UA116627C2 - Похідні тетрагідрохіназоліну як інгібітори tank та parp - Google Patents

Похідні тетрагідрохіназоліну як інгібітори tank та parp Download PDF

Info

Publication number
UA116627C2
UA116627C2 UAA201409705A UAA201409705A UA116627C2 UA 116627 C2 UA116627 C2 UA 116627C2 UA A201409705 A UAA201409705 A UA A201409705A UA A201409705 A UAA201409705 A UA A201409705A UA 116627 C2 UA116627 C2 UA 116627C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
tetrahydro
quinazolin
piperazin
formula
compounds
Prior art date
Application number
UAA201409705A
Other languages
English (en)
Inventor
Ханс-Петер Бухшталлер
Крістіна Есдар
Біргітта Лойтнер
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47628092&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA116627(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA116627C2 publication Critical patent/UA116627C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Сполуки формули І EMBED ISISServer , I у якій U, V і W мають значення, вказані в пункті 1, є інгібіторами Танкірази і можуть застосовуватися, зокрема, для лікування захворювань, таких як злоякісне новоутворення, серцево-судинних захворювань, уражень центральної нервової системи й різних форм запалення.

Description

(в)
Н
М 0Ш-м / х
Х у М МІ
Ху ; у якій ШО, М ої М/ мають значення, вказані в пункті 1, є інгібіторами Танкірази і можуть застосовуватися, зокрема, для лікування захворювань, таких як злоякісне новоутворення, серцево-судинних захворювань, уражень центральної нервової системи й різних форм запалення.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Задачею винаходу є виявлення нових сполук, які мають цінні властивості, зокрема, таких, які можуть бути використані для одержання лікарських засобів.
Даний винахід стосується похідних тетрагідро-хіназоліну, які інгібують активність Танкіраз (ТАМК) і полі(АЮР-рибоза)полімерази РАКР-1. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом придатні для лікування захворювань, таких як злоякісне новоутворення, розсіяний склероз, серцево-судинних захворювань, уражень центральної нервової системи й різних форм запалення. Даний винахід також забезпечує способи одержання цих сполук, фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки, і способи лікування захворювань із використанням фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки.
Ядерний фермент полі(АОР-рибоза) полімераза-ї (РАВР-1) є представником сімейства ферментів РАКР. Це сімейство ферментів росту включає РАКР, такі як, наприклад: РАКР-Ї,
РАВР-2, РАВР-3 і Машерагр; і Танкірази (ТАМК), такі як, наприклад: ТАМК-1 ії ТАМК-2. РАВР також позначається як полі(аденозин5"-дифосфо-рибоза) полімераза або РАКЗ (полі(АОР- рибоза) синтетаза).
Вважають, що ТАМК-1 необхідна для полімеризації зв'язаної з мітотичним веретеном полі(АОР-рибози). Полі(АЮОР-рибозил)ююча активність ТАМК-1 повинна бути вирішальною для точного утворення й підтримки біполярності веретена. Крім того, вважають, що РАКР активність
ТАМК-1 необхідна для нормального поділу теломер перед анафазою. Інтерференція з танкіразною РАКР активністю приводить до аберантного мітозу, який викликає тимчасову зупинку клітинного циклу, можливо, внаслідок активації контрольної точки веретена, з наступною клітинною загибеллю. Таким чином, вважають, що інгібування танкіраз має цитотоксичну дію на проліферацію пухлинних клітин (МО 2008/107478).
Інгібітори РАКР описані М. Кошіеац і ін. в Маїшге Кеміємує5, том 10, 293-301 у клінічних дослідженнях злоякісних новоутворень (Таблиця 2, сторінка 298).
Відповідно до огляду Ногмаїй і 52аро (Огид Мем5 Регзресі 20(3), Аргії 2007, 171-181) у останніх дослідженнях було показано, що РАКР інгібітори підсилюють загибель ракових клітин головним чином у зв'язку з їх перешкоджанням репарації ДНК на різних рівнях. У останніх дослідженнях також було показано, що РАРР інгібітори інгібують ангіогенез, або шляхом
Зо інгібування експресії фактора росту, або шляхом інгібування індукованих фактором росту клітинних проліферативних відповідей. Ці дані також можуть впливати на характер протиракових ефекторів РАРР інгібіторів іп мімо.
Також у дослідженні Тепіогі і ін. (Ешиг. У. Сапсег, 2007, 43 (14) 2124-2133) було показано, що
РАКР інгібітори анулюють індуковану МЕСЕ або плацентним фактором росту міграцію й запобігають утворенню трубочкоподібних мереж у клітинних системах, і ушкоджують ангіогенез іп мімо. У дослідженні також показано, що індукований фактором росту ангіогенез є дефектним в
РАВР-1 "КпосК-оці" мишей. Результати дослідження забезпечують підтвердження для націлювання РАКР на анти-ангіогенез, додаючи нові терапевтичні показання для застосування
РАКР інгібіторів при лікуванні злоякісного новоутворення.
Добре відомо, дефекти в консервативних шляхах передачі сигналів відіграють ключову роль у походженні й поведінці по суті всіх злоякісних новоутворень (Е.А.Реагоп, Сапсег Сеї, том 16, вид. 5, 2009, 366-368). М/пї шлях є мішенню для протиракової терапії. Ключовою особливістю
МуУпі шляху є регульований протеоліз (деградація) В-катеніну за допомогою комплексу, що руйнує ВДВ-катенін. Білки, такі як М/Х, АРС або Ахіп, задіяні в процес розкладання. Правильне розкладання ДВ-катеніну є важливим для уникнення невідповідної активації УУпі шляху, яка спостерігається при багатьох злоякісних новоутвореннях. Танкірази інгібують активність Ахіп і, отже, інгібують розкладання р-катеніну. У результаті цього, інгібітори танкірази підвищують розкладання ВрВ-катеніну. У недавньому виданні журналу Маїшйге були запропоновані не тільки важливі нові відомості щодо білків, що регулюють М/пі передачу сигналів, а також додатково підтверджується підхід антагонізації рівнів Д-катеніну й локалізації за допомогою невеликих молекул (Ниапад і ін., 2009; Маїцйге, тому 461, 614-620). Сполука ХАМ939 інгібує ріст ОС О-1- ракових клітин. Вони виявили, що ХАМ9393 блокує М/пі-стимульоване накопичення ВД-катеніну шляхом підвищення рівнів білків АХІМ!1 і АХІМ2. У наступній роботі авторами було показано, що
ХАМО39 регулює рівні АХІМ за допомогою інгібування танкіраз 1 і 2 (ТМК51 і ТМК52), які обидві є членами сімейства білків пол(АЮР-рибоза) полімераза (РАЕР) (5.9. Нвіао і ін., Віоспітіє 90, 2008, 83-92).
Бьіло виявлено, що сполуки відповідно до винаходу і їх солі мають надзвичайно хороші фармакологічні властивості, а також хорошу переносимість.
Даний винахід специфічно стосується сполук формули І, які інгібують Танкіразу 1 і 2, бо композицій, які містять ці сполуки, і способів їх застосування для лікування захворювань і ускладнень, індукованих ТАМК.
Крім того, сполуки формули І можуть використовуватися для виділення й дослідження активності або експресії ТАМК. Додатково, вони особливо придатні для застосування в діагностичних методах для захворювань у зв'язку з нерегульованою або порушеною активністю ТАМК.
Хазяїн або пацієнт може належати до будь-якого з видів ссавців, наприклад, видів примат, зокрема, людей; гризунів, включаючи мишей, щурів і хом'яків; кроликів, коней, корів, собак, котів і т.д. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень, забезпечуючи модель для хвороб людини.
Чутливість певної клітини до лікування за допомогою сполук відповідно до даного винаходу може визначатися за допомогою аналізів іп міго. Типово, до культури клітин додають сполуку відповідно до даного винаходу при різних концентраціях протягом періоду часу, який є достатнім для того, щоб дозволити активним агентам, таким, як анти Ідпт, індукувати клітинну відповідь, таку як експресія поверхневого маркера, звичайно від однієї години до одного тижня.
Іп міго аналіз може здійснюватися при використанні культивованих клітин, отриманих із крові або зі зразка біопсії. Кількість експресрованого поверхневого маркера оцінюють за допомогою проточної цитометрії при використанні специфічних антитіл, які впізнають маркер.
Доза змінюється залежно від використовуваної специфічної сполуки, специфічного захворювання, стану пацієнта, і т.д. Терапевтична доза типово є достатньою для того, щоб значно зменшити чисельність небажаної клітинної популяції в цільовій тканині при підтримці життєздатності пацієнта. Лікування в загальному випадку триває до виникнення значного зниження, наприклад, зниження, яке становить, принаймні, 50 95 клітинного навантаження, і може тривати до відсутності істотного виявлення небажаних клітин в організмі.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Інші похідні тетрагідро-хіназоліну з модулюючою активністю по відношенню до рецептора гістаміну Н4 були описані в МО 2011/078143.
Інші похідні тетрагідро-хіназоліну із протипухлинною активністю були описані в УМО 2006/094604.
Синтез інших похідних тетрагідро-хіназоліну був описаний 5екіуа і ін. в Спет. Рпагт. Виї.
Зо 29(4), 948-954 (1981).
СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахід стосується сполук формули І
Он
М 0-м / х
Х Й- М І
М М / у якій и представляє собою СН»о або СН,
М представляє собою СН»о, СНЕА: або СО,
М представляє собою МЕ! або СЕЗ, або представляє собою МН, якщо Ш або М представляють собою СНКЗ2,
А" представляє собою Аг, Неї, СОА, СОАг, СОНеї СО(СНгзМАиН5, (СНг)пНеї, (СНгСОМнНАг, (СнгааСОМННеї, (СНг)оСОМАи», (СН) ОН, (СНг)6бА або (СНаг)аМВиВ»,
В? представляє собою А, Аг, Наї, СМ, СОА, СООН, СОСА, СОМИ», 502МВИВ», (СНг юн або (СНо)оМВе В»,
ВЗ представляє собою Н, ОН або ОА,
ВУ, В? кожний, незалежно один від одного, представляють собою Н або А,
ВУ представляє собою А або Аг,
Аг представляє собою феніл, який моно-, ди- або тризаміщений Наї, А, ФО(СНег)рСус, АК, (СнеОн, (СНг)бА, (СНгСООНн, (СНг)бСООА, 5(О)тА, фенокси, бензилокси, (СНге)аМН», (СНг)бМНА, (СНг)оМА», (СНаг)СМ, МО», (СНг)СОМН», (СНг)СОМНА, (СНе)СОМА», ЗО2МН»5,
ЗО2МНА, 502МА», МНОСОМН», (СНг)0МНоОА, (СНгзМНеоОАїІК, МНнеОосСнН-СН(СНе)рМА», СНО,
СОА, 5БОЗН, О(СНорМН:, О(СНгРМнСООСА, О(СНорМНА, О(СНег)рМА?, /МН(СНе)рМН»,
МН(СНгРМНСООА, МН(СНег)БМНА, МН(СНег)рМАг, МНОСОНев, СОНев, (СНа)Нев, О(СНаг)аНев та/або О(СНУСН(ОНХСН),
Аг представляє собою феніл, який незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений Наї, А, (СнНг ОН, (СНег)бА, (СНг)бСООнН, (СНг)бСООА, 5(О)тА, фенокси, бензилокси, (СНе)пМН», (СНг)бМНА, (СНг)оМА», (СНаг)СМ, МО», (СНг)СОМН», (СНг)СОМНА, (СНе)СОМА», ЗО2МН»5,
ЗО2МНА, 5О2МА», МНСОМН», (СНг)"МНООА, СНО, СОА та/або 5ОЗН,
Неї представляє собою моно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який має від 1 до 4 атомів М, О та/або 5, який може бути незаміщений або моно-, ди-, три- або тетразаміщений На|ї, А, (Снг)"Нев, ОНейв, МН(СНаг)пНей, (СНг)1СООНн, (СНг)"СООА, фенілом, бензилом, СНО, СОА, (СНео)оМНе, (СНег)аМНА, (СНег)пМАг, СМ, (СН ОН, (СНег)"ОА, (СноРсСнН(ОнНуСсНоОн, (СНРСнН(ОНусСН:)ОА, МН(СНео)рМН:, МНеОгА, МАБОгА, 5О2А, (СнгсО Ми», (СНг)аи5О2МВиВА» та/або 50,
Нев представляє собою моно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, який має від 1 до 4 атомів М, О та/або 5, який може бути незаміщений або моно-, ди-, три- або тетразаміщений А, Наї, (СНа)зоМН»е, (СНег)зМНА, (СНг)заМА», (СНегзОнН, (СНг)"ОА,
СООА, А! та/або 50,
А представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, який має 1-10 атомів вуглецю, де 1-7 атомів Н можуть бути замінені Е та/або СІ та/або де одна або дві несуміжні СН2о групи можуть бути замінені О, МН, 5, 50, 502 та/або СНА-АСН групами, Сус представляє собою циклічний алкіл, який має 3-7 атомів вуглецю,
АЇК представляє собою алкеніл або алкініл, який має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів С,
Аз представляє собою феніл, який незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений Наї та/або А,
На! представляє собою БЕ, СІ, Вг або І, т представляє собою 0, 1 або 2, п представляє собою 0, 1, 2, З або 4, р представляє собою 1, 2, З або 4, і їх фармацевтично прийнятні сольвати, солі, таутомери й стереоіїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Винахід також стосується оптично активних форм (стереоізомерів), енантіомерів, рацематів, діастереомерів і гідратів і сольватів цих сполук.
Зо Винахід стосується сполук формули І і їх таутомерів формули Їа щіФ) -М 0Ш-мМ - М а
МИ хх у
Крім того, винахід стосується фармацевтично прийнятних похідних сполук формули Ї.
Термін сольвати сполук означає адукти молекул інертного розчинника на сполуках, які утворюються завдяки їх силі взаємного притягання. Сольвати представляють собою, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти.
Мається на увазі, що винахід також стосується сольватів солей.
Термін фармацевтично прийнятні похідні означає, наприклад, солі сполук відповідно до винаходу й також так звані проліки сполук.
Як використовується в даній заявці і якщо спеціально не вказано інакше, термін "проліки" означає похідне сполуки формули І, яке може бути гідролізоване, окиснене або по-іншому реагувати в біологічних умовах (іп міго або іп мімо), забезпечуючи активну сполуку, зокрема сполуку формули І. Приклади проліків включають, але не обмежуючись тільки ними, похідні й метаболіти сполуки формули !, які включають біогідролізовані компоненти, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди, і біогідролізовані аналоги фосфату. У певних варіантах здійснення, проліки сполук з карбоксильними функціональними групами представляють собою нижчі алкілові складні ефіри карбонової кислоти. Карбоксилатні складні ефіри легко утворюються шляхом естерифікації будь-яких компонентів карбонової кислоти, присутніх у молекулі. Проліки типово можна готувати, використовуючи добре відомі методи, такі як методи, описані Вигдег 5 Меадісіпа! Спетівзігу апа Огид Оізсомегу бе вид. (Юопаїд У. Абгапбат ред., 2001, УМПеу) і Оезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгішод5 (Н.Випадааті ред., 1985, Нагмоса
Асадетіс Рибіївпетв Сіті).
Вираз "ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного активного компонента, яка викликає в тканині, системі, тварині або людині біологічну або медичну відповідну реакцію, яку припускає або бажає одержати, наприклад, дослідник або лікар.
Додатково, вираз ""ерапевтично ефективна кількість" означає ту кількість, яка має наступні наслідки в порівнянні з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості: поліпшення лікування, вилікування, запобігання або елімінацію захворювання, синдрому, стану, скарги, розладу або побічних дій, або також зменшення прогресування захворювання, скарги або розлади.
Термін "терапевтично ефективна кількість" також охоплює кількості, які ефективні для підвищення нормальної фізіологічної функції.
Винахід також стосується застосування сумішей сполук формули І, наприклад, сумішей двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000.
Особливо переважними є суміші стереоізомерних сполук. "Таутомери" стосуються ізомерних форм сполуки, які знаходяться у рівновазі одна з одною.
Концентрації ізомерних форм будуть залежати від оточення, у якому знаходиться сполука, і можуть відрізнятися залежно від того, наприклад, чи буде сполука представляти собою тверду речовину або знаходиться в органічному або водному розчині.
Винахід стосується сполук формули І і їх солей і способу одержання сполук формули | і їх фармацевтично придатних солей, сольватів, таутомерів і стереоізомерів, який відрізняється тим, що сполуку формули ЇЇ
Он
М
Ок
МО піддають реакції зі сполукою формули ЇЇ 0Ш-м / х
ЧИ Ш
Зо у якій У, М ї МУ мають значення, вказані в пункті 1, та/або основу або кислоту формули І перетворюють в одну з її солей.
Вище й нижче, радикали у, М і М/ мають значення, вказані для формули І, якщо спеціально не вказано інакше.
А представляє собою алкіл, який є нерозгалуженим (лінійним) або розгалуженим, і має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. А переважно представляє собою метил, крім того, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил, крім того, також пентил, 1-, 2- або
З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4- метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1- метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, крім того, переважно, наприклад, трифторметил.
А особливо переважно представляє собою алкіл, який має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторетил або 1,1,1-трифторетил.
Крім того, А представляє собою переважно СНгОСНз, СНа.СН»гОН, СН».МНОСН» або
МНОоНеСН»».
Сус представляє собою циклічний алкіл, який має 3-7 атомів вуглецю, переважно представляє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
АЇК представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкеніл або алкініл, який має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів С, переважно представляє собою ізопропеніл, проп-2-ініл, вініл або аліл.
и представляє собою переважно СН».
М представляє собою переважно СН».
МУ представляє собою переважно МЕ' або представляє собою МН, якщо О або М представляють собою СНР.
МІ особливо переважно представляє собою МА".
В? представляє собою переважно А, Аг, СОМА"А: або (СНг)ОН.
В" представляє собою переважно Н, Метил, Етил, Пропіл або Бутил.
В? представляє собою переважно Н, Метил, Етил, Пропіл або Бутил.
Аг представляє собою переважно 0о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п- пропілфеніл, 0-, м- або п-ізопропілфеніл, 0-, м- або п-трет-бутилфеніл, 0-, м- або п- гідроксифеніл, 0-, м- або п-нітрофеніл, 0-, м- або п-амінофеніл, 0-, м- або п-(М- метиламіно)феніл, о-, м- або п-(М-метиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о0-, м- або п-етоксифеніл, о-, м- або п-етоксикарбонілфеніл, о-, м- або п-(М, М-диметиламіно)феніл, о-, м- або п-(М, М-диметиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-(М-етиламіно)феніл, о-, м- або п-(М, М- діетиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п-бромфеніл, 0о-, м- або п-хлорфеніл, о-, м- або п-«(метилсульфонамідо)феніл, 0о-, м- або п-«(метилсульфоніл)феніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або п-карбоксифеніл, 0о-, м- або п-метоксикарбонілфеніл, о-, м- або п-формілфеніл, о-, м- або п-ацетилфеніл, 0-, м- або п-аміносульфонілфеніл, 0-, м- або п-(2-«(морфолін-4- іл)етокси|феніл, о-, м- або п-І3З-(М, М-діетиламіно)пропокси|феніл, крім того, переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, З-нітро- 4-хлорфеніл, 3-аміно-4-хлор-, 2-аміно-З-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2-аміно-5-хлор- або 2-аміно-6- хлорфеніл, 2-нітро-4-М, М-диметиламіно- або З-нітро-Д-М, М-диметиламінофеніл, 2,3- діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2- гідрокси-3,5-дихлорфеніл, п-йодфеніл, З,6-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-З-хлорфеніл, 2-фтор-4- бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, З-хлор-б-метоксифеніл, З-хлор-4- ацетамідофеніл, 3-фтор-4-метоксифеніл, 3-аміно-б-метилфеніл, З-хлор-4-ацетамідофеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл.
Аг крім того, переважно представляє собою феніл, який моно-, ди- або тризаміщений Наї,
Зо (СН ОН, (СНг)"бА, (СН СМ, (СНгзаСОМН», (СН) аСОМНА та/або (СНг)аСОМА».
Аг представляє собою переважно феніл.
Аз представляє собою переважно феніл.
Незалежно від подальших заміщень, Неї представляє собою переважно 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5- оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4- піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, крім того, переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4- триазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4- піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, індазоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензимідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- бензізоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, б6- або 7- бензізотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, З-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або б-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, також переважно 1,3-бензодіоксол-
Б-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-4-, -Б-іл або 2,1,3-бензоксадіазол-5-іл, азабіциклоїЇ3.2.1|октил або дибензофураніл.
Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або повністю гідровані.
Незалежно від подальших заміщень, Неї також може, таким чином, представляти собою, переважно, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро-
БО 2- або -3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5- піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2- або З-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або - 4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4- дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3- діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5- піримідиніл, 1-, 2- або З-піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-3,4-дигідро-2Н- бензо-1,4-оксазиніл, крім того, переважно 2,3-метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3- етилендіоксифеніл, 3,4-етилендіоксифеніл, 3,4-(дифторметилендіокси)феніл, 2,3- 60 дигідробензофуран-о- або б-іл, 2,3-(2-оксометилендіокси)феніл або також 3,4-дигідро-2Н-1,5-
бензодіоксепін-б6- або -7-іл, крім того, переважно 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-2- оксофураніл, 3,4-дигідро-2-оксо-1 Н-хіназолініл, 2,3-дигідробензоксазоліл, 2-оксо-2,3- дигідробензоксазоліл, 2,3-дигідробензимідазоліл, 1,3-дигідроіндол, 2-оксо-1,3-дигідроїндол або 2-оксо-2,3-дигідробензимідазоліл.
Неї переважно представляє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, дигідро-піразоліл, дигідро-піридил, дигідропіраніл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, бензимідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, 2,3-дигідро-бензо|1,4|діоксиніл, індазоліл або бензотіадіазоліл, кожний з яких незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений (СН2гОНн, (СНг)бА, (СНазаСОМВи», (СНг)аЗО2МАи В» та/або -0О.
Незалежно від подальших заміщень, Не представляє собою переважно 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5- оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4- піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, крім того, переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4- триазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4- піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, індазоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензимідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- бензізоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, б6- або 7- бензізотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, З-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або б-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, також переважно 1,3-бензодіоксол-
Б-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-4-, -Б-іл або 2,1,3-бензоксадіазол-5-іл, азабіцикло/3.2.1|октил або дибензофураніл.
Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або повністю гідровані.
Незалежно від подальших заміщень, Неї також може, таким чином, представляти собою, переважно, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5-фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро- 2- або -3-фурил, 1,3-діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-
Ко) піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2- або З-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або - 4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4- дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3- діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5- піримідиніл, 1-, 2- або З-піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-3,4-дигідро-2Н- бензо-1,4-оксазиніл, крім того, переважно 2,3-метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3- етилендіоксифеніл, 3,4-етилендіоксифеніл, 3,4-(дифторметилендіокси)феніл, 2,3- дигідробензофуран-о- або б-іл, 2,3-(2-оксометилендіокси)феніл або також 3,4-дигідро-2Н-1,5- бензодіоксепін-б6- або -7-іл, крім того, переважно 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-2- оксофураніл, 3,4-дигідро-2-оксо-1 Н-хіназолініл, 2,3-дигідробензоксазоліл, 2-оксо-2,3- дигідробензоксазоліл, 2,3-дигідробензимідазоліл, 1,3-дигідроіндол, 2-оксо-1,3-дигідроіїндол або 2-оксо-2,3-дигідробензимідазоліл.
Нев переважно представляє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, 2,3- дигідро-піразоліл, 1,2-дигідро-піридил, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, 4,5-дигідро-1 Н-11,2,4А|гриазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетрагідро-бензотіофеніл, піридазиніл або піразиніл, кожний з яких незаміщений або моно-, ди-, три- або тетразаміщений А, (СН) ОН, (СНг)ФА та/або 50.
БО На! переважно представляє собою ЕК, Сі або ВГ, а також І, особливо переважно Е або СІ.
Для всього винаходу, усі радикали, які зустрічаються більше одного разу, можуть бути однаковими або різними, тобто вони незалежні один від одного.
Сполуки формули І можуть мати один або декілька хіральних центрів і тому зустрічаються в різних стереоіїізомерних формах. Формула І охоплює всі ці форми.
Таким чином, винахід стосується, зокрема, сполук формули І, у яких принаймні один із вказаних радикалів має одне із переважних значень, вказаних вище.
Деякі переважні групи сполук можуть бути представлені наступними підформулами Іа-1Ід, які відповідають формулі І ії в яких значення радикалів суттєво не відрізняються від значень, наведених для формули Ї, але в яких бо в Іа Агпредставляє собою феніл, який моно-, ди- або тризаміщений Наї, (СНг) ОН, (СНг)пОА,
(СнаНс м, (СНгазаСОМН», (СН) аСОМНА та/або (СНг)СОМА»; в ІБ Аг представляє собою феніл; в Іс Неї представляє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, дигідро- піразоліл, дигідро-піридил, дигідропіраніл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, бензимідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, 2,3-дигідро-бензо|1,4|діоксиніл, індазоліл або бензотіадіазоліл, кожний з яких незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений (СН2гОНн, (СНг)бА, (СНазаСОМВи», (СНг)аЗО2МАи В» та/або -О; в її Неї представляє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, 2,3-дигідро- піразоліл, 1,2-дигідро-піридил, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, 4,5-дигідро-1 Н-11,2,4А|гриазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетрагідро-бензотіофеніл, піридазиніл або піразиніл, кожний з яких незаміщений або моно-, ди-, три- або тетразаміщений А, (СН) ОН, (СНг)ФА та/або ЗО; в Іе А представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, який має 1-10 атомів вуглецю, де 1-7 атомів Н можуть бути замінені Е та/або СІ; в ЇПО представляє собою СН»,
М представляє собою СНг, СНА:? або СО,
МУ представляє собою МЕ" або СЕУ, або представляє собою МН, якщо Ш або М представляють собою СНКЗ2,
А" представляє собою Аг, Неї, СОА, СОАг, СОНеї СО(СНгзМАиН5, (СНг)пНеї, (СНгСОМнНАг, (СнгааСОМННеї, (СНг)оСОМАи», (СН) ОН, (СНг)6бА або (СНаг)аМВиВ»,
В? представляє собою А, Аг, СОМА"ВА» або (СН ОН,
ВЗ представляє собою Н, ОН або ОА,
ВУ, В? кожний, незалежно один від одного, представляють собою Н або А,
ВУ представляє собою А або Аг,
Аг представляє собою феніл, який моно-, ди- або тризаміщений Наї, (СНг) ОН, (СНг)"ОА, (СнаНс м, (СНгазаСОМН», (СН) аСОМНА та/або (СНг)аСОМА»,
Ко) Аг представляє собою феніл,
Неї представляє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, дигідро-піразоліл, дигідро-піридил, дигідропіраніл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, бензимідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, 2,3-дигідро-бензо|1,4|діоксиніл, індазоліл або бензотіадіазоліл, КОЖНИЙ З яких незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений (СН) ОН, (СНг)гОА, (СНг)аСОМвиВ», (СНг)05О2М ВВ та/або 50,
А представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, який має 1-10 атомів вуглецю, де 1-7 атомів Н можуть бути замінені Е та/або СІ, п представляє собою 0, 1, 2, З або 4; в ЇЯ О представляє собою СнН»е,
М представляє собою СН»,
М представляє собою МА",
А" представляє собою Аг, Неї, СОА, СОАг, СОНеї СО(СНгзМАиН5, (СНг)пНеї, (СНгСОМнНАг, (СнгааСОМННеї, (СНг)оСОМАи», (СН) ОН, (СНг)6бА або (СНаг)аМВиВ»,
ВУ, А» кожний, незалежно один від одного, представляють собою Н або А,
Аг представляє собою феніл, який моно-, ди- або тризаміщений Наї, (СНг) ОН, (СНг)"ОА, (СнаНс м, (СНгазаСОМН», (СН) аСОМНА та/або (СНг)аСОМА»,
Аг представляє собою феніл,
Неї представляє собою піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, дигідро-піразоліл, дигідро-піридил, дигідропіраніл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, бензимідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, 2,3-дигідро-бензо|1,4|діоксиніл, індазоліл або бензотіадіазоліл, КОЖНИЙ З яких незаміщений або моно-, ди- або тризаміщений (СН) ОН, (СНг)гОА, (СНг)аСОМвиВ», (СНг)05О2М ВВ та/або 50,
А представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, який має 1-10 атомів вуглецю, де 1-7 атомів Н можуть бути замінені Е та/або СІ, п представляє собою 0, 1, 2, З або 4, бо і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомери й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях.
Сполуки формули І, а також вихідні речовини для їх одержання можуть, крім того, бути отримані за допомогою методів, відомих рег 5е, як докладно описані в літературі (наприклад, у стандартних роботах, таких як Ноиреп-УУеуЇ, МешШодеп дег огдапізспеп Спетіе |Методи органічної хімії), сеогод-Іпіете-мепад, Штутгарт) в умовах реакцій, які відомі й підходящі для вказаних реакцій. Також при цьому можна застосовувати різноманітні модифікації, які відомі рег зе, але про яких тут докладно не згадується.
Вихідні сполуки формул ІІ ї І у цілому відомі. Проте, якщо вони є новими, то вони можуть бути отримані за допомогою методів, відомих рег 56.
Сполуки формули | переважно можуть бути отримані шляхом взаємодії на першій стадії сполуки формули ІІ зі сполукою формули ПП.
Залежно від застосовуваних умов, тривалість реакції знаходиться в інтервалі від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції знаходиться в інтервалі приблизно від -10" їі 180, звичайно в інтервалі від 30" і 170, зокрема, від приблизно 60" і приблизно 160".
Прикладами підходящих інертних розчинників є вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, чотирихлористий вуглець, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-пропанол, н-бутанол або трет-бутанол; прості ефіри, такі як діеєтиловий ефір, дізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленглікюольмонометиловий або моноетиловий ефір, етиленглікольдиметиловий ефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФА); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); сірковуглець; карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота; нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші вказаних розчинників.
Особливо переважним є ізоаміловий спирт.
Крім того, вільні аміногрупи можуть бути ациловані підходящим способом за допомогою хлорангідриду або ангідриду кислоти або алкіловані за допомогою незаміщеного або заміщеного алкілгалогеніду, сприятливо в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або
Зо ТГФ, та/"або в присутності основи, такого як триетиламін або піридин, при температурі в інтервалі від -60 до 30".
Фармацевтичні солі й інші форми
Сполуки, розкриті у винаході, можуть використовуватися у своїй заключній, несольовій формі. З іншого боку, даний винахід також до застосування таких сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути отримані за допомогою різноманітних органічних і неорганічних кислот і основ відповідно до способів, добре відомих в даній галузі техніки. Фармацевтично прийнятні форми солей сполук формули І готують, головним чином, при використанні традиційних способів. У випадку, якщо сполука формули | містить групу карбонової кислоти, то її прийнятна сіль може бути утворена за допомогою реакції сполуки із прийнятною основою для одержання відповідної солі приєднання основи. Прикладами таких основ є гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію, гідроксид натрію й гідроксид літію; гідроксиди лужно-земельних металів, такі, як гідроксид барію й гідроксид кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етанолят калію й пропанолят натрію; а також різні органічні основи, такі, як піперидин, діетаноламін і М-метилглутамін. Сюди також включені солі алюмінію сполук формули І. Для деяких сполук формули І солі приєднання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки вказаних сполук фармацевтично прийнятними органічними й неорганічними кислотами, наприклад, гідрогалогенідами, такими, як гідрохлорид, гідробромід або гідройодид; іншими мінеральними кислотами, і їх відповідними солями такими, як, сульфат, нітрат або фосфат, і ін; ії алкіл- і моноарилсульфонатами, такими, як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат; і іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими, як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат і ін. Таким чином, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули
Ї включають наступні солі, але не обмежуючись тільки ними: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, галактерат (зі слизевої кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, 60 лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат,
моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, З-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат.
Крім того, основні солі сполук відповідно до винаходу включають, але не обмежуючись тільки ними, солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (ІІ), заліза (ІІ), літію, магнію, марганцю (І), марганцю (ІІ), калію, натрію й цинку. Переважними серед перерахованих вище солей є амонійні; солі лужних металів натрію й калію; і солі лужноземельних металів кальцію й магнію.
Солі сполук формули І, які мають походження від фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуючись тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, також включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, М, М'- дибензилетилендіамін (бензатин), дициклогексиламін, діетаноламін, діетиламін, ш2- діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М- етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лідокаїн, лізин, меглумін, М-метил-д-глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетаноламін, триєтиламін, триметиламін, трипропіламін і трис- (гідроксиметил)метиламін (трометамін).
Сполуки відповідно до даного винаходу, які включають основні азотвмісні групи, можуть бути кватернізовані за допомогою таких агентів, як Сі-С4--алкілгалогеніди, наприклад, метил, етил-, ізопропіл- і трет-бутилхлорид, бромід і йодид; ди-Сі-С--алкілсульфати, наприклад, диметил-, діетил- і діамілсульфат; Сто-Сів-алкілгалогеніди, наприклад, децил-, додециле, лаурил-, міристил- і стеарилхлорид, бромід і йодид; і арил-С1-С4-алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. Вказані солі дозволяють одержувати як розчинні у воді, так і розчинні в маслі сполуки відповідно до винаходу.
Переважні фармацевтичні солі, вказані вище, включають, але не обмежуючись тільки ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, ізетіонат, манделат, меглумін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін.
Особливо переважними є гідрохлорид, дигідрохлорид, гідробромід, малеат, мезилат, фосфат, сульфат і сукцинат.
Зо Кислотно-адитивні солі основних сполук формули І одержують шляхом приведення в контакт форми вільних основ з достатньою кількістю бажаної кислоти для одержання солі традиційним способом. Вільну основу можна регенерувати шляхом приведення в контакт форми солі з основою й виділення вільної основи традиційним способом. Форми вільної основи до деякої міри відрізняються від своїх відповідних форм солей своїми певними фізичними властивостями, такими, як розчинність у полярних розчинниках, однак у всьому іншому солі є еквівалентними до своїх відповідних форм вільних основ для цілей даного винаходу.
Як було вказано, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи сполук формули утворюються з металами або амінами, такими, як лужні метали й лужноземельні метали або органічні аміни. Переважні метали представляють собою натрій, калій, магній і кальцій.
Переважні органічні аміни представляють собою М, М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, М-метил-й-глюкамін і прокаїн.
Солі приєднання основи кислих сполук відповідно до винаходу одержують шляхом приведення в контакт форми вільної кислоти з достатньою кількістю бажаного основи для одержання солі традиційним способом. Форма вільної кислоти може бути регенерована шляхом приведення в контакт форми солі з кислотою й виділення форми вільної кислоти відомим способом. Форми вільної кислоти до деякої міри відрізняються від своїх відповідних форм солей певними фізичними властивостями, такими, як розчинність у полярних розчинниках, однак у всім іншому солі є еквівалентними до своїх відповідних форм вільних кислот для цілей даного винаходу.
Якщо сполука відповідно до винаходу включає більше, ніж одну групу, яка здатна до утворення фармацевтично прийнятних солей цього типу, то винахід також охоплює складені солі. Приклади типових складених форм солей включають, але не обмежуючись тільки ними, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглумін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид.
У світлі описаного вище можна побачити, що вираз "фармацевтично прийнятна сіль" у контексті даної заявки призначений для позначення активного компонента, який включає сполуку формули І у формі своєї солі, особливо в тому випадку, якщо вказана форма солі забезпечує вказаному активному компоненту поліпшені фармакокінетичні властивості в порівнянні з вільною формою вказаного активного компоненту або будь-якою іншою сіллю вказаного активного компонента, які використовувалися раніше. Фармацевтично прийнятна бо форма солі активного компоненту може також спочатку забезпечувати бажану фармакокінетичну властивість вказаному активному компоненту, яким він раніше не мав, а також може навіть позитивно впливати на фармакодинаміку вказаного активного компоненту у відношенні його терапевтичної активності в організмі.
Ізотопи
Далі також передбачається, що сполука формули | включає її ізотопно-мічені форми.
Ізотопно-мічена форма сполуки формули І є ідентичною до вказаної сполуки, за винятком того факту, що один або більше атомів вказаної сполуки були заміщені атомом або атомами, які мають атомну масу або атомне число, відмінне від атомної маси або атомного числа згаданого атома, яке звичайно існує в природі. Приклади ізотопів, які є легко доступними комерційно і які можуть бути введені в сполуку формули І відповідно до добре відомих способів, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору й хлору, наприклад, 2Н, ЗН, 790, 1940, М, 1809, 170, Р, зер, 355, 8 Її 36СІ, відповідно. Сполука формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль, які містять один або більше вказаних вище ізотопів та/або інші ізотопи інших атомів також становлять обсяг даного винаходу. Ізотопно-мічена сполука формули І може використовуватися в ряді способів. Наприклад, мічена ізотопами сполука формули І, наприклад, у яку введений радісактивний ізотоп, такий, як ЗН або ""С, буде корисною в аналізах дослідження розподілу лікарського засобу та/або субстрату в тканині. Такі радіоактивні ізотопи, наприклад, тритій, ("Н) і вуглець-14, (С), є особливо переважними для полегшення процесу приготування й високої здатності до виявлення. Введення більш важких ізотопів, наприклад, дейтерію ("Н), у сполуку формули І, буде забезпечувати терапевтичні переваги, що грунтуються на більшій метаболічній стабільності вказаної сполуки, міченої ізотопами. Більша метаболічна стабільність представляється безпосередньо в підвищенні часу напіврозпаду іп мімо або зниженні необхідної дози, що при більшості умов буде становити переважне втілення вказаного винаходу. Мічену ізотопом сполуку формули ! звичайно одержують шляхом здійснення процедур, розкритих у схемах синтезу й в описі, що стосується них, у розділах, що стосуються прикладів, і способів одержання, описаних у даній заявці, шляхом заміни неміченого ізотопами реагенту його відповідним легко доступним реагентом, міченим ізотопом.
Дейтерій (НН) також може бути введений у сполуку формули І з метою зміни окисного
Зо метаболізму сполуки шляхом первинного кінетичного ізотопного ефекту. Первинний кінетичний ізотопний ефект представляє собою зміну швидкості хімічної реакції, яка відбувається через заміщення ізотопного ядра, що, у свою чергу, викликається зміною енергій основного стану, що необхідно для утворення ковалентного зв'язку після вказаного ізотопного заміщення. Заміщення важким ізотопом буде звичайно приводити до зниження енергії основного стану для хімічного зв'язку, викликаючи, таким чином, зменшення швидкості швидкість-лімітуючого етапу руйнування зв'язку. Коли відбувається руйнування зв'язку в або поблизу ділянки сідлоподібної конфігурації під час координації реакції утворення декількох продуктів, швидкості розподілу продукту можуть суттєво змінюватися. Наприклад, у випадку, якщо дейтерій зв'язується з атомом вуглецю в положенні, у якому не відбувається обмін, відмінності швидкості Кт/Ка-2-7 є типовими. Така відмінність у швидкості, яку успішно застосовують до сполуки формули |, чутливої до окиснення, може в значній мірі впливати на профіль вказаної сполуки іп мімо і приводить до поліпшення фармакокінетичних властивостей.
У процесі виявлення й удосконалення терапевтичних агентів середній фахівець у даній галузі шукає шляхи оптимізації фармакокінетичних параметрів доти, поки не одержить бажані іп мійго властивості Є раціональним припустити, що багато сполук зі слабкими фармакокінетичними профілями є нестійкими до окисного метаболізму. Аналізи іп міго мікросом печінки, які зараз є доступними, забезпечують цінну інформацію про процес окисного метаболізму, що, у свою чергу, дозволяє одержати раціональну модель мічених дейтерієм сполук формули | з поліпшеною стабільністю аж до резистентності до такого окисного метаболізму. Таким чином, одержують значне поліпшення фармакокінетичних профілів сполук формули І, що може бути кількісно виражене у величинах збільшення періоду напіврозпаду іп мімо (2), у концентрації при максимальному терапевтичному ефекті (Стах), площею під кривою відповіді на певну дозу (АОС) і Е; у величинах зменшення кліренсу, дозі й матеріальних витрат.
Наведене далі призначене для ілюстрації сказаного вище: сполуку формули І, яка має численні потенційні сайти для окисного метаболізму, наприклад, атоми водню бензилу й атоми водню, з'єднані з атомом азоту, готують як серії аналогів, у яких різні комбінації атомів водню заміняються атомами дейтерію так, що деякі, більшість або всі вказані атоми водню заміняються на атоми дейтерію. Визначення періоду напіврозпаду забезпечує підходяще й точне визначення ступеня поліпшення резистентності до окисного метаболізму. У такий спосіб бо визначають, що період напіврозпаду вихідної сполуки може бути продовжений аж до 100 95 як результат такого заміщення водню дейтерієм.
Заміщення водню дейтерієм у сполуці формули І може також використовуватися для досягнення сприятливої зміни в профілі метаболіту вихідної сполуки як шляхи зменшення або усунення небажаних токсичних метаболітів. Наприклад, коли токсичний метаболіт виникає при окисному розщепленні вуглець-водневого зв'язку С-Н, то з достатньою ймовірністю передбачається, що мічений дейтерієм аналог значно зменшить або усуне продукцію небажаного метаболіту, навіть у випадку, коли окреме окиснення не є швидкість-лімітуючим етапом. Крім того, інформація, що стосується до рівня техніки відносно заміщення водню дейтерієм, може бути знайдена в Нап?іїк і ін., У. Огд. Спет. 55, 3992-3997, 1990; Веїае" і ін., у).
Ог. Спет. 52, 3326-3334, 1987; Еовієг, Аду. Огпа Везв. 14, 1-40, 1985; СШеце і ін., Віоспетівігу 33 (10) 2927-2937, 1994; і даптанп і ін. Сагсіподепезів 16 (4), 683-688, 1993.
Крім того, винахід стосується лікарських засобів, що містять принаймні одну сполуку формули І та/або їх фармацевтично прийнятні похідні, сольвати й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і необов'язково наповнювачі та/або допоміжні речовини.
Лікарські препарати можуть вводитися у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь установлену кількість активного компоненту на дозовану одиницю. Така одиниця може включати, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, більш переважно від 5 мг до 100 мг, сполуки відповідно до винаходу, залежно від стану, що піддається лікуванню, способу введення, а також віку, ваги тіла й стану пацієнта, або фармацевтичні композиції можуть вводитися у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь установлену кількість активного компоненту на дозовану одиницю. Переважними дозованими одиницями лікарських препаратів є ті, які містять добову дозу або частину добової дози, як вказано вище, або відповідну порцію їх активного компонента. Лікарські засоби цього типу також можуть бути отримані способом, який добре відомий в галузі фармацевтики.
Лікарські препарати можуть адаптуватися для введення за допомогою будь-якого підходящого способу, наприклад, шляхом перорального (включаючи букальне або під'язичне), ректального, назального, місцевого (включаючи букальне, під'язичне або трансдермальне), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне або внутрішньошкірне) введення. Такі препарати можуть бути приготовлені за допомогою будь- якого способу, відомого в галузі фармацевтики, наприклад, шляхом об'єднання активного компоненту з наповнювачем(ами) або допоміжним(ими) речовиною(ами).
Лікарські препарати, адаптовані для перорального введення, можуть вводитися у вигляді окремих одиниць, таких як, наприклад, капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії у водних або неводних рідинах; харчових пін або пінистих харчових продуктів; або рідких емульсій масло-в-воді або рідких емульсій вода-в-маслі.
Так, наприклад, у випадку перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний компонент може бути об'єднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода й т.п. Порошки одержують шляхом подрібнення сполуки до підходящого невеликого розміру й змішування її з фармацевтичним наповнювачем, подрібненим аналогічним способом, таким як, наприклад, харчовий вуглеводень, такий як, наприклад, крохмаль або маніт. Також можна додавати ароматизатор, консервант, диспергуючу речовину й барвник.
Капсули одержують шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнюють нею желатинові капсули певної форми. Перед заповненням капсул до порошкової суміші можна додавати ковзні й змащувальні речовини, такі як, наприклад, високодисперсна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь у твердій формі. Для поліпшення доступності лікарського засобу, укладеного в капсулу, також можна додавати дезінтегруючу речовину або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію.
Додатково, якщо це є бажаним або необхідним, у суміш також можна додавати підходящі сполучні, змащувальні речовини, дезінтегратори, а також барвники. Підходящими сполучними є крохмаль, желатин, природні цукри, такі як, наприклад, глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувачі, приготовлені з кукурудзи, природніх і синтетичних гум, такі як, наприклад, аравійська камедь, трагакантова камедь або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски й т.п. Змащувальні речовини, які можуть застосовуватися в таких дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію й т.п. Дезінтегратори включають, але не обмежуючись тільки ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т.п. Лікарські засоби у вигляді таблеток одержують, наприклад, шляхом приготування порошкової суміші, 60 гранулювання або сухого пресування суміші, додавання змащувальної речовини й дезінтегратора й пресування отриманої суміші в таблетки. Порошкову суміш готують шляхом змішування сполуки, подрібненої підходящим чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі сполучним, таким як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, сповільнювачем розчинення, таким як, наприклад, парафін, підсилювачем поглинання, таким як, наприклад, четвертинна сіль, та/або абсорбентом, таким як, наприклад, бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкову суміш можна гранулювати шляхом змочування зі сполучним, таким як, наприклад, сироп, крохмальна паста, слиз акації або розчини целюлози або полімерних речовин і пресування її через сито. Як альтернатива грануляції, порошкову суміш можна пропускати через таблетувальну машину, одержуючи шматки неправильної форми, які розпадаються, утворюючи гранули. Гранули можна замаслювати шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарату, тальку або мінерального масла для запобігання злипання в таблетувальній ливарній формі. Після цього змащену суміш спресовують, одержуючи таблетки. Сполуки відповідно до винаходу також можна поєднувати із сипучим інертним наповнювачем і потім піддавати прямому пресуванню, одержуючи таблетки без здійснення стадій грануляції або сухого пресування. Таблетки також можна покривати прозорим або світлонепроникним захисним шаром, що складається із запечатувального шелакового шару, шару цукру або полімерної речовини й глянсового шару воску. До цих покриттів також можна додавати барвники для можливості розрізнення між різними дозованими одиницями.
Рідини для перорального введення, такі як, наприклад, розчин, сиропи й еліксири, можуть бути приготовлені у вигляді дозованих одиниць таким чином, щоб вони містили заздалегідь установлену кількість сполуки. Сиропи можуть бути отримані шляхом розчинення сполуки у водному розчині з підходящим ароматизатором, тоді як еліксири готують із застосуванням нетоксичного спиртового наповнювача. Суспензії можуть бути приготовлені шляхом диспергування сполуки в нетоксичному наповнювачі. Також можна додавати солюбілізатори й емульсифікатори, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти й поліоксіетиленові ефіри сорбіту, консерванти, ароматичні добавки, такі як, наприклад, масло м'яти перцевої, або натуральні замінники цукру або сахарин, або інші штучні замінники цукру й т.п.
Лікарські препарати для перорального введення у вигляді дозованих одиниць можуть бути
Зо інкапсуловані в мікрокапсули, якщо це є бажаним. Також лікарський препарат може бути приготовлений таким чином, щоб пролонгувати або сповільнити вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриттів або занурення необхідної речовини в полімери, віск і т.п.
Сполуки формули І і їх солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні також можуть вводитися у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як, наприклад, невеликі одношарові пухирці, більші одношарові пухирці й багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути утворені за допомогою різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Сполуки формули І і їх солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні також можуть доставлятися за допомогою моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули сполуки. Сполуки також можуть бути з'єднані з розчинними полімерами як націлювальні носії лікарських засобів. Такими полімерами можуть бути полівінілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідофенол, полігідроксіетиласпартамідофенол або поліетиленоксид полілізину, заміщений пальмітоїловими радикалами. Крім того, сполуки можна зв'язувати з біорозкладними полімерами, які придатні для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, полі- епсилон-капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідроксипіранами, поліціаноакрилатами й перехрестно-зшитими або амфіпатичними блок- співполімерами гідрогелів.
Лікарські препарати, адаптовані для трансдермального введення, можуть вводитися у вигляді незалежних пластирів для подовженого, тісного контакту з епідермісом реципієнта.
Таким чином, наприклад, активний компонент може доставлятися із пластиру шляхом іонофорезу, як у загальному описано в Ріаптасешііса! Кезеагспй, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення, можуть бути приготовлені у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або масел.
Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад рота й шкіри, переважно застосовуються лікарські препарати у вигляді місцевої мазі або крему. Для приготування лікарського препарату у вигляді мазі активний компонент може застосовуватися з парафіновою або мазевою основою, що змішується з водою. Альтернативно, для одержання крему активний 60 компонент може бути приготовлений з основою для крему типу масло-в-воді або основою вода-
в-маслі.
Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення в очі, включають очні краплі, у яких активний компонент розчинений або суспендований у підходящому носії, переважно у водному розчиннику.
Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення в порожнину рота, включають коржі, пастилки й рідини для полоскання рота.
Лікарські препарати, адаптовані для ректального введення, можуть вводитися у вигляді супозиторіїв або клізм.
Лікарські препарати, адаптовані для інтраназального введення, у яких носій представляє собою тверду речовину, включають великий порошок, що має розмір частинок, наприклад, в інтервалі 20-500 мікронів, який вводиться шляхом вдихання, тобто шляхом швидкого вдиху через ніс із контейнера, що містить порошок, який притримують біля носа. Підходящі лікарські препарати для введення у вигляді інтраназального аерозолю або носових крапель із рідиною як носій включають розчини активної речовини у воді або в маслі.
Лікарські препарати, адаптовані для введення шляхом інгаляції, включають тонкоподрібнені частинки у вигляді пилу або туману, які можуть бути отримані за допомогою різного диспергованого обладнання під тиском з аерозолями, розпилювачами або інсуфляторами.
Лікарські препарати, адаптовані для вагінального введення, можуть вводитися у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або аерозолів.
Лікарські препарати, адаптовані для парентерального введення, включають водні або неводні стерильні розчини для ін'єкцій антиоксиданти, що містять, буфери, бактеріостатичні речовини й розчинені речовини, за допомогою яких лікарський засіб підтримується ізотонічним по відношенню крові реципієнта, що піддається лікуванню; і водні або неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспензійну середовище й загусники. Лікарські препарати можуть вводитися за допомогою ємностей для однократного або багаторазового введення, наприклад, запечатаних ампул і флаконів, і зберігатися в ліофілізованому стані, при цьому безпосередньо перед введенням необхідно тільки додати стерильну рідину-носій, наприклад, воду для ін'єкцій.
Розчини й суспензії для ін'єкцій, приготовлені згідно з рецептурою, можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток.
Зо Також є очевидним, що додатково до переважних вищеописаних складових, лікарські препарати також можуть містити інші речовини, які використовуються в даній галузі для конкретних типів лікарських засобів; наприклад, лікарські препарати, придатні для перорального введення, можуть містити ароматизатори.
Терапевтично ефективна кількість сполуки формули | залежить від багатьох факторів, включаючи, наприклад, вік і вагу тварини, певний стан, який необхідно лікувати, і його тяжкість, природу лікарського засобу й спосіб введення, і в кінченому рахунку вона може бути визначена лікарем або ветеринаром. Проте, ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу, як правило, знаходиться в інтервалі від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу й переважно звичайно знаходиться в інтервалі від 1 до 10 мг/кг ваги тіла в добу. Отже діюча добова кількість для дорослого ссавця вагою 70 кг звичайно може становити від 70 до 700 мг, причому ця кількість може вводитися у вигляді окремої дози один раз на день або звичайно у вигляді циклів часткових доз (таких як, наприклад, два, три, чотири, п'ять або шість раз) на день, таким чином, що загальна добова доза є аналогічною. Ефективна кількість її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного може бути визначена у вигляді частки ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу рег 56. Також можна припустити, що аналогічні дози придатні для лікування інших станів, описаних вище.
Комбіноване лікування цього типу можна здійснювати за допомогою одночасного, послідовного або окремого дозування індивідуальних компонентів лікування. У комбінованих продуктах такого типу застосовуються сполуки відповідно до винаходу.
Крім того, винахід стосується лікарських засобів, що містять принаймні одну сполуку формули І та/або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати й стереоіїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і принаймні один додатковий активний компонент лікарського засобу.
Винахід також стосується комплекту (набору), що складається з окремих упакувань (а) ефективної кількості сполуки формули | та/або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і (б) ефективної кількості додаткового активного компоненту лікарського засобу.
Комплект включає підходящі ємності, такі як коробки, індивідуальні пляшки, пакети або бо ампули. Комплект може включати, наприклад, окремі ампули, кожна з яких містить ефективну кількість сполуки формули і! та/або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і ефективну кількість додаткового активного компоненту лікарського засобу в розчиненій або ліофілізованій формі. "Лікування", як використовується в даній заявці, означає полегшення, повністю або частково, симптомів, зв'язаних з порушенням або захворюванням, або сповільнення, або зупинку подальшого прогресування або погіршення цих симптомів, або запобігання або профілактику захворювання або порушення в суб'єкта що має ризик розвитку такого захворювання або порушення.
Термін "«ефективна кількість" по відношенню до сполуки формули (І) може означати кількість, здатну полегшувати, повністю або частково, симптоми, зв'язані з порушенням або захворюванням, або сповільнення або зупинку подальшого прогресування або погіршення цих симптомів, або запобігати або забезпечувати профілактику захворювання або порушення в суб'єкта, що має або з ризиком розвитку захворювання, описаного в даній заявці, такого як запальні стани, імунологічні стани, злоякісне новоутворення або метаболічні стани.
В одному варіанті здійснення ефективна кількість сполуки формули (І) представляє собою кількість, яка інгібує танкіразу в клітині, таке як, наприклад, іп міго або іп мімо. У деяких варіантах здійснення, ефективна кількість сполуки формули (І) інгібує танкіразу в клітині на 10 95, 20 Об,
ЗО о, 4095, 5095, 60 Зо, 70 95, 80 95, 9095 або 99 95, у порівнянні з активністю танкірази в необробленій клітині. Ефективна кількість сполуки формули (І), наприклад, у фармацевтичній композиції, може знаходитися на рівні, який перевищує бажаний ефект; наприклад, від приблизно 0,005 мг/кг ваги тіла суб'єкта до приблизно 10 мг/кг ваги тіла суб'єкта в одиничній лікарській формі як для перорального, так і для парентерального введення.
Застосування
Сполуки згідно із даним винаходом придатні як фармацевтично активні компоненти для ссавців, особливо для людей, для лікування злоякісного новоутворення, розсіяного склерозу, серцево-судинних захворювань, уражень центральної нервової системи й різних форм запалення.
Даний винахід охоплює застосування сполук формули І та/або їх фізіологічно прийнятних
Зо солей і сольватів для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання злоякісного новоутворення, розсіяного склерозу, серцево-судинних захворювань, уражень центральної нервової системи й різних форм запалення.
Прикладами запальних захворювань є ревматоїдний артрит, псоріаз, контактний дерматит, алергічна реакція сповільненого типу й інші.
Також охоплюється застосування сполук формули І та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання захворювання, індукованого танкіразою, або стану, індукованого танкіразою у ссавця, при якому у цьому способі терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу вводять хворому ссавцеві, що потребує такого лікування. Терапевтична кількість змінюється залежно від конкретного захворювання й легко може бути визначена фахівцем у даній галузі.
Вираз "захворювання або стани, індуковані танкіразою" стосується патологічних станів, які залежать від активності однієї або декількох танкіраз. Захворювання, пов'язані з активністю танкірази, включають злоякісне новоутворення, розсіяний склероз, серцево-судинні захворювання, ураження центральної нервової системи й різні форм запалення.
Даний винахід специфічно стосується сполук формули І! ії їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, таутомерів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування для лікування захворювань, при яких інгібування, регуляція та/або модуляція інгібування танкірази відіграє роль.
Даний винахід специфічно стосується сполук формули І! ії їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, таутомерів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування для інгібування танкірази.
Даний винахід специфічно стосується сполук формули І! ії їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, таутомерів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для застосування для лікування злоякісного новоутворення, розсіяного склерозу, серцево-судинних захворювань, уражень центральної нервової системи й різних форм запалення.
Даний винахід специфічно стосується способів лікування або запобігання злоякісного новоутворення, розсіяного склерозу, серцево-судинних захворювань, уражень центральної нервової системи й різних форм запалення, які включають введення суб'єктові, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, 60 таутомеру, стереоізомеру або сольвату.
В іншому аспекті, який забезпечується даним винаходом, розкриті способи інгібування танкірази в клітині, що експресує вказану кіназу, які включають контактування вказаної клітини з ефективною кількістю сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, таутомеру, стереоізомеру або сольвату.
Типові запальні стани, для лікування або профілактики яких є корисними сполуки формули Ї, включають, але не обмежуються такими, не-апса (аутоантитіло антитіло, спрямоване проти цитоплазматичних нейтрофилів) васкуліт (наприклад, де функція ЗукК асоціюється з адгезією нейтрофілів, діапедезом та/або активацією), псоріаз, астму, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, хронічну кропивницю, кропивницю, анафілактичний шок, бронхіт, хронічну обструктивну хворобу легенів, кістозний фіброз, запальне захворювання кишечнику, синдром подразненої товстої кишки, подагру, хворобу Крона, слизовий коліт, виразковий коліт, алергію на кишкові антигени (наприклад, глютенова ентеропатія), цукровий діабет (наприклад, діабет типу І ї діабет типу Ії) ї ожиріння. У деяких варіантах здійснення винаходу запальний стан представляє собою дерматологічний стан, таке як, наприклад, псоріаз, кропивниця, кропивниця, екзема, склеродермія або дерматит. В інших варіантах запальний стан представляє собою запальний стан легенів, такий як, наприклад, астма, бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОЗЛ) або респіраторний дистрес-синдром у дорослих / гострий респіраторний дистрес-синдром (АКОБ5). В інших варіантах запальне захворювання шлунково-кишкового тракту представляє собою стан, такий як, наприклад, запальне захворювання кишечнику, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, ідіопатичну запальну хворобу кишечнику, синдром подразненої товстої кишки або спастичну товсту кишку.
Характерні види раку, для лікування або профілактики яких є корисними сполуки формули Ї, включають, але не обмежуються такими, рак голови, шиї, очей, рота, горла, стравоходу, бронхів, гортані, глотки, грудей, кісток, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, молочної залози, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитовидної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози, головного мозку, центральної нервової системи, солідні пухлини й злоякісні переродження крові.
Типові серцево-судинних захворювань, для лікування або профілактики яких є корисними
Зо сполуки формули І, включають, але не обмежуються такими, рестеноз, атеросклероз і його наслідки, такі як інсульт, інфаркт міокарда, ішемічні ушкодження серця, легенів, кишечнику, нирок, печінки, підшлункової залози, селезінки або мозку.
Даний винахід стосується способу лікування проліферативного, аутоімунного, протизапального або інфекційного захворювання порушення, який включає введення суб'єктові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І.
Переважно, даний винахід стосується способу, де захворювання представляє собою злоякісне новоутворення.
Особливо переважно, даний винахід стосується способу, де захворювання представляє собою злоякісне новоутворення, де введення є одночасним, послідовним або таким, що чергуються із введенням принаймні одного іншого активного лікарського засобу.
Описані сполуки формули І можуть вводитися в комбінації з іншими відомими лікарськими засобами, включаючи протиракові засоби. Як використовується в даному винаході, термін "протираковий засіб" стосується будь-якого засобу, який вводять пацієнтові зі злоякісним новоутворенням для лікування раку.
Протипухлинне лікування, описане у винаході, може застосовуватися у вигляді монотерапії, або, додатково до сполуки за винаходом, можна також застосовувати звичайні хірургічні методи або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або декілька наступних класів протипухлинних засобів: () антипроліферативні/протипухлинні/, що ушкоджують ДНК лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в медичній онкології, такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5- фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабцнозид цитозину, гідроксисечовина й гемцитабін); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін і таксоиди, такі як таксол і таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотекан і камптотецин); і засоби, що впливають на диференціацію клітин (наприклад, ретиноєва кислота, бо що повністю знаходиться в трансо-конфігурації, 13-цис-ретиноєва кислота й фенретинід);
(ії) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), інгібітори рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант); антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи І НЕН або агоністи І НЕКН (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і ексеместан) і інгібітори 5а-редуктази, такі як фінастерид; (ії) засоби, які інгібують інвазію злоякісних клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногену); (ім) інгібітори дії фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-егрб2 антитіло трастузумаб
ІНегсеріїп"Мм| і анти-егрі антитіло цетуксимаб (|С2251), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/треонін кінази, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту епидермісу (наприклад, інгібітори ЕСЕК сімейства тирозинкіназ, такі як М-(3- хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, А2О1839), М- (З-етинілфеніл)-6, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, 051-774) і б-акриламідо-М- (З-хлор-4-фторфеніл)-7-(З-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, інгібітори сімейства фактора росту похідних тромбоцитів і, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів; (м) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгібують дія фактора росту ендотелію судин, (наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин бевацизумаб (Амабвііп"мМ|, сполуки, які описані в опублікованих міжнародних заявках на патент МО 97/22596, МО 97/30035, УМО 97/32856 і МО 98/13354) і сполуки, які діють за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегрину амурЗ і ангіостатин); (м) речовини, що пошкоджують судини, такі як комбретастатин А4 і сполуки, описані в міжнародних заявках на патент МЛО 99/02166, УМО 00/40529, УМО 00/41669, УМО 01/92224, МО 02/04434 і МО 02/08213; (мі) антисмислова терапія, наприклад, така, яка спрямована на перераховані вище мішені, така як І5І5 2503, антисмислова терапія на основі гена Кав; (мії) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як
Зо способи аберації р53 або аберації ВКСАТ або ВКСА2, С0ОЕРТ (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту), способи з використанням деамінази цитозину, тімідинкінази або бактеріальної нітроредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; і (іх) способи імунотерапії, включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта в умовах ех мімо і іп мімо, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності Т-клітин, способи з використанням трансфектованих імунних клітин, таких як цитокін-трансфектовані дендритні клітини, способи з використанням /цитокін- трансфектованих ліній пухлинних клітин і способи з використанням анти-ідіотипових антитіл.
Лікарські засоби, наведені нижче в таблиці 1, переважно, але не винятково, комбінують зі сполуками формули І.
Таблиця 1
Циклофосфамід Ломустин
Бусульфан б
Іфосфамід Прокар азин
Мелфалан Алтретамін . . . Естрамустин фосфат
Алкілувальні агенти Гексаметилмеламін :
Тіотепа Мехлороетамін
Стрептозоцин
Хлорамбуцил !
Темозоломід
Дакарбазин
Семустин
Кармустин нюннининининининининининнннннншшш
Цисплатин Карбоплатин
Оксаліплатин 2420-0473 (Апоптеада)
Ппатинові агенти Спіроплатин Лобаплатин (Аеїета)
Карбоксифталатоплатинум Сатраплатин (Шоппзоп Майпеу)
Тетраплатин ввА-3464 (НопПтпапп-їіа Носпе)
Орміплатин ЗМ-11355 (Зитйото
Таблиця 1 11111111 Мпроплатин/////////77777/ ГАР-5280 (Ассевв нюн,жшиннннининннннншшшш
Томудекс
Гемцитабін Триметрексат . Деоксикоформіцин
Капецитабін Флударабин о-фторурацил Пентостатин о оксуридин. Ралтитрексед . -хлордезоксіаденозин -
Антиметаболіти б-меркаптопурин Гідроксисечовина втов анін ур Децитабін (Бирегдеп)
Цита У бін Клофарабин (Віоепмівіоп)
Р Ірофулвен (МОЇ Рпагта) а-фтордезоксицитидин ОМОС (Нойтапп-а
Метотрексат Воспеє)
Іідатрексат Етинілцитидин (Таїйо) ню
Амсакрин Рубітекан (З,ирегдеп)
Епірубіцин Ексатекан мезилат
Етопозид (Оаїсні)
Теніпозид або Хінамед (Спетдепех) мітоксантрон Гіматекан (Зідта- Гац) вд: . Іринотекан (СРТ-11) Дифломотекан (Веашоиг-ірзеп)
Інгібітори топоїзомерази 7-етил-10- гідроксикамптотецин | ТАБ-103 (Таїіно)
Топотекан Елзамітруцин (бресігит)
Дексразоксанет у3-107088 (Мегек 4. Со) (Тороїагоєї) ВМР-1350 (Віопитетік)
Піксантрон (МомизрПагтпа) СКО-602 (Спопд Кип
Аналог ребекаміцину (Ехеїїхів) Ррапд) вВвА-3576 (Момизрпатта КМ/-2170 (Куоша Накко нн
Дактиноміцин (Актиноміцин 0) .
Доксорубіцин (Адріаміцин) ння
Деоксирубіцин Антрапіразол
Вапрубіцин й Оксантразол
Даунорубіцин (Дауноміцин) Лозоксантрон . . Епірубіцин Блеоміцин сульфат (Бленоксан)
Протипухлинні антибіотики | Терарубіцин Блеоміцинова кислота
Іідарубіцин Блеоміцин А
Рубідазон Блеоміцин В
Плікаміцинп Мітоміцин С
Ціанепорфопінодоксо-рубіцин МеМ-10755 (Мепагіпі)
Мітоксантрон (Новантрон) аРХ-100 (дет РНаптасецшіса!5) ню
Паклітаксел ЗВ 408075 (СіахозтінКІіїпе)
Доцетаксел Е7010 (АБроїй)
Колхіцин РО-ТХІ (Сеї! Тнегарешіісв)
Вінбластин ІОМ 5109 (Ваує!)
Вінкристин А 105972 (АБрБОЇЇ)
Вінорелбін А 204197 (АБрБОЇЇ)
Антимітотичні агенти Віндезин ГО 223651 (ВА5Е)
Доластатин 10 (МС) р 24851 (А5ЗТА Медіса)
Ризоксин (Рцізауа) ЕН-86526 (Еїзаї)
Мівобулін (УУагпег-Іатреп) Комбретастатин А4 (ВМ5)
Цемадотин (ВАБ5Е) Ізогомогаліхондрин-б
АРА 1098814А (Амепіїв) (Рпаптатагїг)
ТХО 258 (Амепіїів5) 20 6126 (Авігагепеса)
Епотилон В (Момапйів Ред-паклітаксел (Еп2оп
Таблиця 1 т 900607 (Тшиагік) А/710992 (Азанпі)
Т 138067 (Тиїагік) ІОМ-5109 (Іпадепа)
Криптофіцин 52 (ЕЇї ППу) АМІ В (Ргезсієпі Меигорпапта)
Вінфлунин (Рабге) Азаепотилон В (ВМ5)
Ауристатин РЕ (ТеїКоКи Ногтопе)| ВМР-7787 (Віопитетік) вмМ5 247550 (ВМ5) СА-4-проліки (Охідепе) вВМ5 184476 (ВМ5) Доластатин-10 (Мгй) вМ5 188797 (ВМ5) СА-4 (Охідепе)
Таксопрексин (Ргоїагда) нн
Аміноглутетімід Ексеместан ср. Летрозол . .
Інгібітори ароматази Атаместан (Віотедісіпе5) днастразол УМ-511 (Уатапоиспі)
Форместан нюнннинининннннншшшш до с. Й Пеметрексед (ЕЇї І Пу) Нолатрексед (Ехітіаз)
Інгібітори тімідилат-синтази 7090-9381 (ВТС Сотасіог"м (Віокеув) ню
Трабектедин (Рпапгтатаг!") .
Глуфосфамід (Вахіеї Мафосфамід (Вахіен . Іптегпаїйопаї!ї) Іп'егпатопа))
Антагоністи ДНК Альбумін - З2Р (Ізоїюре Зоішіопв) Апазиквон | (Брестит
Тимектацин (Мем/біоїісв) ОБ бензилгуанія (Раїїдепу
Едотреотид (Момагії5 У 9 нини до |Арглабін (Миопсоіоду І абз) Типіфарніб (доппзоп 8 доппзоп) трансфе, ази фарнезил Лонафарніб (5спегіпд-ріоцдн) Периліловий спирт (ро й й ВАХ-43-9006 (Вауег Віорпагтта нюининиининининннининннннншшшш
СВТ-1 (СВА РНагта) Зосуквідар, тригідрохлорид (Еїї
Інгібітори помпи Тариквідар (Хепома) Су)
М5-209 (5спегіпд АС Бірикодар дицитрат (Мепех) ню до : Й | Тацединалін (Ріїгег) Півалоїлоксиметил бутират транс, ази ПеТоНацетилу вАНА (Аюп Рнагта) (Тіап) й й М5-275 (Зспегіпд АС Депсипептид (Рціізауа) нию""нжкнининнннининннНнинннннншшшш
Інгібітори Неовастат (Авієгпа І арогайогієв). | СМТ-З (СоПадепех) металопротеїнази Маримастат (Виїїзпи Віоїеспі) вМ5-275291 (СеІпесн)
Інгібітори Галію мальтолат (Тпап) Тезацитабін (Амепіїв) рибонуклеозид- редуктази | Триапін (Міоп Дідокс (МоІесшез Тог Неакй) нии""нВШСОДЬООООО ВВИТВВЛМЕИТВВОЬТЬНХЦНИВИВИВИНТЬТЬНЯИНЬНЬНЬНТЬИННШНИОИОВОВОВЛТТОТОТОТОТОТОВВОВЯ
ТМЕ-альфа агонисти/ Вірулізин (І оги5 Пегарешісв) г. антагоністи СОС-394 (СеІдепе Ревімід (Сеюдепе) ню
Антагоністи рецептора| Атразентан (АБбБої) ендотелін-А 7270-4054 (Авіга7епеса "УМ-598 (Уатапоицсні) ню нини
Агонисти рецептора| Фенретинід (Чопп5оп 4 доппи5оп) . солі ретиноєвої кислоти С ар-1550 (І ідапа Алітретиноїн (Підапа) нн
Інтерферон Дексосомна терапія (Апозуз)
Онкофаг (Апіідепісв) Пентрикс (Аєйзігаїїап Рак
СМК (Ргодепісв) Тесппоіоду)
Імуномодулятори Аденокарциномна вакцина| 056-154 (Тгтадеп) (Віотіга) Ракова вакцина (Іпіегсеї!ї)
СТР-37 (АМІ Віорпатта Норелін (Віовіаг
Таблиця 1
УВХ-2 (Іттипо-тх) ВІ Р-25 (Віотіга)
РЕР-005 (Реріїп Віоїтесн) МОМ (Ргодепісв)
Синхроваксні вакцини (СТЦ ІЗ-алетин (Оомеїаїї)
Іттипо) СіІ-тера (Мазодеп)
Меланомна вакцина (СТ
Іттипо) раг1-КАЗ вакцина (Сетмах нини
Естрогени . Преднізон
Конюговані естрогени Метилпреднізолон
Етинілестрадіол Преднізолон ново Аміноглутетімід денестрол Леупролід
Гідроксипрогестерон капроат Гозерелін
Медроксипрогестерон Леупорелін
Гормональні ті Тестостерон Бікалутамід антигормональні агенти Тестостерон пропіонат Флутамід
Флуоксиместерон Октреотид
Метилтестостерон Нілутамід
Діетилстилбестрол Мітотан
Ден 04 (Моодег)
Торемофин 2-метоксіестрадіол (Епігетед)
Дексаметазон Арзоксифен (Еїї І Шу) ню
Талапорфін (гідні бсіепсев) Ра-бактеріофеофорбід (Уеада)
Фотодинамічні агенти урралюю (Тпегаіесппоодієв) Лютецій-тексафірин отексафін-гадоліній (Рпаптасусіїсв)
Рпапгтасусіїсв Гиперицин нюнниннинининннннншшшш
Іматиніб (Момагів) .
Лефлуномід (Зидеп/Рпагтасіа) СЕР (Серп 241839 (Авіга?епеса) СЕР-751 (Серпап)
Ерлотиніб (Опсодепе Зсієпсе) МІ М518 (Міпепішт)
Канертюніб (Р'іі2ег) РКСА12 (Момапів)
Скваламін (Сепаега) Феноксодіол О
Інгібі . З5а416 (Рпагтасіа) Трастузумаб (Сепепіеспі) нгібітори тирозин-кінази 506668 (Ріагтасіа) С225 (Ітсіопе) 204190 (Авзіга7епеса) тпи-маб (Сепепіесп) 206474 (Авіга7епеса) МОХ-Н210 (Медагех)
Ваталаніб (Момапів) 2С4 (Сепептіесп)
РКІ166 (Момапів) МОХ-447 (Медагех) сму/2016 (СчахозтійнНКІіїпе) АВХ-ЕСЕ (Абдепіх)
ЕКВ-509 (УуУуей)
ЕКВ-569 (М/увіЙ ІМО-1С11 (Іпсіопе)
ЗВ8-27897 (СОК-А інгібітор, Запоїії ВСХ-1777 (РМР інгібітор, взупіпеїаро) Віостгуві)
Токладезин (цатф-агоніст/ Ранпірназа (стимулятор
Вібарпатт) рибонуклеази, АГасеїЇ)
Алвоцидіб (СОК інгібітор, Амепіїв)| Галарубіцин (Інгібітор синтез
Сум-247 (СОХ-2 інгібітор, му РНК, бопд-а)
Різні агенти Меаісаї) Тирапазамін (відновлюючий
РБ4А (СОХ-2 інгібітор, Рнпуїорнагт) | агент, ЗВІ Іпіегпайіопаї)
Сарсейтм (СУР450 стимулятор) М-ацетилцистеїн (відновлюючий
Ваматіап Могаїс) агент, гатроп) асб5-00 (даїз антагоніст) В-флурбіпрофен (мМг-каппаб
Сіусодепевзуз) інгібітор, Епсоге) са17О0Т імуноген інгібітор ЗСРА (Мі-каппаб інгібітор, Асіїме
Таблиця 1 гастрину, Арпіоп) Віотесі)
Ефапроксирал (оксигенатор, АїЇов5в| Сеокальцитол (агоніст рецептора
ТНегареціїсв5) вітаміну 0, І ео)
РІ-88 (інгібітор гепаранази) 131-І-ТМ-601 (ДНК антагоніст,
Ргодеп) Тгапзто!есшіаг)
Тесміліфен (антагоніст гістаміну) Ефлорнітин (00С інгібітор, І ЕХ
УМ Віозсіепсев) Опсоіоду)
Гістамін (агоніст рецептора| Мінодронова кислота (інгібітор гістаміну Н2, Махіт) остеокласту, Матапоисні)
Тіазофурин (ІМРОН інгібіторіІндисулам (р53З стимулятор,
Вібарпатт) Еіваї)
Циленгітид (антагоніст інтегрину, Аплідин (РРТ інгібітор,
МегекК Кадаа) Рпаптатагїг)
ЗА8-31747 (1-1 антагоніст, запо Ритуксимаб (0020 антитіло, зупіпеїаро) Сепепіесі)
ССІ-779 (інгібітор тіог кінази/Гемтузумаб (СО33 антитіло, мМуеїй) Муеїй Ауегві)
Ексисулінд (РОЕ-М інгібітор, Сей РО2 (промотор гематопоезу,
Раїймжаув) Рпапгтадепезвів)
СР-461 (РОБ-М інгібітор, Сеї|| Іттипо!"мМ (триклозанова рідина
Раїйжаув) для промивання ротової да-2037 (САНТ інгібітор, Ріїгег) | порожнини, Епао)
МУХ-ОКІ (інгібітор активатора| Триацетилуридин (уридинові плазміногену, УМіех) проліки, У/еїївтаї)
РВІ-1402 (РММ стимулятор, 5М-4071 (саркомний агент,
Рготеїс І ІТезсієепсев) зЗідпаште Віозсіепсе)
Бортезоміб (інгібітор протеасоми) Тгапетіа-107 м (імунотоксин, К5
МіПеппішт) Віотеадіх)
ЗВІ-172 (Стимулятор Т-клітин/ РОК-3145 (промотор апоптозу,
ЗА РІагта) Ргосуоп)
ТІ К-286 (інгібітор глутатіон-5| Доранідазол (промотор апоптозу, трансферази, Теїїк) Роїа)
РТ-100 (агоніст фактора росту) бНе-828 (цитотоксичний агент,
Роїпі Тнегарешісв) Ї ео)
Мідостаурин (РКС інгібітор) Транс-ретинова кислота
Момапів) (диференціатор, МІН)
Бріостатин-ї (РКС стимулятор) МХб6 (промотор апоптозу, МАХІА)
СРС Віоїесн) Апомин (промотор апоптозу,
СОА-І (промотор апоптозу, І ЕХ Опсоіоду)
Емепіте) Уроцидин (промотор апоптозу,
ЗОХ-101 (промотор апоптозу), Віопісне)
Заітеаіх) Во-31-7453 (промотор апоптозу,
Цефлатонін (промотор апоптозу, І а НКоспе)
Спетаепех) Бросталіцин (промотор апоптозу,
Рпагтасіа
Описані сполуки формули І ії їх фармацевтично прийнятні сольвати, солі, таутомери й стереоіїзомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, переважно можуть вводитися в комбінації з імуномодуляторами, переважно з анти-раї-1- або ІІ -12.
Наступні скорочення стосуються відповідно визначень, наведених нижче: водн. (водн), год. (година), г (грам), л (літр), мг (міліграм), МГц (Мегагерц), хв. (хвилина), мм (міліметр), ммоль (мілімоль), мМ (мілімолярний), Ілл. (точка плавлення), екв. (еквівалент), мл (мілілітр), л (мікролітр), АСМ (ацетонітрил), АСОН (оцтова кислота), Сасіз (дейтерований хлороформ), СОзО0 (дейтерований метанол), СНІСМ (ацетонітрил), с-пех (циклогексан), ОСС (дициклогексил карбодіїмід), ОСМ (дихлорметан), БІС (діїзопропіл карбодіїмід), ОІЕА (дізопропілетил-амін), ДМФА (диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-сй6 (дейтерований диметилсульфоксид), ЕОС (1-(З-диметил-аміно-пропіл)-3З-етилкарбодіїмід), ЕЗІ (Електророзпилювальна іонізація), Е(ас (етил ацетат), ЕС2О (простий діетиловий ефір), ЕП
(етанол), НАТО гексафторфосфат (диметиламіно-(11,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-З-ілокси)- метилен|-диметил-амонію), ВЕРХ (Високоефективна рідинна хроматографія), і-ргой (2- пропанол), К»СбОз (карбонат калію), РХ (Рідинна хроматографія), Меон (метанол), Мо5о4 (сульфат магнію), М5 (мас-спектрометрія), МТВЕ (Метил трет-бутиловий ефір), Майсоз (бікарбонат натрію), Мабп (борогідрид натрію), МММ (М-метил морфолін), ЯМР (Ядерний магнітний резонанс), Рурор (гексафторфосфат бензотриазол-1-іл-окси-трис-піролідино- фосфонію), КТ (кімнатна температура), КІ (час утримання), 5РЕ (твердофазна екстракція), твти (тетрафтор борат 2-(1-п-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію), ТЕА (триетиламін), ТРА (трифтороцтова кислота), ТГФ (тетрагідрофуран), ТШХ (Тонкошарова хроматографія), УФ (ультрафіолет).
Опис досліджень іп міїго
Скорочення:
О51 - Глутатіон-5-трансфераза
ЕКЕТ- резонансний перенос енергії флуоресценції
НТК - (гомогенна флуоресценція з розділенням у часі)
НЕРЕЗ - буфер 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазин етансульфонова кислота
ОТ - Дитіотреїтол
В5А - бичачий сироватковий альбумін
СНАРЗ - детергент;
СНАРБ-3-|(З-холамідопропіл)удиметиламоніо|-1-пропансульфонат
Стрептавідин-Хієпкю представляє собою конюгат стрептавідин-хібб5, для якого були оптимізовані умови комбінації для одержання конюгату з поліпшеними характеристиками для деяких досліджень, зокрема тих, для яких потрібна висока чутливість.
Тестування біохімічної активності танкіраз 1 і 2: Дослідження аутопарсилірування
Дослідження аутопарсилірування здійснювали за дві стадії: ферментативна реакція, в якій а5тТ-мічена Танкіраза-1, відпов. Танкіраза-2 переносить бітиніловану АЮОР-рибозу на себе з бітинілованого МАЮ як ко-субстрат й реакція виявлення, де аналізували ЕКЕТ з розділенням у часі між міченими криптатом анти-51Т, які зв'язують З5Т мітку ферменту й ХіепкФ міченими- стрептавідином, які зв'язують біотин-парсилований залишок. Аутопарсилуючу активність
Зо визначали безпосередньо шляхом підвищення НТЕЕ сигналу.
Дослідження аутопарсилірування здійснювали у форматі аналізу на 384 лунок НТКЕФ (Сібріо, Содоїеї, Егапсе) у мікротитрувальних низькообємних планшетах на 384 лунки Стгеїпег пр і використовували для екрану з високою пропускною здатністю. 250 нМ 5 -міченої Танкірази-1 (1023-1327 а/ю), відповідно приблизно 250 нМ о5Т-міченої Танкірази-2 (873-1166 а/ю і 5 мкМ Біо-
МАО (Віоіод, І те 5сіепсе Іп5і., Вгетеп, Сегтапу) як ко-субстрат інкубували в загальному об'ємі 5 мкл (50 мМ НЕРЕЗБ, 4 мМ Мао-хлорид, 0,05 95 РіІшгопіс Е-68, 1,4 мМ ОТТ, 0,5 95 ДМСО, рн 7,7) при відсутності або в присутності тестованої сполуки (10 концентрацій розведення) протягом 90 хв при 30 "С. Реакцію зупиняли шляхом додавання 1 мкл 50 мМ ЕОТА розчину. Додавали 2 мкл розчину для виявлення (1,6 мкМ За-Хіепке (Сібріо, Содоїеї, Егапсе), 7,4 нМ Анти-а5Т-КФ (Еи- мічені анти-дві, Сізбіо, Содоїеї, Егапсе) в 50 мМ НЕРЕЗ5, 800 мМ КЕ, 0,1 95 В5А, 20 мМ ЕОТА, 0,196 СНАРБЗ, рН 7,0). Після інкубування протягом 1 год. при кімнатній температурі НТКЕ вимірювали за допомогою багаторежимного планшет-рідера Епмізіоп (Регкіп ЕІтег ГАБ5
Сегтапу СтрнН) при довжині хвилі збудження 340 нм (лазерний режим) і довжинах хвиль емісії 615 нм і 665 нм. Визначали співвідношення сигналів емісії. Повне використовуване значення представляло реакцію без інгібітору Використовуване значення фармакологічного нуля становило ХАМ-939 (Тостгів) у кінцевій концентрації 5 мкМ. Визначали інгібуючі значення (ІС50), використовуючи або програму Зутух Авзау Ехріогег? або Сопдо5зеоф від Сепедайа.
Вимірювання клітинного інгібування танкіразою
Оскільки було описано, що танкірази модулюють клітинний рівень Ахіп2 (Ниапоа і ін., 2009;
Маїиге), то підвищення рівня Ахіп2 використовували як аналізовані дані для визначення клітинного інгібування танкіраз в аналізі на основі І штіпех.
Клітини клітинної лінії карциноми товстої кишки ОО1 висівали в планшети на 96 лунок при щільності 1,5 х 107 клітин на лунку. Наступного дня, клітини обробляли серійними розведеннями тестованої сполуки за сім стадій у вигляді трьох повторів з кінцевою концентрацією ДМСО 0,3 95. Через 24 години, клітини лізували в лізуючому буфері (20 мМ Ттгіз/НСІ рН 8,0, 150 мМ
МасСі, 195 МРА0О, 1095 Гліцерин) і лизати очищали шляхом центрифугування через фільтрувальний планшет на 96 лунок (0,65 мкм). Білок Ахіп2 виділяли із клітинних лізатів шляхом інкубування з моноклональним анти-Ахіп2 антитілом (КО бузіет5 ЯМАВбО78), яке зв'язується із флуоресцентними карбоксикульками. Після цього, зв'язаний Ахіп2 специфічно бо виявляється за допомогою поліклонального анти-Ахіп2 антитіла (Сеї! Зідпаїйпуд 22151) і підходящого РЕ-флуоресцентного вторинного антитіла. Кількість виділеного Ахіп2 білка визначали за допомогою приладу ГІ иптіпех20о (І Штпіпех Согрогайоп) відповідно до інструкцій виробника шляхом підрахування 100 подій на лунку. Інгібування Танкірази тестованими сполуками приводить до більш високих рівнів Ахіп2, які прямо корелюють із підвищенням флуоресценції що виявляється. Як контролі клітини обробляли тільки розчинником (нейтральний контроль) і з порівняльним інгібітором Танкірази ІМУК-2 (ЗЕ-06 М), який служив як контроль для максимального підвищення Ахіп2. Для аналізу, отримані дані нормалізували стосовно необробленого контролю з розчинником і підганяли для визначення значень ЕсСобо, використовуючи програмне забезпечення Авзау Ехріогег (Ассеїгув).
Тестування біохімічної активності РАКР-1: Дослідження аутопарсилірування
Дослідження аутопарсилірування здійснювали за дві стадії: ферментативна реакція, у якій
Ніз-мічений Рагр-1 переносить бітиніловану АОР-рибозу/АОР-рибозу на себе з бітинілованого
МАБ/МАО як ко-субстрат й реакція виявлення, де аналізували ЕРЕТ з розділенням у часі між міченим криптатом анти-Ніх5 антитілом, зв'язаним з Ніх5 міткою ферменту й ХіепіФф міченим- стрептавідином, зв'язаним з біотин-парсилованим залишком. Аутопарсилуючу активність визначали безпосередньо шляхом підвищення НТЕЕ сигналу.
Дослідження аутопарсилірування здійснювали у форматі аналізу на 384 лунок НТКЕФ (Сіббіо, Содоївї, Ргапсе) у мікротитрувальних низькообємних планшетах на 384 лунки Стгеїпег. 35
НМ Нів-мічений Рагр-1 (людський, рекомбінантний, Епоо І їе Зсіепсе5 Ібн, І бітасії, Септапу) і суміш 125 нМ Біо-МАБ (Віоіод, І їе 5сіепсе Іпв5і., Вгетеп, Септапу) і 800 нМ МАО як ко-субстрат інкубували в загальному об'ємі б мкл (100 мМ Ттгі5/НСІ, 4 мМ Мао-хлорид, 0,01 95 ІСЕРАЇФ
САбЗО, 1 мМ ОТТ, 0,595 ДМСО, рн 8, 13 нг/мкл активованої ДНК (ВРБ5 Віозсіепсе, Зап Оіедо,
И5)) при відсутності або в присутності тестованої сполуки (10 концентрацій розведення) протягом 150 хв при 23 "С. Реакцію зупиняли шляхом додавання 4 мкл розчину Стоп/виявлення (70 нм 5а-Хієпке (Сібріо, Содоїеї, Егапсе), 2,5 нМ Анти-Нібз-КУ (Еи-мічені анти-Нів, Сівбіо,
Содоїея, Егапсе) в 50 мМ НЕРЕЗ, 400 мМ КЕ, 0,195 ВБА, 20 мМ ЕОТА, рН 7,0). Після інкубування протягом 1 год. при кімнатній температурі НТКЕ вимірювали за допомогою багаторежимного планшет-рідера Епмівзіоп (РегКкіп ЕІтег ГАЗ Сеппапу СтЬН) при довжині хвилі збудження 340 нм (лазерний режим) і довжинах хвиль емісії 615 нм і 665 нм. Визначали
Зо співвідношення сигналів емісії. Повне використовуване значення представляло реакцію без інгібітору. Використовуване значення фармакологічного нуля становило Оіарагіб (І сіІарв»,
УМорит, 05) у кінцевій концентрації 1 НМ. Визначали інгібуючі значення (ІС50), використовуючи або програму Зутух Азвзау Ехріогеге або Сопдоззеоф від Сепедаїйа.
Тестування біохімічної активності ТМК 1 їі 2: активності ЕГІЗА (Дослідження аутопарсилірування)
Для аналізу аутопарсилуючої активності ТМК5 1 і 2 активності ЕГІЗА здійснювали: На першій стадії 551 мічений ТМК5 захоплювали на покритий глутатіоном планшеті. Після цього здійснювали аналіз активності з бітинілованим МАЮ при відсутності /у присутності сполук. У процесі ферментативної реакції з5Т мічений ТМК5 переносить бітиніловану АЮОР-рибозу на себе з бітинілованого МАО як ко-субстрат. Для виявлення стрептавідин-НАР, додавали конюгат, який зв'язується з бітинілованой ТМК5 і в такий спосіб захоплюється на планшети. Визначали кількість біотинілованої відпов. аутопарсилованої ТМК5 з люмінесцентним субстратом для НЕР.
Рівень сигналу люмінесценції прямо корелюється з кількістю аутопарсилованой ТМКЗ і, отже, з активністю ТМК5.
Активність ЕГІБА здійснювали в мікротитрувальних планшетах на 384 лунки, покритих глутатіоном (планшети для захоплення Ехрге55, покриті глутатіоном, Віосаї, НеїаеїБбего,
Септапу). Планшети попередньо врівноважували за допомогою РВ5. Потім планшети інкубували з 50 мкл 20 нг/лунку ОЗТ-мічений ТМК5-1 (1023-1327 а/ к, власного виробництва), відповідно 55Т-мічений ТМК5З-2 (873-1166 а/ к, власного виробництва) у буфері для аналізу (50
ММ НЕРЕЗ5, 4 мМ Мао-хлорид, 0,05 95 РіІшгопіс Е-68, 2 мМ ОТ, рН 7,7) протягом ночі при 4 с.
Планшети промивали З рази за допомогою РВЗ-Гмуееп-20. Лунки блокували шляхом інкубування при кімнатній температурі протягом 20 хвилин з 50 мкл блокувального буфера (РВ5, 0,05 95 Туеєп-20, 0,5 95 ВЗА). Після цього планшети промивали З рази з РВ5- Гувеп-20.
Ферментативну реакцію здійснювали в 50 мкл реакційного розчину (520 мМ НЕРЕ5, 4 мМ Мао- хлорид, 0,05 95 Рішгопіс Е-68, 1,4 мМ ОТ, 0,5 96 ДМСО, рН 7,7) з 10 мкМ Біо-МАБ (Віо/од, І Те 5сіепсе Іп5ї.,, Вгетеп, Сегптапу) як ко-субстрат при відсутності або присутності тестованої сполуки (10 концентрацій розведення) протягом 1 години при 30 "С. Реакцію зупиняли шляхом промивання З рази з РВ5О-Гиуееп-20. Для виявлення додавали 50 мкл 20 нг/мкл Стрептавідин,
НАР конюгат (Мобійес, Сбціпдеп, Септапу) в РВБ/0,05 95 ПГуєеп-20/0,01 925В85А і планшети бо інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після триразового промивання з
РВ5О-Гиеєп-20 додавали 50 мкл Зирегзідпа! ЕГІЗА Ретіо Махітит чутливого субстратного розчину (ТпептоїїзПпегзсіепіййс (Ріегсе), Вопп, Сепгтапу). Після інкубування протягом 1 хвилини при кімнатній температурі, вимірювали люмінесцентні сигнали за допомогою багаторежимного планшет-рідера Епмізіоп (Регкіп ЕІтег ГАЗ Сегтапу ОтбН) при 700 нм. Повне використовуване значення представляло реакцію без інгібітору Використовуване значення фармакологічного нуля становило ХАМ-939 (Тосгі5) у кінцевій концентрації 5 мкМ. Визначали інгібуючі значення (ІС50), використовуючи або програму Зутух Авзау Ехріогеге або Сопдоб5зеоф від сепедайа.
При вказівці вище й нижче, уся температура наведена в градусах Цельсію"С. У наступних прикладах "звичайна обробка" означає: при необхідності додають воду, рН встановлюють, при необхідності, на значення від 2 до 10, залежно від складу кінцевого продукту, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази розділяють, органічну фазу висушують над сульфатом натрію й випарюють, і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі та/або кристалізації. ЕІ значення на силікагелі; елюент: етилацетат/метанол 91.
Мас-спектрометрія (М5): ЕЇ (іонізація електронним ударом) МУ
ЕАВ (бомбардування прискореними атомами) (МН):
Е5І (електророзпилювальна іонізація) (МН)
АРСІ-М5 (хімічна іонізація при атмосферному тиску - мас-спектрометрія) (МАН).
Мас-спектрометрія (М5): ЕЇ (іонізація електронним ударом) МУ
ЕАВ (бомбардування прискореними атомами) (МН):
Е5І (електророзпилювальна іонізація) (МАН)
АРСІ-М5 (хімічна іонізація при атмосферному тиску - мас-спектрометрія) (МАН).
ЇІплл. - точка плавлення
Дані ВЕРХ, представлені в прикладах, описаних нижче (представлені час утримання) одержували в такий спосіб:
Р: ВЕРХ метод: градієнт: 5,5 хв; потік: 2,75 мл/хв від 99:1 до 0:100 НгО/ацетонітрил вода ж ТЕА (0,01 95 про.); ацетонітрил я ТЕА (0,01 95 про.) колонка: Спготоїйй Зревагой
ВР 18е 50-4,6 довжина хвилі: 220 нм прилад МегскК Нігасні І а Спготе
М: ВЕРХ-метод: градієнт: 5,5 хв; потік.: 2,75 мл./хв від 90:10 до г - 0:100 НгО/АСМ вода я ТЕА (0,01 95 О6.); ацетонітрил я ТЕА (0,01 95 Об.) колонка: Спготоїйй Зревагой АР 18е 50-46 довжина хвилі: 220 нм
Прилад МегскК Ніїасні Іа Спготе
ІН ЯМР записували на спектрометрі Вгикег ОРХ-300, ОВХ-400 або АМІІ-400, використовуючи залишковий сигнал дейтерованого розчинника як внутрішній стандарт. Хімічні зсуви (б) представляли у вигляді част. на млн відносного залишкового сигналу розчинника (б - 2,49 част. на млн протягом 1 год. ЯМР у ДМСО-ав). "Н ЯМР дані представляли в такий спосіб: хімічний зсув (мультиплетність, константи взаємодії, і кількість воднів). Мультиплетність скорочували в такий спосіб: 5 (синглет), а (дублет), І (триплет), д (квартет), т (мультиплет), бг (широкий).
Мікрохвильову хімію здійснювали в однорежимному мікрохвильовому реакторі Єтгузіт
Оріїтізег від Регзопа! Спетівігу.
Приклад 1.1.1 2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-4-іламін
Мне 10
Щі
А
М З
Суміш М-ціано-5-метилізотіосечовини (10 г; 86,84 ммоль), циклогексанону (90,7 мл; 868,37 ммоль) і піролідину (0,36 мл; 4,34 ммоль) перемішували при 150 "С протягом 30 хв, і світло- жовту реакційну суміш перемішували при 150 "С додатково протягом 60 год. Реакційну суміш упарювали насухо. Залишок розчиняли в МеОН і очищали шляхом хроматографії на КР1вес силікагелевій колонці СотрШазп Сотрапіоп; вихід: 5,09 г (27 95), масло (чистота: 88 9б).
Приклад 1.1 2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
Ф)
МН
Ж її 2-Метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідрохіназолін-4-іламін (5,09 г; 23,145 ммоль), З-метил-1- нітрозооксибутан (11,6 мл; 86,79 ммоль) і трифтороцтову кислоту (23,2 мл; 300,89 ммоль) розчиняли в хлороформі (300 мл), світло-жовтий розчин нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і екстрагували за допомогою 10 95
К»бОз. Водну фазу відокремлювали й знову екстрагували один раз за допомогою дихлорметану, після цього додавали Масі, і суміш знову екстрагували етил ацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над Маг5О.:, фільтрували й упарювали. Неочищений продукт, отриманий таким чином, адсорбували на сорбенті й очищали шляхом хроматографії на 5150 силікагелевій колонці СотрШазп Сотрапіоп Хі. Після упарювання фракцій продукту, кристалічний залишок розтирали в порошок із простим діетиловим ефіром, відфільтровували шляхом відсмоктування й висушували у вакуумі; вихід: 2,0 г (57 95), кристали.
Приклад 1 2-(І4-(4-Фторфеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("Аб")
Ч Н
М
КИ
МОХ
2-Метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і 1-(4- фторфеніл)піперазин (91,8 мкл; 0,51 ммоль) суспендировали в ізоаміловому спирті (1 мл), і
Зо суміш опромінювали мікрохвилями (СЕМ Оізсомегї) при 150"С протягом 2 год. при перемішуванні. Осаджені кристали відфільтровували з відсмоктуванням, ретельно промивали етанолом і простим діетиловим ефіром і відфільтровували з відсмоктуванням. Неочищений продукт, отриманий таким чином, знову промивали гарячим етанолом і простим діетиловим ефіром, відфільтровували з відсмоктуванням і висушували у вакуумі при 50 "С; вихід: 86 мг (50 Фо), кристали;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |част. на млні 11,09 (5, 1Н), 7,13 - 6,92 (т, 4Н), 3,73 - 3,61 (т, 4Н), 3,15 - 3,03 (т, 4Н), 2,42 - 2,35 (т, 2Н), 2,29 -2,20 (т, 2Н), 1,73 - 1,54 (т, 4Н).
Приклад 2 2-І4-(3-Фторфеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("АБ") (в) н Е
Х -м М
М Х
2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і 1-(3- фторфеніл)піперазин (82,6 мкл; 0,51 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 і здійснювали обробку; вихід: 54 мг (32 95), кристали;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б |част. на млні/ 11,0 (5, 1Н), 7,28 - 7,16 (т, 1Н), 6,84 - 6,72 (т, 2Н), 6,60 - 6,50 (т, 1Н), 3,70 - 3,62 (т, 4Н), 3,26 - 3,18 (т, 4Н), 2,43 - 2,35 (т, 2Н), 2,28 - 2,19 (т, 2Н), 1,73 - 1,56 (т, 4Н).
Приклад З 2-І4-(3-Метоксифеніл)піперазин- 1-іл|-5,6, 7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А7") о х
М (6)
Х Й-й М
Мох / 2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль), 1-(3- метоксифеніл)піперазин гідрохлорид (116,5 мг; 0,51 ммоль) і триетиламін (141,3 мкл; 1,02 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 (час реакції 4 год.) і здійснювали обробку; вихід: 79 мг (45 95), кристали;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млні 11,13 (65, 1Н), 7,17-7,05 (т, 1Н), 6,58 - 6,52 (т, 1Н), 6,48 (ї, 9-2,3 Гц, 1Н), 6,42 - 6,36 (т, 1Н), 3,76 - 3,69 (5, ЗН), 3,71 - 3,61 (т, 4Н), 3,21 - 3,09 (т, 4Н), 2,43 - 2,33 (т, 2Н), 2,31 - 2,18 (т, 2Н), 1,73 - 1,54 (т, 4Н).
Приклад 4 2-(І4-(4-Хлорфеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("Ав") о Н
М х -м те
МОМ / 2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і 1-(4- хлорфеніл)піперазин (100,2 мг; 0,51 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 і здійснювали обробку; вихід: 83 мг (47 95), кристали;
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 |част. на млні 11,14 (5, 1Н), 7,29 - 7,19 (т, 2Н), 7,04 - 6,91 (т, 2Н), 3,75 - 3,58 (т, 4Н), 3,23 - 3,11 (т, 4Н), 2,43 - 2,32 (т, 2Н), 2,31 - 2,18 (т, 2Н), 1,72 -
Коо) 1,56 (т, 4Н).
Приклад 5 2-(4-(2-Хлорфеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А9") (6) Н СІ
М 7 х -м М
Ух у 2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і 1-(2- хлорфеніл)піперазин (84,9 мкл; 0,51 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 і здійснювали обробку; вихід: 65 мг (37 95), кристали; "Н'ЯМР (500 МГц, ДМСО- дв) 5 |част. на млн) 11,12 (65, 1Н), 7,42 (да, 9-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,35 - 7,26 (т, 1Н), 7,23 - 7,13 (т, 1Н), 7,11 - 7,01 (т, 1Н), 3,78 - 3,63 (т, 4Н), 3,06 - 2,95 (т, 4Н), 2,43 -2,33 (т, 2Н), 2,32 -2,20 (т, 2Н), 1,74 - 1,57 (т, 4Н).
Приклад 6 2-І4-(3-Хлорфеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А117)
(в); Н СІ
М 7 х
Х -М М
ММ
2-Метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль), 1-(3- хлорфеніл)піперазин гідрохлорид (118,8 мг; 0,51 ммоль) і триетиламін (141,3 мкл; 1,02 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 (час реакції 4 год.) і здійснювали обробку; вихід: 51 мг (29 95), кристали;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 |част. на млні 11,13 (б5, 1Н), 7,29 - 7,14 (т, 1Н), 7,04 - 6,87 (т, 2Н), 6,86 - 6,74 (т, 1Н), 3,77 - 3,56 (т, 4Н), 3,26 - 3,13 (т, ЗН), 2,43 - 2,32 (т, 2Н), 2,30 - 2,17 (т, 2Н), 1,76 - 1,49 (т, 4Н).
Приклад 7 2-(4-(2-Метоксифеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А12") ї
Он
М / М
М М
Х / х / 2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і 1-(2- метоксифеніл)піперазин (98 мг; 0,51 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 (час реакції 4 год.) і здійснювали обробку; вихід: 52 мг (30 Фо), кристали; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |част. на млн) 11,07 (б5, 1Н), 7,03 - 6,83 (т, 4Н), 3,79 (5, ЗН), 3,70 - 3,61 (т, 4Н), 3,01 - 2,92 (т, 4Н), 2,42 - 2,33 (т, 2Н), 2,30 - 2,20 (т, 2Н), 1,73 - 1,56 (т,
АН).
Приклад 8 2-(4-трет-Бутилпіперазин-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А13") (в);
МН я мі М , 2-Метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і 1-трет- бутилпіперазин (72,5 мг; 0,51 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно
Зо до процедури із Прикладу 1 і здійснювали обробку; вихід: 42 мг (28 95), кристали.
Приклад 9 2-(Д-(Піперидин-1-карбоніл)піперазин-1-іл/|-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А15")
їх Н
М /тх (в); хОИ- м-4 що (У 2-Метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і піперазин-1- ілпіперидин-1-ілметанон (100,5 мг; 0,51 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1. Після часу реакції 4 год., знову додавали піперазин-1- ілпіперидин-1-ілметанон (50,3 мг; 0,26 ммоль) і ізоаміловий спирт (0,5 мл), і суміш знову опромінювали мікрохвилями протягом 4 год. Кристали, отримані після звичайної обробки, розчиняли в ацетонітрилі й воді й ліофілізували; вихід: 17 мг (9 95), кристали;
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 56 |част. на млн) 3,81 - 3,74 (т, 4Н), 3,36 - 3,29 (т, 4Н), 3,25 - 3,15 (т, 4Н), 2,67 - 2,61 (т, 2Н), 2,38 - 2,31 (т, 2Н), 1,81 - 1,67 (т, 4Н), 1,63 - 1,47 (т, 6Н).
Приклад 10 2-І4-(6-Гідроксипіридин-2-іл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А16") (в) н с ОН
Х -м М / Х
Мох / - 2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і б-піперазин-1- ілпіридин-2-ол (91,3 мг; 0,51 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 9 і здійснювали обробку. Неочищений продукт, отриманий після звичайної обробки, очищали шляхом колонкової хроматографії, розтирали в порошок із простим діетиловим ефіром, відфільтровували з відсмоктуванням і висушували; вихід: 17 мг (10 95), кристали;
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б |част. на млн) 11,04 (р5, 1Н), 10,38 (65, 1Н), 7,43 - 7,28 (т, 1Н), 6,21 - 6,05 (т, 1Н), 5,88 (а, 97,9 Гц, 1Н), 3,67 - 3,57 (т, 4Н), 3,50 - 3,37 (т, 4Н), 2,43 - 2,33 (т, 2Н), 2,29-2,17 (т, 2Н), 1,72 - 1,56 (т, 4Н).
Приклад 11 2-(4-Бензоїлпіперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (А17") 9 Н
М х Х-М м
Мо 0-0 2-Метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 МГ; 0,51 ммоль), фенілпіперазин-1-ілметанон гідрохлорид (115,5 мг; 0,51 ммоль) і триетиламін (141,3 мкл; 1,02 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 9 (час реакції б год.) і здійснювали обробку. Кристали, отримані після очищення шляхом колонкової хроматографії, розчиняли в ацетонітрилі й воді й ліофілізували; вихід: 47 мг (27 95), кристали;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 |част. на млні 11,12 (р5, 1Н), 7,52 - 7,36 (т, 5Н), 3,84 - 3,32 (т, 8Н), 2,43 - 2,91 (т, 2Н), 2,31 -2,16 (т, 2Н), 1,74 - 1,54 (т, 4Н).
Приклад 12
М-піридин-2-іл-2-І(4-(4-оксо-3,4,5,6,7 8-гексагідрохіназолін-2-іл)піперазин-1-іл|Іацетамід ("А187")
о нн
М (В М Н
КИМ ух
М (в) т-
М х / 2-Метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль), М-(2-піридил)- 2-(піперазин-1-іл)луацетамід 7 ЗНСЇІ "7 2НгО (279,5 мг; 0,76 ммоль) і триетиламін (282,5 мкл; 2,04 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (2 мл) в відповідності із процедурою із Прикладу 9 (час реакції 8 год.) і здійснювали обробку. Отримані кристали розчиняли в ацетонітрилі й воді й ліофілізували; вихід: 19 мг (10 95), кристали;
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-св) 5 Ічаст. на млні 11,06 (5, 1Н), 9,97 (р5, 1Н), 8,36 - 8,28 (т, 1Н), 8,09 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,85 - 7,74 (т, 1Н), 7,16 - 7,07 (т, 1Н), 3,65 - 3,53 (т, 4Н), 3,23 (5, 2Н), 2,61 - 2,54 (т, 4Н), 2,40 - 2,31 (т, 2Н), 2,27 - 2,19 (т, 2Н), 1,72 - 1,53 (т, АН).
Приклад 13 2-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А19") 9 Н
М /тх (в); х -м -К
Мох / 2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і ««М- ацетилпіперазин (98 мг; 0,76 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 (час реакції 8 год.) і здійснювали обробку. Неочищений продукт, отриманий таким чином, очищали шляхом колонкової хроматографії; вихід: 12 мг (8 б), кристали;
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 5 |част. на млн) 11,11 (65, 1Н), 3,61 - 3,40 (т, 8Н), 2,41 - 2,32 (т, 2Н), 2,28 - 2,20 (т, 2Н), 2,02 (в, ЗН), 1,70 - 1,57 (т, 4Н).
Приклад 14 2-ІД-"(Морфолін-4-карбоніл)піперазин-1-іл|-5,6, 7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А20") 9 Н
М /тх (6);
КМ
М М / У хо 2-Метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і морфолід піперазинокарбонової кислоти (152,3 мг; 0,76 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті
Зо (1,5 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 (час реакції 8 год.) і здійснювали обробку.
Отримані кристали розчиняли в ацетонітрилі й воді й ліофілізували; вихід: 38 мг (21 Об), кристали;
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 5 |част. на млн) 11,11 (65, 1Н), 3,66 - 3,45 (т, 8Н), 3,24 - 3,07 (т, 8Н), 2,42 -2,32 (т, 2Н), 2,31 - 2,17 (т, 2Н), 1,74 - 1,54 (т, 4Н).
Приклад 15 2-І4-(4-Оксо-3,4,5,6,7 ,8-гексагідрохіназолін-2-іл)піперазин-1-іл|-М-піридин-3-ілацетамід (А23")
о нн
М с М Н
М
КИ у (З
М- 2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль), М-(З-піридил)-2- (піперазин-1-іллуацетамід "7 ЗНСЇІ (251,9 мг; 0,76 ммоль) і триетиламін (282,5 мкл; 2,04 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (2 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 (час реакції 4 год.) і здійснювали обробку.
Приклад 16 2-(4-Трифторметилпіперидин- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А10") (в);
Н
М Е дод
М Е Е
2-Метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он. (100 мг; 0,51 ммоль), 4- трифторметилпіперидин "7" НСІ (97 мг; 0,51 ммоль) і триетиламін (141,3 мкл; 1,02 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 (час реакції 4 год.) і здійснювали обробку. Неочищений продукт, отриманий таким чином, очищали шляхом колонкової хроматографії; вихід: 43 мг (28 95), кристали;
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б |част. на млн) 11,06 (65, 1Н), 4,38 (а, 9-12,5 Гц, 2Н), 2,94 - 2,73 (т, 2Н), 2,67 - 2,45 (т, 1Н), 2,43 - 2,30 (т, 2Н), 2,30 - 2,17 (т, 2Н), 1,81 (9, 9-12,7 Гц, 2Н), 1,74 -1,52 (т, 4Н), 1,46 - 1,24 (т, 2Н).
Приклад 17 2-(4-(4-Метоксифеніл)-3-оксопіперазин-1-іл|-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он ("А14") (в);
Он
М
Ся
УМХ у Х 2-Метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (100 мг; 0,51 ммоль) і 1-(4- метоксифеніл)піперазин-2-он (105 мг; 0,51 ммоль) піддавали реакції в ізоаміловому спирті (1 мл) відповідно до процедури із Прикладу 1 (час реакції 4 год.) і здійснювали обробку.
Неочищений продукт, отриманий таким чином, очищали шляхом колонкової хроматографії; вихід: 8 мг (4 95), кристали;
ВЕРХ метод Р; КТ/хв 2,87.
Аналогічно, одержували наступні сполуки
Назва та/або структура Метод ВЕРХ; ВТ/хв 2-І(І4-(4-метокси-феніл)-піперазин-1-іл|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он "да" / Х / Х Р; 2,93
У-м М Ф)
Мо / х
Н
(в) "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 (част. на млні 11,10 (5, 1Н), 6,99 - 6,89 (т, 2Н), 6,87 - 6,77 (т, 2Н),
Назва та/або структура Метод ВЕРХ; ВТ/хв 3,74 - 3,60 (т, 7Н), 3,08 - 2,94 (т, 4Н), 2,43 - 2,31 (т, 2Н), 2,29 - 2,18 (т, 2Н), 1,74 - 1,55 (т, 4Н 2-І4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2- іл)упіперазин-1-іл|піридин-3-карбоксамід / і Лю "д2о" Їх М М / їх
Мох / -
Н о) о)
МН, 2-(4-(2,2-диметилпропаноїл)піперазин-1-іл/|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он "дод" / АХ /гтх (в;
У-к М
МОХ /
Н
(в) 2-І(І4-(2-(2-піридил)етил|піперазин-1-іл/|-5,6, 7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
Х
"ДОВ" / У щі у Р; 2,46
Мох
Н хм о) М трифторацетат
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв--Тта-а») б Ічаст. на млні 9,00 - 8,92 (т, 1Н), 8,62 - 8,54 (т, 1Н), 8,12- 8,06 (т, 1Н), 8,04 - 7,95 (т, 1Н), 4,18 - 3,99 (в, 4Н), 3,73 - 3,65 (т, 2Н), 3,64 - 3,51 (т, 6Н), 2,73 - 2,65 (т, 2Н), 2,44 - 2,34 (т, 2Н), 1,85 - 1,67 (т, 4Н 2-(4-(піперидин-2-карбоніл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
М т8-х (в) "Д2г7" / У-к М
М / М
М М
Н
(в) 4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2-іл)піперазин- 2-карбоксамід (в)
МН, "дД28" М / У-к МН
М хх
Н
(в) " " (28)-1-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2-
АЗО пан . іл)піперазин-2-карбоксамід
Зо
Назва та/або структура Метод ВЕРХ; ВТ/хв (о);
Со -
М М нь (в); 2-І4-(З-піридил)піперазин-1-іл|-5,6, 7,8-тетрагідро-ЗН- хіназолін-4-он 9 Н "дЗ2" М / лит - М Р; 2,49
Х -м М и / и "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млні 11,17 (5, 1Н), 8,33 (й, 9У-2,9 Гц, 1Н), 8,05 - 7,97 (т, 1Н), 7,42 - 7,32 (т, 1Н), 7,26 - 7,18 (т, 1Н), 3,76 - 3,61 (т, 4Н), 3,27- 3,20 (т, 4Н), 2,43 - 2,34 (т, 2Н), 2,31 - 2,19 (т, 2Н), 1,73 - 1,55 (т, 4Н 2-І4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2- іл)піперазин-1-іл|Ібензонітрил
Ук "дАЗ3" х ,/- М М Р; 3,03
Мох /
М
"ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б Ічаст. на млні 11,13 (5, 1Н), 7,76 - 7,67 (т, 1Н), 7,65 - 7,56 (т, 1Н), 7,20 (а, 9-83 Гц, 1Н), 7,16 - 7,06 (т, 1Н), 3,77 - 3,66 (т, 4Н), 3,23 - 3,13 (т, 4Н), 2,44 - 2,33 (т, 2Н), 2,30 - 2,19 (т, 2Н), 1,73 - 1,56 (т, 4Н 2-І4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2- іл)піперазин-1-іл|Ібсензамід
У
"дДЗа" Х / М М / х / о
МН, "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) б |част. на млні 11,11 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,69 (аа, 9У-7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,42 (ада, 9-81, 7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,21 - 7,16 (т, 1Н), 7,13 (4, 9У-7,5,1,1 Гц, 1Н), 3,70 (Її, 9-48 Гц, 4Н), 2,96 (І, 9У-5,0 Гц, 4Н), 2,42 - 2,34 (т, 2Н), 2,29 - 2,21 (т, 2Н), 1,72 - 1,57 (т, 4Н 2-(4-гідрокси-4-феніл-1-піперидил)-5,6,7,6-тетрагідро-
ЗН-хіназолін-4-он 9 Н "дЗБ" М он Р; 2,83
Чд
М
"ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б Ічаст. на млні 10,96 (5, 1Н), 7,52 - 7,43 (т, 2Н), 7,36 - 7,27 (т, 2Н), 7,25- 7,14 (т, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,29 -4,13 (т, 2Н), 3,30 - 3,14 (т, 2Н), 2,41 - 2,31 (т, 2Н), 2,31 - 2,17 (т, 2Н), 1,93 - 1,80 (т, 2Н), 1,73 - 1,55 (т, 6Н
Назва та/або структура Метод ВЕРХ; ВТ/хв 2-І4-(4-фтор-2-метокси-феніл)піперазин-1-іл/|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он в) У "дЗб" 4
Х -х М Е
Мох /
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 |част. на млні 11,06 (5, 1Н), 6,96-6,83 (т, 2Н), 6,75 - 6,63 (т, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,66 (Ї, 9У-4,7 Гц, 4Н), 2,93 (І, У-4,7 Гу, 4Н), 2,43-2,35 (т, 2Н), 2,31-2,20 (т, 2Н), 1,76 - 1,57 (т, 4Н 2-І4-(2,4-диметоксифеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он / (в); Н (в; "д37" Р; 2,89 /Й
Ух у х
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) б част. на млні 11,14 (5, 1Н), 6,83 (й, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 6,44 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,69 - 3,58 (т, 4Н), 2,93 - 2,680 (т, 4Н), 2,42 - 2,32 (т, 2Н), 2,30 - 2,19 (т, 2Н), 1,71 - 1,56 (т, 4Н 2-І4-(2-хлор-4-метокси-феніл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он в) Н (у "дЗ8" М / лют 2-5 м є)
Ух у ух 2-І(І4-(2-хлор-4-фтор-феніл)піперазин-1-іл|-5,6, 7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (в) Н СІ "дЗ9" М / лит
М М Е х и-
Мох
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млні 11,10 (5, 1Н), 7,42 (да, 9У-8,6, 2,9 Гц, 1Н), 7,27 -711 (т, 2Н), 3,69 (І, У-4,7 Гц, 4Н), 2,96 (І, 9У-4,9 Гу, 4Н), 2,43-2,35 (т, 2Н), 2,31-2,21 (т, 2Н), 1,73 - 1,58 (т, 4Н 2-І4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2- іл)упіперазин-1-іліацетамід (в); Н (в); "дО" Мо о/-тв, х Х- М
Мох "Адо" 2-І4-(2-ізопропоксифеніл)піперазин-1-іл)-5,6,7,8- Р: 315 тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
Назва та/або структура Метод ВЕРХ; ВТ/хв (в)
МО
-мй М оз - -
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млн) 11,07 (5, 1Н), 6,97 - 6,84 (т, 4Н), 4,60 (Нері, 9У-6,1
Гц, 1ТН), 3,71 - 3,60 (т, 4Н), 3,05 - 2,95 (т, 4Н), 2,41 - 2,32 (т, 2Н), 2,30 - 2,19 (т, 2Н), 1,72 - 1,56 т, 4Н), 1,30 - 1,24 (а, У-6,0 Гу, 6Н) 2-І4--2-«трифторметокси)феніл|піперазин-1-іл)|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он (6)
МО - "д43" -мй М оч - (6) речі
Е ЕЕ
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млн) 11,10 (5, 1Н), 7,37 - 7,26 (т, 2Н), 7,18 (аа, 9-81, 1,6
Гц, 1Н), 7,10 (ааа, 9У-8,1, 7,3, 1,6 Гц, 1Н), 3,66 (Її, У-4,9 Гу, 4Н), 3,02 (Ї, 9-4,9 Гц, 4Н), 2,42 - 2,34 т, 2Н), 2,29 - 2,20 (т, 2Н), 1,73 - 1,55 (т, 4Н 2-І(І4-(б-метоксипіридазин-3-іл)піперазин-1-іл/|-5,6, 7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он 9 Н "даАд" М / лих МАМ Р; 2,55 -м м- у-9 , зач ДИ Ди
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 |част. на млні 11,12 (5, 1Н), 7,43 (а, 9-96 Гц, 1Н), 7,05 (а, У-9,6 Гц, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,66 (ї, 4Н), 3,49 (ї, 4Н), 2,43-2,34 (т, 2Н), 2,29-2,20 (т, 2Н), 1,72 - 1,55 (т, 4Н 4-І(4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2- іл)піперазин-1-іл|Ібензонітрил їх Н "да45" М /ТХ
Х Й- М 5БЗА-АМ
Мох / 2-І4-І(4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2- іл)упіперазин-1-іліфеніліацетонітрил
М
(в); "' "' Н ЛМ/ да4б М /гтКХ Р;2,95 х Х- М
М.Х / "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б |част. на млні 11,1 (бів, 1Н), 7,24 - 7,16 (т, 2Н), 7,02 - 6,95 (т, 2Н), 3,88 (5, 2Н), 3,67 (І, 9У-5,2 Гц, 4Н), 3,17 (, 9-52 Гц, 4Н), 2,45-2,35 (т, 2Н), 2,28-2,20 (т, 2Н), 1,72-1,56 (т, 4Н " " 2-І4-(-4-"трифторметокси)феніл|піперазин-1-іл)|-5,6,7,8-
А47 . - й тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
Назва та/або структура Метод ВЕРХ; ВТ/хв (в); Е
Н
М / ли
М М (в);
М и- - )-
Мох 2-І(І4-(4-етоксифеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7 8-тетрагідро-
ЗН-хіназолін-4-он 9 Н "дАВ" М /лу ,- Р; 3,02
Х Й- М о
Мох /
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 |част. на млні 11,09 (5, 1Н), 6,96 - 6,87 (т, 2Н), 6,86 - 6,76 (т, 2Н), 3,94 (д, 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,66 (І, У-5,0 Гц, 4Н), 3,02 (І, 9-51 Гц, 4Н), 2,44-2,34 (т, 2Н), 2,19-2,28 (т, 2Н), 1,73-1,56 (т, 4Н), 1,29 (і, 9У-7,0 Гц, ЗН) 2-І(І4-(4-ізопропоксифеніл)піперазин-1-іл|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он 9 Н "д49" М / хх
М М (в) хи-
Мох 2-(4-(4-трифторметилфеніл)піперазин-1-іл/|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он 9 Н "АБО" М лях Е Р; 3,29
М М хи-
М М / Е Р "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б Ічаст. на млні 11,13 (5, 1Н), 7,52 (й, 9У-8,7 Гц, 2Н), 7,09 (й, 9-8,7 Гц, 2Н), 3,68 (Її, 4Н), 3,34 (і, 4Н), 2,43-2,35 (т, 2Н), 2,29-2,20 (т, 2Н), 1,74 - 1,56 (т, 4Н 2-І4-(6-метокси-3З-піридил)піперазин-1-іл|-5,6, 7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он їх Н "дБ" МО и - М: 1,82 2-5 М л-о у х/ чих
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 |част. на млні 7,81 (а, У-3,0 Гц, 1Н), 7,48 (аа, У-9,0, 3,1 Гц, 1Н), 6,72 (0, 9-9,0 Гц, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,68 (І, 9-51 Гц, 4Н), 3,06 (І, У-5,1 Гц, 4Н), 2,43 - 2,33 (т, 2Н), 2,29 - 2,19 (т, 2Н), 1,74 - 1,56 (т, 4Н 2-І4-(5-метокси-2-піридил)піперазин-1-іл|-5,6, 7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он 9 Н "АБа2г" М /чтк - -к- о у М М / х " " 2-І(І4-(З-амінопропаноїл)піперазин-1-іл/|-5,6,7,8-
Аг1 : - . тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
Назва та/або структура Метод ВЕРХ; ВТ/хв 9 Н
М /т (в, х -м м-н,
Мох / 2-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|-5,6,7 ,8-тетрагідро-
ЗН-хіназолін-4-он 9 Н "АД2Б" М ла Р; 2,37 х Х-М м
КМ / М он
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б |част. на млні 10,96 (5, 1Н), 4,38 (І, 1Н), 3,56 - 3,45 (т, 6Н), 2,47 - 2,29 (т, 8Н), 2,28 - 2,17 (т, 2Н), 1,71 - 1,54 (т, 4Н 2-ІЗ-(гідроксиметил)піперазин-1-іл|-5,6,7 ,8-тетрагідро-
ЗН-хіназолін-4-он (в) Н он "Аг29" М
М МН хи
Мох 2-К2Н8)-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл/|-5,6, 7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он 9 Н
М / х "АЗІ1 "' Х / М МН / У
Х он 2-(3-фенілпіперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН- хіназолін-4-он (в); "дД41 " Фо. -
М М
С. мн наши 2-(4-трет-бутил-піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН- хіназолін-4-он
Он "ВІ" МИ Р: 2,48 х ММ
М М /
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв--Та-а:) б Ічаст. на млні 4,67 (а, 9У-14,6 Гц, 2Н), 3,71 (а, 9-121 Гц, 2Н), 3,64 - 3,46 (т, 2Н), 3,91 - 3,15 (т, 2Н), 2,79 - 2,67 (т, 2Н), 2,48 - 2,30 (т, 2Н), 1,86 - 1,67 (т,
АН), 1,41 (5, ЗН 2-(4-гідрокси-4-(4-метокси-феніл)-піперидин- 1-іл|- Р; 2,82
Назва та/або структура Метод ВЕРХ; ВТ/хв 5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
Ф)
Н
М он х -м І-ї у-9,
М
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6 І|част. на млні 10,93 (5, 1Н), 7,42 - 7,32 (т, 2Н), 6,90 - 6,81 (т, 2Н), 4,96 (5, 1Н), 425-410 (т, 2Н), 3,72 (5, ЗН), 3,29 - 3,13 (т, 2Н), 2,41 - 2,31 (т, 2Н), 2,29 - 2,19 т, 2Н), 1,76-1,87 (т, 2Н), 1,72 - 1,54 (т, 6Н 2-І4-(2-метокси-феніл)-піперидин-1-іл(|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он / "' "' о Н (Ф)
АБ М Р; 3,09
ОО
М
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млн) 10,97 (5, 1Н), 7,22 - 7,09 (т, 2Н), 6,96 (аа, 9У-8,2, 1,1
Гц, 1Н), 6,89 (Ід, 97,5, 1,1 Гу, 1Н), 4,45-4,34 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,18-3,06 (т, 1Н), 2,96 - 2,81 т, 2Н), 2,41 - 2,31 (т, 2Н), 2,29 -2,17 (т, 2Н), 1,79 - 1,45 (т, ВН 2-І4-(4-метокси-феніл)-піперидин-1-іл(|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
Он що | -- і Щі
Й- о х Кк х
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млн) 10,98 (5, 1Н), 7,18-7,11 (т, 2Н), 6,88-6,81 (т, 2Н), 4,43 (9, 9-11,8, 2Н), 3,71 (5, ЗН), 2,91-2,81 (т, 2Н), 2,75-2,64 (т, 1Н), 2,41-2,33 (т, 2Н), 2,27-2,21 т, 2Н), 1,79-1,72 (т, 2Н), 1,72-1,57 (т, 4Н), 1,57-1,45 (т, 2Н 2-(4-(д--рифторметил-феніл)-піперазин-1-іл|-5,6,7,8- тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
Е
"АБб" з Н 5 Р; 3,30
М " з з х /- М у
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млні 11,10 (5, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,58 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,41 - 7,31 (т, 1Н), 3,66 (І, У-4,6 Гц, 4Н), 2,88 (І, 9У-4,9 Гц, 4Н), 2,43 - 2,33 (т, 2Н), 2,20-2,30 (т, 2Н), 1,73 - 1,57 (т, 4Н 2-І4-(2-(1-гідрокси-1-метил-етил)фенілі|піперазин-1-іл|- 5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он он "АВ7" 9) М - С М
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б |част. на млн)11,13 (5, 1Н), 7,48 (ай, 9У-7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,43 (да, 9-7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,24 (Ід, 9-75, 1,7 Гц, 1Н), 7,18 (19, 9У-7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 4,55-4,25 (т, 2Н), 3,05 - 2,75 (т, 6Н), 2,44 - 2,32 (т, 2Н), 2,30 - 2,21 (т, 2Н), 1,73 - 1,57 (т, 4Н), 1,51 (5, 6Н).
Фармакологічні дані
Зб
Таблиця 2
Інгібування танкіраз деякі репрезентативними сполуками формули
ІСво ІСво (клітинне дослідження) (ферментативне (ферментативне дослідження дослідження
ТАЗ ЇВ Ї1111111в' їв
ТА Ї1111117с61111111171Ї111111в' їв
ТАЄ ЇВ Ї1111111в' їв нн ши ЗИ ПО УОЯ ПО з ЗО
ТАЄ Ї777711117с1111111171Ї1111111в' їв ши и по - З ПО я ПО з УА
АЮ" Ї7111111171с1111111171Ї111111в' їв тА Г11111в11171Ї111111в' їв нннШЕЛ ЛИН НИ ЗИ ПО У ПО з ЗО тА Ї111111с11111111Ї11111в' їв
ТАЙ Г1Гс11гсиЙИЙИ,И
АВ Ї11111171сб111111111Ї111111в' їв
А Ї1111111111111С111111с11111ї11с тА Ї11111111111111111111С111111в' ї111в
АВ Ї11111111111111111С111111в' ї111в т пи хз ПО : ЗОН ПО СОЯ ПО з УА
АВ Ї111111111111111111171Г11111А111111 11 в' 11 тАВИ ЇВ Ї1111111в' їв г 11 АЗЄ ЇВ 1111111 А11 ЇЇ в'б б
АВ ЇВ Ї1111111в' їв
АВ ЇВ Ї11111111в' 111 в г тА Ї111111111111С11111в' їв її тА Ї111111111111С11111в' їси тА Ї111111111111111111111С111111в' їв
АВС Ї111111111111111111С11111в' їв ст
АБО Ї11111111111111111С111111в' ї1111в т
АБИ ЇВ Ї1111111в' їв 11 АБУ ЇВ Ї11111111в' їв г пит о : З ПО СО ОХ з УА пихи ПО с Я ПО СОЯ ПО з УА
ТАЄ ЇВ ЇЇ А11111Ї11в
ІСво: «0,3 мкМ - А 0,3-3 мкМ - В 3-50 мкМ - С
Сполуки, представлені в таблиці 1, є особливо переважними сполуками відповідно до винаходу.
Таблиця З
Інгібування танкіраз і РАКР'І1 деякі репрезентативними сполуками формули
ІСво ІСво ІС
Ме сполуки танкіраза 1 танкіраза 2 РАВРІ (ЕГІЗА дослідження) (ЕСІЗА дослідження) п з ПО Я ПО ОО КО
ЛАЄ ЇЇ 11СА11111111711111111111111А11111 ЇВ
ТАЙ ЇЇ 11ГА1111111171111111111111А11111 1 в'б
ЛАВИ ЇЇ САС А11 ЇЇ
ТАЙ ЇЇ 11СГА11111111711111111111111А11 ЇВ
АЮ 117711 А11111011777777177А07771717777
А А 11111117 ших Р п т ПО ОО КОХ з УА
ТАЗУ ЇЇ 1СА11111111711111111111111А111 ЇВ
ТАЗ ЇЇ 11СГА111111111711111111111111СА1111 ЇВ г кт ДИ По Я ПО ОО КО
ТАЙ Ї САС А1 ЇЇ
ТАТ ЇЇ ССА111111117111111111111С1СА1 ЇЇ
ПОН; ст ВН ПОН НОЯ КО
ПОН; СЛИНИ ПОН НОЯ НОЯ: КОНЯ НО
ТАБ! 1
ТАБ Ї САС А11 ЇЇ
ТАБ Ї САС А11 ЇЇ
ТАТ Ї СА 11111111111СА11Ї
ІСво: «0,3 мкМ - А 0,3-3 мкМ - В 3-50 мкМ - С
Наступні приклади стосуються лікарських засобів:
Приклад А: Флакони для ін'єкцій рН розчину 100 г активного компоненту формули І і 5 г МагНРО» в З л бідистильованої води встановлювали на 6,5, використовуючи 2 н. соляну кислоту, стерилізували фільтрацією, переносили у флакони для ін'єкцій, ліофілізували в стерильних умовах і запечатували в стерильних умовах. Кожний флакон для ін'єкцій містить 5 мг активного компоненту.
Приклад Б: Супозиторії
Суміш 20 г активного компоненту формули І розплавляли з 100 г соєвого лецитину й 1400 г олії какао, розливали в прес-форми й охолоджували. Кожний супозиторій містить 20 мг активного компоненту.
Приклад В: Розчин
Розчин наготовлювали з 1 г активного компоненту формули І, 9,38 г Мап2РО» »" 2 Нео ПРО, 28,48 г МагНРО» " 12 Н5ео ПРО і 0,1 г бензалконійхлориду в 940 мл бідистильованої води. рн розчину встановлювали на 6,8 і об'єм розчину доводили до 1 л і стерилізували шляхом опромінення. Цей розчин може використовуватися у формі очних крапель.
Приклад Г: Мазь 500 мг активного компоненту формули І змішували з 99,5 г вазеліну в асептичних умовах.
Приклад Д: Таблетки
Суміш 1 кг активного компоненту формули І, 4 кг лактози, 1,2 кг картопляного крохмалю, 0,2 кг тальку й 0,1 кг стеарату магнію спресовували для одержання таблеток звичайним способом таким чином, щоб кожна таблетка містила 10 мг активного компонента.
Приклад Е: Драже
Таблетки спресовували аналогічно до прикладу Д і потім покривали звичайним способом покриттям із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканта й барвника.
Приклад Є: Капсули 2 кг активного компоненту формули | поміщали у тверді желатинові капсули звичайним способом таким чином, щоб кожна капсула містила 20 мг активного компоненту.
Приклад Ж: Ампули
Розчин 1 кг активного компоненту формули І в 60 л бідистилованої води стерилізували фільтрацією, переносили в ампули, ліофілізували в стерильних умовах і запечатували в стерильних умовах. Кожна ампула містить 10 мг активного компоненту.

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука вибрана із групи, що включає іл|Ідцетамід 2-І4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2-іл)піперазин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід 2-(4-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагідрохіназолін-2-іл)піперазин-1-ілІ-М-піридин-3- ілацетамід 2-І4-(4-фтор-2-метоксифеніл)піперазин- 1-ілІ|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он 2-І4-(2-хлор-4-фторфеніл)піперазин- 1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он 2-І4-(2-(трифторметокси)фенілі|піперазин-1-іл/|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4- он 2-І4-І4-(4-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-2-іл)піперазин-1- іл|феніліацетонітрил 2-І4-І4-(трифторметокси)фенілі|піперазин-1-іл/|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4- он 2-І4-(4-трифторметилфеніл)піперазин-1-іл/|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он
2-Ід-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)піперидин- 1-ілІ|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4- он 2-І4-(2-трифторметилфеніл)піперазин-1-іл/|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН-хіназолін-4-он 2-(4-(2-(1-тідрокси-1-метилетил)феніл|піперазин-1-іл|-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН- хіназолін-4-он і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати.
2. Лікарський засіб, що містить принаймні одну сполуку за пунктом 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват і необов'язково фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або допоміжну речовину.
З. Застосування сполуки за пунктом 1 і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів для лікування та/або запобігання злоякісному новоутворенню, розсіяному склерозу, серцево- судинним захворюванням, ураженням центральної нервової системи й різним формам запалення.
4. Застосування за пунктом З для лікування та/або запобігання захворюванням, вибраним із раку голови, шиї, очей, рота, горла, стравоходу, бронхів, гортані, глотки, грудей, кісток, легенів, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, передміхурової залози, сечового міхура, матки, шийки матки, молочної залози, яєчників, яєчок або інших репродуктивних органів, шкіри, щитовидної залози, крові, лімфатичних вузлів, нирок, печінки, підшлункової залози, головного мозку, центральної нервової системи, солідних пухлин і злоякісного переродження крові.
5. Сполука за пунктом 1, що являє собою 2-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідро-ЗН- хіназолін-4-он ("А13") та/або його фармацевтично прийнятні солі, сольвати. 000 КомпютернаверсткаЛ.Ціхановська.дД (00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201409705A 2012-02-09 2013-01-14 Похідні тетрагідрохіназоліну як інгібітори tank та parp UA116627C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12000841 2012-02-09
PCT/EP2013/000078 WO2013117288A1 (en) 2012-02-09 2013-01-14 Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA116627C2 true UA116627C2 (uk) 2018-04-25

Family

ID=47628092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201409705A UA116627C2 (uk) 2012-02-09 2013-01-14 Похідні тетрагідрохіназоліну як інгібітори tank та parp

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9339503B2 (uk)
EP (1) EP2812323B1 (uk)
JP (1) JP6116592B2 (uk)
KR (1) KR20140121477A (uk)
CN (1) CN104093714B (uk)
AR (1) AR089944A1 (uk)
AU (1) AU2013218357B2 (uk)
BR (1) BR112014019357A8 (uk)
CA (1) CA2863991C (uk)
CL (1) CL2014002097A1 (uk)
CO (1) CO7020919A2 (uk)
DK (1) DK2812323T3 (uk)
EA (1) EA026611B1 (uk)
EC (1) ECSP14017586A (uk)
ES (1) ES2579980T3 (uk)
HK (1) HK1202551A1 (uk)
HR (1) HRP20160735T1 (uk)
HU (1) HUE029717T2 (uk)
IL (1) IL233984A (uk)
MX (1) MX349736B (uk)
NZ (1) NZ630170A (uk)
PE (1) PE20141823A1 (uk)
PH (1) PH12014501581A1 (uk)
PL (1) PL2812323T3 (uk)
PT (1) PT2812323T (uk)
RS (1) RS55377B1 (uk)
SG (1) SG11201404654SA (uk)
SI (1) SI2812323T1 (uk)
TW (1) TWI572593B (uk)
UA (1) UA116627C2 (uk)
WO (1) WO2013117288A1 (uk)
ZA (1) ZA201406579B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104302358B (zh) 2012-03-07 2017-12-05 癌症研究协会:皇家癌症医院 3‑芳基‑5‑取代的异喹啉‑1‑酮化合物和它们的治疗用途
WO2014036022A1 (en) * 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
BR112015012425A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Cadila Healthcare Ltd composto, composição farmacêutica, método e medicamento para o tratamento de doenças medicadas pela proteína parp-1 e uso do composto
AU2014320149A1 (en) 2013-09-11 2016-04-07 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
AU2014347126A1 (en) 2013-11-07 2016-04-28 Eli Lilly And Company Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one compounds as tankyrase inhibitors
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
KR101777475B1 (ko) * 2015-12-08 2017-09-11 에스티팜 주식회사 신규한 디히드로피라노피리미디논 유도체 및 이들의 용도
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
ES2874185T3 (es) 2016-06-30 2021-11-04 Riken Nuevo compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
CN108727302A (zh) * 2017-10-23 2018-11-02 科迈化工股份有限公司 一种环保型n-叔丁基-2-苯并噻唑次磺酰胺（ns）合成工艺
US11566017B2 (en) 2017-12-27 2023-01-31 Riken Dihydroquinazolinone compound or pharmacologically acceptable salt, and cell growth inhibitor
JP7369968B2 (ja) * 2017-12-27 2023-10-27 公益財団法人がん研究会 抗がん剤
EP3746436A4 (en) 2018-08-16 2022-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG CONDENSED CYCLIC COMPOUNDS

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
KR20030013433A (ko) 2000-05-31 2003-02-14 아스트라제네카 아베 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
AUPS019702A0 (en) * 2002-01-29 2002-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed heterocyclic compounds
JP4969443B2 (ja) * 2004-06-30 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
ES2359931T3 (es) 2005-03-11 2011-05-30 Merck Patent Gmbh Tetrahidro- y dihidroquinazolinonas.
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2011111880A1 (ko) * 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013117288A1 (en) 2013-08-15
CO7020919A2 (es) 2014-08-11
WO2013117288A8 (en) 2014-07-31
CN104093714A (zh) 2014-10-08
SG11201404654SA (en) 2014-09-26
CL2014002097A1 (es) 2014-11-07
HK1202551A1 (zh) 2015-10-02
AR089944A1 (es) 2014-10-01
PL2812323T3 (pl) 2016-09-30
JP2015506965A (ja) 2015-03-05
US9339503B2 (en) 2016-05-17
ES2579980T3 (es) 2016-08-18
IL233984A (en) 2017-09-28
PE20141823A1 (es) 2014-11-29
HUE029717T2 (en) 2017-03-28
PH12014501581B1 (en) 2014-10-08
EP2812323B1 (en) 2016-04-06
PT2812323T (pt) 2016-07-13
DK2812323T3 (en) 2016-05-09
PH12014501581A1 (en) 2014-10-08
TWI572593B (zh) 2017-03-01
CA2863991C (en) 2020-08-11
RS55377B1 (sr) 2017-03-31
US20150025071A1 (en) 2015-01-22
ECSP14017586A (es) 2015-09-30
AU2013218357B2 (en) 2017-01-05
ZA201406579B (en) 2015-12-23
EA026611B1 (ru) 2017-04-28
NZ630170A (en) 2016-03-31
CN104093714B (zh) 2016-08-24
TW201336828A (zh) 2013-09-16
CA2863991A1 (en) 2013-08-15
EA201400879A1 (ru) 2015-01-30
MX2014009491A (es) 2014-08-29
JP6116592B2 (ja) 2017-04-19
BR112014019357A8 (pt) 2017-07-11
KR20140121477A (ko) 2014-10-15
SI2812323T1 (sl) 2016-08-31
MX349736B (es) 2017-08-10
AU2013218357A8 (en) 2015-01-22
BR112014019357A2 (uk) 2017-06-20
AU2013218357A1 (en) 2014-09-25
EP2812323A1 (en) 2014-12-17
HRP20160735T1 (hr) 2016-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA116627C2 (uk) Похідні тетрагідрохіназоліну як інгібітори tank та parp
KR102079923B1 (ko) ＭｅｔＡＰ-２ 억제제로서의 시클릭 아미드
KR20110095392A (ko) 오토탁신 억제제로서의 벤조나프티리딘 화합물
EA027628B1 (ru) Производные пирролотриазинона
EP3027599B1 (en) 1,3-disubstituted cyclopentane derivatives
IL237840A (en) Quinazolinone history, preparation and pharmaceutical preparations containing them
EA015352B1 (ru) Замещенные 5-фенил-3,6-дигидро-2-оксо-2h-1,3,4-тиадиазины
RU2666894C2 (ru) Производные пиперидинмочевины
JP2009520709A (ja) ジアゼピノン
MX2007015782A (es) Tetrahidroquinolinas sustituidas.
RU2641913C2 (ru) 3-аминоциклопентанкарбоксамидные производные
JP6847942B2 (ja) 二環式複素環式誘導体
US20230024721A1 (en) Thiophene derivatives
JP7028792B2 (ja) ピペリジニル誘導体
RU2663623C2 (ru) Фталазиновые производные
KR101211973B1 (ko) 2-(헤테로)-아릴-치환 테트라하이드로퀴놀린 유도체