CN108752237A - 一种对氨基苯甲脒盐酸盐的新制备方法 - Google Patents

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    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
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Abstract

本发明公开了对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，具体为由对乙酰氨基苯甲腈为原料，在具有氨源的碱性条件反应，一步反应制得对氨基苯甲脒盐酸盐。本发明的制备方法经一步化学反应制得，原料廉价易得、操作简单可控、反应收率高、产品纯度高，适合于大规模工业化生产。

Description

一种对氨基苯甲脒盐酸盐的新制备方法
技术领域
本发明涉及对氨基苯甲脒盐酸盐制备的新方法。
背景技术
对氨基苯甲脒盐酸盐应用极其广泛，它是一种亲和吸附剂的配基，与葡聚糖凝胶等结合在一起可以制成生物分离材料，会与一些特定的酶结合，可以模拟生物的抑制、抗体等作用，因此，可作为尿激酶抑制剂；亲和色谱配位体；丝氨酸蛋白酶竞争性抑制剂；作为荧光探测剂用于丝氨酸蛋白酶活性部位。
近几年，对氨基苯甲脒盐酸盐作为医药中间体也有文献报道，如作为达比加群酯的中间体。
达比加群酯原研公司德国勃林格殷格翰在专利CN102612517B中报道了对胺基苯甲脒中间体用于达比加群酯的制备，合成路线如下：
目前，对于对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，有很多报道，可归纳为两类：
一、专利WO2007/071743公开了苄胺肟的催化氢化方法，如下图所示，
该制备方法中最大的缺点是使用了昂贵的钯碳催化剂，催化加氢对反应设备有特殊要求，且使用了易爆和具有致突变性的盐酸羟胺，对环境不优化，对操作人员健康不利。
二、Pinner反应制备对氨基苯甲脒盐酸盐。Xiao-hua Ma在文献Journal ofPolymer Science，Part B：Polymer Physics，2011，49，649，以及达比加群酯原研公司德国勃林格殷格翰在专利US2014114089中报道了用Pinner反应制备对氨基苯甲脒盐酸盐的方法，如下图所示：
该方法最大的缺点是反应效率低，反应有剧烈的放热现象，对无水条件以及氯化氢浓度要求极高，且反应对设备腐蚀性极强，对操作人员的健康有影响，而且放大生产有安全隐患。该方法仅适合实验室规模研究，极不利于工业化生产，本发明人通过对该方法的放大实验验证(1kg批量)，反应约8天，对氨基苯甲腈转化率为13％。
因此，开发一种反应时间短效率高、产品收率高、操作简单、不使用有毒和昂贵试剂、成本低、适合工业化生产的对氨基苯甲脒盐酸盐制备方法具有极为重要的意义。
发明内容
本发明人开发了一种对氨基苯甲脒盐酸盐制备的新方法，该方法经一步化学反应制得，原料廉价易得、操作简单可控、反应收率高、产品纯度高，适合于大规模工业化生产。
本发明的目的是提供一种适合工业化生产的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
a)将对乙酰氨基苯甲腈溶于溶剂中；
b)加入具有氨源的强碱，在一定温度下反应；
c)反应结束后，加入盐酸淬灭反应，经后处理后即可获得对氨基苯甲脒盐酸盐。
其中，对乙酰氨基苯甲腈(CAS：35704-19-9)按照文献方法(J.Med.Chem.,2014,57(16),6973–6988)制备。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其中，在步骤(a)中，所述溶剂选自二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环中的任一种或混合溶剂，根据所使用碱的不同，优选二甲基亚砜、四氢呋喃。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其中，在步骤(a)中对乙酰氨基苯甲腈与溶剂质量体积比为1：(4～5)。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其中，在步骤(b)中，所述的具有氨源的强碱选自氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法，其中步骤(b)中，所述的一定温度为0～100℃，优选75℃～85℃。
具体的制备步骤：市售品对氨基苯甲腈按照文献方法(J.Med.Chem.,2014,57(16),6973–6988)制备对乙酰氨基苯甲腈，对乙酰氨基苯甲腈在选自二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环的有机溶剂中，与选自氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾，0℃～100℃下反应，经盐酸淬灭后成盐即可得到对氨基苯甲脒盐酸盐。
本发明的制备方法具有以下优点:
使用了廉价易得的起始物料，一步化学反应获得对氨基苯甲脒盐酸盐，反应条件温和，操作简单，反应时间短，收率高，产品纯度高，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备得到的对氨基苯甲脒盐酸盐氢谱；
图2为本发明制备得到的对氨基苯甲脒盐酸盐氢谱重水交换图谱；
图3为本发明制备得到的对氨基苯甲脒盐酸盐HPLC图谱。
具体实施例
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
将1kg对乙酰氨基苯甲腈溶于5L二甲基亚砜中，分批加入853g氨基钠，室温搅拌30分钟后，升温至80℃继续反应1小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌30分钟后，向反应液中加入5L无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到10L乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得1.27kg对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为97.8％，纯度99.6％。1H-NMR(DMSO-d6，δTMS0)：8.97ppm(2H，s，重水交换消失)，8.79ppm(2H，s，重水交换消失)，7.67ppm(2H，d，J＝8.0)，6.78ppm(2H，d，J＝8.0)，6.43ppm(5H，bs)。ESI：[M+H]+＝136.1。
实施例2
将500g对乙酰氨基苯甲腈溶于2L四氢呋喃中，缓慢加入1.56L双(三甲基硅基)氨基钠(2M in THF)，室温搅拌30分钟后，升温至80℃继续反应2小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入2L无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到4L乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得625.9g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为96.3％，纯度98.2％。核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致。
实施例3
将20g对乙酰氨基苯甲腈溶于100mL甲苯中，缓慢加入17g氨基钠，室温搅拌30分钟后，升温至80℃继续反应4小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入100mL无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到160mL乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得22.8g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为87.7％，纯度为98.9％。核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致。
实施例4
将20g对乙酰氨基苯甲腈溶于80mL乙二醇二甲醚中，缓慢加入62.5mL双(三甲基硅基)氨基锂(2M in THF)，室温搅拌30分钟后，升温至85℃继续反应5小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入80mL无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到160mL乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得22.2g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为85.5％，纯度为98.1％。核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致。
实施例5
将20g对乙酰氨基苯甲腈溶于100mL二甲基亚砜中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入17g氨基钠，保持0℃下反应15小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。保持0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入100mL无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到160mL乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得18.9g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为72.8％，纯度为99.0％。核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致。
实施例6
将20g对乙酰氨基苯甲腈溶于80mL四氢呋喃中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入62.5mL双(三甲基硅基)氨基钠(2M in THF)，保持0℃下反应过夜，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))，对乙酰氨基苯甲腈消失。保持0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入80mL无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到160mL乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得21g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为80.8％，纯度为99.2％。核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致。
实施例7
将20g对乙酰氨基苯甲腈溶于100mL二甲基亚砜中，缓慢加入17g氨基钠，室温搅拌30分钟后，升温至100℃继续反应1小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入100mL无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到160mL乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得24g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为92.3％，纯度为99.1％。核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致。
实施例8
将20g对乙酰氨基苯甲腈溶于80mL四氢呋喃中，缓慢加入62.5mL双(三甲基硅基)氨基钠(2M in THF)，室温搅拌30分钟后，升温至75℃继续反应2小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入80mL无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到160mL乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得23.6g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为90.9％，纯度为98.8％。核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致。
实施例9
将10g对乙酰氨基苯甲腈溶于40mL二氧六环中，缓慢加入32mL双(三甲基硅基)氨基钾(2M in THF)，室温搅拌30分钟后，升温至80℃继续反应4小时后，补加10mL双(三甲基硅基)氨基钾(2M in THF)，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入40mL无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到80mL乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得10.7g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体，收率为82.6％，纯度为97.9％。核磁和质谱鉴定结果与实施例1一致。
实施例10
将本发明的反应条件以及实施例1、实施例2制得的对氨基苯甲脒盐酸盐与按照US201411089专利公开的制备方法(实施例1)制得的对氨基苯甲脒盐酸盐通过面子归一法做反应时间、收率和质量对比，结果如下：
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种对氨基苯甲脒盐酸盐(式Ⅰ)的制备方法，其特征在于：
包括如下步骤：
a)将对乙酰氨基苯甲腈溶于溶剂中；
b)加入具有氨源的强碱，在一定温度下反应；
c)反应结束后，加入盐酸淬灭反应，经后处理后即可获得对氨基苯甲脒盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的溶剂选自二甲基亚砜、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二氧六环中的一种或混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中对乙酰氨基苯甲腈与溶剂质量体积比为1：(4～5)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述的具有氨源的强碱选自氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述的一定温度为0～100℃。
6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中所述的一定温度为75℃～85℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于,具体步骤如下：
将1kg对乙酰氨基苯甲腈溶于5L二甲基亚砜中，分批加入853g氨基钠，室温搅拌30分钟后，升温至80℃继续反应1小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌30分钟后，向反应液中加入5L无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到10L乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得1.27kg对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于,具体步骤如下：
将500g对乙酰氨基苯甲腈溶于2L四氢呋喃中，缓慢加入1.56L双(三甲基硅基)氨基钠(2M in THF)，室温搅拌30分钟后，升温至80℃继续反应2小时，TLC监控(展开剂：乙酸乙酯/石油醚(60～90℃)＝1/1(V/V))至对乙酰氨基苯甲腈消失。将反应液降温至0℃，快速搅拌下滴加浓盐酸至体系pH＝3-4，搅拌1小时后，向反应液中加入2L无水乙醇，搅拌1小时，将反应液加入到4L乙酸乙酯中，室温下搅拌1h，过滤，滤饼于40℃下减压干燥4小时，得625.9g对氨基苯甲腈盐酸盐，为白色固体。
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