JP5519932B2 - キナーゼ阻害剤としてのオキシインドール - Google Patents
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Description
本発明は、オキシインドール、プロテインキナーゼの活性化剤または阻害剤としてのそれらの使用、それらを製造する方法、疾患を治療する薬物を調製するためのそれらの使用、ならびに医薬組成物を製造するためのそれらの使用に関する。
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルへの応答、および細胞周期チェックポイントなどの重要な細胞活動のためのシグナル伝達通路に関係している。特定のプロテインキナーゼの抑制または活性化は、これらのシグナル伝達経路に介入する手段、例えば細胞外シグナルの効果を遮断する、細胞周期チェックポイントからある細胞を外すなどの手段を提供する。プロテインキナーゼの活性における異常は、様々な病態学的または臨床的状態に関連しており、その際プロテインキナーゼにより媒介されるシグナル伝達における異常が存在する。このような状態には、細胞周期調節における異常に関連しているもの、または細胞外シグナルに応答しているもの、例えば免疫障害、自己免疫および免疫不全疾患;乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、癌などが含まれ得る過剰増殖性疾患が含まれる。
驚くべきことに、一般式Iの化合物は、Raf、MEK、PKB、Tie2、PDGFR、Met、SGK1、IGF1RおよびVEGFRの群から選択される1種または複数のプロテインキナーゼの有効な調節剤(活性化剤または阻害剤)として作用するとき、医薬活性を示す。
Xは、(CH2)pであり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2は、H、A、Ar、(CH2)mCON(R8)2、(CH2)mCONHAr、S(O)mA、S(O)mAr、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、SO2N(R8)2、N(CH2)nC(CH3)2(CH2)nN(R8)2、(CH2)nN(R8)SOmA、(CH2)nN(R8)SOmAr、(CH2)nSOmA、(CH2)nSOmAr、または(CH2)nSOmN(R8)Aであり、
R3、R4、R5、R6、R7は、互いに独立にH、A、Ar、OR8、SR8、OAr、SAr、N(R8)2、NHAr、NAr2、Hal、NO2、CN、COR8、COAr、S(O)mA、S(O)mAr、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、SO2N(R8)2、O(CH2)nN(R8)2、O(CH2)nNHR8、O(CH2)n−モルホリン、O(CH2)n−ピペラジン、O(CH2)n−ピロリジン、O(CH2)n−ピペリジン、O−ピペリジン、O(CH2)n−オキソピペラジン、O(CH2)n−オキソモルホリン、O(CH2)n−オキソピロリジン、O(CH2)nC(CH3)2(CH2)nN(R8)2、N(CH2)nC(CH3)2(CH2)nN(R8)2、O(CH2)nN(R8)SOmA、O(CH2)nN(R8)SOmAr、O(CH2)nN(R8)SOmN(R8)2A、(CH2)nN(R8)SOmA、(CH2)nN(R8)SOmAr、(CH2)nN(R8)SOmN(R8)2A、O(CH2)nSOmA、O(CH2)nSOmAr、O(CH2)nSOmN(R8)A、(CH2)nSOmA、(CH2)nSOmAr、または(CH2)nSOmN(R8)Aであり、
R8は、H、A、またはA−Arであり、
Aは、Halにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Arは、アリールであり、
Hetは、ヘテロアリールであり、
Halは、Cl、Br、I、またはFであり、
n、pは、互いに独立に0〜5であり、
mは、0〜2であり、
ただし、残基R2、R3、R4、R5、R6、またはR7の1つはH以外であること、また3−(1−アミノ−2−フェニルエチリデン)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを除くことを前提とする。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2は、H、A、Ar、(CH2)mCON(R8)2、(CH2)mCONHAr、(CH2)nN(R8)SOmA、(CH2)nN(R8)SOmAr、または(CH2)nSOmN(R8)Aであり、
R3、R4、R5、R6、R7は、互いに独立にH、A、Ar、OR8、SR8、OAr、SAr、N(R8)2、NHAr、NAr2、Hal、NO2、CN、COR8、COAr、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、SO2N(R8)2、O(CH2)nN(R8)2、O(CH2)nNHR8、O(CH2)n−モルホリン、O(CH2)n−ピペラジン、O(CH2)n−ピロリジン、O(CH2)n−ピペリジン、O−ピペリジン、O(CH2)n−オキソピペラジン、O(CH2)n−オキソモルホリン、O(CH2)n−オキソピロリジン、O(CH2)nC(CH3)2(CH2)nN(R8)2、またはN(CH2)nC(CH3)2(CH2)nN(R8)2であり、
R8は、H、A、またはA−Arであり、
Aは、Halにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Arは、アリールであり、
Hetは、ヘテロアリールであり、
Halは、Cl、Br、I、またはFであり、
n、pは、互いに独立に0〜5であり、
mは、0〜2であり、
ただし、残基R2、R3、R4、R5、R6、またはR7の1つはH以外であること、また3−(1−アミノ−2−フェニルエチリデン)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを除くことを前提とする。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2は、H、A、Ar、(CH2)mCON(R8)2、または(CH2)mCONHArであり、
R3、R4、R5、R6、R7は、互いに独立にH、A、Ar、OR8、SR8、OAr、SAr、N(R8)2、NHAr、NAr2、Hal、NO2、CN、COR8、COAr、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、SO2N(R8)2、O(CH2)nN(R8)2、またはO(CH2)nNHR8であり、
R8は、H、A、またはA−Arであり、
Aは、Halにより場合によって置換される直鎖もしくは分岐アルキルまたはシクロアルキルであり、
Arは、アリールであり、
Hetは、ヘテロアリールであり、
Halは、Cl、Br、I、またはFであり、
n、pは、互いに独立に0〜5であり、
mは、0〜2であり、
ただし、残基R2、R3、R4、R5、R6、またはR7の1つはH以外であること、また3−(1−アミノ−2−フェニルエチリデン)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを除くことを前提とする。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
pは、0〜5であり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2、R3、R4、R6、R7は、Hであり、
R5は、Halである。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
pは、0〜5であり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2、R3、R4、R6、R7は、Hであり、
R4は、Halである。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
pは、0〜5であり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2、R3、R4、R6、R7は、Hであり、
R2は、AまたはArであり、
ただし、3−(1−アミノ−2−フェニルエチリデン)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンを除くことを前提とする。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
pは、0〜5であり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2、R3、R4、R6は、Hであり、
R5は、Halであり、
R7は、HalまたはOR8であり、
R8は、HまたはAである。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
pは、0〜5であり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2、R3、R5、R6は、Hであり、
R4は、Halであり、
R7は、HalまたはOR8であり、
R8は、HまたはAである。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
pは、0〜5であり、
R1は、ArまたはHetであり、
R2、R3、R4、R6は、Hであり、
R5は、Halであり、
R7は、HalまたはOR8であり、
R8は、HまたはAである。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
Xは、(CH2)pであり、
pは、0であり、
R1は、フェニルであり、
R2、R3、R4、R6は、Hであり、
R2は、AまたはArであり、
R7は、HalまたはOR8であり、
R8は、HまたはAである。)、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
a)3−(アミノフェニルメチレン)−6−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
b)3−(アミノフェニルメチレン)−5−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
c)3−[アミノ(4−ヒドロキシフェニル)メチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
d)3−[アミノ(4−ヨードフェニル)メチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
e)3−(アミノ(4−ヨードフェニル)メチレン)−6−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
f)3−(アミノ(4−ヨードフェニル)メチレン)−5−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
g)3−[アミノ(3−ヨードフェニル)メチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
h)3−(アミノ(3−ヨードフェニル)メチレン)−6−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
i)3−(アミノ(3−ヨードフェニル)メチレン)−5−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
j)3−(アミノ(3−ヨードフェニル)メチレン)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
k)3−(アミノフェニルメチレン)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
l)3−(アミノ(4−ヨードフェニル)メチレン)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
m)3−(アミノ(4−ヨードフェニル)メチレン)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
n)3−(アミノ(3−ヨードフェニル)メチレン)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
o)3−[アミノ(4−メトキシフェニル)メチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
p)3−(アミノ(4−メトキシフェニル)メチレン)−6−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
q)3−(アミノ(4−メトキシフェニル)メチレン)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
r)3−(アミノ(4−ヒドロキシフェニル)メチレン)−6−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
s)3−(アミノ(4−ヒドロキシフェニル)メチレン)−5−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
t)3−(アミノフェニルメチレン)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン、
u)3−(アミノ(4−ヒドロキシフェニル)メチレン)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
v)3−(アミノ(4−ヒドロキシフェニル)メチレン)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
w)3−(アミノ−(4−メトキシフェニル)メチレン)−5−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
x)3−[アミノ−(4−フルオロフェニル)メチレン]−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
y)3−(アミノ−(4−フルオロフェニル)メチレン)−5−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
z)3−(アミノ−(4−メトキシフェニル)メチレン)−1−メチル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
からなる群から選択される式Iによる化合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、および立体異性体であり、すべての比率におけるそれらの混合物を含む。
a)式IIによる芳香族またはヘテロ芳香族ニトリル
次いで、式IVの生成物
b)式Iの化合物を単離すること、かつ/または酸もしくは塩基で処理して、その塩を得ること
を特徴とする方法である。
C−Raf(Raf−1)(Bonner T.I.ら(1986)Nucleic Acids Res.14:1009〜1015)、A−Raf(Beck T.W.ら(1987)Nucleic Acids Res.15:595〜609)、およびB−Raf(Qkawa S.ら(1998)Mol.Cell.Biol.8:2651〜2654;Sithanandam,G.ら(1990)Oncogene:1775)。これらの酵素は、種々の組織内におけるそれらの発現が異なっている。Raf−1は、すべての組織内および調査しているすべての細胞株で発現され、またA−およびB−Rafは、それぞれ尿生殖器および脳組織内で発現される(Storm,S.M.(1990)Oncogene 5:345〜351)。
a)治療有効量の1種または複数の本発明による化合物と、
b)治療有効量の1種または複数の、本発明による化合物以外のさらなる医薬活性剤と
の別々の小包装からなるセット(キット)である。
錠剤:
活性成分および補助剤を混合し、前記混合物を圧縮して錠剤とする(直接圧縮)、圧縮する前に混合物の一部を場合によって造粒する。
活性成分および補助剤を混合して、流動性粉末を得る、粉末を場合によって造粒し、粉末/造粒物を開口カプセルに充填し、カプセルに蓋をする。
水性もしくは脂肪性の担体中に活性成分を溶解/分散させる、その後水性/脂肪相を対応する相補的脂肪、水性相と混合し、均質とする(クリームのみ)。
加熱により液化させた担体物質中に活性成分を溶解/分散させる(直腸用:担体物質は通常はワックス;膣用:担体は通常はゲル化剤の加熱溶液)、坐薬型内に前記溶液を流し込み、徐冷し、坐薬を型から引き出す。
活性剤を噴霧剤中に分散/溶解させ、前記混合物を噴霧器に詰める。
略語および頭字語の一覧表
AcOH 酢酸、anh 無水、atm 気圧、BOC tert−ブトキシカルボニル、CDI 1,1'−カルボニルジイミダゾール、conc 濃縮、d 日、dec 分解、DMAC NN−ジメチルアセトアミド、DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(IH)−ピリミジノン、DMF NN−ジメチルホルムアミド、DMSO ジメチルスルホキシド、DPPA ジフェニルホスホリルアジド、EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、EtOAc 酢酸エチル、EtOH エタノール(100%)、Et2Q ジエチルエーテル、Et3N トリエチルアミン、h 時間、MeOH メタノール、pet.ether 石油エーテル(沸点範囲30〜60℃)、temp 温度、THF テトラヒドロフラン、TFA トリフルオロAcOH、Tf トリフルオロメタンスルホニル。
マウスの結腸26(C26)癌腫細胞においてMAPキナーゼ(ERK)のリン酸化を抑制するそれらの能力を測定することにより、MEK阻害剤を評価している。ERK1およびERK2は、MEK1およびMEK2の知られている基質だけを表しているので、細胞におけるERKリン酸化の抑制性の測定は、本発明の化合物による細胞MEK阻害性の直接読取値を提供する。ERKリン酸化の検出は、ウェスタンブロットまたはELISAフォーマットのいずれかで行っている。簡単に言うと、アッセイは、指数関数的に成長するC26細胞を異なる濃度の試験用化合物(または賦形剤対照標準)で37℃において1時間処理することを含む。ウェスタンブロットアッセイでは、細胞は、化合物/賦形剤なしですすぎ、70mMのNaCl、50mMのグリセロールホスフェート、10mMのHEPES、pH7.4、トリトンX−100 1%、1mMのNa3VO41、100μMのPMSF、10μMのロイペプチン、および10μMのペプスタチンを含有する溶液に溶解する。次いで上澄み液をゲル電気泳動に掛け、ハイブリダイズさせて1次抗体を生成させ、二重リン酸化ERK1およびERK2を認めた。全MAPKレベルを評価するため、その後ブロットを「ストリッピング」し、ポリクローナル抗体の1:1混合物により再プローブし、リン酸化されないERK1およびERK2を認めた。pERK ELISAアッセイについては、pERK TiterZyme Enzyme免疫学的アッセイキットをAssay Designs,Inc(Ann Arbor、MI)から得た。簡単に言うと、50mMのB−グリセロホスフェート、10mMのHEPES、pH7.4、70mMのNaCl、2mMのEDTA、およびSDS1%を含有する溶解溶液中で細胞を収穫し、アッセイを実施する前にタンパク質溶解物を補充アッセイ緩衝液で1:15に希釈した。その後のステップは、本質的に製造業者が推奨する通りに行った。
VEGF受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を4:1のポリグルタミン酸/チロシン基質(pEY)に組み込むことによって測定する。リン酸化したpEY生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
VEGF受容体キナーゼ
ヒトKDRの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Terman,B.I.ら、Oncogene(1991)Vol.6,pp.1677〜1683.)およびFlt−1(Shibuya,M.ら、Oncogene(1990)Vol.5,pp.519〜524)は、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、GST遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのKDRキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型GSTキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(pAcG2T、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Sf21))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.5%のトリトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社)。
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、10%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.5MのNaCl、5mMのDTT、1mMのEDTA、0.05%のトリトンX−100、50%のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各10mg/ml、および1mMのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
200mMのトリス(pH7.4)、1.0MのNaCl、50mMのMnCl2、10mMのDTTおよび5mg/mlのウシ血清アルブミン[BSA](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
50mMのトリス(pH7.4)、0.1MのNaCl、1mMのDTT、10%のグリセロール、100mg/mlのBSA。
750μg/mlのポリ(グルタミン酸/チロシン;4:1)(Sigma社)
停止溶液
30%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム(いずれもFisher社)
洗浄溶液
15%トリクロロ酢酸、0.2Mのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア#MAFC NOB、GF/Cグラスファイバー 96−ウェルプレート。
1.Sf21細胞に、5ウイルス粒子/細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、27℃で48時間培養する。
1.50%DMSO中のアッセイに5μlの阻害薬または対照を加える
2.5μlの10×反応緩衝液、5μlの25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham社)および5μlの10×基質を含有する35μlの反応混合物を加える
3.酵素希釈緩衝液中の10μlのKDR(25nM)を添加することにより反応を開始させる
4.混合し、室温で15分間培養する
5.50μlの停止溶液を加えて反応を停止させる
6.4℃で15分間培養する
7.90μlのアリコートをフィルタープレートに移す
8.吸引し、洗浄溶液により3回洗浄する
9.30μlのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Wallace Microbetaシンチレーションカウンターで数える。
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するVEGF受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、VEGFの処置により増殖し、VEGF刺激に対するKDRキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のHUVECの単層は、VEGFまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)の添加2時間前に、媒体または試験化合物で処理する。VEGFまたはbFGFに対する細胞分裂の応答は、[3H]チミジンの細胞DNAへの取り込みを計量することによって測定する。
HUVEC
初代培養単離品としての凍結HUVECを、クロネティクス社(CloneticsCorp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(EGM;クロネティクス社)で得られ、継代3〜7における分裂促進アッセイに使用する。
NUNCLON 96ウェルポリスチレン組織培養皿(NUNC #167008)
アッセイ培地
1g/mlのグルコース(低グルコースDMEM;Mediatech社)と10%(V/V)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に、それらの望ましい最終濃度の400倍の大きさに希釈する。1倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
ヒトVEGF165(500ng/ml;R&D Systems社)およびbFGF(10ng/ml;R&D Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
10×[3H]チミジン
[メチル−3H]チミジン(20Ci/mmol;Dupont-NEN社)を低グルコースDMEM培地中80μCi/mlに希釈する。
1mg/mlのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank’s balancedsalt solution)
細胞溶解液
1N NaOH、2%(w/v)のNa2CO3。
EGM中に保存したHUVEC単層を、トリプシン化によって収集し、96ウェルプレートに1ウェル当たり100μlのアッセイ培地につき4000個の細胞密度で蒔く。5%のCO2を含有する湿った雰囲気中、37℃で24時間にわたり細胞増殖を阻止する。
増殖阻止培地を、媒体(0.25%[v/v]のDMSO)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する100μlのアッセイ培地により置換する。測定はすべて3回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、37℃/5%CO2で2時間培養する。
2時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、10×VEGH溶液または10×bFGF溶液のいずれかの10μl/ウェルを添加して刺激する。細胞を次に37℃/5%CO2で培養する。
24時間後、増殖因子の存在下、10×[3H]チミジン(10μl/ウェル)を加える。
[3H]チミジンの添加3日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で2度洗浄する(400μl/ウェルに続いて200μl/ウェル)。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(100μl/ウェル)を加え、37℃に30分加温して可溶化する。細胞溶解物を、150μlの水を含有する7mlのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(5ml/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
本発明による100gの有効成分および5gのリン酸一水素二ナトリウムの3lの2回蒸留水の溶液を、2Nの塩酸、を用いてpH6.5に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの有効成分を含有する。
本発明による20gの有効成分と、100gのダイズレシチンおよび1400gのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は20mgの有効成分を含有する。
940mlの2回蒸留水中の、本発明による1gの有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのpHを6.8に調整し、その溶液を1lとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
500mgの本発明による有効成分を、99.5gのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
1kgの本発明の有効成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を圧縮成型して、各錠剤が10mgの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
実施例Eと同様に、錠剤を圧縮成型し、次いでスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、タラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
2kgの本発明の活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
Claims (14)
- b)3−(アミノフェニルメチレン)−5−クロロ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
k)3−(アミノフェニルメチレン)−5−ブロモ−1,3−ジヒドロインドール−2−オン、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、生理学的に許容できるその塩、溶媒和物、または立体異性体。 - 請求項1に記載の式Iの化合物を製造する方法であって、
a)式IIの芳香族またはヘテロ芳香族ニトリル
次いで、式IVの生成物
b)請求項1に記載の式Iの化合物を単離すること、かつ/または酸もしくは塩基で処理して、その塩を得ること
を特徴とする方法。
- プロテインキナーゼの活性化剤または阻害剤としての、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記プロテインキナーゼがMEK1またはMEK2であることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- 障害の治療および/または予防用の薬物を調製するための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 前記障害が癌であることを特徴とする、請求項6に記載の使用。
- 前記障害が、黒色腫、脳腫瘍、肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、結腸癌、十二指腸癌、腺管癌、大腸癌、胃癌、膵癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、乳癌、頭癌、頸癌、食道癌、婦人科癌、異形成口腔粘膜、ポリープ症、侵襲性口腔癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする、請求項6または7に記載の使用。
- 治療有効量の1種または複数の請求項1または2に記載の化合物を、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質プロテアーゼ阻害薬、HMG CoAレダクターゼ阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、成長因子受容体阻害剤、および血管新生阻害薬からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項6から8のいずれかに記載の使用。
- 治療有効量の1種または複数の請求項1または2に記載の化合物が、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質プロテアーゼ阻害薬、HMG CoAレダクターゼ阻害薬、HIVプロテアーゼ抑制薬、逆転写酵素阻害薬、成長因子受容体阻害剤、および血管新生阻害薬からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与され、および放射線療法と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項6から8のいずれかに記載の使用。
- 治療有効量の1種または複数の請求項1または2に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 生理学的に許容できる賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体、および請求項1または2に記載の化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される、1種または複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
- a)治療有効量の1種または複数の請求項1または2に記載の化合物と、
b)治療有効量の1種または複数の請求項1または2に記載の化合物以外のさらなる医薬活性剤と
の別々の小包装からなる、医薬として用いるためのキット。 - 1種または複数の請求項1または2に記載の化合物と、固体または液体の賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体、および請求項1または2に記載の化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される1種または複数の化合物とが適切な剤形に変換されることを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
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