Ähnliche
Verbindungen sind z.B. in Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858,
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882,
J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J.
Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223,
US2003149069A1 beschrieben,
sind aber nicht im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen genannt und/oder
enthalten nicht die erfindungswesentlichen Merkmale.
ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
Die
Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R
1,
R
2, R
3 unabhängig voneinander
H, A, Aryl, Heteroaryl, Hal, -(CY
2)
n-SA,
-(CY
2)
n-SCF
3, -(CY
2)
n-SCN, -(CY
2)
n-CF
3, -(CY
2)
n-OCF
3,
Cycloalkyl, -SCH
3, -SCN, -CF
3,
-OCF
3, -OA, -(CY
2)
n-OH, -(CY
2)
n-CO
2R, -(CY
2)
n-CN, -(CY
2)
n-Hal, -(CY
2)
n-NR
2,
(CY
2)
n-OA, (CY
2)
n-OCOA, -SCF
3, (CY
2)
n-CONR
2, -(CY
2)
n-NHCOA, -(CY
2)
n-NHSO
2A
Y H,
A, Hal
A Alkyl oder Cycloalkyl
Hal F, Cl, Br oder I
R
H oder A, bei gemimalen Resten R zusammen auch -(CH
2)
5-, -(CH
2)
4- oder -(CH
2)
2-NR-(CH
2)
2,
R
4, R
5 unabhängig
voneinander H oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch
OR, NO
2, Hal, CF
3, OCF
3, CN, NR
2 oder SR,
Aryl oder Heteroaryl substituiertes N-Pyrolidon, -X-(CH
2)
2OR, -X-(CH
2)
2NR
2 oder zusammen
-X(CR
2)
2-, -X-(CR
2)
3-, -X-(CHCH
2OR)(CH
2)
2-, -X-(CHCH
2NR
2)(CH
2)
2-, -X(CH
2)
2NR
2, -(CR
2)
3-, -(CR
2)
4-, -CR=CR-CR=CR-
X
O, S oder NR
R
6 unsubstituiertes oder
einfach oder mehrfach durch Aryl oder Heteroaryl, das durch Hal,
NO
2, CN, A, OR, OCOR, NR
2,
CF
3, OCF
3, OCH(CF
3)
2 substituiert
sein kann, Hal, NO
2, CN, OR, A, -(CY
2)
n-OR, -OCOR, -(CY
2)
n-CO
2R,
-(CY
2)
n-CN oder
-(CY
2)
n-NR
2 substituiertes Aryl oder Heteroaryl,
R
7 (C=O)-R, (C=O)-NR
2,
(C=O)-OR, H oder A
und
n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7
bedeuten,
sowie
ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze
und Stereoisomere, einschließlich
deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand
der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren),
die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate
und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen
werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die
Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft
ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter
pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter
Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel
I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen
gespalten werden.
Hierzu
gehören
auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen,
wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der
Ausdruck "wirksame
Menge" bedeutet
die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes,
die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe,
System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher
oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus
bedeutet der Ausdruck "therapeutisch
wirksame Menge" eine
Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte
Heilbehandlung, Heilung, Prävention
oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines
Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen
oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines
Leidens oder einer Störung.
Die
Bezeichnung "therapeutisch
wirksame Menge" umfaßt auch
die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion
zu erhöhen.
Gegenstand
der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen
der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1,
1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
Besonders
bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Gegenstand
der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze
sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I nach den Patentansprüchen
sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate
und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung
der Formel II
worin R
1,
R
2 und R
3 die oben
angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
III
worin
R
6 die
oben angegebene Bedeutung aufweist,
und
mit einer Verbindung
der Formel III, dessen Doppelbindungsisomer (E-Isomer) oder deren Mischungen
worin R
4 und
R
5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bevorzugt
in Gegenwart einer Protonensäure
oder Lewis-Säure
wie z.B. Trifluoressgsäure,
Hexafluorisopropanol, Bismut(III)chlorid,
Ytterbium(III)triflat,
Scandium(III)triflat oder Cerammonium(IV)nitrat umsetzt,
und
gegebenenfalls nach üblichen
Methoden für
R
7 einen anderen Rest als H einführt.
Vorzugsweise
werden die nach dem oben beschriebenen Verfahren gegebenenfalls
erhaltenen Gemische von Diastereomeren und Enantiomeren der Verbindungen
der Formel I durch Chromatographie oder Kristallisation aufgetrennt.
Gegebenenfalls
werden die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Basen
und Säuren der
Formel I in ihre Salze umwandelt.
Vor-
und nachstehend haben die Reste R, R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, X, Y und n die bei der Formel I angegebenen
Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich
etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten einzelner
Reste innerhalb einer Verbindung nehmen die Reste unabhängig voneinander
die angegebenen Bedeutungen an.
A
bedeutet Alkyl, ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt,
und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise
Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder
tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-,
1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder
4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl,
1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl,
1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A
bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6
C-Atomen, vorzugsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl. A
bedeutet auch Cycloalkyl.
Cycloalkyl
bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl
oder Cycloheptyl.
R1 bedeutet vorzugsweise A, CF3,
OCF3, SA, SCN, CH2CN,
-OCOA, Hal, SCF3, bevorzugt auch t-Butyl,
-CH(CH3)CH2CH3, Isopropyl, Ethyl oder Methyl. Insbesondere
bedeutet R1 t-Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF3, Methyl, Br, Cl, SCF3,
CH(CH3)CH2CH3, n-Propyl, OCH3,
SCH3, n-Butyl, -SCN, CH2CN.
Besonders bevorzugt bedeutet R1 t-Butyl,
Isopropyl, Ethyl oder CF3.
R2 bedeutet bevorzugt Hal, A oder OA, insbesondere
Br, Cyclopropyl, OCH3. Weiterhin sind insbesondere
bevorzugt H oder F.
R3 bedeutet vorzugsweise H oder A, insbesondere
H. R3 steht bevorzugt in 5-Position. Insbesondere bedeutet
R3 H oder F.
In
besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen R2 und R3 gleichzeitig
die Bedeutung H auf. In weiteren bevorzugten Verbindungen der Formel
I weist einer der Reste R2 und R3 die Bedeutung H und der andere Rest die
Bedeutung F auf.
R
4 bedeutet bevorzugt eine der folgenden Gruppen,
sofern R
5 H bedeutet:
R
5 bedeutet vorzugsweise H oder nimmt zusammen
mit R
4 eine der folgenden Bedeutungen an:
worin
X und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Besonders
bevorzugt nimmt R
4 zusammen mit R
5 eine der folgenden Bedeutungen an:
worin R die oben angegeben
Bedeutung aufweist.
R
6 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes
oder einfach oder mehrfach durch Hal, CN, NO
2,
OH, CF
3, OCH(CF
3)
2, OCOCH
3 oder A
substituiertes Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl oder
Thienyl. Insbesondere bedeutet R
6 eine der
folgenden Gruppen:
worin
Q
O oder S bedeutet, A die oben angegebene Bedeutung aufweist, bevorzugt
aber Methyl bedeutet und Hal bevorzugt F oder Cl bedeutet.
Weiterhin
sind insbesondere Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R
6 eine der folgenden Bedeutungen aufweist:
R7 bedeutet bevorzugt H oder A, insbesondere
H.
Aryl
bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach
durch Hal, A, OH, OA, NH2, NO2,
CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA,
SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder
-OCH2-COOH substituiertes Phenyl, Naphthyl
oder Biphenyl.
Aryl
bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl,
o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl,
o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m-
oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl,
o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-
oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl,
o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder
p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m-
oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-
oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl,
2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-,
2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino-
oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl,
2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl,
2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl,
4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl,
2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl,
3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl,
3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Heteroaryl
bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten
oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, NO2,
NHA, NA2, OA, COOA oder CN substituierten
aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren N-, O- und/oder
S-Atomen.
Heteroaryl
bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten
oder aromatischen Heterocyclus mit einem N, S oder O-Atom, der unsubstituiert
oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, NHA, NA2, NO2, COOA oder Benzyl substituiert sein kann.
Ungeachtet
weiterer Substitutionen, bedeutet unsubstituiertes Heteroaryl z.B.
2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-,
2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder
5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-,
4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl,
weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-,
-3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-
oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder
-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder
-5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl,
Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-,
4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl,
4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl,
2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt
1,3-Benzodioxol-5-yl,
1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Hal
bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt
F oder Cl.
Für die gesamte
Erfindung gilt, daß sämtliche
Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h.
unabhängig
voneinander sind.
Die
Verbindungen der Formel I können
ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen
stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle
diese Formen.
Besonders
bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Teilformeln IA
bis ID:
worin
R,
R
1, R
2, R
6, R
7 und X die oben
angegebenen Bedeutungen aufweisen
und
R
8 H,
CH
2OR oder CH
2NR
2 bedeutet.
Besonders
bevorzugte Verbindungen der Formel IA simd die der Teilformeln IA1
bis IA3:
worin
R, R
1, R
2, R
3, R
6 und R
7 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
In
besonders bevorzugten Verbindungen der Formel IB weist R8 die Bedeutung H auf.
Besonders
bevorzugt stehen die Reste R4 und R5 in cis-Stellung zueinander. Weiterhin bevorzugt
steht der Rest R6 in trans-Stellung zum
Rest R5.
Bevorzugt
ist dabei eine Verbindung der Formel A oder B mit folgender Struktur:
sowie
deren Racemat oder andere Gemische der Enantiomeren.
Dementsprechend
sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen
der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine
der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte
Gruppen von Verbindungen können
durch die folgenden Teilformeln I1 bis I45a ausgedrückt werden:
Die
Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung
werden im übrigen nach
an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur
(z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter
Reaktionsbedingungen, die für
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann
man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die
Ausgangsstoffe können,
falls erwünscht,
auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch
nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel
I umsetzt.
Die
Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel,
bevorzugt in Gegenwart einer Protonensäure oder Lewis-Säure wie
TFA, HFIP, Bismut(III)-Salzen, Ytterhium(III)-Salzen oder CAN. Die
Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
0° und 180°, normalerweise
zwischen 0° und
100°, besonders
bevorzugt zwischen 15° und
35°C.
Als
inerte Lösungsmittel
eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol,
Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen,
1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan;
Nitrile wie Acetonitril; Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie
Ameisensäure
oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische
der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen
der Formel I worin R7 eine andere Bedeutung
als H aufweist, werden vorzugsweise durch Alkylherung oder Azylierung
aus den Verbindungen der Formel I hergestellt, worin R7 H
bedeutet.
Gewünschtenfalls
kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte
Amino- und/oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse
nach üblichen
Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder
KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und
100° erfolgen.
Die
Reduktion eines Esters zum Aldehyd oder zum Alkohol, oder die Reduktion
eines Nitrils zum Aldehyd oder Amin erfolgt nach Methoden wie sie
dem Fachmann bekannt sind und in Standardwerken der organischen
Chemie beschrieben sind.
Die
genannten erfindungsgemäßen Verbindungen
lassen sich in ihrer endgültigen
Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung
auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch
unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen
Säuren und
Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch
unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils
konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine
Carbonsäuregruppe
enthält,
läßt sich
eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer
geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche
Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie
Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B.
Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische
Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze
der Verbindungen der Formel I zählen
ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich
Säureadditionssalze
dadurch bilden, daß man
diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen
und anorganischen Säuren,
z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden
Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl-
und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat,
sowie anderen organischen Säuren
und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat,
Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen
behandelt. Dementsprechend zählen
zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen
der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat,
Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat,
Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,
Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat,
Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat,
Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid,
Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Iodid, Isethionat, Isobutyrat,
Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat,
Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat,
Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat,
3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine
Einschränkung
darstellt.
Weiterhin
zählen
zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-,
Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-,
Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II), Kalium-, Natrium- und Zinksalze,
was jedoch keine Einschränkung
darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind
Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I,
die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen
ableiten, zählen
Salze primärer,
sekundärer
und tertiärer
Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine sowie basischer Ionenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin
(Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol,
2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin,
Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain,
Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin,
Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,
Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin
sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch
keine Einschränkung
darstellen soll.
Verbindungen
der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen
enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-,
Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-C4)Alkylsulfaten,
z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C18)Alkylhalogeniden,
z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid
und -iodid; sowie Aryl-(C1-C4)Alkylhalogeniden,
z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen
Salzen können
sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen
hergestellt werden.
Zu
den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind,
zählen
Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat,
Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin,
Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat,
Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was
jedoch keine Einschränkung
darstellen soll.
Die
Säureadditionssalze
basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt,
daß man die
freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten
Säure in
Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen
der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise
regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem
Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte
physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln;
im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen
freien Basenformen.
Wie
erwähnt
werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der
Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen
und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte
Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte
organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin,
Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin
und Procain.
Die
Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden
dadurch hergestellt, daß man
die freie Säureform
mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt,
wodurch man das Salz auf übliche
Weise darstellt. Die freie Säure
läßt sich
durch In-Kontakt-Bringen
der Salzform mit einer Säure
und Isolieren der freien Säure
auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden
sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug
auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln;
im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren
jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine
erfindungsgemäße Verbindung
mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze
bilden kann, so umfaßt
die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen
zählen
zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium
und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im
Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches
Salz" im vorliegenden
Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung
der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn
diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des
Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die
früher
verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht.
Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch
diesem Wirkstoff erst eine gewünschte
pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht
verfügt
hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug
auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand
der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen,
sowie gegebenenfalls Träger-
und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische
Formulierungen können
in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff
pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit
kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg,
besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung
enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg
und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische
Formulierungen können
in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff
pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen
sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben,
oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten.
Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit
einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren
herstellen.
Pharmazeutische
Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg,
beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem),
rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem
oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem,
intramuskulärem,
intravenösem
oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit
allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt
werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en)
oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An
die orale Verabreichung angepaßte
pharmazeutische Formulierungen können
als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver
oder Granulate; Lösungen
oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten;
eßbare
Schäume
oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder
Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen
dargereicht werden.
So
läßt sich
beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette
oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen
und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol,
Glyzerin, Wasser u.ä.
kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf
eine geeignete feine Größe zerkleinert
und mit einem in ähnlicher
Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat
wie beispielsweise Stärke
oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel,
Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln
werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben
hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform
können
dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang
zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar,
Kalziumcarbonat oder Natiriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt
werden, um die Verfügbarkeit
des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls
gewünscht
oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie
Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den
geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine,
natürliche
Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische
Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose,
Polyethylenglykol, Wachse, u.ä.
Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat,
Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat,
Natriumchlorid u.ä.
Zu den Sprengmitteln gehören,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Stärke,
Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert,
indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder
trockenverpreßt wird,
ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das
Ganze zu Tabletten verpreßt
wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter
Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base,
wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel,
wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon,
einem Lösungsverlangsamer,
wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem
quaternären
Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin
oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich
granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste,
Acadia-Schleim oder Lösungen
aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb
gepreßt
wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch
durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte
Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate
können
mittels Zugabe von Stearinsäure,
einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben
an den Tablettengußformen
zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch mit einem freifließenden
inerten Trägerstoff
kombiniert und dann ohne Durchführung
der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten
verpreßt
werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend
aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder
Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden
sein. Diesen Beschichtungen können
Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten
unterscheiden zu können.
Orale
Flüssigkeiten,
wie z.B. Lösung,
Sirupe und Elixiere, können
in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität
eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen,
indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit
geeignetem Geschmack gelöst wird,
während
Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels
hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung
in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler
und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und
Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie
z.B. Pfefferminzöl
oder natürliche
Süßstoffe
oder Saccharin oder andere künstliche
Süßstoffe,
u.ä. können ebenfalls
zugegeben werden.
Die
Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls
in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich
auch so herstellen, daß die
Freisetzung verlängert oder
retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung
von partikulärem
Material in Polymere, Wachs u.ä.
Die
Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch
funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen,
wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln
und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus
verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin
oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die
Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch
funktionellen Derivate davon können
auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an
die die Verbindungsmoleküle
gekoppelt werden, zugeführt
werden. Die Verbindungen können
auch mit löslichen
Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche
Polymere können
Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren,
die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs
geeignet sind, z.B. Polymilchsäure,
Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale,
Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische
Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An
die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen
können
als eigenständige
Pflaster für
längeren,
engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So
kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels Iontophorese
zugeführt
werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein
beschrieben.
An
die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen
können
als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen
des Auges oder anderer äußerer Gewebe,
z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische
Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann
der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser
mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff
zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis
oder einer Wasser-in-Öl-Basis
formuliert werden.
Zu
den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen
gehören Augentropfen,
wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder
suspendiert ist.
An
die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen
umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An
die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen
können
in Form von Zäpfchen
oder Einläufen
dargereicht werden.
An
die nasale Verabreichung angepaßte
pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist,
enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich
von 20–500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen
wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die
Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit
dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray
oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit
als Trägersubstanz
umfassen Wirkstofflösungen
in Wasser oder Öl.
An
die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen
umfassen feinpartikuläre
Stäube
oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden
Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt
werden können.
An
die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen
können
als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen
dargereicht werden.
Zu
den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen
gehören wäßrige und
nichtwäßrige sterile
Injektionslösungen,
die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die
die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht
wird, enthalten; sowie wäßrige und
nichtwäßrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die
Formulierungen können
in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen
und Fläschchen,
dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand
gelagert werden, so daß nur
die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit,
z.B. Wasser für
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte
Injektionslösungen
und Suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es
versteht sich, daß die
Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere
im Fachgebiet übliche
Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten
können;
so können
beispielsweise für
die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe
enthalten.
Eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von
einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht
des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf,
sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie
dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden
Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge
einer erfindungsgemäßen Verbindung
für die
Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom,
im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht
des Empfängers (Säugers) pro
Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag. Somit läge für einen
70 kg schweren erwachsenen Säuger
die tatsächliche
Menge pro Tag für
gewöhnlich
zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag
oder üblicher
in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder
sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die
gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder
eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil
der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt
werden. Es läßt sich
annehmen, daß ähnliche
Dosierungen für
die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet
sind.
Gegenstand
der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine
Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen,
und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand
der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen
von
- (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung
der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen,
und
- (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das
Set enthält
geeignete Behälter,
wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen.
Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils
eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer
pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen,
und
einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder
in lyophilisierter Form vorliegt.
Bevorzugt
aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1
mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der
Formel I und Arzneimitteln der Tabelle 1 kann auch mit Verbindungen
der Formel VI kombiniert werden.
Bevorzugt
werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln
kombiniert:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die
folgenden:
Östrogenrezeptormodulatoren,
Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika,
antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer,
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer
sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen
sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die
synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit
Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO
00/61186).
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder
diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren
zählen
zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY 117081,
Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat,
4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon
und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder
diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum
Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer,
Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf
Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder
diese hemmen, und zwar unabhängig
davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren
zählen
zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin,
ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxyphenyl)retinamid
und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf
Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die
Zellfunktion zum Zelltod führen
oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel,
Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer
und Topoisomerase-Hemmer.
Zu
den Zytotoxika zählen
zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin,
Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit,
Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin,
Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid,
Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven,
Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin,
Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platin(II)]bis-[diamin(chlor)platin(II)]-tetrachlorid,
Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin,
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin,
Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13-desoxo-10-hydroxycarminomycin,
Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyldaunorubicin
(siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu
den Mikrotubulin-Hemmern zählen
zum Beispiel Paclitaxel, Vindesinsulfat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin,
Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin,
Cemadotin, RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid,
Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258
und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer
sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan,
6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzylidenchartreusin,
9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion, Lurtotecan,
7-[2-(N-Isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid,
GL331, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on,
2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium,
6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid,
N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl)amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und
Dimesna.
Zu
den „antiproliferativen
Mitteln" zählen Antisense-RNA-
und -DNA-Oligonucleotide
wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001, sowie Antimetaboliten
wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat,
Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabinocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat,
Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed,
Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff,
N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-heptopyranosyl]adenin,
Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin,
5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo-(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester,
Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin
und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehydthiosemicarbazon. Die „antiproliferativen
Mittel" beinhalten
auch andere monoklonale Antikörper
gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden,
wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten
virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent
Nr. 6,069,134).
Insbesondere
bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung
und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
Der
Tumor ist vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens,
der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals,
der Schilddrüse,
des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts,
des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der
Lunge.
Der
Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom,
kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom
und Brustkarzinom.
Weiterhin
bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut-
und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus
der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen
Leukämie,
akuten lymphatischen Leukämie
und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die
Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten,
der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung
- a) einer oder mehrerer der Verbindung der Formel
I:
- b) und einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel VI:
worin Y und Z jeweils
unabhängig
voneinander O oder N bedeuten, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Halogen,
OC1-10-Alkyl, OCF3, NO2 oder
NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen
2 und 6, jeweils einschließlich,
bedeutet und R8 und R9 jeweils
unabhängig
voneinander vorzugsweise an der meta- oder para-Position stehen
und aus der Gruppe: ausgewählt sind, wobei die erste und
die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander
in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum des
Neoplasmas zu hemmen.
Die
Kombination der Verbindungen der Formel I mit den Verbindungen der
Formels VI und anderer Pentamedin-Analoga führt zu einer synergistischen
Wirkung bei der Hemmung von Neoplasien.
Der
Wirkungsmechanismus von Pentamidin oder seiner Derivate ist derzeit
nicht eindeutig geklärt: Pentamidin
oder seine Derivate hat offenbar pleiotrope Wirkungen, da es zu
einer Abnahme von DNA-, RNA- und Protein-Synthese führt. Vor
kurzem wurde beschrieben, dass Pentamidin ein leistungsfähiger Hemmstoff von
PRL1-, -2- und 3-Phosphatasen (Pathak et al., 2002) und Tyrosinphosphatasen
ist, und ihre Überexpression
geht mit neoplastischen bösartigen
Tumoren beim Menschen einher. Andererseits wurde beschrieben, dass
Pentamidin ein Arzneimittel ist, das an die kleine DNA-Furche bindet
(Puckowska et al., 2004) und das seine Wirkung über die Störung der Genexpression und/oder
DNA-Synthese ausüben
kann.
Unsere
beigefügten
Experimente zeigen, dass:
- – sowohl Pentamidin als auch
die Verbindungen der Formel I Zellen im G2/M-Zellzyklus aufhalten.
- – die
Kombination von Pentamidin und Verbindungen der Formel I additive
bis synergistische Wirkungen auf die Zellproliferation haben.
Andere
geeignete Pentamidin-Analoga umfassen Stilbamidin (G-1) und Hydroxystilbamidin
(G-2) und ihre Indolanaloga (z.B. G-3):
Jede
Amidineinheit kann unabhängig
voneineander durch eine der Einheiten ersetzt werden, die vorstehend
für R8 und R9 definiert
sind. Wie im Fall der Benzimidazole und Pentamidine, eignen sich
auch Salze von Stilbamidin, Hydroxystilbamidin und ihren Indolderivaten
in dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Bevorzugte Salze umfassen zum Beispiel Dihydrochlorid- und Methansulfonatsalze.
Noch
andere Analoga sind diejenigen, die unter eine Formel fallen, die
in einem der U.S.-Patente Nr. 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935,
5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der U.S.-Patentanmeldung mit
der Veröffentlichungsnr.
US 2002/0019437 A1 bereitgestellt werden, die jeweils in ihrer Gesamtheit
durch Bezugname aufgenommen sind. Beispielhafte Analoga umfassen
1,5-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentan,
1,3-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan,
1,3-Bis-(2'-methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)-phenoxy)propan,
1,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butan,
1,5-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)pentan,
1,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butan,
1,3-Bis-(4'-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propan,
1,3-Bis-(2'-methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan,
2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxim,
2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-O-methylamidoxim, 2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-O-ethylamidoxim,
2,8-Diamidinodibenzothiophen, 2,8-Bis-(N-isopropylamidino)carbazol,
2,8-Bis-(N-hydroxyamidino)carbazol, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)dibenzothiophen, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)-5,5-dioxodibenzothiophen,
3,7-Diamidinodibenzothiophen, 3,7-Bis-(N- isopropylamidino)dibenzothiophen, 3,7-Bis-(N-hydroxyamidino)-dibenzothiophen,
3,7-Diaminodibenzothiophen, 3,7-Dibromdibenzothiophen, 3,7-Dicyanodibenzothiophen,
2,8-Diamidinodibenzofuran, 2,8-Di-(2-imidazolinyl)dibenzofuran, 2,8-Di-(N-isopropylamidino)dibenzofuran,
2,8-Di-(N-hydroxylamidino)dibenzofuran,
3,7-Di-(2-imidazolinyl)dibenzofuran, 3,7-Di-(isopropylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(A-hydroxylamidino)dibenzofuran,
2,8-Dicyanodibenzofuran, 4,4'-Dibrom-2,2'-dinitrobiphenyl, 2-Methoxy-2'-nitro-4,4'-dibrombiphenyl,
2-Methoxy-2'-amino-4,4'-dibrombiphenyl,
3,7-Dibromdibenzofuran, 3,7-Dicyanodibenzofuran, 2,5-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol,
2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol,
2,6-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyridin,
1-Methyl-2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol,
1-Methyl-2,5-bis-[5-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol,
2,6-Bis-(5-amidino-2-benzimidazoyl)pyridin,
2,6-Bis-[5-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-benzimidazolyl]pyridin, 2,5-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)furan,
2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan, 2,5-Bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan,
2,5-Bis-(4-guanylphenyl)furan,
2,5-Bis(4-guanylphenyl)-3,4-dimethylfuran, 2,5-Di-p-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan,
2,5-Bis-[4-(2-imidazolinyl)phenyl]furan, 2,5-[Bis-{4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-p-(tolyloxy)furan,
2,5-[Bis-{4-(2-imidazolinyl)}-phenyl]-3-p-(tolyloxy)furan,
2,5-Bis-{4-[5-(N-2-aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-benzimidazol-2-yl)phenyl]furan,
2,5-Bis-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl)phenyl]furan,
2,5-Bis-(4-N,N-dimethylcarboxhydrazidphenyl)furan, 2,5-Bis-{4-[2-(N-2-hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl}furan,
2,5-Bis-[4-(N-isopropylamidino)phenyl]furan, 2,5-Bis-{4-[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}furan,
2,5-Bis-{4-(N-(3-aminopropyl)amidino]phenyl}furan, 2,5-Bis-[2-(imidazolinyl)phenyl]-3,4-bis-(methoxymethyl)furan,
2,5-Bis-[4-N-(dimethylaminoethyl)guanyl]-phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[(N-2-hydroxyethyl)guanyl]-phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N,N- diethylaminopropyl)-guanyl]phenylfuran,
2,5-Bis-{4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]phenyl}furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran,
2,5-Bis-[4-(2-imidazolinyl)phenyl]-3-methoxyfuran, 2,5-Bis-[4-(N-isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran,
Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]methan,
Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methan, 1,2-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethan,
1,2-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]ethan,
1,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1,3-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]propan,
1,4-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1,8-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]octan,
trans-1,2-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethen, 1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-buten,
1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-methylbutan,
1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutan,
1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1-buten, 1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2-buten, 1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1,3-butadien,
1,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-1,3-butadien,
Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]methan,
1,2-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]ethan, 1,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan,
1,3-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]propan,
1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1-buten,
1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten,
1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1-methylbutan, 1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutan,
1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1-buten,
1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2-buten,
1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1,3-butadien
und 1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-1,3-butadien, 2,4-Bis-(4-guanylphenyl)pyrimidin,
2,4-Bis-(4-imidazolin-2-yl)pyrimidin,
2,4-Bis-[(tetrahydropyrimidinyl-2-yl)phenyl]pyrimidin, 2-(4-[N-i-Propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i-propylguanyl]phenyl)pyrimidin, 4-(N-Cyclopentylamidino)-1,2-phenylendiamin, 2,5-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]furan,
2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-benzimidazoyl]furan,
2,5-Bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrol,
2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-benzimidazoyl]pyrrol,
1-Methyl-2,5-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-1-methylpyrrol,
2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1-methylpyrrol,
2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]thiophen,
2,6-Bis-[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]pyridin,
2,6-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyridin, 4,4'-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-1,2-diphenylethan,
4,4'-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2,5-diphenylfuran, 2,5-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan,
2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan,
2,7-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]fluor,
2,5-Bis-[4-(3-(N-morpholinopropyl)carbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-N,N-dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl]furan,
2,5-Bis-[4-(3-N,N-dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan,
2,5-Bis-[4-(3-N-methyl-3-N-phenylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N8,N11-trimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan,
2,5-Bis-[3-amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan,
2,5-Bis-[3-[(N-(2-dimethylaminoethyl)amidino]phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(N-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan,
2,5-Bis-[4-(N-thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan,
2,5-Bis-[4-(N-benzyloxycarbonyl)amidinophenyl]furan,
2,5-Bis[4-(N-phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4-fluor)-phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan,
2,5-Bis-[4-(N-(4-methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan,
2,5-Bis-[4-(1-acetoxyethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan
und 2,5-Bis-[4-(N-(3-fluor)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan.
Verfahren zur Herstellung einer der vorstehenden Verbindungen sind
in den U.S.-Patenten Nr. 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172, 5,643,935,
5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der US-Patentanmeldung
mit der Veröffentlichungsnr.
US 2002/0019437 A1 beschrieben.
Pentamidin-Metabolite
eignen sich ebenfalls in der erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombination.
Pentamidin wird im Körper
schnell zu mindestens sieben primären Metaboliten metabolisiert.
Einige dieser Metabolite haben eine oder mehrere Wirkungen mit Pentamidin
gemeinsam Pentamidin-Metabolite weisenh antiproliferative Wirkung
auf, wenn sie mit einem Benzimidazol oder einem Analogon davon kombiniert
werden.
Sieben
Pentamidin-Analoga sind nachstehend gezeigt.
Die
erfindungsgemäßen Kombinationen
von Verbindungen der Formel I und Formel VI oder deren Analoga und
seiner Metaboliten eignen sich zur Behandlung von Neoplasmen. Eine
Kombinationstherapie kann allein oder in Verbindung mit einer anderen
Therapie (z.B. Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, biologische
Therapie) durchgeführt
werden. Zusätzlich
kann eine Person, deren Risiko, ein Neoplasma zu entwickeln, größer ist,
(z.B. jemand, der genetisch prädisponiert
ist, oder jemand, der zuvor ein Neoplasma hatte) eine prophylaktische
Behandlung erhalten, um die Neoplasmabildung zu hemmen oder zu verzögern.
Die
Kombination der kinesin-ATPase Eg5/KSP mit den Verbindungen der
Formel VI, Pentamidin, seine Analoga und/der seiner Metaboliten
ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die
Dosierung und Häufigkeit
der Verabreichung jeder Verbindung der Kombination kann unabhängig gesteuert
werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung dreimal täglich oral
verabreicht werden, während
die zweite Verbindung einmal pro Tag intramuskulär verabreicht werden kann.
Die Verbindungen können
auch zusammen formuliert werden, so dass eine Verabreichung beiden
Verbindungen zuführt.
Die
erfindungsgemäßen antiproliferativen
Kombinationen können
auch als Komponenten eines pharmazeutischen Pakets bereitgestellt
werden. Die zwei Arzneimittel können
zusammen oder getrennt und in einzelnen Dosierungsmengen formuliert
werden.
Unter
einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein zur Behandlung eines
Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung
einer Verbindung der Formel (I), und (VI) in Kombination mit einem
antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen
die in Tabelle 1 bereitgestellten.
Vor-
und nachstehend sina alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden
Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach
Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein,
extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet
die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel
und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol
9:1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Eletronenstoß-Ionisation)
M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical
ionization – mass
spectrometry) (M+H)+
Monastrol (Eg5-Inhibitor aus dem Stand der Technik)
Pentamidin-Isothionat
worin R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, und mit einer Verbindung der Formel III, dessen Doppelbindungsisomer (E-Isomer) oder deren Mischungen
worin R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gegebenenfalls einen Rest R7 der H bedeutet in einen Rest R7 der eine andere Bedeutung als H aufweist, umwandelt und/oder gegebenenfalls eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
ausgewählt sind.
ausgewählt sind, wobei die Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel VI, ihre Analoga und/oder ihre Metaboliten gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum eines Tumors oder von anderen hyperproliferativen Zellen zu hemmen.