−（ｏ−ブロモフェニル）−２,４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｃ参照、１．１０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（２．３２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４３、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝２５：１、３×３０ｃｍ、５０ｇのＳｉＯ２）にかけて、融点２２１〜２２２℃の白色固体としての式５ｃの化合物６８３ｍｇ（４３％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０６４ｃｍ−１、２９３２、１６５３、１６０４、１５４４、１４４７、１３０１、１１４７、１０８４、７６４、６９０。−１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８０〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜３．０１［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、７．３５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．７５（ｍ，５Ｈ）、７．９５〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、１１．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．５（−）、２２．１（−）、３０．６（−）、５８．６（＋，Ｃ−６）、１１７．６（Ｃ−４ａ）、１２０．９（Ｃ−Ｂｒ）、１２７．８（＋）、１２９．０（＋）、１２９．３（＋）、１３０．９（＋）、１３２．１（４．）、１３３．６（＋）、１３４．０（＋）、１３４．６（Ｃｉｐｓｏ）、１３６．８（Ｃｉｐｓｏ）、１５４．３（Ｃ−８ａ）、１６０．３（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．４（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：４４６／４４４（１／１）［Ｍ＋］、３１８／３１６（９／１０）、３０４／３０２（９５／１００）［Ｍ＋−ＨＳＯ２Ｐｈ］、２６０／２５８（１１／１１）１４１（１８）［ＰｈＳＯ２ ＋］、７７（５２）［Ｐｈ＋］。−Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ（４４５．３）：計算値：Ｃ ５３．９３，Ｈ ３．８５，Ｎ ６．２９；実測値：Ｃ ５４．２２，Ｈ ３．７１，Ｎ ６．３４。
６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ｄ参照）：ＧＰ−２により、３−（ｏ−フルオロフェニル）−２,４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｄ参照、６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（２．０１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４５、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝２５：１、３×３０ｃｍ、５０ｇのＳｉＯ２）にかけて、融点２０１〜２０２℃の白色固体としての式５ｄの化合物８８１ｍｇ（７０％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０７３ｃｍ−１、２９４１、１６７２、１６０３、１５５８、１４４９、１３０８、１１４６、１０８４、７７９、６８９。−１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８１〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜３．１１（ｍ，５Ｈ）、３．２２〜３．４０［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、７．１０〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．５０〜７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．９５〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、１０．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．４（−）、２２．３（−）、３０．７（−）、５９．０（＋）、１１６．６（＋，ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝２２．９Ｈｚ）、１１７．７（Ｃ−４ａ）、１１９．４（ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ，Ｃｉｐｓｏ）、１２５．１（＋，ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ）、１２９．０（＋）、１２９．３（＋）、１３１．０（＋，ｄ，４ＪＣ−Ｆ＝１．１Ｈｚ）、１３３．７（＋，ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ）、１３３．９（＋）、１３６．８（Ｃｉｐｓｏ）、１５０．５（ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝１．５Ｈｚ）、１６０．１（Ｃ−２）、１６０．５（ｄ，１ＪＣ−Ｆ＝２５０．６Ｈｚ，Ｃ−Ｆ）、１６３．０（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３８４（１）［Ｍ＋］、２４３（２３）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、２４２（１００）［Ｍ＋−ＨＳＯ２Ｐｈ］、１２２（１６）、７７（２２）［Ｐｈ＋］。−Ｃ２０Ｈ１０ＦＮ２Ｏ３Ｓ（３８４．４）：計算値：Ｃ ６２．４９，Ｈ ４．４６，Ｎ ７．２９；実測値：Ｃ ６２．３０，Ｈ ４．３０，Ｎ ７．１１。
６−ベンゼンスルホニル−２−［（ｐ−ベンジルオキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ｅ参照）：ＧＰ−２により、３−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２,４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｅ参照、６５２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（２．４３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４０、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、３×３０ｃｍ、５０ｇのＳｉＯ２）にかけて、融点＞２５０℃の白色固体としての式５ｅの化合物６７０ｍｇ（６６％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０７２ｃｍ−１、２９３９、１６４９、１６０７、１５４７、１５１６、１３０４、１２５９、１１４４、１０８５、８３７、７４２、６８７。−１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．７１〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、３．５５〜３．７３［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、５．２１（ｓ，２Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．６４〜７．８（ｍ，３Ｈ）、７．９０〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．０４〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、１２．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２１．１（−）、２２．０（−）、２９．７（−）、５７．４（＋）、６９．３（−）、１１４．７（＋）、１１４．９（Ｃ−４ａ）、１２４．３（Ｃｉｐｓｏ）、１２７．６（＋）、１２７．８（＋）、１２８．４（＋）、１２８．４（＋）、１２９．２（＋）、１２９．５（＋）、１３４．０（＋）、１３６．５（Ｃｉｐｓｏ）、１３６．９（Ｃｉｐｓｏ）、１５３．８（Ｃ−８ａ）、１６０．８（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．５，（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：４７２（２）［Ｍ＋］、３３０（４９）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、９１（１００）［Ｃ７Ｈ７ ＋］。−Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ（４７２．６）：計算値：Ｃ ６８．６３，Ｈ ５．１２，Ｎ ５．９３；実測値：Ｃ ６８．８０，Ｈ ５．０４，Ｎ ６．０８。
６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−ビフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ｆ参照）：ＧＰ−２により、３−（ｏ−ビフェニル）−２,４−ジアザビシクロ［４.２.０］オクタ−１（６），２−ジエン−５−オン（式３ｆ参照、５０１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（１．２３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３１、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝２５：１、３×３０ｃｍ、５０ｇのＳｉＯ２）にかけて、融点１９４〜１９５℃の白色固体としての式５ｆの化合物５２２ｍｇ（６５％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０５９ｃｍ−１、３０５９、２９３３、１６４７、１５４６、１４４７、１３２０、１３０２、１１４５、１０８５、７４２、６８８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８２〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．９５（ｍ，５Ｈ）、３．２１〜３．３１［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、７．２０〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４２〜７．７８（ｍ，７Ｈ）、７．９０〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．３（−）、２２．１（−）、３０．５（−）、５９．１（＋）、１１６．５（Ｃ−４ａ）、１２７．７（＋）、１２８．１（＋）、１２８．４（＋）、１２８．９（＋）、１２９．０（＋）、１３０．０（＋）、１３０．９（＋）、１３１．０（＋）、１３１．７（＋）、１３３．９（Ｃｉｐｓｏ）、１３６．９（Ｃｉｐｓｏ）、１３９．２（Ｃｉｐｓｏ）、１４０．７（Ｃｉｐｓｏ）、１５５．７（Ｃ−８ａ）、１６０．１（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．０（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：４４２（４）［Ｍ＋］、３００（１００）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、１８０（１６）、１２２（１７）。−Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ（４４２．５）：計算値：Ｃ ７０．５７，Ｈ ５．０１，Ｎ ６．３３；実測値：Ｃ ７０．５３，Ｈ ４．９８，Ｎ ６．０４。
６−ベンゼンスルホニル−２−（メチルチオ）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ｇ参照）：ＧＰ−２により、式３ｇの化合物（１６８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（６７２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）から得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１．５×２０ｃｍ、２５ｇのＳｉＯ２）にかけて、融点＞２５０℃の白色固体としての式５ｆの化合物１８９ｍｇ（５６％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０５９ｃｍ−１、２９１８、２８４７、１６４４、１５７６、１４４８、１３１５、１１５０、１０８８、７２３、６８９。−１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．５７〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．７３［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、７．６０〜７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．８５〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、１２．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１２．５（＋）、２１．０（−）、２１．４（−）、２９．８（−）、５７．３（＋）、１１７．２（Ｃ−４ａ）、１２８．４（＋）、１２９．５（＋）、１３４．０（＋）、１３６．９（Ｃｉｐｓｏ）１５４．３（Ｃ−８ａ）、１５９．８（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．７（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３３６（２）［Ｍ＋］、１９５（１８）、１９４（１００）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、−Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ２（３３６．４）：計算値：Ｃ ５３．５５，Ｈ ４．７９，Ｎ ８．３３；実測値：Ｃ ５３．５６，Ｈ ４．５２，Ｎ ８．２０。
一般手順３（ＧＰ−３）
２−アリール−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式６参照）：ＴＨＦ中の式５のスルホンの懸濁液に、３当量のＫＯｔＢｕを加え、得られた溶液を室温で２ｈ撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）と共に分液ロートに注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、式６の化合物を得て、それをさらに精製することなく次の反応で使用する。
２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式６ａ参照）：ＧＰ−３により、式５ａのスルホン（３６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（３３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．５（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で、融点２４１℃の淡黄色固体としての式６ａの化合物２１０ｍｇ（９６％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０３２ｃｍ−１、２９３２、１６５３、１５０５、１３１７、９３０、７１８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４２〜２．５８［ｍ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ］、２．８９［ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、６．０４［ｄｔ，Ｊ＝９．７および４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．７３［ｄｔ，Ｊ＝９．７および１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．４８〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、８．１４〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ−（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．７（−）、２９．６（−）、１１７．２（Ｃ−４ａ）、１１９．５（＋，Ｃ−５）、１２７．４（＋）、１２７．６（＋）、１２８．９（＋）、１３１．７（＋，Ｃ−６）、１３２．１（Ｃｉｐｓｏ）、１５４．６（Ｃ−８ａ）、１６１．４（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６１．９（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２２４（１００）［Ｍ＋］、２２３（９８）、１８０（１９）［Ｍ＋−ＣＯＮＨ２］、１０４（１４）［ＰｈＣＮＨ＋］、７７（２０）［Ｐｈ＋］。−Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ（２２４．３）：計算値：Ｃ ７４．９８，Ｈ ５．３９，Ｎ １２．５５；実測値：Ｃ ７４．７１，Ｈ ５．３１，Ｎ １２．３１。
２−（ｐ−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式６ｂ参照）：ＧＰ−３により、式５ｂのスルホン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で、融点＞２５０℃の淡黄色固体としての式６ｂの化合物１２３ｍｇ（９５％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０２９ｃｍ−１、２９３４、１６５２、１５０４、１３８９、１１７６、１０９１、７３８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４２〜２．５６［ｍ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ］、２．８７［ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、６．０６［ｄｔ，Ｊ＝９．５および４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．７１［ｄｔ，Ｊ＝９．５および１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．４８〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．１６〜８．２７（ｍ，２Ｈ）、１３．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．３（−）、２８．７（−）、１１６．８（Ｃ−４ａ）、１１９．６（＋，Ｃ−５）、１２７．７（＋）、１２８．９（＋）、１２９．５（＋）、１３１．７（＋，Ｃ−６）、１３６．５（Ｃｉｐｓｏ）、１５３．３（Ｃ−８ａ）、１５９．６（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．５（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（％）：２６０／２５８（３２／１００）［Ｍ＋］、２５９／２５７（４０／９８）［Ｍ＋−Ｈ］、２１６／２１４（２８／８）、１０４（１４）、７７（２０）［Ｐｈ＋］。−Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ（２５８．７）：計算値：Ｃ ６５．００，Ｈ ４．２９，Ｎ １０．８３；実測値：Ｃ ６４．９３，Ｈ ４．０８，Ｎ １０．９９。
２−（ｏ−ブロモフェニル）−７,８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式６ｃ参照）：ＧＰ−３により、式５ｃのスルホン（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（３０２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．５５（Ｅｔ２Ｏ）で、融点２０２℃の淡黄色固体としての式６ｃの化合物２８５ｍｇ（９４％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０３５ｃｍ−１、２８３６、１６６５、１４９１、１３２４、１１８３、９２８、７６７、７３５。−１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１５〜２．３０［ｍ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ］、２．８５［ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、６．０４［ｄｔ，Ｊ＝９．６および４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．５９［ｄｔ，Ｊ＝９，６および１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．２８〜７．８１（ｍ，４Ｈ）、１１．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．５（−）、２９．０（−）、１１８．０（Ｃ−８ａ）、１１９．３（＋，Ｃ−５）、１２１．１（Ｃ−Ｂｒ）、１２７．７（＋，Ｃ−６）、１２７．９（＋）、１３１．１（＋）、１３１．８（＋）、１３３．７（＋）、１３４．３（Ｃｉｐｓｏ）、１５４．４（Ｃ−８ａ）、１６０．６（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６０．６（Ｃ−４／Ｃ−２）、−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３０４／３０２（９６／１００）［Ｍ＋］、２０３／３０１（９８／８０）、２５９／２５７（２４／２６）、１０２（２８）。−Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ（３０３．２）：計算値：Ｃ ５５．４７，Ｈ ３．６６，Ｎ ９．２４；実測値：Ｃ ５５．２２，Ｈ ３．７０，Ｎ ９．０３。
２−（ｏ−フルオロフェニル）−７,８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式６ｄ参照）：ＧＰ−３により、式５ｄのスルホン（３８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（３３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．５１（Ｅｔ２Ｏ）で、融点１９１℃の淡黄色固体としての式６ｄの化合物２２３ｍｇ（９２％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０４３ｃｍ−１、２９３４、２８８６、１６５３、１５５９、１３２７、１２２０、１１８１、１１２２、７７４。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：＝２．３８〜２．５２［ｍ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ］、２．８５［ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、５．９８［ｄｔ，３Ｊ＝９．５および４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．６１［ｄｔ，Ｊ＝９．５および１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．１２〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９８〜８．１２（ｍ，１Ｈ）、１１．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．５（−）、２９．０（−）、１１６．５（＋，ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝２２．７Ｈｚ）、１１８．０（Ｃ−４ａ）、１１９．４（＋，Ｃ−５）、１２０．１（Ｃ（四重線），ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝９．０Ｈｚ）、１２４．８（＋，ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ）、１２７．８（＋，Ｃ−６）、１３０．９（＋）、１３３．３（＋，ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ）、１３４．５（Ｃｉｐｓｏ）、１５５．３（Ｃ（四重線），ｄ，１ＪＣ−Ｆ ２５０．６Ｈｚ）、１５７．５（Ｃ−８ａ）、１５８．４（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．４（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２４２（１００）［Ｍ＋］、２４１（８５）、１９８（２４）、１０２（１２）。−Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２Ｏ（２４２．３）：計算値：Ｃ ６９．４１，Ｈ ４．５８，Ｎ １１．５６；実測値：Ｃ ６９．２２，Ｈ ４．８３，Ｎ １１．４５。
２−（ｐ−ベンゾイルオキシフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式６ｅ参照）：ＧＰ−３により、式５ｄのスルホン（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（２８５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５／１）で、融点２４７℃の淡黄色固体としての式６ｅの化合物２５８ｍｇ（９２％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０３２ｃｍ−１、２９４３、１６４６、１６０６、１５１２、１３０５、９９９、７５３、６７７。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８５［ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．０１［ｄｔ，Ｊ＝９．６および４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．７［ｄｔ，Ｊ＝９．６および１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．０２〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．６２（ｍ，５Ｈ）、８．０６〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、１２．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．７（−）、２８．６（−）、６９．４（−）、１１４．８（Ｃ−４ａ）、１１９．５（＋，Ｃ−５）、１２６．３４（＋，Ｃ−６）、１２７．７（＋）、１２７．９（＋）、１２８．４（＋）、１２９．２（＋）、１３１．５（Ｃｉｐｓｏ）、１３６．５（Ｃｉｐｓｏ）、１４０．８（Ｃｉｐｓｏ）、１５５．９（Ｃ−８ａ）、１５９．９（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６０．９（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３３０（５５）［Ｍ＋］、２３９（８）、９１（１００）［Ｃ７Ｈ７ ＋］。
２−（ｏ−ビフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式６ｆ参照）：ＧＰ−３により、式５ｆのスルホン（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（２２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．５５（Ｅｔ２Ｏ）で、融点１９３℃の淡黄色固体としての式６ｆの化合物１７７ｍｇ（８７％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０７０ｃｍ−１、２９３６、１６３４、１５４９、１５０７、１３２１、１１６５、９７９、６９９。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３８〜２．５１［ｍ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ］、２．８８［ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、５．９８［ｄｔ，Ｊ＝９．５および４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．５７［ｄｔ，Ｊ＝９．５および１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．２２〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．４４〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ，１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．５（−）、３８．７（−）、１１７．２（Ｃ−４ａ）、１１９．３（＋，Ｃ−５）、１２７．８（＋，Ｃ−６）、１２７．９（＋）、１２８．６（＋）、１２９．１（＋）、１３０．２（＋）、１３０．９（＋）、１３１．１（＋）、１３１．５（Ｃｉｐｓｏ）、１３９．１（Ｃｉｐｓｏ）、１４０．８（Ｃｉｐｓｏ）、１５５．８（Ｃ−８ａ）、１５９．８（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６０．０（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３０１（２８）［Ｍ＋＋１］、３００（１００）［Ｍ＋］、２９９（４０）、１８０（３８）、１２２（４３）、７７（７８）。−Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ（３００．４）：計算値：Ｃ ７９．９８，Ｈ ５．３７，Ｎ ９．３３；実測値：Ｃ ７９．６４，Ｈ ５．２４，Ｎ ９．５７。
２−メチルチオ−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式６ｇ参照）：ＧＰ−３により、式５ｇのスルホン（３３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（３３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．４５（Ｅｔ２Ｏ）で、融点２１４℃の淡黄色固体としての式６ｇの化合物１８１ｍｇ（９８％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９２２ｃｍ−１、２８３６、１６４１、１６２３、１５４０、１２７１、１１３８、１２０３、９４３。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．３８〜２．４９［ｍ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ］、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．７６［ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、５．９８［ｄｔ，Ｊ＝９．７および４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．６１［ｄｔ，Ｊ＝９．および１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、１２．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．３（＋）、２２．４（−）、２９．４（−）、１１４．６（Ｃ−４ａ）、１１９．３（＋，Ｃ−５）、１２６．０（＋，Ｃ−６）、１５７．０（Ｃ−８ａ）、１６１．２（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．２（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：１９４（１００）［Ｍ＋］、１４７（１２）、１２１（１６）、９２（１４）。−Ｃ９Ｈ１０Ｎ２ＯＳ（１９４．３）：計算値：Ｃ ５５．６５，Ｈ ５．１９，Ｎ １４．４２；実測値：Ｃ ５５．３９，Ｈ ５．３２，Ｎ １４．１６。
一般手順４（ＧＰ−４）：
２−アリール−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式７参照）：５０ｍＬの窒素を吹き込んだ火炎乾燥したフラスコ中に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ ｗ／ｗ）を加え、続いて１０ｍＬのＭｅＯＨを加える。この混合物を、Ｈ２下で３０分間撹拌し、その時点で式６の化合物のＭｅＯＨ中の溶液を注射器から加え、反応が完了するまで撹拌を継続する。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、白色固体としての式７の化合物を得る。
２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式７ａ参照）：ＧＰ−４により、２０ｍＬのＭｅＯＨ中の、式６ａ（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と１０ｍｇのＰｄ／Ｃとから４ｈ後に得られた粗反応混合物によって、融点２２４℃の式７ａの化合物２０６ｍｇ（９１％）を産出する。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９３４ｃｍ−１、２８４８、１６３４、１５５０、１３１９、１１６５、９７９、６９８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７５〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、８．１１〜８．２２（ｍ，２Ｈ）、１２．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．８（−）、２１．９（−）、２２．３（−）、３１．９（−）、１２０．２ Ｃ−４ａ（）、１２７．５（＋）、１２８．８（＋）、１３１．４（＋）、１３２．５（Ｃｉｐｓｏ）、１５３．２（Ｃ−８ａ）、１６２．５（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６４．５（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２２７（１９）［Ｍ＋＋１］、２２６（１００）［Ｍ＋］、２２５（５１）、２１１（３１）、１９８（１０）、１０４（２１）。−Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ（２２６．３）：計算値：Ｃ ７４．３１，Ｈ ６．２４，Ｎ １２．３８；実測値：Ｃ ７４．３４，Ｈ ６．５５，Ｎ １２．２９。
２−（ｐ−クロロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式７ｂ参照）：ＧＰ−４により、１０ｍＬのＡｃＯＨ中の、式６ｂ（５１．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と２０ｍｇのＰｄ／Ｃとから８ｈ後に得られた粗反応混合物によって、式７ｂの固体で融点＝２５５℃の化合物４９ｍｇ（９４％）を産出する。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０７０ｃｍ−１、２９３６、１６３４、１５４９、１５０７、１３２１、１０１４、９２９、６９９。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７４〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．１３〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、１２．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．８、（−）、２１．９（−）、２２．４（−）、３２．０（−）、１２０．４（Ｃ−４ａ）、１２７．４（＋）、１２８．９（＋）、１２９．０（Ｃｉｐｓｏ）、１３１．４（Ｃ−Ｃｌ）、１５７．５（Ｃ−２／Ｃ−８ａ）、１５７．６（Ｃ−８ａ／Ｃ−２）、１６２．５（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２６２／２６０（１６／５１）［Ｍ＋］、２２６（１００）［Ｍ＋−Ｃ１＋１］、２２５（５２）［Ｍ＋−Ｃｌ］、２１１（３７）、１０４（３２）、７７（２６）。
２−（ｏ−ブロモフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式７ｃ参照）：ＧＰ−４により、２０ｍＬのＭｅＯＨ中の、式６ｃ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と２０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０重量％）とから４ｈ後に得られた生の反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、融点が１９３℃の白色固体としての式７ｂの化合物９３ｍｇ（９２％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０３５ｃｍ−１、２９４４、１６４８、１５５９、１３１９、１２２７、１０３１、９７７、９２７、７６０、７２８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７２〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、１２．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．５（−）、２１．８（−）、２２．１（−）、３１．６（−）、１２１．１（Ｃ−４ａ）、１２７．６（＋）、１３１．０（＋）、１３１．７（＋）、１３３．４（＋）、１３４．６（Ｃｉｐｓｏ）、１５６．２（Ｃ−８ａ）、１６１．８（Ｃ−２）、１６３．６（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３０４／３０６（１００／９５）［Ｍ＋］、２８９／２９１（２８／２７）、２２５（１１）［Ｍ＋−Ｂｒ］。−Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ（３０５．２）：計算値：Ｃ ５５．１０，Ｈ ４．２９，Ｎ ９．１８；実測値：Ｃ ５５．３２，Ｈ ４．１４，Ｎ ８．９７。
２−（ｏ−フルオロフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式７ｄ参照）：ＧＰ−４により、２０ｍＬのＭｅＯＨ中の、式６ｄ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と２０ｍｇのＰｄ／Ｃとから４ｈ後に得られた粗反応混合物によって、式７ｄの融点１７０℃の化合物９３ｍｇ（９２％）を産出する。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０２６ｃｍ−１、２９５２、１６４７、１５６４、１３２７、１２３３、１１６３、９７９、９２８、７６１。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６６〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４９〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１４〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．６、（−）、２１．９（−）、２２．２（−）、３１．７（−）、１１６．４（＋，ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝２２．９Ｈｚ）、１２０．３（Ｃ（四重線），ｄ，２ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ）、１２１．２（Ｃ−４ａ）、１２４．８（＋，ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝３．１Ｈｚ）、１３０．９（＋）、１３２．５（＋，ｄ，３ＪＣ−Ｆ＝９．２Ｈｚ）、１５４．０（Ｃ（四重線），ｄ，１ＪＣ−Ｆ＝２５０．６Ｈｚ）、１６１．５（Ｃ−８ａ）、１６２．４（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．７（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２４４（１００）［Ｍ＋］、２４３（４８）、２２９（２８）、１２２（１６）。−Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ（２４４．３）：計算値：Ｃ ６８．８４，Ｈ ５．５６，Ｎ １１．４７；実測値：Ｃ ６９．０９，Ｈ ５．２１，Ｎ １１．６１。
２−［（ｐ−ベンゾイルオキシ）フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式７ｅ参照）：ＧＰ−４により、１０ｍＬのＡｃＯＨ中の、式６ｅ（１６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と２５ｍｇのＰｄ／Ｃとから８ｈ後に得られた粗反応混合物によって、融点＞２５０℃の式７ｅの化合物１１３ｍｇ（９３％）を産出する。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３４３０ｃｍ−１、２９４０、１６４１、１５１５、１３２４、１２８９、１１８２、１１１３、９３２、８４７、７６８。−１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．６１〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３１〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、６．７８〜６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８〜７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１０．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ（７５．５ＭＨｚ，［Ｄ６）ＤＭＳＯ）：δ＝２１．５，（−）、２１．６（−）、２１．９（−）、３１．１（−）、１１５，２（Ｃ−４ａ）、１１７．８（Ｃ（四重線））、１２２．８（Ｃｉｐｓｏ）、１２９．１（＋）、１５３．０（Ｃ−８ａ）、１６０．５（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．９（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２４２（１００）［Ｍ＋］、２４１（４４）、２２７（２７）、１２０（３１）。
２−（ｏ−ビフェニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式７ｆ参照）：ＧＰ−４により、２０ｍＬのＭｅＯＨ中の、式６ｆ（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と１０ｍｇのＰｄ／Ｃとから４ｈ後に得られた粗反応混合物によって、融点１９０℃の式７ｆの化合物１１２ｍｇ（９３％）を産出する。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０２７ｃｍ−１、２９３６、１６４３、１５６６、１３２４、１２２５、１１７０、９７８、７６４。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６６〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．４８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、１１．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．６（−）、２１．７（−）、２２．１（−）、３１．６（−）、１１９．９（Ｃ−４ａ）、１２７．３（＋）、１２７．４（＋）、１２８．１（＋）、１２８．３（＋）、１２９．０（＋）、１３０．０（＋）、１３０．７（＋）、１３２．１（Ｃｉｐｓｏ）、１３９．５（＋）、１４０．７（Ｃｉｐｓｏ）、１５６．１（Ｃ−８ａ）、１６１．５（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６３．３（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３０２（７２）［Ｍ＋］、３０１（３５）、１８０（５８）、１２４（１００）。−Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ（３０２．４）：計算値：Ｃ ７９．４４，Ｈ ６．００，Ｎ ９．２６；実測値：Ｃ ７９．８９，Ｈ ５．６８，Ｎ ９．４９。
ワンポット合成
６−ベンゼンスルホニル−２−フェニルテトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式５ａ参照）のワンポット合成：１０ｍＬのパイレックス瓶に２−クロロ−２−シクロプロピリデン酢酸メチル（式１参照）（１４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンズアミジン塩酸（式２ａ参照）（３１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を充填し、５ｍＬのジオキサン中、ＲＴで２ｄにわたって撹拌し、その時点でフェニルビニルスルホン（６７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、瓶を密閉して１７５℃で１５ｈ加熱する。冷却後、その反応混合物から溶媒を除去し、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）にかけ、白色固体としての式５ａの化合物１５７ｍｇ（４３％）を得る。上と同じ方法を用いて、式５ｄの化合物１７７ｍｇ（４６％）を、１（１４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｏ−フルオロベンズアミジン塩酸（式２ｄ参照）（３４９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびフェニルビニルスルホン（６７２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）から得る。
６−ベンゼンスルホニル−４−オキソ−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（Ｈ）−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（式５ａ−Ｂｏｃ参照）：１０ｍＬのＴＨＦ中の式５ａの化合物（１８３．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１８．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５０．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２２．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた溶液を２ｈ撹拌する。この反応混合物を２５ｍＬのＤＣＭで希釈し、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．５、ヘキサン／ＥＥ＝２：１、１×２０ｃｍ、「フラッシュ法」ＳｉＯ２）により精製して融点１５３℃の白色固体としての生成物１９１ｍｇ（８２％）を得る。−１Ｒ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０６６ｃｍ−１、２９８５、１７５２、１５９５、１４２１、１２４９、１１４６。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６２（ｓ，９Ｈ）、１．８４〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．３１〜３．４４［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、７．４２〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．９５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．２８〜８．３９（ｍ，２Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ＝２１．８（−）、２２．０（−）、２７．５（＋）、３１．０（−）、５８．９（＋）、８５．２（Ｃ（四重線））、１１４．５（Ｃ−４ａ）、１２８．２（＋）、１２８．４（＋）、１２９．０（＋）、１２９．４（＋）、１３０．６（＋）、１３４．２（Ｃｉｐｓｏ）、１３６．４（＋）、１３６．５（Ｃｉｐｓｏ）、１４８．９（Ｃ−８ａ）、１６２．６（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６３．４（Ｃ−４／Ｃ−２）１６７．０（Ｃ＝Ｏ）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：４６６（１）［Ｍ＋］、２２５（２０）、２２４（１００）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ−Ｂｏｃ−Ｈ］、５７（１６）。
６−ベンゼンスルホニル−８−メチル−４−オキソ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（Ｈ）−３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（式８参照）：１０ｍＬのＴＨＦ中の式５ａ−Ｂｏｃの化合物（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（０．２４ｍＬ、ヘキサン中２．４５Ｍ）を−７８℃で１５分間にわたって加える。暗赤色の溶液を、この温度で１５分間撹拌し、その時点で１ｍＬのＴＨＦ中のＭｅＩ（９２．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去し、室温で撹拌を２時間継続する。その反応混合物を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を含有する分液ロートに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒を除去し、その後のカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．５５、ヘキサン／ＥＥ＝２：１、１×２０ｃｍ、「フラッシュ法」ＳｉＯ２）により融点９８℃の白色固体としての表題生成物６６ｍｇ（２８％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０２９ｃｍ−１、２９８１、１７６２、１５４０、１４１０、１２４３、１１４８、８５６。−１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）２．０４〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．５２［ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、７．３８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．９２〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．３０〜８．３９（ｍ，２Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．６（＋）、２２．２（−）、２７．９（＋）、２８．４（−）、３４．８（＋）、５５．８（＋）、８５．４（Ｃ（四重線））、１１４．０（Ｃ−４ａ）、１２８．１（＋）、１２８．３（＋）、１２９．１（＋）、１２９．５（＋）、１３１．２（＋）、１３４．２（＋）、１３６．４（Ｃｉｐｓｏ）、１４９．２（Ｃ−８ａ）、１６２．５（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６３．４（Ｃ−４／Ｃ−２）１７１．４（Ｃ＝Ｏ）。−ＭＳ（ＤＣＩ，７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：４９８（５）［Ｍ＋＋ＮＨ４］、４８１（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］、３８１（７９）、３４１（８２）。
６−ベンゼンスルホニル−２−フェニル−４−トリメチルシリルオキシ−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン（式５ａ−ＴＭＳ参照）：２５ｍＬの乾燥した反応フラスコ中に、１５ｍｌのＨＭＤＳ中の式５ｆの化合物（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｇの（ＮＨ４）２ＳＯ４と共に加える。この反応混合物を１５ｈ還流させる。冷却後、ＨＭＤＳを真空中で除去し、反応混合物を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、５ｍＬの水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。溶媒の除去によって、融点＞２５０℃の白色固体としての式８の化合物１．９１ｇ（９９％）を得る。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．９５〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．２５〜８．３６（ｍ，２Ｈ）。−１３Ｃ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．３１（＋）、２１．８６（−）、２２．２３（−）、３０．８１（−）、５９．５（＋）、１１２．３（Ｃ−４ａ）、１２７．３（＋）、１２７．８（＋）、１２８．４（＋）、１２８．９（＋）、１２９．０（＋）、１３０．２（＋）、１３４．０（＋）、１３６．８（Ｃｉｐｓｏ）、１３７．５（Ｃｉｐｓｏ）、１６１．４（Ｃ−８ａ）、１６４．１（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６６．４（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：４３８（２）［Ｍ＋］、２９６（１００）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、２８１（２３）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ−Ｍｅ］、２４７（６３）、１７５（２５）。
６−ベンゼンスルホニル−６−メチル−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式９ａ参照）：１５ｍＬのＴＨＦ中の式８のスルホン（４３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７７Ｍ、０．６２ｍＬ）を−７８℃で１５分間かけて加える。得られた混合物をさらに１５分間撹拌し、その時点で１ｍｌのＴＨＦ中のＣＨ３Ｉ（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去し、ＲＴで撹拌を２ｈ続ける。その反応混合物を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を含有する分液ロートに注ぎ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。溶媒を除去し、その後のカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１．５×３０ｃｍ、２５ｇのＳｉＯ２）により融点＞２５０℃の白色固体としての式９ａの化合物３１５ｍｇ（８３％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０５７ｃｍ−１、２９４３、１６４４、１５５３、１４４７、１３００、１１５３、１０８８、７０１。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．６３〜８．１０（ｍ，７Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，［Ｄ６）ＤＭＳＯ）：δ＝１８．１（＋）、２６．２（−）、２７．８（−）、２８．１（−）、６０．４（Ｃ（四重線））、１１５．７（Ｃ−４ａ）、１２７．８（＋）、１２８．８（＋）、１２９．６（＋）、１３０．５（＋）、１３２．４（＋）、１３４．６（Ｃｉｐｓｏ）、１５４．１（Ｃ−８ａ）、１５８．４（Ｃ−２）、１６４．２（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３８０（１）［Ｍ＋］，２３８（１００）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、７７（３０）。−Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ（３８０．５）：計算値：Ｃ ６６．３０，Ｈ ５．３０，Ｎ ７．３６；実測値：Ｃ ６６．１３，Ｈ ５．６０，Ｎ ７．６１。
６−ベンゼンスルホニル−６−エチル−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式９ｂ参照）：上で示した方法による式８の化合物（４３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｎＢｕＬｉ（１．７７Ｍ、０．６２ｍＬ）およびＥｔＢｒ（１１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３８、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１．５×３０ｃｍ、２５ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点２４２℃の白色固体としての式９ｂの化合物３３９ｍｇ（８６％）を産出する。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ｕ＝３０６５ｃｍ−１、２９４１、１６４４、１５５４、１４４７、１３０１、１１５１、１０７９、７６３、６９２。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、１．６２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．７１〜３．０２（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．７４（ｍ，６Ｈ）、７．９１〜８．２１（ｍ，４Ｈ）、１２．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝８．６（＋）、２３．３（−）、２４．４（−）、２８．４（−）、２８．８（−）、６７．９（Ｃ（四重線））、１１６．２（Ｃ−４ａ）、１２７．５（＋）、１２８．８（＋）、１２９．０（＋）、１３０．１（＋）、１３１．８（＋）、１３３．８（Ｃｉｐｓｏ）、１３５．７（＋）、１５３．９（Ｃ−８ａ）、１６０．７（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６４．４（Ｃ−４／Ｃ−２）−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３９４（１）［Ｍ＋］、２５３（５２）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、２５２（１００）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ−Ｈ］、２３７（１４）、２１１（１５）、１０４（１１）。
６−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１１ａ参照）：ＧＰ−３により、式９ａのスルホン（２６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（２３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．６（ヘキサン／ＥＥ＝１：２）で、融点２１８℃の淡黄色固体としての式１１ａの化合物１６０ｍｇ（９６％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０３１ｃｍ−１、２９２４、１６３６、１５０６、１４３６、１３１４、１１８２、９３２、７７２、６９９。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．３９［ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ］、２．８９［ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、６．４６［ｓ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．４２〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、８．１８〜８．３６（ｍ，２Ｈ）、１３．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２３．４（＋）、２８．３（−）、２９．９（−）、１１４．３（＋，Ｃ−５）、１１７．８（Ｃ−４ａ）、１２７．５（＋）、１２８．８（＋）、１３１．３（＋）、１３２．３（Ｃｉｐｓｏ）、１３７．７（＋，Ｃ−６）、１５３．４（Ｃ−８ａ）、１５９．４（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６１．９（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２３８（１００）［Ｍ＋］２３７（３８）、２２３（５０）［Ｍ＋−Ｍｅ］、１９４（１０）［Ｍ＋−ＣＯＮＨ２］、１０４（１４）、７７（１０）［Ｐｈ＋］。
６−エチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１１ｂ参照）：ＧＰ−３により、式９ｂのスルホン（１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（１６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とから、Ｒｆ＝０．６（ヘキサン／ＥＥ＝１：２）で、融点１９８℃の淡黄色固体としての式１１ｂの化合物１１８ｍｇ（９８％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０２０ｃｍ−１、２９５５、２９２２、１６３０、１５３２、１３２１、１０９８、９２２、６９９。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０［ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ］、２．８９［ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、６．４７［ｓ，２Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．４２〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、８．２２〜８．３８（ｍ，２Ｈ）、１３．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．８（＋）、２６．９（−）、２３．０（−）、３０．１（−）、１１２．４（＋，Ｃ−５）、１１７．８（Ｃ−４ａ）、１２７．５（＋）、１２８．７（＋）、１３１．３（＋）、１３２．３（Ｃ−６）、１４３．２（Ｃｉｐｓｏ）、１５３．４（Ｃ−８ａ）、１５９．７（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６２．０（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２５２（１００）［Ｍ＋］、２３７（８０）［Ｍ＋−Ｍｅ］、２２３（２５）［Ｍ＋−Ｅｔ］、１８０（２０）。
６−メチル−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１０ａ参照）：ＧＰ−４により、２５ｍＬのＭｅＯＨ中の、式１１ａの化合物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２２ｍｇのＰｄ／Ｃから４ｈ後に得られた粗反応混合物により、融点２３７℃の式１０ａの化合物９７ｍｇ（９６％）を産出する。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０７２ｃｍ−１、２９４８、１６４１、１５０７、１３１６、１０７３、６９７。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１２（ｄ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．６８〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、８．０２〜８．１４（ｍ，２Ｈ）、１１．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．５（＋）、２８．０（＋）、３０．１（−）、３０．４（−）、３１．８（−）、１１９．６（Ｃ−４ａ）、１２７．５（＋）、１２８．８（＋）、１３１．３（＋）、１３２．４（Ｃｉｐｓｏ）、１５３．３（Ｃ−８ａ）、１６２．２（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６４．８（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２４０（１００）［Ｍ＋］、２２５（９０）［Ｍ＋−Ｍｅ］、１９８（４９）、１０４（３１）、７７（１６）。−Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ（２４０．３）：計算値：Ｃ ７４．９７，Ｈ ６．７１，Ｎ １１．６６；実測値：Ｃ ７４．７７，Ｈ ６．９９，Ｎ １１．５３。
６−エチル−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１０ｂ参照）：ＧＰ−４により、２５ｍＬのＭｅＯＨ中の式１１ｂの化合物（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１５ｍｇのＰｄ／Ｃから４ｈ後に得られた粗反応混合物により、融点２２１℃の式１０ｂの化合物７４ｍｇ（９６％）を産出する。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９２２ｃｍ−１、１６４２、１５４９、１３１５、９１９、６９７。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜３．００（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、８．１０〜８．３２（ｍ，２Ｈ）、１３．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．５（＋）、２７．９（−）、２８．１（−）、２８．８（−）、３１．８（−）、３４．７（＋）、１１９．６（Ｃ−４ａ）、１２７．５（＋）、１２８．７（＋）、１３１．３（＋）、１３２．４（Ｃｉｐｓｏ）、１５３．２（Ｃ−８ａ）、１６２．４（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６４．９（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２５４（８０）［Ｍ＋］、２２５（１００）［Ｍ＋−Ｅｔ］、１９８（３６）、１０４（２２）。−Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ（２５４．３）：計算値：Ｃ ７５．５６，Ｈ ７．１５，Ｎ １１．０１；実測値：Ｃ ７５．３６，Ｈ ７．４５，Ｎ １０．８８。
６−ベンゼンスルホニル−７−メチル−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）オン（式１２参照）：１０ｍＬのパイレックス管中に式３ａの化合物（９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ｐ−トリル−１−プロペニルスルホン（式４−Ｍｅ参照）（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、その管を１７５℃で１２ｈ加熱する。室温まで冷却した後、その反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、カラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４０、ヘキサン／ＥＥ＝１：２）にかけ、融点２４７℃の白色固体としての表題化合物５３ｍｇ（２７％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０３４ｃｍ−１、２９２７、１６５３、１５０７、１３０２、１１４２、１０１８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４１〜２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．８８〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．５５（ｍ，６Ｈ）、７．７２〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．０６〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、１２．８（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２０．４（＋）、２１．７（＋）、２７．２（−）、３７．３（−）、６３．２（＋）、１１５．６（Ｃ−４ａ）、１２７．５（＋）、１２８．７（＋）、１２８．９（＋）、１３０．０（＋）、１３１．７（＋）、１３２．０（＋）、１３５．２（Ｃｉｐｓｏ）、１４４．８（Ｃ−８ａ）、１５４．１（Ｃ−２）、１６３．７（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３９４（２）［Ｍ＋］、２３９（３６）、２３８（１００）、２２３（２８）、１８０（２０）。
６−ベンゼンスルホニル−２−（モルホリン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１３ａ参照）：１０ｍＬのパイレックス瓶中で式５ｇの化合物（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのモルホリンと混合する。この瓶をしっかりと密閉し、１８０℃で１５ｈ加熱する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、過剰のモルホリンを真空中で除去し、粗生成物をＳｉＯ２のパッド（２×３ｃｍ、１０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）を通して濾過し、融点＞２５０℃の白色固体としての式１２ａ化合物１７５ｍｇ（９３％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９０２ｃｍ−１、２８４８、１６５６、１５９０、１３９５、１３００、１２６７、１１４６、１１１４、９７９、７４２、７２２。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．５５〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．７２（ｍ，９Ｈ）、７．６０〜７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ；［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２１．５（−）、２１．７（−）、４４．８（−）、５８．１（＋）、６５．８（−）、１２８．７（＋）、１２９．８（＋）、１３４．３（＋）、１３７．２（Ｃｉｐｓｏ）１５１．９（Ｃ−８ａ）、１５９．１（Ｃ−２）、１６３．４（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３７５（８）［Ｍ＋］、２３３（１００）［Ｍ＋−ＳＯ２Ｐｈ］、２０２（２３）、１７６（１０）。−Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ（３７５．５）：計算値：Ｃ ５７．５８，Ｈ ５．６４，Ｎ １１．１９；実測値：Ｃ ５７．２６，Ｈ ５．６５，Ｎ １１．５３。
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−ベンゼンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１３ｂ参照）：上で示した方法に続いて、式５ｇの化合物（７５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）とＮ−ベンジルピペラジン（１．５７ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）とから、式１３ｂの化合物を、融点＞２５０℃の白色固体として９２％（９５３ｍｇ）の収率で得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９３７ｃｍ−１、２８１６、１６５３、１５７６、１３０４、１２６２、１１４４、７４５。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：１．５２〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．４２（ｍ，７Ｈ）、３．４１〜３．６３（ｍ，９Ｈ）、７．１７〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．６２〜７．９４（ｍ，５Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２０．９（−）、２１．２（−）、２９．６（−）、４３．９（−）、５１．６（−）、５８．１（＋）、６１．４（−）、１０４．４（Ｃ−４ａ）、１２６．４（＋）、１２７．６（＋）、１２８．０（＋）、１２８．３（＋）、１２８．９（＋）、１３３．４（＋）、１３７．１（Ｃｉｐｓｏ）、１３７．５（Ｃｉｐｓｏ）、１５２．５（Ｃ−８ａ）、１５９．４（Ｃ−２）、１６３．１（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：４６４（１４）［Ｍ＋］、４２９（１２）、４１２（１６）、３１８（６８）、１５９（９６）、９１（１００）。−Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ（４６４．６）：計算値：Ｃ ６４．６３，Ｈ ６．０７，Ｎ １２．０６；実測値：Ｃ ６４．４８，Ｈ ６．１７，Ｎ １１．９７。
６−ベンゼンスルホニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１３ｃ参照）：上で示した方法に続いて、式５ｇの化合物（３３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と２ｍＬのＮ−メチルピペラジンとから、式１３ｃの化合物を、融点＞２５０℃の白色固体として９１％（３５２ｍｇ）の収率で得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３２３２ｃｍ−１、２９３０、２７９７、１６３１、１５８５、１３０１、１２６６、１１４７、１０８３、１００３、７２１。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７８〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．８０（ｍ，５Ｈ）、３．１３〜３．２６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６８〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、７．５２〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、８．８９〜８．９８（ｍ，２Ｈ）１１．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２１．０（−）、２１．２（−）、２９．６（−）、４３．８（−）、４５．１（＋）、５３．７（−）、５８．０（＋）、１０４．４（Ｃ−４ａ）、１２８．０（＋）、１２９．０（＋）、１３３．４（＋）、１３７．１（Ｃｉｐｓｏ）、１５２．６（Ｃ−８ａ）、１５９．３（Ｃ−２）、１６３．２（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３８８（１６）［Ｍ＋］、３１８（１００）、３０６（２４）、１７６（７４）、８３（５５）、７１（２６）。−Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ（３８８．５）：計算値：Ｃ ５８．７４，Ｈ ６．２３，Ｎ １４．４２；実測値：Ｃ ５８．６４，Ｈ ６．１４，Ｎ １４．２９。
２−（モルホリン−４−イル）−７,８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１５ａ参照）：式１３ａの化合物（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（２６４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をＲＴで１５ｈ撹拌する。次にそれを１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を含有する分液ロートに注ぎ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ４中で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４５、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１．５×３０ｃｍ、２５ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点２２８〜２３０℃の白色固体としての式１５ａの化合物６０ｍｇ（８４％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９２４ｃｍ−１、２８４９、１６３７、１５８５、１３８２、１２６３、１１７１、１１１５、９８７、８６２、７２９。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２８〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６２［ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ（８）−Ｈ］、３．８１（ｓ，８Ｈ）、６．４５［ｄｔ，Ｊ＝９．７および４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．７３［ｄｔ，Ｊ＝９．７および１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、１２．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．６（−）、３０．２（−）、４４．９（−）、６６．４（−）、１０７．５（Ｃ−４ａ）、１１９．６（＋，Ｃ−５）、１２２．１（＋，Ｃ−６）、１５２．４（Ｃ−８ａ）、１６２．５（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６４．２（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２３４（１１）［Ｍ＋＋１］、２３３（１００）［Ｍ＋］、２０２（６２）［Ｍ＋−ＣＨ２ＯＨ］、１８８（１６）、１７６（３０）。−Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２（２３３．３）：計算値：Ｃ ６１．７９，Ｈ ６．４８，Ｎ １８．０１；実測値：Ｃ ６１．５４，Ｈ ６．７２，Ｎ １７．９１。
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−７,８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１５ｂ参照）：式１３ｂの化合物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（４８０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）とから上で示した方法により得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１．５×３０ｃｍ、２５ｇのＳｉＯ２）にかけ、融点１９６〜１９７℃の白色固体としての式１５ｂの化合物１３１ｍｇ（９４％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０４０ｃｍ−１、２９５３、１６３６、１５７６、１３８８、１３１１、１２７７、１１７０、１００５、８４８、７２６。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２２〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．６３（ｍ，６Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、５．６８［ｄｔ，Ｊ＝９．５および４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．４２［ｄｔ，Ｊ＝９．５およびｌ．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］、７．２６〜７．３８（ｍ，５Ｈ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．７（−）、２９．７（−）、４４．５（−）、４６．０（−）、５４．５（−）、１０７．１（Ｃ−４ａ）、１１９．８（＋，Ｃ−５）、１２１．６（＋，Ｃ−６）、１２７．２（＋）、１２８．３（＋）、１３７．６（Ｃｉｐｓｏ）、１５２．２（Ｃ−８ａ）、１６２．５（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６４．２（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３２２（７１）［Ｍ＋］、１８９（３０）、１７６（１００）、１４６（３８）、９１（５３）。−Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ（３２２．４）：計算値：Ｃ ７０．７８，Ｈ ６．８８，Ｎ １７．３８；実測値：Ｃ ７０．４５，Ｈ ６．４７，Ｎ １７．５０。
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７,８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１５ｃ参照）：式１３ｃの化合物（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＫＯｔＢｕ（６３８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）とから上で示した方法により得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．４０、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、１．５×２０ｃｍ、２５ｇのＡｌ２Ｏ３）にかけ、融点１８８℃の白色固体としての式１５ｃの化合物１２１ｍｇ（９４％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３１０１ｃｍ−１、２９３５、２７９２、１６５４、１５８２、１３８７、１２６７、１１４０、１００５、７２７。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２１〜２．３８（ｍ，５Ｈ）、２．４１〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、５．７２［ｄｔ，Ｊ＝９．７および４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ］、６．４８［ｄｔ，Ｊ＝９．７および１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ］。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２．６（−）、２５．５（−）、４４．４（−）、４６．０（＋）、５４．５（−）、１０７．１（Ｃ−４ａ）、１１９．８（＋，Ｃ−５）、１２１．６（＋，Ｃ−６）、１５６．９（Ｃ−８ａ）、１６２．５（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６４．２（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２４６（４９）［Ｍ＋］、１８９（１２）、１７６（１００）。−Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ（２４６．３）：計算値：Ｃ ６２．３９，Ｈ ７．３７，Ｎ ２２．７５；実測値：Ｃ ６２．３７，Ｈ ７．２３，Ｎ ２２．５９。
２−（モルホリン−４−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１４ａ参照）：火炎乾燥し、窒素を吹き込んだ５０ｍＬの反応フラスコ中に、１５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を１０ｍＬのＭｅＯＨと共に加える。この混合物を、Ｈ２下で３０分間撹拌し、その時点で１５ｍＬのＭｅＯＨ中の式１５ａの化合物（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を注射器から加え、撹拌を１５ｈ続ける。その混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、融点２０４〜２０５℃の白色固体としての式１４ａの化合物９７ｍｇ（９６％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９２５ｃｍ−１、２８５６、１６４０、１５７６、１３８６、１２７０、１１６５、１１２１、１００１、８７７、７６７。−１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６３〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．９２（ｍ，８Ｈ）、１１．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．３（−）、２３．２（−）、２２．５（−）、３２．２（−）、４４．９（−）、６６．５（−）、１０９．７（Ｃ−４ａ）、１５６．６（Ｃ−８ａ）、１６３．６（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６５．７（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２３５（８４）［Ｍ＋］、２０４（１００）［Ｍ＋−ＣＨ２ＯＨ］、１９０（４０）、１７８（９０）、１５０（４７）。−Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２（２３５．３）：計算値：Ｃ ６１．２６，Ｈ ７．２８，Ｎ １７．８６；実測値：Ｃ ６１．４１，Ｈ ７．４０，Ｎ １７．６５。
２−ピペラジン−１−イル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１４ｂ参照）：上で示した方法に従って式１５ｂの化合物（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から９０％（９９ｍｇ）の収率で、融点１２１℃の白色固体としての式１４ｂの化合物を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９３０ｃｍ−１、１７００、１６３５、１５７６、１４３７、１３９８、１２６７、９９８。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６０〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、２．２８〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．８４〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ，４Ｈ）、１１．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．４（−）、２２．３（−）、２２．６（−）、３２．３（−）、４５．６（−）、１０９．２（Ｃ−４ａ）、１５１．７（Ｃ−８ａ）、１６３．５（Ｃ−２）、１６５．５（Ｃ−４）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２３４（２１）［Ｍ＋］、１９２（３３）、１７８（５５）、１６６（７４）、７２（１００）。
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１４ｃ参照）：上で示した方法に従って式１５ｃの化合物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から８３％（８４ｍｇ）の収率で、融点２１０℃の白色固体としての式１４ｃの化合物を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝３０９１ｃｍ−１、２９３４、２７８５、１６４２、１５７６、１３８７、１３０８、１２６７、１１５０、１０００、８４５。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６１〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．２４〜２．４０（ｍ，５Ｈ）、２．４２〜２．５８（ｍ，６Ｈ）、３．６４〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、１１．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．３（−）、２２．３（−）、２２．６（−）、３２．３（−）、４４．５（−）、４６．０（＋）、５４．６（−）、１０９．７（Ｃ−４ａ）、１５１．５（Ｃ−８ａ）、１６３．６（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６５．６（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：２４８（１７）［Ｍ＋］、１７８（１００）、１６６（１２）、８３（２８）、７１（１９）。−Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ（２４８．３）：計算値：Ｃ ６２．８８，Ｈ ８．１２，Ｎ ２２．５６；実測値：Ｃ ６２．５９，Ｈ ８．１２，Ｎ ２２．４０。
２−ジメチルアミノ−６−ベンゼンスルホニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式１６参照）：１０ｍＬのパイレックス瓶中、式５ｇの化合物（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解する。この瓶をしっかりと密閉し、１８０℃で１２ｈ加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、過剰のＤＭＦを減圧下で除去し、その粗生成物をＳｉＯ２のパッド（２×３ｃｍ、１０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）を通して濾過し、融点２４９℃の白色固体としての式１６の化合物１４３ｍｇ（８６％）を得る。−ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（〜）＝２９２９ｃｍ−１、１６３５、１５８６、１３０２、１１３８、１０８４。−１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．８７（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１３〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．９０〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、１１．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。−１３Ｃ ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１．５（−）、２２．０（−）、３１．１（−）、３７．４（＋）、５９．９（＋）、１０４．１（Ｃ−４ａ）、１２８．９（＋）、１２９．１（＋）、１３３．８（＋）、１３７．１（Ｃｉｐｓｏ）、１５２．５（Ｃ−８ａ）、１６１．９（Ｃ−２／Ｃ−４）、１６４．８（Ｃ−４／Ｃ−２）。−ＭＳ（７０ｅＶ）、ｍ／ｚ（％）：３３３（６）［Ｍ＋］、１９２（２０）、１９１（１００）、１６２（１０）、７７（１５）。
実施例８：６−ベンゼンスルホニル−６−エチル−２−フェニル−５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（式９ｂ参照）




相当する原子を発生するために使用される対称変換。


実施例９：本発明に折る製造手順により得られる更なる化合物






実施例１０：ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性を、放射標識リン酸のポリグルタミン酸／チロシンが４：１の(ｐＥＹ)基質中への取り込みによって測定する。ホスホリル化ｐＥＹ製品がフィルター膜に捕捉され放射標識リン酸の取り込みがシンチレーション計数により数値化される。
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ：ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ.Ｉ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９１)Ｖｏｌ.６，ｐｐ.１６７７〜１６８３.)およびＦｌｔ−１(Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９０)Ｖｏｌ.５，ｐｐ.５１９〜５２４)は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
溶解緩衝液：５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
洗浄緩衝液：５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液：５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
１０×反応緩衝液：２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液：５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
１０×基質：７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液：３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液：１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー ９６−ウェルプレート。
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養する。
２．すべてのステップを４℃で実施する。感染した細胞は、1000×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて100.000×ｇで１時間の遠心分離をする。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄する。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させる。
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ[３３Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[３Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
材料
ＨＵＶＥＣ：初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(CloneticsCorp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
培養皿：ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地：１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物：試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
１０×増殖因子：ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［３Ｈ］チミジン：［メチル−３Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
細胞洗浄培地：１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank’s balanced salt solution）
細胞溶解液：１Ｎ ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ２ＣＯ３。
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ２を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ２で２時間培養する。
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ２で培養する。
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[３Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
方法５
［３Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
実施例１１：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性化合物および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
実施例１２：坐薬
本発明による２０ｇの活性化合物の混合物を、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターと共に溶融し、型に注ぎ冷却する。各坐薬は、２０ｍｇの有効成分を含有する。
実施例１３：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、本発明による１ｇの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムの溶液を調製する。そのｐＨを、６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は、点眼液の形で使用することができる。
実施例１４：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
実施例１５：錠剤
１ｋｇの本発明の活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含有するように従来のやり方で錠剤を生じさせる。
実施例１６：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを使用して従来のやり方で被覆する。
実施例１７：カプセル
２ｋｇの本発明の活性化合物を、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含有するように、従来のやり方で硬質のゼラチンカプセルに分注する。

Claims (3)

  1. 式ＩＶ
    ［式中、
    は、単結合または二重結合であり、
    Ｒ１は、Ａｒ １ であり、
    Ｒ２は、ＨまたはＡであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ）ｎＮＨＡ、（ＣＨ）ｎＮＡ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＨ２、（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＨＡまたは（ＣＨ）ｎＮＨＣＯＮＡ２であり、
    Ｒ４は、Ｈ、ＳＯ ２ Ａｒ ２ またはＡであり、
    Ｒ５は、ＨまたはＡであるか、あるいは
    が二重結合である場合は存在せず、
    Ａｒ１は、Ｈａｌ、Ｓ−Ａ、Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、−Ｎ（ＣＨ２Ｐｈ）２からなる群から選択された１個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
    Ａｒ２は、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＯＡからなる群から選択された１個または複数の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、
    Ａは、１〜５個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置換されていてもよい１〜１２個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
    ｎは、０、１または２であり、
    但し、残基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、Ｈ以外の意味を有さなければならないか、
    が二重結合であり、
    が単結合を示す場合は
    Ｒ ４ は、ＳＯ ２ Ａｒ ２ であり、
    Ｒ ５ は、ＨまたはＡであり、もしくは
    が二重結合を示す場合は
    Ｒ ４ は、ＨまたはＡであり、
    Ｒ ５ は、存在しない］
    の化合物、または生理学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
  2. が単結合であり、
    Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ はＨであり、
    Ｒ ４ はＳＯ ２ Ａｒ ２ である、
    請求項１に記載の化合物、または生理学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
  3. ａ）６−ベンゼンスルホニル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｂ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｐ−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｃ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｄ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｅ）６−ベンゼンスルホニル−２−［（ｐ−ベンジルオキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）オン
    ｆ）６−ベンゼンスルホニル−２−（ｏ−ビフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｈ）２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｉ）２−（ｐ−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｊ）２−（ｏ−ブロモフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｋ）２−（ｏ−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｌ）２−（ｐ−ベンゾイルオキシフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｍ）２−（ｏ−ビフェニル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｏ）６−ベンゼンスルホニル−６−メチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｐ）６−ベンゼンスルホニル−６−エチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｓ）６−メチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｔ）６−エチル−２−フェニル−７，８−ジヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
    ｕ）６−ベンゼンスルホニル−７−メチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）オン
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または生理学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
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