KR101211973B1 - 2-(헤테로)-아릴-치환 테트라하이드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

2-(헤테로)-아릴-치환 테트라하이드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

기재된 것은, W, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 이 제 1 항에 지시된 의미를 가지는 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다. 상기 화합물은 주로, 종양 치료에 사용될 수 있다.

Description

2-(헤테로)-아릴-치환 테트라하이드로퀴놀린 유도체{2-(HETERO)-ARYL-SUBSTITUTED TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 중요한 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 목적을 가진다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 유사분열 기동 단백질(mitotic motor protein), 특히 유사분열 기동 단백질 Eg5의 억제, 조절 및/또는 조정이 영향을 주는 질병의 치료 및 예방용 그 용도, 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물과 관련이 있다.
상세하게, 본 발명은 바람직하게 하나 이상의 유사분열 기동 단백질을 억제, 조절 및/또는 조정하는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 전이, 동맥경화, 안구 질병, 맥락막 신혈관생성 및 당뇨망막병증, 염증성 질병, 관절염, 신경변성, 재협착, 상처 치료 또는 이식 거부와 같은 질병 및 고통 호소의 치료용인 그 사용 방법과 관련이 있다. 특히 본 발명에 따른 화합물은 암 질병의 치료 또는 예방용으로 적합하다.
유사분열 중, 각종 키네신은, 정확하고, 염색체의 조화된 배열 및 분리를 책임지는 방추장치의 형성 및 역학을 조절한다. 유사분열 기동 단백질-Eg5-의 특정 억제는 방추사의 붕괴를 야기한다는 것이 관찰되었다. 그 결과 염색체는 더 이상 딸세포에 정확하게 분포될 수 없다. 유사분열 정지에서 이런 결과는 따라서 세포사를 야기한다. 기동 단백질 Eg5 의 상향조절은, 예를 들어, 유방, 폐 및 결장 종양의 조직에서 설명되어 왔다. Eg5가 유사분열-특정 기능을 담당하므로, 주로 빠르게 분열하는 세포 및 완전히 분화되지 않은 세포가 Eg5 억제에 영향을 받는다. 부가적으로, Eg5는 오로지 유사분열 마이크로튜블(방추장치)의 움직임만 조절하고, 세포골격의 움직임은 조절하지 않는다. 이것은 본 발명의 화합물의 부작용 프로파일에 중요한데, 이는 일례로 탁솔의 경우에 관찰되는 신경병증이 발생하지 않거나 또는 오직 약한 정도로 발생하기 때문이다. 본 발명에 따른 화합물의 Eg5 억제는 따라서 악성 종양 치료용으로 중요한 치료 개념이다.
일반적으로, 모든 고형 및 비(非)-고형 종양, 예컨대, 예를 들어, 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종은 화학식 Ⅰ의 화합물로 치료할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 유사분열 기동 단백질, 특히 Eg5의 특정 억제에 영향을 준다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게, 본원에 예로 기재된 어세이로 쉽게 검출할 수 있는 유익한 생물학적 활성을 지닌다. 이러한 어세이에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게, 적합한 범위내에서, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더 바람직하게 나노몰 범위에서 IC50 수치로 기록되는 억제 효과를 지니고, 야기한다.
본 원에서 설명되듯이, 본 발명에 따른 화합물의 효과는 각종 질병과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 유사분열 기동 단백질, 특히 Eg5의 억제에 영향을 받는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
따라서 본 발명은 상기 질병의 치료 및/또는 예방용 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물 및 상기 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도뿐만 아니라, 또한 이 같은 투여를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법과 관련이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 동물기관인체이식 종양 모델에서 유리한 효과를 지닌다는 것을 보일 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼과; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
특정 세포의 본 발명에 따른 화합물로의 치료 수월성은 인비트로(in-vitro) 실험으로 결정할 수 있다. 통상적으로 활성제가, 세포사를 유도하거나 또는 이전을 억제시키기에 충분한 시간, 보통 약 1 시간 내지 1 주 사이의 시간 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물을 세포 배양액과 조합시킨다. 인비트로 시험에 있어서, 생검 (biopsy) 샘플로부터의 배양 세포를 사용할 수 있다. 이어서 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.
투약량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 상태 등에 따라 변한다. 통상적으로 치료적 투약량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포 개체수를 실질적으로 감소시키기에 충분하다. 치료는 일반적으로 실질적인 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 토토머, 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물과 관련이 있다:
Figure 112006042614827-pct00001
[식 중,
W 는 CH 또는 N을 나타내고,
R1, R2, R3 는 서로에 대해 독립적으로, H, A, 아릴, 헤테로아릴, Hal, -(CY2)n- SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, 사이클로알킬, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-피롤리돈, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)n-아릴, CH(CH2)n-헤테로아릴, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)n-아릴, CH(CH2)nX(CH2)n- 헤테로아릴, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-아릴, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-헤테로아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-헤테로아릴을 나타내고, R1 및 R2 은 또한 함께 -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-을 나타내며,
Y 는 H, A, Hal을 나타내고,
A 는 하나 이상의 H 원자가 Hal로 대체될 수 있는 알킬 또는 사이클로 알킬을 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
R 은 H 또는 A를 나타내고, 제미날 라디칼 R인 경우에는 또한 함께 -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)n-X-(CH2)n, 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n를 나타내고,
R4, R5 은 서로에 대해 독립적으로, H 를 나타내고, 또는 비치환 또는 모노- 또는 폴리-OR-, NO2-, Hal-, CF3-, OCF3-, CN-, NR2- 또는 SR-, 아릴- 또는 헤테로아릴-치환 N-피롤리돈, -X-(CH2)2OR, -X-CO(CH2)nCH3, -X-(CH2)2NR2, R1, S-아릴, O-아릴, CH2Si(CH3)3를 나타내고, 또는 함께 -X(CR2)2-, -X-(CR2)3-, -X-(CHCH2OR)(CH2)2-, -X-(CHCH2NR2)(CH2)2-, -X(CH2)2NR2, -(CR2)3-, -(CR2)4-,-CR=CR-CR=CR-, -XCHQ(CR2)2-, -XCHQCR2-, R-N-(C=X)-N-R, -XC[(CH2)nOR]2CH2CH2-를 나타내며,
X 는 O, S 또는 NR을 나타내고,
Q 는 CH2Hal, CHO, CORa, CH2Ra , CH2OCORa, CH2NCOR1, CH2N(R1)2, CH2OR1, CH2OCON(R1)2, CH2OCOOR1, CH2NHCON(R1)2, CH2NHCOOR1을 나타내고,
Ra 는
Figure 112006042614827-pct00002
Figure 112006042614827-pct00003
OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2)n-아릴, NR(CH2)nOR, COOR, N-피롤리돈 라디칼, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nNHCOOR]CO-아릴, R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2)nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR, XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2을 나타내고,
Z 는 CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)n-아릴, CH(CH2)n-헤테로아릴, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)n-아릴, CH(CH2)nX(CH2)n-헤테로아릴, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-아릴, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-헤테로아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n-헤테로아릴, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2을 나타내고,
R6 은 아릴 또는 헤테로아릴로써, 이들 각각은 비치환 또는 각각이 Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2로 치환, 또는 Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR 또는 -(CY2)n-NR2로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 단일- 또는 다중 치환되며,
R7 은 (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H 또는 A를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2를 나타내고,
n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타냄].
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태, 거울상체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물과 관련이 있다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 불활성 용매 분자가 화학식 Ⅰ의 화합물로 모이는 것을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알콕시드이다.
약학적으로 사용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물을 의미한다.
전구약물 유도체라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 잘려서 본 발명에 따른 유효 화합물이 형성되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
이것은 또한, 예를 들어 Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
유사한 화합물은 예를 들어, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US2003149069A1에 기재되어 있으나, 이는 암치료와 관련하여 언급되지 않았고/또는, 본 발명에 필수적인 내용을 포함하지 않는다.
"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 인간 또는 포유류에서(이 같은 양을 투여받지 못한 해당 대상체에 비하여) 하기의 영향 중 하나 이상을 야기하는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 상태, 통증의 호소, 기능장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거 또는 또한 질병, 통증의 호소 또는 또한 질병, 상태 또는 기능장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 작용을 강화시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도와 관련이 있다. 이것은 특히 바람직하게 이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은, 화학식 I 의 화합물 및 그 염, 및 특허 청구항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법과 관련이 있으며, 이는 바람직하게 양성자 산 또는 루이스산, 예컨대, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로이소프로판올, 비스무트(III) 클로라이드, 이테르븀(III) 트리플레이트, 스칸듐(III) 트리플레이트 또는 세륨(IV) 암모늄 니트레이트의 존재 하에서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키고, 화학식 Ⅳ의 화합물, 이의 이중결합 이성질체(E 이성질체) 또는 그 혼합물과 반응시키고, R7 에 대해서는 H 이외의 라디칼이 통상적인 방법을 통해 임의적으로 혼입되는 것을 특징으로 한다:
Figure 112006042614827-pct00004
,
[식 중, R1, R2 및 R3 는 상기에 지시한 의미를 가짐],
Figure 112006042614827-pct00005
,
[식 중, R6 는 상기에 지시한 의미를 가짐],
Figure 112006042614827-pct00006
,
[식 중, R4 및 R5 는 상기에 지시한 의미를 가짐].
상기한 방법으로 수득할 수 있는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 부분입체이성질체 및 거울상체 혼합물은 바람직하게 크로마토그래피 또는 결정화를 통해 분리될 수 있다.
만약 요구된다면, 상기 방법으로 수득한 화학식 I의 염기 및 산을 그 염으로 전환시킬 수 있다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Q, Ra, Z, W, m 및 n 은 달리 지시하지 않는 한, 화학식 Ⅰ에 지시된 의미를 지닌다. 만약 개별 라디칼이 한화합물 내에서 여러번 나타난다면, 라디칼들은 서로에 대해 독립적으로 지시된 의미를 가진다.
A는 알킬이고, 바람직하게 비분지형(선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 가진다. A는 바람직하게 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가적으로 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 의미한다.
특히 A는 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 가지는 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 의미한다. A 는 또한 사이클로알킬의 의미한다.
사이클로알킬은 바람직하게 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 특히 사이클로펜틸을 의미한다.
R1 은 바람직하게, A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, 또한 바람직하게, t-부틸, -CH(CH3)CH2CH3, 이소프로필, 에틸 또는 메틸을 의미한다. 특히, R1 은 t-부틸, 이소프로필, 에틸, CF3, 메틸, Br, Cl, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-프로필, OCH3, SCH3, n-부틸, -SCN, CH2CN을 의미한다. R1 은 특히 바람직하게 t-부틸, 이소프로필, 에틸 또는 CF3을 의미한다.
R2 는 바람직하게 Hal, A 또는 OA, 특히 Br, 사이클로프로필, OCH3을 의미한다. 특히 H 또는 F 가 추가적으로 바람직하다.
R3 는 바람직하게 H 또는 A, 특히 H을 의미한다. R3 는 바람직하게 5-위치에 있다. 특히, R3 는 H 또는 F을 의미한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서, R2 및 R3 는 동시에 H를 의미한다. 또한 바람직한 화학식 I의 화합물에서, 라디칼 R2 및 R3 중 하나는 H 를 의미하고, 다른 라디칼은 F를 의미한다.
R5 가 H를 의미한면, R4 는 바람직하게 하기의 기 중 하나를 의미한다:
Figure 112006042614827-pct00007
R5 는 바람직하게 H를 나타내거나, 또는 R4 와 함께 하기 중 하나를 의미한다:
Figure 112006042614827-pct00008
[식 중, X, R 및 Ra 는 상기한 의미를 가짐].
R4 는 R5와 함께 특히 바람직하게 하기 중 하나를 의미한다:
Figure 112006042614827-pct00009
[식 중, R 는 상기한 의미를 지님].
Ra 는 바람직하게 1-피페라지닐, N-모르폴리닐, NHR 또는 NR2를 의미한다.
만약 라디칼 및 인덱스가, 예컨대, 예를 들어 n이, 한번 이상 나타나면, 라디칼 및 인덱스는 서로에 대해 독립적으로, 다른 의미를 지닐 수 있다. 라디칼 Ra 에서 n은 바람직하게 2 또는 0, 및 m 은 바람직하게 0을 의미한다.
R6 는 바람직하게 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜, 푸릴 또는 티에닐을 의미하고, 이는 각각 비치환 또는 Hal, CN, NO2, OH, fCF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 또는 A로 단일- 또는 다중 치환된다. R6 는 바람직하게 헤테로방향족 라디칼이 아니다. 특히, R6 는 하기의 기 중 하나를 의미한다:
Figure 112006042614827-pct00010
[식 중,
X 는 O, S 또는 NR 및 특히 O 또는 S를 의미하고, A 는 상기한 의미를 지니며, 바람직하게는 메틸을 의미하고, Hal은 바람직하게 F 또는 Cl 을 의미함].
또한 특히 바람직한 것은, R6 가 하기 중 하나의 의미를 가지는 화학식 Ⅰ의 화합물이다:
Figure 112006042614827-pct00011
[식 중, R7 은 바람직하게 H 또는 A, 특히 H를 의미함].
아릴은 바람직하게 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 의미하고, 이는 각각 비치환 또는 Hal, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 단일-, 이중- 또는 삼중치환 된 것이다.
아릴은 바람직하게 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설포닐)페닐을 의미하고, 더 바람직하게 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 의미한다.
헤테로아릴은 바람직하게 비치환 또는 Hal, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA 또는 CN으로 단일-, 이중- 또는 삼중 치환된 하나 이상의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노- 또는 비(bi)사이클릭 방향족 헤테로사이클이다.
헤테로아릴은 특히 바람직하게 비치환 또는 Hal, A, NHA, NA2, NO2, COOA 또는 벤질로 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있는, N, S 또는 O 원자를 하나 가지는 모노사이클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클이다.
추가적인 치환에 관계없이, 비치환 헤테로아릴은 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이족사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸리닐, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸리닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐을 의미하고, 더 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸리닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸리닐, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐을 의미하고, 또한 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일을 의미한다.
Hal 은 바람직하게 F, Cl 또는 Br, 또한 I를 의미하고, 특히 바람직하게 F 또는 Cl을 의미한다.
본 발명 전체에서, 한 번 이상 나타나는 모든 라디칼은 동일 또는 상이할 수 있고, 즉 서로에 대해 독립적이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지고, 따라서, 다양한 입체이성질체 형태로 존재한다. 화학식 Ⅰ은 이러한 모든 형태를 포함한다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은 ⅠA 내지 ⅠD의 하부-화학식의 화합물이다:
Figure 112006042614827-pct00012
[식 중,
R, R1, R2, R6, R7 및 X 는 상기한 의미를 가지고,
R8 는 H, CH2OR, CH2NR2, CH2Ra, CORa를 의미함].
특히 바람직한 화학식 IA의 화합물은 하부-화학식 IA1 내지 IA4의 화합물이다:
Figure 112006042614827-pct00013
Figure 112006042614827-pct00014
[식 중, R, Ra, R1, R2, R3, R6 및 R7 는 상기한 의미를 가짐].
특히 바람직한 화학식 IB의 화합물에서, R8 는 H를 의미한다.
라디칼 R4 및 R5 는 특히 바람직하게 서로에 대해 시스-위치에 있다. 라디칼 R6 는 더 바람직하게, 라디칼 R5 에 대해 트랜스-위치에 있다.
여기서, 하기의 구조를 가지는 화학식 A 또는 B 의 화합물 및 이의 라세미체 또는 거울상체의 다른 혼합물이 바람직하다:
Figure 112006042614827-pct00015
.
따라서, 본 발명은 특히 상기한 바람직한 의미를 가지는 상기 라디칼을 하나 이상 가지는 화학식 Ⅰ의 화합물과 관련이 있다. 일부 바람직한 화합물의 군은 하기의 하부-화학식 Ⅰ1 내지 Ⅰ45a로 표현된다:
Figure 112006042614827-pct00016
Figure 112006042614827-pct00017
Figure 112006042614827-pct00018
Figure 112006042614827-pct00019
Figure 112006042614827-pct00020
Figure 112006042614827-pct00021
Figure 112006042614827-pct00022
Figure 112006042614827-pct00023
Figure 112006042614827-pct00024
Figure 112006042614827-pct00025
Figure 112006042614827-pct00026
Figure 112006042614827-pct00027
Figure 112006042614827-pct00028
Figure 112006042614827-pct00029
Figure 112006042614827-pct00030
Figure 112006042614827-pct00031
Figure 112006042614827-pct00032
Figure 112006042614827-pct00033
.
부가적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 문헌(예를 들어 표준 작업, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기재된 것과 같이 공지된 방법 그대로 제조되고, 더 자세하게는 상기 반응에 적합하고, 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 공지된 그대로의 변이체 또한 여기서 사용할 수 있고, 여기서 자세하게 언급하지 않는다.
만약 요구된다면, 출발 물질은 또한 인시츄(in situ)에서 형성될 수 있으므로, 이를 반응 혼합물에서부터 분리하지 않고, 대신 바로 화학식 Ⅰ의 화합물로 더 전환 시킨다.
반응은 일반적으로 불활성 용매, 바람직하게 양성자 산 또는 루이스 산, 예컨대 TFA, HFIP, 비스무트(Ⅲ) 염, 이테륨(Ⅲ) 염 또는 CAN 중에서 수행된다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일 사이이고, 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 180 ℃ 사이, 보통 0 ℃ 내지 100 ℃ 사이, 특히 바람직하게 15 ℃ 내지 35 ℃ 사이이다.
적합한 불활성 용매는, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠, 또는 상기 용매들의 혼합물이다.
R7 이 H 이외의 의미를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게, R7 이 H 인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 알킬화 또는 아실화시켜 제조한다.
만약 요구된다면, 화학식 Ⅰ의 화합물 중의 기능적으로 개질된 아미노 및/또는 하이드록실 기는 통상적인 방법으로 가용매분해 및 수소첨가분해를 통해 단리시킬 수 있다. 이것은 예를 들어, 물 중의 NaOH 또는 KOH, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여, 0 및 100℃ 사이의 온도에서 수행될 수 있다.
에스테르의 알데하이드 또는 알코올로의 환원 또는 니트릴의 알데하이드 또는 아민으로의 환원은 당업자에게 공지된 방법 및, 유기 화학의 표준 작업으로 설명되는 방법으로 수행한다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 그 최종 비(非)-염 형태로 사용될 수 있다. 반면, 본 발명은 또한, 당업계에 공지된 공정을 통해 각종 유기 및 무기산 및 염기로부터 유래될 수 있는, 그 약학적으로 적합한 염의 형태인 이러한 화합물의 용도와 관련이 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법으로 제조된다. 만약 화학식 Ⅰ의 화합물이 카르복실기를 포함한다면, 적합한 염들 중 하나는, 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 대응되는 염기-부가염을 수득함으로써 형성할 수 있다. 이러한 염기는, 예를 들어, 포타슘 하이드록시드, 소듐 하이드록시드 및 리튬 하이드록시드를 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 바륨 하이드록시드 및 칼슘 하이드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 포타슘 에톡시드 및 소듐 프로폭시드; 및 각종 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 알루미늄 염 또한 유사하게 포함된다. 특정 화학식 I의 화합물의 경우, 산-부가염은, 이러한 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 수소 할라이드, 예컨대 수소 클로라이드, 수소 브로마이드 또는 수소 요오다이드, 다른 광물성 산 및 이의 해당 염, 예컨대 설페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴설포네이트, 예컨대 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트, 및 다른 유기산 및 그 해당 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 반응시켜 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디클루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (뮤신산으로 부터), 갈락트유로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한 본 발명에 따른 화합물의 염기성 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 포타슘, 소듐 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 언급한 염 중, 암모늄; 알칼리 금속 염 소듐 및 포타슘, 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래된, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민, 또한 천연 발생의 치환 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트로메트아민)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
염기성 질소-함유기를 포함하는 본 발명의 화합물은, (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용하여 4차화(quaternise)시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물은 이러한 염을 사용하여 제조할 수 있다.
상기 언급한 바람직한 약학적 염은 바람직하게 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메트아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분한 양의 요구되는 산과 유리 염기를 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상적인 방식으로 유리 염기를 분리하여 재생성할 수 있다. 유리 염기 형태는, 극성 용매에서의 가용성과 같은 특정 물리적 특성이 대응하는 그 염과 어느 정도 다르지만, 발명의 목적을 위해, 이외의 경우 염은 그 해당 유리 염기 형태와 상응한다.
상기한 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 유리 산 형태를 충분한 양의 요구되는 염기에 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 유리 산을 분리하여 재생성할 수 있다. 유리 산 형태는, 극성 용매에서의 가용성과 같은 특정 물리적 특성이 대응하는 그 염과 어느 정도 다르지만, 발명의 목적을 위해, 이외의 경우 염은 그 해당 유리 산 형태와 상응한다.
만약 본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 기를 포함하면, 본 발명은 또한 다중염을 포함한다. 통상적인 다중염 형태는, 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기한 것과 관련하여, 본 내용에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 화학식 Ⅰ의 화합물을 그 염 중 하나의 형태, 특히 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용되던 활성 성분의 임의의 다른 염형태와 비교하여 활성 성분에 개선된 약동학(pharmacokinetic) 특성을 부여하는 염 형태를 함유하는 활성 성분을 의미하는 것으로 볼 수 있다. 또한 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는, 이전에는 지니지 않았고, 생체내에서 치료 효능과 관련하여 이 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 줄 수도 있는, 요구되는 약물동력학 특성을 처음으로 활성 성분에 제공한다.
본 발명은 추가적으로 하나 이상의, 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 임의의 부형제 및/또는 보조제를 함유하는 약제와 관련이 있다.
약학적 제제는 투약 단위당 활성 성분을 소정량 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는, 치료할 상태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 체중, 및 상태에 따라 예를 들어, 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 더 바람직하게 5 mg 내지 100 mg의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있고, 또는 약학적 제제는 투약 단위당 활성 성분을 소정량 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은, 상기 지시된 일일 투약량 또는 부분-투약량, 또는 그 해당 분회의 활성 성분을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학 분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형은 예를 들어, 경구(구강 또는 혀밑 포함), 직장, 비강, 국소(구강, 혀밑 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥 또는 피부층 사이 포함)과 같은 임의의 요구되는 방법을 통해 투여하는 것으로 개조될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)와 조합하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위해 개조된 약학적 제제는, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 물-중-오일 액체 에멀젼 또는 오일-중-물 액체 에멀젼과 같은 분리된 단위로 투여될 수 있다
따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우 활성성분 요소들이 경구, 비-독성 및 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약학적으로 적합한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합하게 미세한 크기로 분쇄하고, 그것을 유사한 방식으로 분쇄한, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대 전분 또는 만니톨과 같은 약학적 부형제와 혼합하여 제조한다. 향료, 보존제, 분산제 및 색소가 유사하게 존재할 수 있다.
캡슐은 상기한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 성형된 젤라틴 외피에 충전시켜 생산한다. 예를 들어, 고도로 분산된 살리실산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 및 윤활제의 고체 형태를, 채우기 공정 전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕해제 또는 가용화제도 유사하게 첨가하여, 캡슐을 복용한 후 약제의 이용가능성을 개선 시킬 수 있다.
또한, 요구되거나 필요하다면 적합한 바인더, 윤활제 및 붕해제 뿐 아니라 색소도 유사하게 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 바인더는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 예를 들어 포도당 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료 , 천연 및 합성 고무 예컨대 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 고무 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조, 혼합물을 과립화 또는 건조-프레스, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제를 만들기 위해 전체 혼합물을 프레스 하여 제형화 한다. 상기한 바와 같이 적합한 방식으로 분쇄한 화합물을 희석제 또는 베이스와 혼합하고, 임의적으로 바인더 예컨대 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 분해 방지제, 예컨대 예를 들어, 파라핀, 흡수 가속제, 예컨대, 4차 염 및/또는 흡수제 예컨대 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트 혼합하여 분말 혼합물을 제조한다. 분말 혼합물은 바인더, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 고무풀 또는 셀룰로오스 또는 중합체 재료의 용액으로 습윤시키고, 체를 통해 프레스시켜 과립화 할 수 있다. 과립화의 대안으로는, 균일하지 않은 덩어리로 만든 후, 깨트려 과립형태를 만드는 정제기에 분말 혼합물을 통과시킬 수 있다. 과립에 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광물성 오일을 첨가하여 정제 틀에 붙지 않도록 윤활 시킬 수 있다. 이후, 윤활시킨 혼합물을 프레스시켜 정제를 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합될 수 있고, 이후 과립화 또는 건조-프레스 단계를 거치지 않고 직접 프레스시켜 정제를 제공한다. 셀락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명한 보호층, 당 또는 중합체 재료의 층 및 왁스의 글로스층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 사이를 구분할 수 있도록 이러한 코팅에 색소를 첨가할 수 있다.
경구 액체 예컨대 예를 들어, 용액, 시럽, 및 엘릭시르(elixir)는, 주어진 양이 상기한 양의 화합물을 포함할 수 있도록 투약 단위의 형태로 제조한다. 수성 용액중에 적합한 향료와 함께 화합물을 용해시킴으로써 시럽을 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조할 수 있다. 현탁액은 비독성 비히클에 화합물을 분산시켜 제형화 할 수 있다. 가용화제 및 유화제 예컨대 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 에테르, 보존제, 향료 첨가물, 예컨대 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등도 유사하게 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 투약 단위 제형은, 요구된다면 마이크로캡슐에 캡슐화될 수 있다. 또한 제형은 예컨대 예를 들어, 중합체, 왁스등에 미립자화된 재료를 코팅하거나 파묻는(embedding) 것과 같이 방출을 연장 또는 지연시키는 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 염, 용매화물 및 그 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 예컨대 예를 들어, 작은 단일막 소포, 큰 단일막 소포 및 다중막 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질 예컨대 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능성인 유도체는 또한 화합물 분자와 커플링되는 단일클론 항체를 개별 담체로써 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한 목표 약제 담체로써 가용성 중합체와 커플링 될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미도페놀 또는 폴리하이드록시에틸아스파타미도페놀을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 생분해가능 중합체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교된 하이드로겔 또는 하이드로겔의 양쪽친매성 블록 공중합체와 커플링 될 수 있다.
경피 투여를 위해 개조된 약학적 제제는 환자의 상피와, 연장되고, 가까운 접촉을 위해 독립적인 플라스터로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 플라스터로부터 이온도입법을 통해 전달될 수 있고, 이는 Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)에 일반적인 용어로 기재되어 있다.
국소 투여를 위해 개조된 약학적 제제는 연고, 크림, 현탁제, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화 될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해서, 제형은 바람직하게 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제공하기 위한 제형화 경우에, 활성 성분은 파라핀성 또는 물-혼합가능 크림 베이스와 사용될 수 있다.
대안적으로, 활성성분은 물-중-오일 크림 베이스 또는 오일-중-물 베이스와의 크림을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 점안액을 포함하는데, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된다.
입에 국소 적용을 위해 개조된 약학적 제형은 마름모꼴 정제, 향정 및 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 좌약 또는 관장제의 형태로 투여할 수 있다.
담체 물질이 예를 들어, 20-500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지는 거친 분말을 포함하는 고체인 비강 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 숨을 들이마시면서 취하는 방식 즉, 분말을 포함하는 용기를 코 근처에 대로 비관을 통해 빠르게 흡입하여 투여된다. 담체 물질로서 액체와의 비강 스프레이 또는 점비제를 위한 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분을 포함한다.
흡입 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 미세한 미립자 더스트 또는 미스트를 포함하는데, 이는 다양한 유형의 에어로졸, 분무기 또는 취입기와의 가압 디스펜서로 생성될 수 있다.
질 투여를 위해 개조된 약학적 제형은 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해 개조된 약학적 제형은, 제형이 치료받을 환자의 혈액과 등장액이 되도록 하여 달성되는 항산화제, 완충액, 세균억제제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 살균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-투약 또는 다중투약 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 약병으로 투여할 수 있고, 냉동-건조된(냉동건조;lyophilised) 상태로 저장하여, 주사 목적으로 오직 살균 담체 액체 예를 들어, 물을 사용 직전에 첨가하는 것이 필요하다.
제조법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 살균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
당연히, 상기 구체적으로 언급한 구성체에 부가적으로 제형은, 특정 유형의 제형에 대해서 당해 분야에서 통상적인 다른 제제들을 또한 포함할 수 있고; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향료를 포함할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 치료를 요구하는 정확한 상태 및 그 심각성, 제형의 특성 및 투여 방법을 포함하는 다수의 요인들에 의존하고, 최종적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양 성장, 예를 들어, 결장 또는 유방 암종 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 환자(포유류) 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 범위 내이고, 특히 통상적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위 내이다. 따라서, 체중이 70 kg인 성인 포유류를 위한 하루 당 실제량은 주로 70 내지 700 mg 사이이고, 이 양은 하루에 단일 투약으로 또는 하루에 일련의 부분 투약(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6)으로, 총 하루 투약량은 동일하도록 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체의 유효량은 본질적으로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분획 자체로 결정될 수 있다. 유사한 투약량이 상기한 다른 상태의 치료에 대해서 적합한 것으로 가정할 수 있다.
본 발명은 추가적으로, 하나 이상의, 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 함유하고, 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 함유하는 약제와 관련이 있다.
본 발명은 또한 하기의 분리된 팩(pack)으로 이루어진 세트(키트)과 관련이 있다:
(a) 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량, 및
(b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.
이 세트는, 박스, 개별 병, 가방 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 이 세트는, 예를 들어, 각각 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량을 포함하는 분리된 앰플 및 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 포함할 수 있다.
표 1 로 부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합된다. 화학식 Ⅰ과 표 1 로 부터의 약제의 조합은 화학식 Ⅴ의 화합물과 또한 조합될 수 있다.
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화학식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게 공지된 항암제와 병용된다:
또한 본 화합물은 공지된 항암제와의 병용에 적합하다. 이러한 공지된 항암제는 하기를 포함한다:
에스트로겐 수용체 모듈레이터, 안드로겐 수용체 모듈레이터, 레티노이드 수용체 모듈레이터, 세포독성제, 항증식성 제제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 단백질분해효소 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제. 본 화합물은 방사선치료와 동시에 투여하는 것이 특히 적합하다. 방사선치료와 병용하여 VEGF 억제하는 시너지 효과는 전문가들에 의해 공지되어 있다(WO　00/61186 참고).
"에스트로겐 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 모듈레이터의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY 117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐하이드라존 및 SH646 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"안드로겐 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 모듈레이터의 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
"레티노이드 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 모듈레이터의 예는 벡사로틴, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-하이드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드를 포함한다.
"세포독성제"는 알킬화 제제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 억제제 및 국소이성화효소(topoisomerase)를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작동하여 또는 세포 축동을 억제 또는 방해하여 세포 사멸을 야기하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제의 예는, 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)뮤-[디아민플라티늄(II)]비스[디아민(클로로)플라티늄(II)] 테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민, 비소 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-하이드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-하이드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐다우노루비신 (WO　00/50032 참고)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
마이크로튜블린 억제제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 3',4'-디데하이드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤릴-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797를 포함한다.
국소이성화효소 억제제의 일부 예는, 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-하이드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소하이드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-하이드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥사잔텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-하이드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.
"항증식성 제제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 하이드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로벤조푸릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라하이드로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데하이드 티오세미카르바존을 포함한다. "항증식성 제제"는 또한 하기에 "혈관신생 억제제" 아래에 나열된 것과는 다른 성장 인자, 예컨대 트라스투주맵, 및 종양 억제유전자, 예컨대 p53 에 대한 단일클론 항체를 포함하고, 이는 재조합 바이러스-매개 유전자 운반을 통해 전달될 수 있다(예를 들어 미국 특허 제 6,069,134 호 참고).
종양 질병의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
종양은 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐 종양의 군에서 바람직하게 선택된다.
추가적으로 종양은 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종의 군에서 바람직하게 선택된다.
또한 혈액 및 면역계의 종양의 치료를 위한, 바람직하게 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 선택된 종양의 치료를 위한 용도가 바람직하다.
본 발명은 또한 암과 같은 신생종양을 가지고 있는 환자에게 하기를 투여하는 치료 방법을 포함하고:
a) 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상; 및
b) 화학식 Ⅴ의 화합물 하나 이상 또는 그 산-부가염, 특히 하이드로클로라이드:
Figure 112006042614827-pct00048
[식 중, Y' 및 Z' 는 각각, 서로에 대해 독립적으로, O 또는 N를 의미하고, R6 및 R7 은 각각, 서로에 대해 독립적으로, H, OH, 할로겐, OC1-10-알킬, OCF3, NO2 또는 NH2를 의미하고, n 은 2 과 6을 포함한 그 사이의 정수를 의미하고, R8 및 R9 은 각각, 서로에 대해 독립적으로, 바람직하게 메타- 또는 파라-위치에 있고, 하기의 군에서 선택됨:
Figure 112006042614827-pct00049
],
이때, 첫 번째 및 두 번째 화합물은 동시에 또는 서로에 대해 14일 이내에 신생물종양의 성장을 억제하는데 충분한 양이 투여된다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 화학식 Ⅴ의 화합물 및 다른 펜타미딘 동족체와의 조합은 신종양 생성의 억제에 시너지 활성을 야기한다. 화학식 Ⅴ의 화합물을 함유하는 조합은 예를 들어, WO 02058684에 언급되어 있다.
펜타미딘 또는 그 유도체의 활성 기작은 현재 자세히 설명되지 않았지만, DNA, RNA 및 단백질의 합성을 감소시키므로, 펜타미딘 또는 그 유도체는 다면 발현성(pleiotropic) 활성을 가지는 것으로 보인다. 최근 펜타미딘은 PRL1, -2 및 3 포스포타아제 (Pathak 등, 2002) 및 타이로신 포스파타아제의 유능한 억제제이고, 그것의 과발현은 인간에서 신생물종양성 악성 종양과 관련이 있다는 것이 설명되었다. 반면, 펜타미딘은 DNA 의 작은 홈(minor groove)에 결합하고(Puckowska 등, 2004), 유전자 발현 및/또는 DNA 합성의 방해를 통해 그 활성을 발휘할 수 있다는 것이 설명되었다.
첨부된 실험은 다음을 보인다:
- 펜타미딘 및 또한 화학식 Ⅰ의 화합물은 모두 세포 주기중 G2/M 에 세포를 유지시킴.
- 펜타미딘 및 화학식 Ⅰ의 화합물의 조합은, 세포 증식에 부가적 내지 시너지 활성을 가짐.
다른 적합한 펜타미딘 동족체는 스틸바미딘 (G-1) 및 하이드록시스틸바미딘 (G-2) 및 이의 인돌 동족체 (일례로 G-3)를 포함한다:
Figure 112006042614827-pct00050
.
각 아미딘 단위는 상기 R8 및 R11 에 대해 정의된 단위 중 하나에 의해 서로에 대해 독립적으로 교체될 수 있다. 벤즈이미다졸 및 펜타미딘의 경우, 스틸바미딘, 하이드록시스틸바미딘의 염 및 인돌 유도체 또한 본 발명에 따른 방법에 적합하다. 바람직한 염은 예를 들어, 디하이드로클로라이드 및 메탄-설포네이트 염을 포함한다.
그러나, 다른 동족체들은, 전문이 참고 문헌으로 첨가된, 미국 특허 제 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 및 6,326,395 또는 출판 번호 제 US　2002/0019437 A1의 미국 특허 출원에 제공된 화학식에 속하는 것이다.
예시 동족체는 하기를 포함한다: 1,5-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,3-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,4-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,5-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,4-비스(4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,3-비스(4'-(4-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-하이드록시아미디노)페녹시)프로판, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란 비스아미드 옥심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란 비스-O-메틸아미드 옥심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란 비스-O-에틸아미드 옥심, 2,8-디아미디노디벤조티오펜, 2,8-비스(N-이소프로필아미디노)카르바졸, 2,8-비스(N-하이드록시아미디노)카르바졸, 2,8-비스(2-이미다졸리닐)디벤조티오펜, 2,8-비스(2-이미다졸리닐)-5,5-디옥소디벤조티오펜, 3,7-디아미디노디벤조티오펜, 3,7-비스(N-이소프로필아미디노)디벤조티오펜, 3,7-비스(N-하이드록시아미디노)디벤조티오펜, 3,7-디아미노디벤조티오펜, 3,7-디브로모디벤조티오펜, 3,7-디시아노디벤조티오펜, 2,8-디아미디노디벤조푸란, 2,8-디-(2-이미다졸리닐)디벤조푸란, 2,8-디-(N-이소프로필아미디노)디벤조푸란, 2,8-디-(N-하이드록실아미디노)디벤조푸란, 3,7-디-(2-이미다졸리닐)디벤조푸란, 3,7-디-(이소프로필아미디노)디벤조푸란, 3,7-디-(A-하이드록실아미디노)디벤조푸란, 2,8-디시아노디벤조푸란, 4,4'-디브로모-2,2'-디니트로비페닐, 2-메톡시-2'-니트로-4,4'-디브로모비페닐, 2-메톡시-2'-아미노-4,4'-디브로모비페닐, 3,7-디브로모디벤조푸란, 3,7-디시아노디벤조푸란, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 2,5-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 2,6-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]피리딘, 1-메틸-2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 1-메틸-2,5-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 1-메틸-2,5-비스[5-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 2,6-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피리딘, 2,6-비스[5-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)-2-벤즈이미다졸릴]피리딘, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스(5-N-이소프로필아미디노-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스(4-구아닐페닐)푸란, 2,5-비스(4-구아닐페닐)-3,4-디메틸푸란, 2,5-디-p-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딜)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]푸란, 2,5-[비스{4-(2-테트라하이드로피리미디닐)}페닐]p-(톨릴옥시)푸란, 2,5-[비스{4-(2-이미다졸리닐)}페닐]-3-p-(톨릴옥시)푸란, 2,5-비스{4-[5-(N-2-아미노에틸아미도)벤즈이미다졸-2-일]페닐}푸란, 2,5-비스[4-(3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)페닐]푸란, 2,5-비스(4-N,N-디메틸카르복스하이드라지도페닐)푸란, 2,5-비스{4-[2-(N-2-하이드록시에틸)이미다졸리닐]페닐}푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]푸란, 2,5-비스{4-[3-(디메틸아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스[2-(이미다졸리닐)페닐]-3,4-비스(메톡시메틸)푸란, 2,5-비스[4-N-(디메틸아미노에틸)구아닐]페닐푸란, 2,5-비스{4-[(N-2-하이드록시에틸)구아닐]페닐}푸란, 2,5-비스[4-N-(사이클로프로필구아닐)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N,N-디에틸아미노프로필)구아닐]페닐푸란, 2,5-비스{4-[2-(N-에틸이미다졸리닐)]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-펜틸구아닐)]}페닐푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]-3-메톡시푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]-3-메틸푸란, 비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,2-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,3-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-부탄, 1,8-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]옥탄, 트랜스-1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]에텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2,3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1,3-부타디엔, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-메틸-1,3-부타디엔, 비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 1,2-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,3-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2,3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1,3-부타디엔 및 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-메틸-1,3-부타디엔, 2,4-비스(4-구아닐페닐)피리미딘, 2,4-비스(4-이미다졸린-2-일)피리미딘, 2,4-비스[(테트라하이드로피리미디닐-2-일)페닐]피리미딘, 2-(4-[N-i-프로필구아닐]페닐)-4-(2-메톡시-4-[N-i-프로필구아닐]페닐)피리미딘, 4-(N-사이클로펜틸아미디노)-1,2-페닐렌디아민, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다졸릴]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다졸릴]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다졸릴]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다졸릴]피롤, 1-메틸-2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다졸릴]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다졸릴]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다졸릴]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다졸릴]티오펜, 2,6-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다졸릴]피리딘, 2,6-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다졸릴]피리딘, 4,4'-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다졸릴]-1,2-디페닐에탄, 4,4'-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다졸릴]-2,5-디페닐푸란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다졸릴]벤조[b]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-사이클로펜틸아미디노)벤즈이미다졸릴]벤조[b]푸란, 2,7-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다졸릴]플로린, 2,5-비스[4-(3-(N-모르폴리노프로필)카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(2-N,N-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N-디메틸아미노프로필카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N-메틸-3-N-페닐아미노프로필카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N8,N11-트리메틸아미노프로필카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[3-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3-(N-이소프로필아미디노)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3-[(N-(2-디메틸아미노에틸)아미디노]페닐푸란, 2,5-비스[4-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-티오에틸카르보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-벤질옥시카르보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-플루오로)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-메톡시)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(1-아세트옥시에톡시카보닐)아미디노페닐]푸란 및 2,5-비스[4-(N-(3-플루오로)페녹시카보닐)아미디노페닐]푸란. 상기 화합물 중 하나의 제조 방법은 미국 특허 제 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 및 6,326,395 호 또는 출판 번호 제 US 2002/0019437 A1 호인 미국 특허 출원에 기재되어 있다.
펜타미딘 대사산물도 유사하게, 본 발명에 따른 항증식제 조합에 적합하다. 펜타미딘은 신체내에서 빠르게 7 가지 이상의 1차 대사산물로 대사된다. 이러한 대사산물 중 일부는 펜타미딘과 공통된 하나 이상의 활성을 가진다. 펜타미딘 대사산물은 벤즈이미다졸 또는 그 동족체와 조합될 때 항증식성 활성을 가진다.
7 가지의 펜타미딘 동족체는 하기에 보여진다:
Figure 112006042614827-pct00051
Figure 112006042614827-pct00052
화학식 Ⅰ및 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그 동족체 및 그 대사산물의 본 발명에 따른 조합은 신생물 종양의 치료에 적합하다. 병용 치료는 단독 또는 다른 치료와 병용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 수술, 방사선 조사, 화학 치료, 생물학적 치료). 부가적으로, 신생물 종양 발생의 위험이 더 큰 사람(예를 들어, 유전적 성향 있는 사람 또는 전에 신생물 종양이 있었던 사람)에게 신생물 종양의 형성을 억제 또는 지연시키기 위해 예방 치료를 수행할 수 있다.
본 발명은 유사하게 키네신 ATP아제 Eg5/KSP와 화학식 Ⅴ의 화합물, 펜타미딘, 그 동족체 및/또는 그 대사산물과의 조합과도 관련이 있다.
병용되는 각 화합물의 투여의 복용량 및 빈도는 독립적으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 한 화합물은 하루에 3번 경구 투여될 수 있고, 이때 두 번째 화합물은 하루에 1번 근육 내 투여될 수 있다. 또한 화합물을 함께 제형화시켜 두 화합물을 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항증식제 조합은 또한 약학적 패키지의 성분으로 제공될 수 있다. 두 약제는 함께 또는 분리되어 개별적 복용량으로 제형화 될 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은, 화학식 Ⅰ 및 Ⅴ의 화합물을 항증식제와 병용하여 투여함으로써 암과 같은 신생물 종양을 가지는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 적합한 항증식제는 표 1 에 제공된 것을 포함한다.
상기 및 하기에 모든 온도는 ℃로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적인 마무리 작업"은 하기를 의미한다: 필요하다면, 물을 첨가하고, 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라 pH를 2 내지 10 사이의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격법) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
APCI-MS(대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)+
실시예 1
Figure 112009076721893-pct00254
a. 트리플루오로아세트산 (TFA) 존재 하에서의 반응
아세토니트릴 중의 4-tert -부틸아닐린의 TFA 염의 용액(4-tert -부틸아닐린 (0.50 g, 3.35　mmol)을 아세토니트릴 (4　ml)에 넣고, 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 TFA (0.38 g, 3.35　mmol)를 천천히 첨가하였음)을 , 0℃로 냉각시킨, 아세토니트릴 (2　ml) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.41 g, 3.35　mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.28 g, 3.35　mmol)의 용액에 빠르게 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 60 분 더 교반하였다. 반응 용액을 건조될 때까지 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 무색의 고체(620　mg, 1.84　mmol, 55%)를 수득하였고, 이는 해당 라세믹 트랜스/시스 화합물이 13:1 비율인 이성질체 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
시스/트랜스 이성질체를 분리하기 위해서, 고체를 이소프로판올 (20 ml) 중의 0.1 N HCl에 넣고, 디에틸 에테르 및 사이클로헥센을 각각 100 ml 씩 첨가하고, 혼합물을 밤새 4 ℃에서 결정화시켰다. 무색 고체를 여과 제거하고, 소량의 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 570　mg (1.52　mmol)의 무색 화합물 rac-1 하이드로클로라이드를 수득하였다. 모액(mother liquor)이 건조될 때까지 로타리 증발기에서 증발시키고, 시스 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 하이드로클로라이드 (70　mg, 0.19　mmol의 무색 고체)로 전환시켰다.
상대적으로 소량의 rac-1 및 rac-2를 키랄 HPLC(2x Chiralpak AD 20 ㎛, 용리제: 메탄올)을 통해 해당 거울상체로 분리시키고, 다시 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
b. 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP) 존재 하에서의 반응
더 높은 수율의 시스 이성질체를 수득하기 위해서, TFA 대신 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP)을 사용하였다.
4-tert -부틸아닐린 (0.50 g, 3.35　mmol), 3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.41 g, 3.35　mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.28 g, 3.35　mmol)을 아세토니트릴 (1　ml)에 용해시키고, HFIP (0.56 g, 3.35　mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가적으로 60 분 및 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액이 건조될 때까지 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 분리시켜, 무색의 고 체(485　mg, 1.44　mmol, 43%)를 수득하였고, 이는 해당 라세믹 트랜스/시스 화합물이 1:1.6 비율인 이성질체 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
이성질체의 분리는 a.) 아래에 설명된 바와 같이 수행되었다.
c. 비스무트(III) 클로라이드 존재 하에서의 반응
아세토니트릴 (1　ml) 중에 각각 용해된 3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.41 g, 3.35　mmol) 및 4-tert -부틸아닐린 (0.50 g, 3.35　mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (2　ml) 중의 BiCl3 (0.21 g, 0.67　mmol) 및 무수 소듐 설페이트 (0.40 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.28 g, 3.35　mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 추가적으로 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과물이 건조될 때까지 증발시켰고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색의 고체(850　mg, 2.51　mmol, 75%)를 수득하였는데, 이는 해당 라세믹 트랜스/시스 화합물이 1:1.1 비율인 이성질체 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
이성질체의 분리는 a.) 아래에 설명된 바와 같이 수행되었다.
d. 이테르븀(III) 트리플레이트 존재 하에서의 반응
아세토니트릴 (1　ml) 중에 각각 용해된 3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.41 g, 3.35　mmol) 및 4-tert -부틸아닐린 (0.50 g, 3.35　mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (2　ml) 중의 Yb(OTf)3 (0.42 g, 0.67　mmol) 및 무수 소듐 설페이트 (0.40 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 3,4-디 하이드로-2H-피란 (0.28 g, 3.35　mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 추가적으로 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과물이 건조될 때까지 증발시켰고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색의 고형(780　mg, 2.31　mmol, 69%)을 수득하였는데, 이는 해당 라세믹 트랜스/시스 화합물이 1:1.3 비율인 이성질체 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
이성질체의 분리는 a.) 아래에 설명된 바와 같이 수행되었다.
e. 스칸듐(III) 트리플레이트 존재 하에서의 반응
아세토니트릴 (1　ml) 중에 각각 용해된 3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.41 g, 3.35　mmol) 및 4-tert -부틸아닐린 (0.50 g, 3.35　mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (2　ml) 중의 Sc(OTf)3 (0.33 g, 0.67　mmol) 및 무수 소듐 설페이트 (0.40 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 3,4-디하이드로-2H-피란 (0.28 g, 3.35　mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 추가적으로 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과물이 건조될 때까지 증발시켰고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색의 고체(620　mg, 1.84　mmol, 55%)를 수득하였는데, 이는 해당 라세믹 트랜스/시스 화합물의 이성질체 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
이성질체의 분리는 a.) 아래에 설명된 바와 같이 수행되었다.
f. 세륨(IV) 암모늄 니트레이트 (CAN) 존재 하에서의 반응
CAN (0.37 g, 0.67　mmol)을 실온에서, 아세토니트릴 (1　ml) 중의 3-하이드록 시벤즈알데하이드 (0.41 g, 3.35　mmol), 4-tert -부틸아닐린 (0.50 g, 3.35　mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(0.28 g, 3.35　mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가적으로 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 건조될 때까지 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 무색의 고체(237　mg, 0.70　mmol, 21%)를 수득하였는데, 이는 해당 라세믹 트랜스/시스 화합물이 5:1 비율인 이성질체 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
실시예 2
Figure 112006042614827-pct00054
a. 트리플루오로아세트산 (TFA) 존재 하에서의 반응
아세토니트릴 중의 4-티오시아나토아닐린의 TFA 염 용액(티오시아나토아닐린 (0.46 g, 3.06　mmol)을 아세토니트릴 (4　ml)에 넣고, 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 TFA (0.35 g, 3.06　mmol)를 천천히 첨가하였음)을, 0℃로 냉각시킨, 아세토니트릴 (2　ml) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드 (0.37 g, 3.06　mmol) 및 1-비닐-2-피 롤리돈 (0.34 g, 3.06　mmol)의 용액에 빠르게 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 추가적으로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발시키고, 소량의 에틸 아세테이트를 사용하여 취하고, 디에틸 에테르를 사용하여 결정화하여, 무색의 고체(390　mg, 1.06　mmol, 35%)를 수득하였고, 이는 시스 이성질체인 것으로 밝혀졌다.
시스/트랜스 이성질체를 분리하기 위해서, 여과물이 건조될 때까지 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트랜스 이성질체를 무색의 고체(160　mg, 0.44　mmol, 14%)로 수득하였다.
상대적으로 소량의 rac-3 및 rac-4를 키랄 HPLC(2x Chiralpak AD 20 ㎛, 용리제: 메탄올)을 통해 해당 거울상체로 분리시키고, 다시 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
본 발명에 따른 하기의 화합물은, 해당 전구체를 사용하여 유사하게 수득하였다. 지시된 체류 시간은 하기의 조건 하에서 수득하였다.
방법 A
Merck Hitachi LaChrom
구배 9 분
유속 : 1.5　ml/분 80:20 내지 0:100 (6 분 이내)에서 부터, 0:100 (1 분),
80:20(1 분 이내)로 돌아옴, 물/아세토니트릴
물 + TFA (0.1 부피%)
아세토니트릴 + TFA (0.1 부피%)
컬럼 : LichroCART 125-4 RP-LiChrospher 60, RP-select-B (5　㎛/ 60　mm)
파장 : 220 nm
방법 B:
Merck Hitachi LaChrom
구배 9 분
유속 : 1.5　ml/분 80:20 내지 0:100 (6 분 이내)에서 부터, 0:100 (1 분),
80:20로 돌아옴 (0.8 분 이내), 물/아세토니트릴
물 + TFA (0.1 부피%)
아세토니트릴 + TFA (0.1 부피%)
컬럼 : Lichrospher RP-select-B (5　㎛/ 125　mm)
파장 : 220 nm
방법 C:
Agilent 1100 Series
구배 3.5 분
유속 : 2　ml/분 80:20 내지 0:100 (2.3 분 이내)에서 부터, 0:100 (0.5 분), 80:20로 돌아옴, 물/아세토니트릴
물 + TFA (0.1 부피%)
아세토니트릴 + TFA (0.1 부피%)
컬럼 : β 시험 리서치 샘플, Chromolith Performance RP-18e
(3 ㎛/100　mm)
파장 : 220 nm
실시예 3 - 654
Figure 112006042614827-pct00055
Figure 112006042614827-pct00056
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삭제
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.
Figure 112006042614827-pct00127
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Figure 112006042614827-pct00129
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Figure 112006042614827-pct00184
Figure 112006042614827-pct00185
실시예 562 내지 654로부터의 화학식 Ⅰ의 화합물은, 본 발명에 따른 증가된 활성을 지니기 때문에 특히 바람직하다.
실시예 A: 어세이 I
본 발명에 따른 화합물의 효능은, 예를 들어, 피루베이트 키나아제 (PK) 및 연이은 NADH-의존 락테이트 탈수소화효소(LDH)에의 커플링을 통한 ADP에서 ATP로의 생성물의 효소 재생으로 측정되는 Eg5 ATP아제 활성을 통해 결정할 수 있다. 반응은 NADH-의존 LDH에의 커플링을 통한 340 nm 에서의 흡광도의 변화로 모니터할 수 있다. ATP의 재생은 기질 농도가 일정하도록 계속적으로 보장한다. 시간 단위당 흡광도의 변화는 도해적으로 분석되고, 반응에서 시각적으로 선형인 영역에서 선형 회귀분석을 수행하였다.
실시예 B: 어세이 II
항원생동물성(antiprotozoic) 펜타미딘 및 키네신 ATP아제 Eg5/KSP의 억제제의 조합은, 결장 암종 세포주 HCT116과의 세포 증식 시험에서 증가된 억제 효과를 야기한다. Eg5 억제제는 ATP아제 활성에 불리한 영향을 끼치고, 스핀들 극 분리에서의 오류로 세포 주기의 경로를 억제한다.
화학식 Ⅴ의 화합물 및/또는 표 1로 부터의 약제와 조합된 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 효능 결정은 조합 어세이에서 하기와 같이 보일 수 있다:
규정된 세포주 (HCT116, Colo 205, MDA-MB 231 등)의 103 내지 104 세포를, 96-웰 마이크로 타이터 플레이트의 각 웰에 접종하고, 표준 조건하에서 밤새 배양하였다. 시험할 조합 물질을 위해, DMSO중의 10-50 mM 저장용액을 제조하였다. 개별 물질의 희석 시리즈(일반적으로 3배 희석 시리즈)를, DMSO 최종 농도를 0.5% (v/v)로 유지하면서, 피펫 도식의 형태로 서로 조합하였다(하기의 도식 참조). 다음날 아침, 물질 혼합물을 세포에 첨가하고, 이를 배양 조건하에 추가적으로 48 시간 동안 항온배양하였다. 배양의 마지막에 세포의 크리스탈 바이올렛 염색을 수행하였다. 고정된 세포로부터 크리스탈 바이올렛을 추출한 후, 분광 광도계로 550 nm 에서의 흡광도를 측정하였다. 이는 존재하는 점착 세포의 수량 측정으로 사용할 수 있다.
[도식]
Figure 112006042614827-pct00186
하기의 결과는, 본 발명에 따른 화합물 Ⅰ12 화합물에 의한 세포 주기의 억제 징후를 예로써 제공한다.
Figure 112006042614827-pct00187
개별 실험에서의 모나스테롤 및 펜타미딘:
- HCT116 세포를 화합물의 소정 농도로 24 시간 동안 처리하고, 처리된 세포 개체군의 DNA 포함량을 결정하기 위해 BD-FACS 스캔으로 프로피듐 요오다이드 분석을 하였다. G0/G1 상(복제되지 않은 DNA), S 상 (DNA 복제 상) 및 G2/M 상 (유사분열 전 복사된 DNA)에 있는 세포의 백분률이 보여진다. 각 농도에 대해 10,000 회 씩 계수하였다. G2/M 증가에서의 두드러진 변화가 명백하였다.
Ⅰ12(본 발명에 따른 Eg5 억제제)
Figure 112006042614827-pct00188
모나스트롤(이전기술에서의 Eg5 억제제)
Figure 112006042614827-pct00189
펜타미딘 이소티오네이트
Figure 112006042614827-pct00190
하기의 결과는, 본 발명에 따른 화합물 Ⅰ12 화합물 또는 조합 실험에서의 모나스테롤 및 펜타미딘에 의한 세포 주기의 억제 징후를 예로써 제공한다.
병용 치료: Ⅰ12 플러스 펜타미딘
HCT116 세포를 96-웰 플레이트에 2500 또는 5000 세포/웰의 밀도로 37 ℃에서 밤새 항온배양하였다. 다음날, 펜타미딘 및 지시된 화합물의 농도 매트릭스를 첨가하였고, 세포를 추가적으로 48 시간 동안 항온배양하였다. 이후 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 염료 추출후, 흡광도를 측정하였다. 흡광도 수치는 웰 내의 세포의 개수를 반영한다.
Figure 112006042614827-pct00191
결과:
상부 매트릭스: OD550 nm 바탕 보정
중앙 매트릭스: 대조군의 % (100% 수치는 비히클 처리 세포 마이너스 바탕 신호를 의미함)
하부 영역: -배(fold) 억제 수치(즉, 100%/x% 수치는 증식의 -배 억제를 의미함)
Figure 112006042614827-pct00192
데이터의 도식 표시:
데이터는 도 1에 농도 곡선(각 선은 소정의 펜타미딘 농도에서의 한 곡선을 나타냄)으로 표시되었다.
병용 치료: 모나스트롤 플러스 펜타미딘
Figure 112006042614827-pct00193
결과:
상부 매트릭스: OD550 nm 바탕 보정
중앙 매트릭스: 대조군의 % (100% 수치는 비히클 처리 세포 마이너스 바탕 신호를 의미함)
하부 영역: -배 억제 수치(즉, 100%/x% 수치는 증식의 -배 억제를 의미함)
[표 3]
Figure 112006042614827-pct00194
데이터의 도식 표시:
데이터는 도 2에 농도 곡선(각 선은 소정의 펜타미딘 농도에서의 한 곡선을 나타냄)으로 표시되었다.
하기의 실시예는 약제와 관련이 있다:
실시예 C: 주사 약병
2회 증류수 3 L 중의 화학식 I 의 활성 성분 100g 및 디(di)소듐 하이드로젠포스페이트 5 g의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 살균 여과하고, 주사 약병으로 옮긴 후, 살균 조건하에서 냉동 건조하고 살균 조건하에서 밀봉하였다. 각 주사 약병은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 D: 좌약
대두 레시틴 100 g 과 화학식 Ⅰ의 활성 성분 20 g의 혼합물 및 코코아 버터 1400g을 용융시켜, 주형에 부어 넣고, 냉각되도록 방치하였다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 E: 용액
2회증류수(bidistilled water) 940 ml 중의 화학식 Ⅰ의 활성 성분 1 g, NaH2PO4 ?2 H2O 9.38　g, Na2HPO4 ?12 H2O 28.48　g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g의 용액을 제조하였다. pH를 6.8 로 조정하고, 용액을 1L로 만들고, 방사선 조사하여 살균하였다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 F: 연고
화학식 Ⅰ의 활성 성분 500 mg 을 바셀린 99.5 g과 무균 조건하에서 혼합하였다.
실시예 G: 정제
화학식 Ⅰ의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 을 통상적인 방식으로 압축하여 각 정제가 10 mg의 활성 성분을 포함하도록 정제를 수득하였다.
실시예 H: 당의정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고, 연이어 과당, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 색소로 코팅하는 통상적인 방식으로 코팅하였다.
실시예 I: 캡슐
화학식 Ⅰ의 활성 성분 2 kg을, 각 캡슐이 20 mg의 활성 성분을 포함하는 통상적인 방법으로, 경질의 젤라틴 캡슐에 혼입시켰다.
실시예 J: 앰플
2회증류수 60 L 중의 화학식 Ⅰ의 활성 성분 1kg 용액을 살균 여과하고, 앰플에 옮긴 후, 살균 조건하에서 냉동 건조시키고, 살균 조건하에서 밀봉하였다. 각 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 포함한다.
도 1
표 2 로부터의 데이터의 도식 표시:
데이터는 화학식 Ⅰ12의 물질의 농도 곡선으로 표시되었다. 각 선은 소정의 펜타미딘 농도에서의 한 곡선을 나타낸다.
도 2
표 3 으로부터의 데이터의 도식 표시:
데이터는 모나스트롤 물질의 농도 곡선으로 표시되었다. 각 선은 소정의 펜타미딘 농도에서의 한 곡선을 나타낸다.
도 3 내지 도 25
화학식 Ⅰ의 대표 화합물의 NMR 스펙트럼.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 약학적으로 사용가능한 이의 토토머, 이의 염, 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물:
    Figure 112011064958165-pct00195
    [식 중,
    W 는 CH를 나타내고,
    R1 은 A, -CF3, -OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal 또는 SCF3를 나타내고,
    R2 는 F 또는 H를 나타내고,
    R3 는 H, A 또는 Hal을 나타내고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
    R5 는 R4 와 함께 하기의 의미 중 하나를 채택하고:
    Figure 112011064958165-pct00255
    ,
    Ra 는
    Figure 112011064958165-pct00263
    Figure 112011064958165-pct00264
    Figure 112011064958165-pct00265
    Figure 112011064958165-pct00266
    Figure 112011064958165-pct00267
    Figure 112011064958165-pct00268
    OR, NHR, NR2, NR(CH2)n-아릴, NR(CH2)nOR, COOR, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nNHCOOR]CO-아릴, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nX(CH2)nOH, O(CO)NR(CH2)nOR, O(CO)(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-아릴, N(R)(CH2)nN(R)COOR, OSO2A, OCH2(CH2)nNR2, Hal, NCOOR, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-아릴, 또는 N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n-아릴을 나타내고,
    아릴은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들 각각은 비치환 또는 Hal, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH로 단일-, 이중- 또는 삼중 치환되고,
    R 은 H 또는 A를 나타내고, 제미날 라디칼 R인 경우에는 -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)2-X-(CH2)2, 또는 -(CH2)2-Z-(CH2)n를 나타내고,
    A 는 C1-10 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬을 나타내고, 하나 이상의 H 원자가 Hal로 대체될 수 있고,
    X 는 O, S 또는 NR을 나타내고,
    Z 는 X, CHCONH2, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, N(CH2)nOH, CHNH2, C(OH)R, CHNCOR, N(CH2)nCOOR 또는 CH(CH2)nX(CH2)n-아릴을 나타내고,
    R6 은 각각 비치환 또는 Hal, NO2, CN, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 또는 A로 단일- 또는 다중 치환된, 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜, 푸릴 또는 티에닐을 나타내고,
    R7 은 H 또는 A를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2를 나타내고,
    n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7을 나타내고,
    단, 하기 화합물은 제외됨:
    5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린,
    7-클로로-5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린,
    9-클로로-5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린,
    7-메틸-5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린,
    10-클로로-5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린,
    9,10-디클로로-5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린,
    8-클로로-5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린,
    8,9-디클로로-5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린,
    4-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-푸로[3,2-c]퀴놀린,
    6-메틸-4-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-푸로[3,2-c]퀴놀린,
    8-클로로-4-페닐-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-푸로[3,2-c]퀴놀린,
    9-메틸-5-페닐-3,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린, 및
    4-페닐-8-메틸-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-푸로[3,2-c]퀴놀린].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 하부 화학식의 화합물:
    Figure 112011064958165-pct00269
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 약학적으로 사용가능한 이의 염의 제조 방법으로, 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물; 및 화학식 Ⅳ의 화합물, 이의 이중결합 이성질체 또는 이들의 혼합물과 반응시켜, H를 나타내는 라디칼 R7 이 H 이외의 의미를 가지는 라디칼 R7 으로 전환되고, 화학식 Ⅰ의 염기 또는 산이 그 염 중 하나로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112011064958165-pct00258
    ,
    [식 중, R1, R2 및 R3는 제 1 항 또는 제 2 항에 지시된 의미를 가짐];
    Figure 112011064958165-pct00259
    ,
    [식 중, R6는 제 1 항 또는 제 2 항에 지시된 의미를 가짐];
    Figure 112011064958165-pct00260
    [식 중, R4 및 R5는 제 1 항 또는 제 2 항에 지시된 의미를 가짐].
  4. 제 3 항에 있어서, 반응이 양성자 산 또는 루이스 산의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 반응이 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로이소프로판올, 비스무트(III) 클로라이드, 이테르븀(III) 트리플레이트, 스칸듐(III) 트리플레이트 또는 세륨(IV) 암모늄 니트레이트의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 하나 이상의 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 펜타미딘 또는 이의 염을 포함하는 혼합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물; 약학적으로 사용가능한 이의 염; 이의 토토머; 이의 입체이성질체; 또는 이들의 혼합물; 또는 하나 이상의 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 펜타미딘 또는 이의 염을 포함하는 혼합물을 포함하는, 암 질병의 치료 및 예방용 약제.
  8. 제 7 항에 있어서, 암 질병이 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부(head and neck), 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 후두 및 폐 종양의 군에서 선택되는 종양과 관련된, 약제.
  9. 제 8 항에 있어서, 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 유방 암종 및 결장 암종의 군에서 유래하는, 약제.
  10. 제 7 항에 있어서, 치료될 암 질병이 혈액 또는 면역계의 종양인, 약제.
  11. 제 10 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및 만성 림프성 백혈병의 군에서 유래하는, 약제.
  12. 치료적으로 유효량의 펜타미딘 또는 이의 염과 함께, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 사용가능한 이의 염을 포함하고, 화학식 I의 화합물, 및 펜타미딘 또는 이의 염을 동시에 또는 서로에 대해 14일 이내에, 종양 또는 기타 과다중식성 세포의 성장 억제에 충분한 양을 투여하는, 종양 치료용 약제.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기의 하부 화학식 IA3의 화합물:
    Figure 112012022483983-pct00270
    [식 중, R, R1, R2, R3, R6 및 R7 은 제 1 항에 지시된 의미를 가짐].
  14. 제 1 항에 있어서, 하기의 하부 화학식 IA4의 화합물:
    Figure 112012022483983-pct00271
    [식 중, Ra, R1, R2, R3, R6 및 R7 은 제 1 항에 지시된 의미를 가짐].
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