ES2315727T3 - Derivados de tetrahidroquinolina 2-(hetero-)aril-substituidos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula I (Ver fórmula) en la que W significa CH o N, R 1 , R 2 , R 3 significan, de manera independiente entre sí, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n -SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n -OH, -(CY2)n -CO2R, -(CY2)n -CN, -(CY2)n -Hal, -(CY2)n-NR2, (CY2)n -OA, (CY2)n -OCOA, -SCF3, (CY2)n -CONR2, -(CY2)n -NHCOA, -(CY2)n -NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n -CH3, -(CY2)n-N-pirrolidona, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)n arilo, CH(CH2)nheteroarilo, CH(CH2)nR 1 , N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)narilo, CH(CH2)nX(CH2)n heteroarilo, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR] CO(CH2)narilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXarilo, N[(CH2)nXR]SO2 (CH2)narilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO (CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n arilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXheteroarilo, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n heteroarilo, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroarilo, N[(CH2)nNR2] CO(CH2)nNRheteroarilo, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nheteroarilo, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)n NR2, R 1 y R 2 significan en conjunto, también, -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Y significa H, A, Hal A significa alquilo o cicloalquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5, con 6, con 7, con 8, con 9 o con 10 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados uno o varios átomos de H por Hal, Hal significa F, Cl, Br o I, R significa H o A, en el caso en que los restos R sean geminales significan, en conjunto, también -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2)2-X-(CH2)2 o -(CH2)2-Z-(CH2)2, R 4 , R 5 significan, de manera independiente entre sí, H o un resto de N-pirrolidona no substituido o substituido una o varias veces por OR, por NO2, por Hal, por CF3, por OCF3, por CN, por NR2 o por SR, por arilo o por heteroarilo, significan -X-(CH2)2OR, -X-CO(CH2)nCH3, -X-(CH2)2NR2, Sarilo, Oarilo, CH2Si(CH3)3, o, en conjunto, significan -X(CR2)2-, -X-(CR2)3-, -X-(CHCH2OR)(CH2)2-, -X-(CHCH2NR2)(CH2)2-, -X (CH2)2NR2, -(CR2)3-, -(CR2)4-, -CR=CR-CR=CR-, -XCHQ(CR2)2-, -XCHQCR2-, R-N-(C=X)-N-R, -XC[(CH2)nOR]2CH2CH2-, X significa O, S o NR Q significa CH2Hal, CHO, COR a , CH2R a , CH2OCOR a , CH2NCOR 1 , CH2N(R 1 )2, CH2OR 1 , CH2OCON(R 1 )2, CH2OCOOR 1 , CH2NHCON(R 1 )2, CH2NHCOOR 1 , R a significa...
Description
Derivados de tetrahidroquinolina
2-(hetero-)aril-substituidos.
La invención tenía como cometido encontrar
nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos
que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I y a su empleo para el tratamiento y la profilaxis de
enfermedades, en las que juegue un papel la inhibición, la
regulación y/o la modulación de las proteínas motoras mitóticas,
especialmente de la proteína motora mitótica Eg5, así como a
composiciones farmacéuticas, que contienen estos compuestos.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula I, que inhiben, que regulan y/o que
modulan de manera preferente una o varias proteínas motoras
mitóticas, a composiciones, que contienen estos compuestos, así
como a procedimientos para su empleo para el tratamiento de
enfermedades y de padecimientos tales como la angiogénesis, el
cáncer, la formación, el crecimiento y la propagación de tumores, la
arterioesclerosis, las enfermedades oculares, la neovascularización
coroidal y la retinopatía diabética, las enfermedades inflamatorias,
la artritis, la neurodegeneración, la restenosis, la curación de
las heridas o el rechazo de los trasplantes De manera especial, los
compuestos de conformidad con la invención son adecuados para la
terapia o para la profilaxis de enfermedades cancerosas.
La formación y la dinámica del aparato
fusiforme, que es responsable de una orientación y de una separación
correcta y coordinada de los cromosomas, están reguladas, durante
la mitosis, por diferentes cinesinas. Se ha observado que una
inhibición específica de una proteína motora mitótica
- Eg5 - conduce a un
colapso de las fibras fusiformes. De aquí resulta, que los
cromosomas ya no pueden dividirse de manera correcta en las células
hijas. Esto conduce a una detención mitótica y, por lo tanto, puede
provocar la muerte de la célula. Se ha descrito un aumento de la
proteína motora Eg5 por ejemplo en el tejido de los tumores de mama,
de pulmón y de colon. Puesto que la Eg5 ejerce una función
específica para la mitosis, las células, que se dividen rápidamente,
son fundamentalmente las que quedan afectadas por una inhibición de
la Eg5 y no las células completamente diferenciadas. Por otra
parte, la Eg5 regula de manera exclusiva el movimiento de los
microtúbulos mitóticos (aparato fusiforme) y no regula el
movimiento del citoesqueleto. Esto es decisivo para el perfil de los
efectos secundarios de los compuestos de conformidad con la
invención, puesto que, por ejemplo, no se presentan neuropatías,
como las que se observan en el caso del Taxol, o únicamente o hacen
de manera debilitada. Por lo tanto, la inhibición de la Eg5 por
medio de los compuestos, de conformidad con la invención, constituye
un concepto terapéutico relevante para el tratamiento de tumores
malignos.
En general, pueden ser tratados con los
compuestos de la fórmula I todos los tumores sólidos y no sólidos,
tales como, por ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma
cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de
laringe y de pulmón, entre los cuales se encuentran el
adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular. Otros
ejemplos corresponden al carcinoma de próstata, de páncreas y de
mama.
Se ha encontrado, de manera sorprendente, que
los compuestos, de conformidad con la invención, ejercen una
inhibición específica de las proteínas motoras mitóticas,
especialmente de la Eg5. Los compuestos, de conformidad con la
invención, presentan de manera preferente una actividad biológica
ventajosa, que puede ser demostrada fácilmente en los ensayos que
han sido descritos aquí a modo de ejemplo. En tales ensayos, los
compuestos de conformidad con la invención muestran y provocan, de
manera preferente, un efecto inhibidor, que se documenta usualmente
por medio de los valores IC_{50} en un intervalo adecuado, de
manera preferente en el intervalo micromolar y, de manera más
preferente, en el intervalo nanomolar.
Tal como se ha descrito en este caso, son
relevantes los efectos del compuesto de conformidad con la invención
para diversas enfermedades. Por lo tanto, los compuestos, de
conformidad con la invención, son útiles para la profilaxis y/o
para el tratamiento de enfermedades, que queden influenciadas por
una inhibición de una o varias proteínas motoras mitóticas,
especialmente la Eg5.
El objeto de la presente invención está
constituido, por lo tanto, por los compuestos de conformidad con la
invención como medicamentos y/o como productos activos para
medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las
enfermedades citadas y el empleo de los compuestos, de conformidad
con la invención, para la fabricación de un producto farmacéutico
destinado al tratamiento y/o a la profilaxis de las enfermedades
citadas así como también un procedimiento para el tratamiento para
el tratamiento de las enfermedades citadas, que comprende la
administración de uno o de varios de los compuestos, de conformidad
con la invención, a un paciente que necesite una administración de
este tipo.
Puede demostrarse que los compuestos, de
conformidad con la invención, presentan un efecto ventajoso en un
modelo de xenotrasplante tumoral.
El huésped o el paciente puede pertenecer a
cualquier especie mamífera, por ejemplo a una especie de primates,
especialmente los seres humanos; animales roedores, con inclusión
del ratón, la rata y el Hámster; los conejos; los caballos, las
vacas, los perros, los gatos, etc. Los modelos con animales son
interesantes para las investigaciones experimentales, con lo que se
dispone de un modelo para el tratamiento de una enfermedad de los
seres humanos.
La susceptibilidad de una célula determinada
frente al tratamiento con los compuestos, de conformidad con la
invención, puede ser determinada en vitro por medio de
ensayos. De manera típica, se combina un cultivo de las células con
un compuesto de conformidad con la invención a diversas
concentraciones durante un período de tiempo que sea suficiente
para posibilitar que los productos activos induzcan la muerte
celular o inhiban la migración, usualmente comprendido entre
aproximadamente una hora y cuatro semanas. Para los ensayos in
vitro pueden emplearse células cultivadas procedentes de una
muestra de biopsia. A continuación se cuentan las células
supervivientes que quedan remanentes después del tratamiento.
La dosis varía en función del compuesto
específico empleado, de la enfermedad específica, del estado del
paciente, etc. De manera típica es suficiente una dosis terapéutica
para reducir considerablemente la población celular no deseada en
el tejido diana, mientras que se mantiene la capacidad de
supervivencia del paciente. El tratamiento se prosigue, en general,
hasta que se presente una reducción considerable, por ejemplo una
reducción del 50% como mínimo de la carga celular y puede
proseguirse hasta que ya no pueda detectarse en el cuerpo
esencialmente ninguna célula no deseada.
La invención se refiere a compuestos de la
fórmula I
en la
que
- W
- significa CH o N,
R^{1}, R^{2}, R^{3}
significan, de manera independiente entre sí, H, A, arilo,
heteroarilo, Hal,
-(CY_{2})_{n}-SA,
-(CY_{2})_{n}-SCF_{3}, -(CY_{2})_{n}-SCN, -(CY_{2})_{n}-CF_{3}, -(CY_{2})_{n}-OCF_{3}, cicloalquilo, -SCH_{3}, -SCN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OA, -(CY_{2})_{n}-OH, -(CY_{2})_{n}-CO_{2}R, -(CY_{2})_{n}-CN, -(CY_{2})_{n}-Hal, -(CY_{2})n-NR2, (CY_{2})_{n}-OA, (CY_{2})_{n}-OCOA, -SCF_{3}, (CY_{2})_{n}-CONR_{2}, -(CY_{2})_{n}-NHCOA, -(CY_{2})_{n}-NHSO_{2}A, SF_{5}, Si(CH_{3})_{3}, CO-(CY_{2})_{n}-CH_{3}, -(CY_{2})_{n}-N-pirrolidona, CH(CH_{2})_{n}NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH_{2})_{n}COOR, NCOOR, CH(CH_{2})_{n}OH, N(CH_{2})_{n}OH, CHNH_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH_{2})_{n}
arilo, CH(CH_{2})_{n}heteroarilo, CH(CH_{2})_{n}R^{1}, N(CH_{2})_{n}COOR, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}arilo, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}
heteroarilo, N(CH_{2})_{n}CONR_{2}, XCONR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}XCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n}
arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}
heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}
NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRheteroarilo, R^{1} y R^{2} significan en conjunto, también, -N-C(CF_{3})=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,
-(CY_{2})_{n}-SCF_{3}, -(CY_{2})_{n}-SCN, -(CY_{2})_{n}-CF_{3}, -(CY_{2})_{n}-OCF_{3}, cicloalquilo, -SCH_{3}, -SCN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OA, -(CY_{2})_{n}-OH, -(CY_{2})_{n}-CO_{2}R, -(CY_{2})_{n}-CN, -(CY_{2})_{n}-Hal, -(CY_{2})n-NR2, (CY_{2})_{n}-OA, (CY_{2})_{n}-OCOA, -SCF_{3}, (CY_{2})_{n}-CONR_{2}, -(CY_{2})_{n}-NHCOA, -(CY_{2})_{n}-NHSO_{2}A, SF_{5}, Si(CH_{3})_{3}, CO-(CY_{2})_{n}-CH_{3}, -(CY_{2})_{n}-N-pirrolidona, CH(CH_{2})_{n}NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH_{2})_{n}COOR, NCOOR, CH(CH_{2})_{n}OH, N(CH_{2})_{n}OH, CHNH_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH_{2})_{n}
arilo, CH(CH_{2})_{n}heteroarilo, CH(CH_{2})_{n}R^{1}, N(CH_{2})_{n}COOR, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}arilo, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}
heteroarilo, N(CH_{2})_{n}CONR_{2}, XCONR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}XCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n}
arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}
heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}
NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRheteroarilo, R^{1} y R^{2} significan en conjunto, también, -N-C(CF_{3})=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,
- Y
- significa H, A, Hal,
- A
- significa alquilo o cicloalquilo, en el que pueden estar reemplazados uno o varios átomos de H por Hal,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- R
- significa H o A, en el caso en que los restos R sean geminales significan, en conjunto, también -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{n}-X-(CH_{2})_{n}, o -(CH_{2})_{n}-Z-(CH_{2})_{n},
R^{4}, R^{5} significan, de
manera independiente entre sí, H o N-pirrolidona, no
substituida o substituida una o varias veces por OR, por NO_{2},
por Hal, por CF_{3}, por OCF_{3}, por CN, por NR_{2} o por
SR, por arilo o por heteroarilo, significan
-X-(CH_{2})_{2}OR,
-X-CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
-X-(CH_{2})_{2}NR_{2}, R^{1}, Sarilo, Oarilo,
CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, o, en conjunto, significan
-X(CR_{2})_{2}-,
-X-(CR_{2})_{3}-,
-X-(CHCH_{2}OR)(CH_{2})_{2}-,
-X-(CHCH_{2}NR_{2})(CH_{2})_{2}-,
-X(CH_{2})_{2}NR_{2}, -(CR_{2})_{3}-,
-(CR_{2})_{4}-, -CR=CR-CR=CR-,
-XCHQ(CR_{2})_{2}-, -XCHQCR_{2}-,
R-N-(C=X)-N-R,
-XC[(CH_{2})nOR]_{2}
CH_{2}CH_{2}-,
CH_{2}CH_{2}-,
- X
- significa O, S o NR,
- Q
- significa CH_{2}Hal, CHO, COR^{a}, CH_{2}R^{a}, CH_{2}OCOR^{3}, CH_{2}NCOR^{1}, CH_{2}N(R^{1})_{2}, CH_{2}OR^{1}, CH_{2}OCON(R^{1})_{2}, CH_{2}OCOOR^{1}, CH_{2}NHCON(R^{1})_{2}, CH_{2}NHCOOR^{1},
- R^{a}
- significa
- \quad
- OR, NHR_{2}, NR_{2}, OR, NHR_{2}, NR_{2}, NR(CH_{2})_{n}arilo, NR(CH_{2})_{n}OR, COOR, resto N-pirrolidona, OCOR, NR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NHCOOR]COarilo, R^{1}, N[CH_{2}(CH_{2})_{n}OR]_{2}, NR (CH_{2})_{n}NCOOR, X(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}XR, NR(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}OH, NR(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, (CH_{2})_{n}COOR, O(CO)NR(CH_{2})_{n}OR, O(CO)(CH_{2})_{n}NR_{2}, NR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}R^{1}, N(R)(CH_{2})_{n}N(R)COOR, XCOO(CH_{2})_{n}NR_{2}, OSO_{2}A, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}Ar, OCONR_{2}, OCH_{2}(CH_{2})_{n}NR_{2}
- Z
- significa CH_{2}, X, CHCONH_{2}, CH(CH_{2})_{n}NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH_{2})_{n}COOR, NCOOR, CH(CH_{2})_{n}OH, N(CH_{2})_{n}OH, CHNH_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH_{2})_{n}arilo, CH(CH_{2})_{n}heteroarilo, CH(CH_{2})_{n}R^{1}, N(CH_{2})_{n}COOR, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}arilo, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n} heteroarilo, N(CH_{2})_{n}CONR_{2}, XCONR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}XCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})nNR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n} arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n} heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n} NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n}heteroarilo, O(CH_{2})_{n}NR_{2}, X(CH_{2})_{n}NR_{2}, NCO(CH_{2})_{n}NR_{2},
- R^{6}
- significa arilo o heteroarilo, no substituido o substituido una o varias veces por arilo o por heteroarilo, que puede estar substituido por Hal, NO_{2}, CN, A, OR, OCOR, COR, NR_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OCH(CF_{3})_{2}, por Hal, por NO_{2}, por CN, por OR, por A, por -(CY_{2})_{n}-OR, por -OCOR, por -(CY_{2})_{n}-CO_{2}R, por -(CY_{2})_{n}CN, por -NCOR, por -COR o por -(CY_{2})_{n}-NR_{2},
- R^{7}
- significa (C=O)-R, (C=O)-NR_{2}, (C=O)-OR, H o A,
- m
- significa 0, 1 o 2,
y
- n
- significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7,
así como a sus solvatos, sus tautómeros, sus
sales y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones,
quedando excluidos los compuestos de las
fórmulas siguientes:
- la
- 5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 7-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 9-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 7-metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- el
- 5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-7-ol,
- la
- 9-metoxi-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 10-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 9,10-dicloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 8-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 8,9-dicloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 8-metoxi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 6-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- el
- 4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolin-6-ol,
- la
- 8-cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 8-nitro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 1-(2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona,
- la
- 3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 4-benciloxi-3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 4-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 2-(4-flúor-fenil)-4-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 2-furan-2-il-4-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 1-(3-pentil-2-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona,
- la
- 1-(1-metil-3-pentil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona,
- la
- 3-metil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridina,
- la
- 4-etoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 4-(4-cloro-fenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 8-cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(4-cloro-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(4-metoxi-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(3,4-dicloro-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(4-bromo-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 9-metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 9-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(4-cloro-fenil)-9-isopropil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los autores Ma et al. (1999) J. Org.
Chem. 64, 6462-6467, describen una vía para la
síntesis de las pirano[3,2-c]- y
furo[3,2-c]quinolinas. La reacción en
un solo recipiente del tipo
aza-Diels-Alder tiene lugar entre la
imina, que se forma in situ a partir de benzaldehído y de
aminas, y el dihidropropano o el dihidrofurano, estando dirigido el
interés a una síntesis sencilla y eficiente mediante el empleo de
cloruro de lantánido como catalizador.
Se conoce por la publicación de Katritzky et
al. (1995) J. Org. Chem. 60, 3993-4001, la
reacción de
N-alquil-N-fenil-1H-benzotriazol-1-metanoaminas
con
N-vinil-2-pirrolidinona
y con
N-vinil-N-metilacetamida
para dar las
4-(2-pirrolidinon-1-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas
o bien las
4-(N-metilacetamid-N-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas.
En una reacción con
N-vinil-2-pirrolidinona
los derivados \alpha-alquilo y los derivados
\alpha-arilo de las
N-alquil-N-fenil-1H-benzotriazol-1-metanoaminas
proporcionó tetrahidroquinolinas
cis-2,4-disubstituidas
estereoselectivas como productos intermedios, entre otras la
1-(2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona.
Los substituyentes
2-pirrolidinon-1-il
y acetamid-N-ilo en estos productos
se reducen con el hidruro de litio y de aluminio para dar los grupos
amino, correspondientes, de tal manera, que el espectro de la
síntesis se amplía para las tetrahidro-
quinolinas.
quinolinas.
Los autores Annunzaita et al. (2002) Eur.
J. Org. Chem. 1884-1190, enseñan un soporte de PEG
para la anilina
4-alquiltio-substituida, que
representa un material de partida adecuado para la síntesis en fase
líquida de diversas iminas. Algunas iminas pueden ser empleadas en
síntesis de 3 componentes o de 4 componentes de
1,2,3,4-tetrahidroquinolinas, que se llevan a cabo
en presencia de 2-metilpropanol, de diversos
nucleófilos y de cantidades catalíticas de
Yb(OTf)_{3}. La eliminación absoluta de los
heterociclos del soporte polímero se consigue mediante eliminación
del azufre por reducción.
Los autores Hadden et al. (2001)
Tetrahedron 57, 5615-5624, divulgan la generación de
estructuras de 4-arilhexahidropirroloquinolina como
mezcla de diastereoisómeros en una etapa de reacción única, que
abarca la cicloadición de enamidas cíclicas con iminas procedentes
de aminas aromáticas. Las iminas aromáticas procedentes del
formaldehído y del glioxalato de metilo son participantes en este
caso y favorecen el endo-cicloaducto. Sin embargo,
los cicloaductos procedentes del glioxalato de metilo son
inestables, como consecuencia de lo cual su fragmentación produce
quinolinas substituidas superiores.
Mediante la elección adecuada del catalizador
puede controlarse el resultado estereoquímico relativo y absoluto
de la reacción. La simetría de la anilina
para-substituida posibilita la síntesis de un
producto trisubstituido con regioquímica correcta.
Los autores Gogte et al. (1980) Indian J.
Chem. 19B, 1011-1013, describen la
ciclodeshidrogenación de los
1-piridilaminopropan-3-oles
para dar 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinas. Aún cuando
en esta reacción existe en principio la posibilidad de la formación
de la
3-metil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridina,
en realidad este producto no se forma.
Los autores Spanedda et al. (2003)
Tetrahedron Letters 44, 217-219, han investigado
condiciones de reacción suaves y neutras de la reacción de
aza-Diels-Alder y han encontrado que
el hexaflúorisopropanol y el triflúoretanol promueven las
reacciones imino-Diels-Alder, que
conducen desde la N-aril-aldimina y
el alquilviniléter a las tetrahidroquinolinas correspondientes.
El objeto de la invención está constituido, así
mismo, por las formas ópticamente activas, por los enantiómeros,
por los racematos, por los diastereómeros así como por los hidratos
y por los solvatos de estos compuestos. Se entenderá por solvatos
de los compuestos, los productos de adición de moléculas de
disolventes inertes sobre los compuestos de la fórmula I, que se
formen como consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los
solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los
alcoholatos.
Se han descrito compuestos similares, por
ejemplo, en las publicaciones Tetrahedron Lett. 1988, 29,
5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44,
217-219, J. Org. Chem. 1997, 62,
4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64,
6462-6467, Chem. Lett. 1995,
423-424, J. Org. Chem. 2000, 65,
5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32,
222-223, US2003149069A1, pero no han sido citados
en relación con el tratamiento del cáncer y/o no contienen las
características esenciales de la invención.
El concepto de "cantidad activa" significa
la cantidad de un medicamento o de un producto activo farmacéutico,
que provoque una respuesta biológica o medicinal en un tejido, en un
sistema, en un animal o en un ser humano, que sea buscada o
pretendida por un investigador o por un médico.
Por otra parte, el concepto de "cantidad
terapéuticamente activa" significa una cantidad que provoque en
un ser humano o en otro mamífero, al menos uno de los siguientes
efectos (en comparación con un sujeto, que no haya recibido esta
cantidad):
La mejora del tratamiento curativo, la curación,
la prevención o la eliminación de una enfermedad, de un cuadro
patológico, de un estado patológico, de un padecimiento, de un
trastorno o de efectos secundarios o incluso la reducción del
avance de una enfermedad, de un padecimiento o de un trastorno.
El concepto de "cantidad terapéuticamente
activa" abarca también las cantidades que son eficaces para
aumentar o para reforzar la función fisiológica normal.
El objeto de la invención está constituido, de
igual modo, por el empleo de mezclas de los compuestos de la
fórmula I, por ejemplo mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo en
la proporción de 1:1, de 1:2, de 1:3, de 1:4, de 1:5, de 1:10, de
1:100 o de 1:1.000.
De manera especialmente preferente se trata, en
este caso, de mezclas de compuestos diastereómeros.
El objeto de la invención está constituido por
los compuestos de la fórmula I y por sus sales así como por un
procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I,
según las reivindicaciones, así como de sus sales, de sus solvatos
y de sus estereoisómeros, caracterizado porque se hace
reaccionar
un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados precedentemente indicados,
\newpage
con un compuesto de la fórmula III
en la
que
R^{6} presenta el significado precedentemente
indicado,
y
con un compuesto de la fórmula IV, con su
isómero de doble enlace (isómero E) o con sus mezclas
en la que R^{4} y R^{5} tienen
los significados precedentemente
indicados,
de manera preferente en presencia de un ácido
protónico o de un ácido de Lewis tal como, por ejemplo, el ácido
trifluoracético, el hexaflúorisopropanol, el cloruro de
bismuto(III), el triflato de yterbio(III), el triflato
de escandio(III) o el nitrato amoniocérico(IV),
y, en caso dado, se introduce, según métodos
usuales, otro resto diferente de H para R^{7}.
De manera preferente, se separan las mezclas de
los diastereómeros y de los enantiómeros de los compuestos de la
fórmula I, que han sido obtenidas, en caso dado, de conformidad con
el procedimiento, que ha sido descrito precedentemente, por medio
de la cromatografía o de la cristalización.
En caso dado, las bases y los ácidos de la
fórmula I, que han sido obtenidos de conformidad con el
procedimiento, que ha sido descrito precedentemente, se transforman
en sus sales.
En lo que antecede y a continuación, los restos
R, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
X, Y, Q, R^{a}, Z, W, m y n tienen los significados indicados en
el caso de la fórmula I, en tanto en cuanto no se diga otra cosa
expresamente. Cuando están presentes varias veces los restos
individuales dentro de un compuesto, los restos toman,
independientemente entre sí, los significados indicados,
A significa alquilo, de manera preferente no
ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
o 10 átomos de carbono. A significa, de manera preferente, metilo,
además significa etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec.-butilo o terc.-butilo, igualmente significa pentilo, 1-,
2- o 3-metilbutilo, 1,1-,
1,2- o 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,
2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1-
o 2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, de
manera más preferente significa, por ejemplo, triflúormetilo.
De manera muy especialmente preferente, A
significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos
de carbono, de manera preferente metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo,
triflúormetilo, pentaflúoretilo o
1,1,1-triflúoretilo. A significa también
cicloalquilo.
De manera preferente, cicloalquilo significa
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o Cicloheptilo
pero, de manera especial, significa ciclopentilo.
De manera preferente, R^{1} significa A,
CF_{3}, OCF_{3}, SA, SCN, CH_{2}CN, -OCOA, Hal, SCF_{3}, de
manera preferente también t-butilo,
-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, isopropilo, etilo o
metilo. De manera especial, R^{1} significa
t-butilo, isopropilo, etilo, CF_{3}, metilo, Br,
Cl, SCF_{3}, CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
n-propilo, OCH_{3}, SCH_{3},
n-butilo, -SCN, CH_{2}CN. De manera especialmente
preferente, R^{1} significa t-butilo, isopropilo,
etilo o CF_{3}.
De manera preferente, R^{2} significa Hal, A o
OA, de manera especial Br, ciclopropilo, OCH_{3}. De igual modo,
H o F son especialmente preferentes.
De manera preferente, R^{3} significa H o A,
de manera especial H. R^{3} se encuentra, de manera preferente,
en la posición 5. De manera especial, R^{3} significa H o F.
En los compuestos especialmente preferentes de
la fórmula I, R^{2} y R^{3} presentan, simultáneamente, el
significado de H. En otros compuestos preferentes de la fórmula I,
uno de los restos R^{2} y R^{3} presenta el significado de H y
el otro resto presenta el significado de F.
R^{4} significa, de manera preferente, uno de
los grupos siguientes, en tanto en cuanto R^{5} signifique H:
\vskip1.000000\baselineskip
o
-X-(CH_{2})_{2}-NR_{2}
R^{5} significa, de manera preferente, H o
toma, junto con R^{4}, uno de los significados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que X, R y R^{a} presentan
el significado precedentemente
indicado.
De manera especialmente preferente, R^{4}
toma, junto con R^{5}, uno de los significados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R presenta el
significado precedentemente
indicado.
R^{a} significa, de manera preferente,
1-piperazinilo, N-morfolinilo, NHR o
NR_{2}.
Cuando los restos y los índices estén presentes
varias veces tal como, por ejemplo, n, los restos y los índices
pueden tomar, independientemente entre sí, valores diferentes. En
los restos R^{a}, n significa, de manera preferente, 2 o 0 y m
significa, de manera preferente, 0.
De manera preferente, R^{6} significa fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no
substituido o substituido una o varias veces por Hal, por CN, por
NO_{2}, por OH, por CF_{3}, por
OCH(CF_{3})_{2}, por OCOCH_{3} o por A. De
manera preferente, R^{6} no es un resto heteroaromático. De
manera especial, R^{6} significa uno de los grupos siguientes:
en los
que
- X
- significa O, S o NR y, de manera especial, O o S, A presenta el significado precedentemente indicado, pero de manera preferente significa metilo y Hal significa, de manera preferente, F o Cl.
De igual modo, son especialmente preferentes los
compuestos de la fórmula I, en la que R^{6} presenta los
significados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferente, R^{7} significa H o A,
de manera especial significa H.
De manera preferente, arilo significa fenilo,
naftilo o bifenilo no substituido o substituido una, dos o tres
veces por Hal, por A, por OH, por OA, por NH_{2}, por NO_{2},
por CN, por COOH, por COOA, por CONH_{2}, por NHCOA, por
NHCONH_{2}, por NHSO_{2}A, por CHO, por COA, por
SO_{2}NH_{2}, por SO_{2}A, por
-CH_{2}-COOH o por
-OCH_{2}-COOH. Arilo significa, de
manera preferente, fenilo, o-, m- o
p-tolilo, o-, m- o
p-etilfenilo, o-, m- o
p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-terc.-butilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o
p-nitrofenilo, o-, m- o
p-aminofenilo, o-, m- o
p-(N-metilamino)-fenilo, o-,
m- o
p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-,
m- o p-acetamidofenilo, o-, m-
o p-metoxifenilo, o-, m- o
p-etoxifenilo, o-, m- o
p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o
p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-,
m- o
p-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenilo,
o-, m- o
p-(N-etilamino)-fenilo, o-,
m- o
p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-,
m- o p-flúorfenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o
p-(metilsulfonil)-fenilo, de manera más preferente
significa 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o
3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo,
2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5-
o 3,4-dimetoxifenilo,
3-nitro-4-clorofenilo,
3-amino-4-cloro-,
2-amino-3-cloro-,
2-amino-4-cloro-,
2-amino-5-cloro-
o
2-amino-6-clorofenilo,
2-nitro-4-N,N-dimetilamino-
o
3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo,
2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,
2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
2-hidroxi-3,5-diclorofenilo,
p-yodofenilo,
3,6-dicloro-4-aminofenilo,
4-flúor-3-clorofenilo,
2-flúor-4-bromofenilo,
2,5-diflúor-4-bromofenilo,
3-bromo-6-metoxifenilo,
3-cloro-6-metoxifenilo,
3-cloro-4-acetamidofenilo,
3-flúor-4-metoxifenilo,
3-amino-6-metilfenilo,
3-cloro-4-acetamidofenilo
o
2,5-dimetil-4-clorofenilo.
De manera preferente, heteroarilo significa un
heterociclo aromático con uno o con dos núcleos, no substituido o
substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por NO_{2}, por
NHA, por NA_{2}, por OA, por COOA o por CN con uno o con varios
átomos de N, de O y/o de S.
De manera especialmente preferente, heteroarilo
significa un heterociclo de un solo núcleo, saturado o aromático,
con un átomo de N, de S o de O, que puede estar no substituido o que
puede estar substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por
NHA, por NA_{2}, por NO_{2}, por COOA o por bencilo.
Independientemente de otros substituyentes,
heteroarilo no substituido significa, por ejemplo, 2- o
3-furilo, 2- o
3-tienilo, 1-, 2- o
3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o
5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o
5-pirazolilo, 2-, 4- o
5-oxazolilo, 3-, 4- o
5-isoxazolilo, 2-, 4- o
5-tiazolilo, 3-, 4- o
5-isotiazolilo, 2-, 3- o
4-piridilo, 2-, 4-, 5- o
6-pirimidinilo, de manera preferente significa
1,2,3-triazol-1-, -4- o
-5-ilo,
1,2,4-triazol-1-, -3- o
5-ilo, 1- o
5-tetrazolilo,
1,2,3-oxadiazol-4- o
-5-ilo,
1,2,4-oxadiazol-3- o
-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-2- o
-5-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3- o
-5-ilo,
1,2,3-tiadiazol-4- o
-5-ilo, 3- o
4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- o 7-indolilo, 4- o
5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o
5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o
7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o
7-benzo-2,1,3-oxadiazolilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 2-, 4-,
5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo,
5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-,
7- o
8-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
de manera más preferente significa
1,3-benzodioxol-5-ilo,
1,4-benzodioxan-6-ilo,
2,1,3-benzotiadiazol-4- o
-5-ilo o
2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
De manera preferente, Hal significa F, Cl o Br,
así como también significa I, de manera especialmente preferente
significa F o Cl.
Para el conjunto de la invención se cumple para
todos los restos, que estén presentes varias veces, que éstos
pueden ser iguales o diferentes, es decir que son independientes
entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno
o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en
diversas formas isómeras. La fórmula I abarca todas estas
formas.
Los compuestos de la fórmula I, especialmente
preferentes, son aquellos de las fórmulas parciales IA hasta ID:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R, R^{1}, R^{2}, R^{6}, R^{7} y X
presentan los significados precedentemente indicados
y
- R^{8}
- significa H, CH_{2}OR, CH_{2}NR_{2}, CH_{2}R^{a}, COR^{a}.
\newpage
Los compuestos de la fórmula IA, especialmente
preferentes, son aquellos de las fórmulas parciales IA1 hasta
IA4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R, R^{a}, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{6} y R^{7} presentan los significados
precedentemente
indicados.
En los compuestos de la fórmula IB,
especialmente preferentes, R^{8} presenta el significado de H.
De manera especialmente preferente, los restos
R^{4} y R^{5} se encuentran en posición cis entre sí. De una
manera más preferente, el resto R^{6} se encuentra en posición
trans con respecto al resto R^{5}.
\newpage
En este caso es preferente un compuesto de la
fórmula A o B con la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus racematos u otras
mezclas de los
enantiómeros.
Por lo tanto, constituyen un objeto de la
invención, de manera especial, aquellos compuestos de la fórmula I,
en los cuales, al menos, uno de los restos citados tenga uno de los
significados preferentes, precedentemente indicados. Algunos grupos
preferentes de los compuestos pueden ser expresados por medio de las
fórmulas parciales I1 hasta 145a siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y también los
productos de partida, para su obtención, se preparan, por lo demás,
según métodos en sí conocidos, como los que han sido descritos en la
literatura (por ejemplo en los manuales tal como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y
concretamente bajo las condiciones de la reacción que son conocidas
y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso, pueden
emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido aquí
descritas con mayor detalle.
Los productos de partida pueden formarse también
in situ, en caso deseado, de tal manera que no se aíslan de
la mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente
a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.
Por regla general, la reacción se lleva a cabo
en un disolvente inerte, preferentemente en presencia de un ácido
protónico o de un ácido de Lewis tal como el TFA, el HFIP, las sales
del bismuto(III), las sales de yterbio(III) o el CAN.
El tiempo necesario para la reacción se encuentra comprendido, de
conformidad con las condiciones empleadas, entre algunos minutos y
14 días, la temperatura de la reacción se encuentra comprendida
entre aproximadamente 0º y 180ºC, normalmente está comprendida entre
0º y 100º, de manera especialmente preferente está comprendida
entre 15º y 135ºC.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de
petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos
clorados tales como el tricloroetileno, el
1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el
cloroformo o el diclorometano; los nitrilos tal como el
acetonitrilo; el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales
como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales
como el nitrometano o el nitrobenceno, o las mezclas de los
disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{7} presenta un significado diferente de H, se preparan, de
manera preferente, mediante alquilación o mediante acilación a
partir de los compuestos de la fórmula I, en la que R^{7}
signifique H.
En caso deseado, puede liberarse un grupo amino
y/o un grupo hidroxi, funcionalmente modificado, en un compuesto de
la fórmula I, por solvolisis o por hidrogenólisis, según los métodos
usuales. Esto puede llevarse a cabo, por ejemplo con NaOH o con KOH
en agua, en agua-THF o en
agua-dioxano, a temperaturas comprendidas entre 0 y
100º.
La reducción de un éster, para dar el aldehído o
para dar el alcohol, o la reducción de un nitrilo, para dar el
aldehído o para dar la amina, se lleva a cabo según métodos como los
que son conocidos por el técnico en la materia y que están
descritos en los manuales de la química orgánica.
Los compuestos citados, de conformidad con la
invención, pueden emplearse en sus formas no salinas definitivas.
Por otro lado la presente invención abarca también el empleo de
estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente
aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos orgánicos e
inorgánicos y de diversas bases orgánicas e inorgánicas según las
formas de proceder conocidas en el sector industrial. Las formas
salinas de los compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente
aceptables, se preparan en su mayor parte de manera convencional. En
tanto en cuanto el compuesto de la fórmula I contenga un grupo de
ácido carboxílico, podrá formarse una de sus sales adecuadas
mediante la reacción del compuesto con una base adecuada para dar la
correspondiente sal de adición con bases. Tales bases son, por
ejemplo, los hidróxidos de los metales alcalinos, entre los cuales
se encuentran el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio y el
hidróxido de litio; los hidróxidos de los metales alcalinotérreos
tales como el hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; los
alcoholatos de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de
potasio y el propanolato de sodio; así como diversas bases orgánicas
tales como la piperidina, la dietanolamina y la
N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los
compuestos de la fórmula I pertenecen igualmente a este grupo. En
el caso de determinados compuestos de la fórmula I pueden formarse
las sales de adición con ácidos mediante el tratamiento de estos
compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo los ácidos hidrácidos halogenados tales como
el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico o el ácido yodhídrico,
con otros ácidos minerales y con sus sales correspondientes tales
como el sulfato, el nitrato o el fosfato y similares así como los
sulfonatos de alquilarilo y de monoarilo tales como el
etanosulfonato, el toluenosulfonato y el bencenosulfonato, así como
otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como el
acetato, el triflúoracetato, el tartrato, el maleato, el succinato,
el citrato, el benzoato, el salicilato, el ascorbato y similares.
Por lo tanto pertenecen a las sales de adición con ácidos de los
compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente aceptables, las
siguientes: el acetato, el adipato, el alginato, el arginato, el
aspartato, el benzoato, el bencenosulfonato (besilato), el
bisulfato, el bisulfito, el bromuro, el butirato, el alcanforato,
el alcanforsulfonato, el caprilato, el cloruro, el clorobenzoato, el
citrato, el ciclopentanopropionato, el digluconato, el
dihidrógenofosfato, el dinitrobenzoato, el dodecilsulfato, el
etanosulfonato, el fumarato, el galacterato (procedente del ácido
múcico), el galacturonato, el glucoheptanoato, el gluconato, el
glutamato, el glicerofosfato, el hemisuccinato, el hemisulfato, el
heptanoato, el hexanoato, el hipurato, el hidrocloruro, el
hidrobromuro, el hidroyoduro, el
2-hidroxietanosulfonato, el yoduro, el isetionato,
el isobutirato, el lactato, el lactobionato, el malato, el maleato,
el malonato, el mandelato, el metafosfato, el metanosulfonato, el
metilbenzoato, el monohidrógenofosfato, el
2-naftalinasulfonato, el nicotinato, el nitrato, el
oxalato, el oleato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el
fenilacetato, el 3-fenilpropionato, el fosfato, el
fosfonato, el ftalato, lo cual no representa ningún tipo de
limitación.
De igual modo, a las sales con bases de los
compuestos de conformidad con la invención pertenecen las sales de
aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas(III),
ferrosas(II), de litio, de magnesio, mangánicas(III),
manganosas(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no
debe representar ningún tipo de limitación. Entre las sales
precedentemente citadas son preferentes el amonio; las sales de
metales alcalinos de sodio y de potasio, así como las sales de
metales alcalinotérreos de calcio y de magnesio. A las sales de los
compuestos de la fórmula I, que se derivan de las bases no tóxicas
orgánicas farmacéuticamente aceptables pertenecen las sales de las
aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas substituidas,
entre las cuales se encuentran también las aminas substituidas de
origen natural, las aminas cíclicas así como las resinas
intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo la arginina, la
betaína, la cofeína, la cloroprocaína, la colina, la
N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la
diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el
2-dietilaminoetanol, el
2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la
etilendiamina, la N-etilmorfolina, la
N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la
histidina, la hidrabamina, la iso-propilamina, la
lidocaína, la lisina, la meglumina, la
N-metil-D-glucamina,
la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas
poliamínicas, la procaína, la purina, la teobromina, la
trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina
así como la tris-(hidroximetil)-metilamina
(trometamina), lo cual no debe representar ningún tipo de
limitación.
Los compuestos de la presente invención, que
contengan grupos nitrogenados básicos, pueden cuaternizarse con
agentes tales como los halogenuros de alquilo (con 1 a 4 átomos de
carbono), por ejemplo con el cloruro, el bromuro y el yoduro de
metilo, de etilo, de isopropilo y de terc.-butilo; los sulfatos de
dialquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el sulfato de
dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (con
10 a 18 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, el bromuro y el
yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de
estearilo; así como los halogenuros de aril-alquilo
(con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro de bencilo y
el bromuro de fenetilo. Con estas sales pueden prepararse
compuestos, de conformidad con la invención, tanto solubles en agua
así como también solubles en aceite.
A las sales farmacéuticas precedentemente
citadas, que son preferentes, pertenecen el acetato, el besilato,
el citrato, el fumarato, el gluconato, el hemisuccinato, el
hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el
mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el
pivalato, el fosfato de sodio, el estearato, el sulfato, el
sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la
trometamina, lo cual no debe representar ningún tipo de
limitación.
Las sales de adición con ácidos de los
compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniéndose en
contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del
ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de manera usual. La
base libre puede regenerarse mediante la puesta en contacto de la
forma de sal con una base y aislamiento de la base libre de manera
usual. Las formas básicas libres se diferencian en cierto sentido de
las correspondientes formas salinas en lo que se refiere a
determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en los
disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales
corresponden, sin embargo, por lo demás a sus correspondientes
formas básicas libres.
Tal como se ha citado, se forman las sales de
adición con bases de los compuestos de la fórmula I,
farmacéuticamente aceptables, con metales o con aminas tales como
los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o con las
aminas orgánicas. Los metales preferentes son el sodio, el potasio,
el magnesio y el calcio. Las aminas orgánicas preferentes son la
N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la
colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la
N-metil-D-glucamina
y la procaína.
Las sales de adición con bases de los compuestos
ácidos, de conformidad con la invención, se preparan poniéndose en
contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base
deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. Puede
regenerarse el ácido libre mediante la puesta en contacto de la
forma de sal con un ácido y aislamiento del ácido libre de manera
usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de
sus formas salinas correspondientes en lo que se refiere a
determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en los
disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales
corresponden, sin embargo, por lo demás a sus correspondientes
formas ácidas libres.
Cuando un compuesto, de conformidad con la
invención, contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales
farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará, también, las
sales múltiples. A las formas de sales múltiples, típicas,
pertenecen, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato,
la dimeglumina, el difosfato. Se entenderá por producto activo,
aquel que contenga un compuesto de la fórmula I en forma de una de
sus sales, especialmente cuando esta forma de sal proporciona al
producto activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en
comparación con la forma libre del producto activo o de cualquier
otra forma de sal del producto activo, que hubiera sido empleada
previamente. La forma de sal, farmacéuticamente aceptable, del
producto activo puede proporcionar también a este producto activo,
solamente en esta forma, una propiedad farmacocinética deseada, de
la que no disponía con anterioridad y puede, incluso, influenciar
positivamente sobre la farmacodinámica de este producto activo, en
lo que se refiere a su actividad terapéutica en el cuerpo.
El objeto de la invención está constituido, de
igual modo, por los medicamentos que contengan, al menos, un
compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos y sus estereoisómeros,
con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como,
en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
Las formulaciones farmacéuticas pueden
administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan
una cantidad predeterminada de producto activo por unidad de
dosificación. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo,
entre 0,5 mg y 1 g, de manera preferente entre 1 mg y 700 mg, de
manera especialmente preferente entre 5 mg y 100 mg de un compuesto
de conformidad con la invención, de acuerdo con el estado patológico
tratado, de la vía de administración y de la edad, del peso y del
estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden
administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan
cantidades predeterminadas de producto activo por unidad de
dosificación. Las formulaciones de las unidades de dosificación
preferentes son aquellas, que contengan una dosis diaria o una
dosis parcial, como se ha indicado precedentemente, o una fracción
correspondiente de la misma de un producto activo. De igual modo,
pueden prepararse tales formulaciones farmacéuticas con un
procedimiento conocido en general en el sector industrial
farmacéutico.
Así mismo, pueden prepararse tales formulaciones
farmacéuticas, que contienen el producto activo, con un
procedimiento, conocido en general en el sector industrial
farmacéutico.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse
para la administración a través de cualquier vía adecuada, por
ejemplo por vía oral (con inclusión de la vía bucal o bien de la vía
sublingual), la vía rectal, la vía nasal, la vía tópica (con
inclusión de la vía bucal, de la vía sublingual o de la vía
transdérmica), la vía vaginal o la vía parenteral (con inclusión de
la vía subcutánea, de la vía intramuscular, de la vía intravenosa o
de la vía intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse según
todos los procedimientos conocidos en el sector farmacéutico,
combinándose, por ejemplo, el producto activo con el o bien con los
excipientes o con el o con los productos auxiliares.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración oral, pueden administrarse como unidades
independientes, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; en
forma de polvo o de granulado; en forma de soluciones o de
suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; en espumas
comestibles o en alimentos en forma de espuma; o como emulsiones
líquidas de aceite-en-agua o como
emulsiones líquidas de
agua-en-aceite.
De este modo, los componentes del producto
activo pueden combinarse con un excipiente inerte, oral, no tóxico
y farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, el etanol, la
glicerina, el agua y similares, por ejemplo en el caso de una
administración oral en forma de una tableta o de una cápsula. Los
polvos se preparan mediante el desmenuzado del compuesto hasta un
tamaño de finura adecuada y mezcla con un excipiente farmacéutico
desmenuzado de manera similar, tal como por ejemplo con un hidrato
de carbono comestible tal como por ejemplo el almidón o la manita.
De igual modo, pueden estar presentes un producto mejorador del
sabor, un agente para la conservación, un agente dispersante o un
colorante.
Las cápsulas se preparan mediante la preparación
de una mezcla en polvo tal como se ha descrito precedentemente y su
envasado en revestimientos de gelatina moldeados. Pueden añadirse a
la mezcla en polvo como paso previo al proceso de envasado agentes
para mejorar el deslizamiento y lubrificantes tales como, por
ejemplo, el ácido silícico altamente dispersado, el talco, el
estearato de magnesio, el estearato de calcio o el polietilenglicol
en forma sólida. De igual modo, puede añadirse un agente de
desintegración o un solubilizante tal como, por ejemplo, el
agar-agar, el carbonato de calcio o el carbonato de
sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la
ingestión de la cápsula.
\global\parskip0.870000\baselineskip
De igual modo, pueden incorporarse también en la
mezcla, cuando esto sea deseable o necesario, agentes aglutinantes,
lubrificantes y de desintegración adecuados así como colorantes. A
los agentes aglutinantes adecuados pertenecen el almidón, la
gelatina, los azúcares naturales, tales como, por ejemplo, la
glucosa o la beta-lactosa, los edulcorantes a
partir del maíz, las gomas naturales y sintéticas, tales como, por
ejemplo, la acacia, el tragacanto o el alginato de sodio, la
carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, las ceras y similares. A
los agentes lubrificantes empleados en estas formas de dosificación
pertenecen el oleato de sodio, el estearato de sodio, el estearato
de magnesio, el benzoato de sodio, el acetato de sodio, el cloruro
de sodio y similares. A los agentes desintegrantes pertenecen, sin
que esto represente ningún tipo de limitación, el almidón, la
metilcelulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano y
similares. Las tabletas se formulan preparándose, por ejemplo, una
mezcla en polvo, que se granula o que se prensa en seco, añadiéndose
un agente lubrificante y un agente de desintegración y el conjunto
se prensa para dar tabletas. Se prepara una mezcla en estado de
polvo por mezcla de un compuesto, desmenuzado de manera adecuada,
con un diluyente o con una base, tal como se ha descrito
precedentemente y, en caso dado, con un agente aglutinante, tal como
por ejemplo la carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o
polivinilpirrolidona, con un ralentizador de la disolución, tal como
por ejemplo parafina, un acelerador de la resorción, tal como por
ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, tal como
por ejemplo la bentonita, el caolín o el fosfato dicálcico. La
mezcla en estado de polvo puede granularse mediante humectación de
la misma con un agente aglutinante, tal como por ejemplo jarabe,
pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones constituidas por
materiales celulósicos o por materiales polímeros y prensado a
través de un tamiz. Como alternativa a la granulación puede hacerse
pasar la mezcla en estado de polvo a través de una máquina
entabletadora, formándose grumos de forma irregular, que se rompen
en granulados. Los granulados pueden engrasarse mediante la adición
de ácido esteárico, de una sal de estearato, de talco o de aceite
mineral para impedir una adherencia sobre los moldes de colada para
las tabletas. La mezcla engrasada se prensa entonces para dar
tabletas. Los compuestos de conformidad con la invención pueden
combinarse también con un excipiente inerte de libre fluencia y a
continuación pueden prensarse directamente para dar tabletas sin la
realización de la fase de granulación o la fase de prensado en seco.
Puede estar presente una capa protectora transparente o no
transparente, constituida por un sellado formado a partir de goma
laca, una capa formada por azúcar o material polímero y una capa
brillante formada por cera. Pueden añadirse colorantes a estos
recubrimientos para distinguir entre diversas unidades de
dosificación.
Los líquidos orales tales como, por ejemplo, las
soluciones, los jarabes y los elíxires pueden prepararse en forma
de unidades de dosificación de tal manera, que una cantidad dada
contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes
pueden prepararse mediante la disolución del compuesto en una
solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires se
preparan mediante el empleo de un vehículo alcohólico no tóxico.
Las suspensiones pueden formularse mediante la dispersión del
compuesto en un vehículo no tóxico. De igual modo, pueden añadirse
agentes solubilizantes y agentes emulsionantes, tales como, por
ejemplo, los alcoholes isoestearílicos etoxilados y los
polioxietilensorbitoléteres, agentes para la conservación, aditivos
para mejorar el sabor, tales como, por ejemplo, la esencia de menta
piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes
sintéticos, y similares.
Las formulaciones de las unidades de
dosificación para la administración oral pueden incluirse en caso
dado en microcápsulas. La formulación puede prepararse también de
tal manera que se prolongue o se ralentice la liberación, por
ejemplo mediante el recubrimiento o la incrustación del material en
forma de partículas en polímeros, ceras, y similares.
Los compuestos, de conformidad con la invención,
así como las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos pueden administrarse también en forma de
sistemas de aporte en liposomas, tales como, por ejemplo, pequeñas
vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas
multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos
fosfolípidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la
estearilamina o las fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la fórmula I así como las
sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de
los mismos pueden administrarse también mediante el empleo de
anticuerpos monoclonales a título de excipientes individuales,
copulados con la molécula del compuesto. Los compuestos pueden
copularse también con polímeros solubles a título de excipientes
medicinales orientados a su objetivo. Tales polímeros pueden
comprender la polivinilpirrolidona, los copolímeros de pirano, el
polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el
polihidroxietilaspartoamidofenol o la polietilenóxidopolilisina,
substituida con restos de palmitoilo. Así mismo, los compuestos
pueden estar copulados sobre una clase de polímeros biodegradables,
que sean adecuados para conseguir una liberación controlada de un
medicamento, por ejemplo el ácido poliláctico, la
poliépsilon-caprolactona, el ácido
polihidroxibutírico, los poliortoésteres, los poliacetales, los
polidihidroxipiranos, los policianoacrilatos y los copolímeros
bloque vulcanizados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración transdérmica, pueden administrarse en forma de
emplasto autónomo para un contacto prolongado, estrecho con la
epidermis del receptor. De este modo, el producto activo puede
aportarse al emplaste, por ejemplo, por medio de iontofóresis, como
se ha descrito en general en la publicación Pharmaceutical
Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos, adaptados para la
administración tópica, pueden formularse como ungüentos, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
nebulizados, aerosoles o aceites.
Las formulaciones se aplican, de manera
preferente, en forma de ungüentos o de cremas tópicas para los
tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo de la
boca o de la piel. Cuando se realiza la formulación para formar un
ungüento, el producto activo puede emplearse con una base para
cremas parafínica o con una base para cremas miscible con el agua.
De manera alternativa, el producto activo puede formularse para dar
una crema con una base para cremas de
aceite-en-agua o con una base de
agua-en-aceite.
A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas
para la aplicación tópica en el ojo, pertenecen las gotas oculares,
estando disuelto o suspendido el producto activo en un excipiente
adecuado, especialmente en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la aplicación tópica en la boca, comprenden tabletas para ser
disueltas en la boca, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración rectal, pueden administrarse en forma de
supositorios o de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración nasal, en las que la substancia excipiente es un
producto sólido, contienen un polvo de tamaño grosero con un tamaño
de las partículas, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre
20 y 500 micras, que se administra de la misma forma y manera en la
que se toma el tabaco para estornudar, es decir mediante una
inhalación rápida a través de la vía nasal a partir de un
recipiente con el polvo que se mantiene próximo a la nariz. Las
formulaciones adecuadas para la administración en forma de aerosol
nasal o de gotas nasales con un líquido como substancia excipiente
comprenden soluciones del producto activo en agua o en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración por inhalación, comprenden polvos o nebulizados
de partículas muy finas, que pueden generarse por medio de diversos
modos de expendedores de dosis, que se encuentran bajo presión, con
aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para
la administración vaginal, pueden administrarse en forma de
pesarios, de tampones, de cremas, de geles, de pastas, de espumas o
de formulaciones en forma de aerosol.
A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas
para la administración parenteral, pertenecen las soluciones para
inyección acuosas y no acuosas, estériles, que contengan
antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, mediante los
cuales se vuelve isotónica la formulación con la sangre del receptor
que debe ser tratado; así como las suspensiones acuosas y no
acuosas, estériles, que pueden contener agentes de suspensión y
espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes
que contengan una dosis individual o que contengan dosis múltiples,
por ejemplo ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en
estado secado por congelación (liofilizado) de tal manera que
únicamente se requiera la adición de líquidos excipientes estériles,
por ejemplo agua para finalidades de inyección, inmediatamente
antes de su utilización. Pueden prepararse las soluciones para
inyección y las suspensiones, preparadas de acuerdo con una receta,
a partir de polvos estériles, de granulados y de tabletas.
Es evidente que las formulaciones pueden
contener, además de los constituyentes citados precedentemente de
manera especial, otros agentes usuales en el sector industrial con
relación al tipo correspondiente de la formulación; de este modo,
las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden
contener, por ejemplo, productos para mejorar el sabor.
Una cantidad terapéuticamente activa de un
compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, con
inclusión, por ejemplo, de la edad y del peso del animal, del estado
patológico exacto, que requiera el tratamiento, así como del grado
de gravedad, de las características de la formulación así como de la
vía de administración y, finalmente, se determina por el médico o
bien por el veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo,
una cantidad activa de un compuesto, de conformidad con la
invención, para el tratamiento de crecimiento neoplástico, por
ejemplo el carcinoma del intestino grueso o el carcinoma de mama, se
encuentra, en general, en el intervalo comprendido entre 0,1 y 100
mg/kg de peso corporal del receptor (del mamífero) por día y, de
manera especialmente típica, en el intervalo comprendido entre 1 y
10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, para un mamífero
adulto con un peso de 70 kg la cantidad real por día estaría
comprendida, usualmente, entre 70 y 700 mg, pudiéndose administrar
esta cantidad como dosis unitaria por día o, usualmente, en una
serie de dosis parciales (tal como por ejemplo dos, tres, cuatro,
cinco o seis) por día de tal manera, que la dosis total diaria sea
la misma. Una cantidad activa de una sal o de un solvato o de un
derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse
como parte de la cantidad activa del compuesto, de conformidad con
la invención, per se. Puede suponerse que son adecuadas
dosificaciones similares para el tratamiento de los otros estados
patológicos precedentemente citados.
De igual modo, el objeto de la invención está
constituido por medicamentos que contienen, al menos, un compuesto
de la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos y sus
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones y, al menos, otro producto activo
para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido,
también, por un estuche (kit), constituido por envases
independientes de
- (a)
- una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
- (b)
- una cantidad activa de otro producto activo para medicamentos.
El estuche contiene recipientes adecuados tales
como cajitas o envases de cartón, viales individuales, bolsas o
ampollas. El estuche puede contener por ejemplo ampollas
independientes, en las cuales estén presentes respectivamente una
cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus
derivados, de sus solvatos y de sus estereoisómeros
farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas
las proporciones,
y una cantidad activa de otro producto activo
para medicamentos disueltos o en forma liofilizada.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De manera preferente, pero sin carácter
exclusivo, los medicamentos de la tabla 1 se combinan con los
compuestos de la fórmula I. Una combinación de la fórmula I y
medicamentos de la tabla 1 puede combinarse, también, con
compuestos de la fórmula V.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferente, los compuestos de la
fórmula I se combinarán con los agentes anticancerosos
conocidos:
A estos agentes anticancerosos conocidos
pertenecen los siguientes:
los moduladores del receptor de los estrógenos,
los moduladores del receptor de los andrógenos, los moduladores del
receptor de los retinoides, los citotóxicos, los agentes
antiproliferantes, los inhibidores de la prenilproteínatransferasa,
los inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa, los inhibidores
de la VIH-proteasa, los inhibidores de la
transcriptasa inversa así como otros inhibidores de la
angiogénesis. Los compuestos, considerados aquí, son adecuados de
manera especial para el empleo conjunto con la radioterapia. Los
efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la
radioterapia han sido descritos en el sector industrial (véase la
publicación WO 00/61186). El concepto de "moduladores de los
receptores de los estrógenos" se refiere a compuestos, que
trastornan el enlace de los estrógenos sobre el receptor o bien que
lo inhiben, y concretamente independientemente de la manera en que
esto ocurra. A los moduladores de los receptores de los estrógenos
pertenecen, por ejemplo, el Tamoxifen, el Raloxifen, el Idoxifen,
el LY353381, el LY117081, el Toremifen, el Fulvestrant, el
propanoato de
4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenil-2,2-dimetilo,
la
4,4'-dihidroxibenzofenon-2,4-dinitrofenilhidrazona
y el SH646, lo cual no representa limitaciones de ningún tipo.
El concepto de "moduladores de los receptores
de los andrógenos" se refiere a los compuestos, que trastornan
el enlace de los andrógenos sobre el receptor o que lo inhiben, y
concretamente independientemente de la forma en que esto ocurra. A
los moduladores de los receptores de los andrógenos pertenecen, por
ejemplo, el Finasterid y otros inhibidores de la
5\alpha-reductasa, el Nilutamid, el Flutamid, el
Bicalutamid, el Liarozol y el acetato de
Abirateron.
Abirateron.
El concepto de "moduladores de los receptores
de los retinoides" se refiere a los compuestos que trastornan en
enlace de los retinoides sobre el receptor o que lo inhiben, y
concretamente independientemente de la forma en que esto ocurra. A
los moduladores de los receptores de los retinoides pertenecen, por
ejemplo, el Bexaroten, el Tretinoin, el ácido
13-cis-retínico, el ácido
9-cis-retínico, la
\alpha-diflúormetilornitina, el
ILX23-7553, la
trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida
y la N-4-carboxifenilretinamida.
El concepto de "citotóxicos" se refiere a
aquellos compuestos que, en primer lugar conducen a la muerte
celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben
la miosis celular o que la trastornan, entre los que se encuentran
los agentes de alquilación, los factores necrosantes para los
tumores, los agentes intercalantes, los inhibidores de los
microtúbulos y los inhibidores de la topoisomerasa.
A los citotóxicos pertenecen, por ejemplo, el
Tirapazimin, el Sertenef, el Cachectin, el Ifosfamid, el Tasonermin,
el Lonidamin, el Carboplatin, el Altretamin, el Prednimustin, el
Dibromdulcit, el Ranimustin, el Fotemustin, el Nedaplatin, el
Oxaliplatin, el Temozolomid, el Heptaplatin, el Estramustin, el
tosilato de Improsulfan, el Trofosfamid, el Nimustin, el cloruro de
Dibrospidium, el Pumitepa, el Lobaplatin, el Satraplatin, el
Profiromycin, el Cisplatin, el Irofulven, el Dexifosfamid, el
cis-aminodicloro(2-metilpiridin)platino,
la bencilguanina, la glufosfamida, el GPX100, el tetracloruro de
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platino(II)]bis-[diamin(cloro)platino(II)],
el Diarizidinylspermin, el Arsentrioxid, la
1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina,
el Zorubicin, el Idarubicin, el Daunorubicin, el Bisantren, el
Mitoxantron, el Pirarubicin, el Pinafid, el Valrubicin, el
Amrubicin, el Antineoplaston, la
3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina,
el Annamycin, el Galarubicin, el Elinafid, el MEN10755 y la
4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicina
(véase la publicación WO 00/50032), lo cual no representa ningún
tipo de limitación.
A los inhibidores de los microtúbulos
pertenecen, por ejemplo, el Paclitaxel, el sulfato de Vindesin, la
3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina,
el Docetaxol, el Rhizoxin, el Dolastatin, el isetionato de
Mivobulin, el Auristatin, el Cemadotin, el RPR109881, el BMS184476,
el Vinflunin, el Cryptophycin, la
2,3,4,5,6-pentaflúor-N-(3-flúor-4-metoxifenil)bencenosulfonamida,
el Anhydrovinblastin, la
N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida,
el TDX258 y el BMS188797.
Los inhibidores de la topoisomerasa son, por
ejemplo, el Topotecan, el Hycaptamin, el Irinotecan, el Rubitecan,
la
6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilidencartreusina,
la
9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamina,
la
1-amino-9-etil-5-flúor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolin-10,13(9H,15H)-diona,
el Lurtotecan, la
7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina,
el BNP1350, el BNPI1100, el BN80915, el BN80942, el fosfato de
etoposido, el Teniposid, el Sobuzoxan, el
2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposido,
el GL331, la
N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida,
la Asulacrin, la
(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona,
el
2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio,
la
6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona,
la
5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidro-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-die]-acridin-6-ona,
la
N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida,
la
N-(2-(dimetil-amino)-etil)acridin-4-carboxamida,
la
6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona
y el Dimesna.
A los "agentes antiproliferantes"
pertenecen los oligonucleótidos ARN no codificantes y ADN no
codificantes tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 y INX3001,
así como los antimetabolitos tales como el Enocitabin, el Carmofur,
el Tegafur, el Pentostatin, el Doxifluridin, el Trimetrexat, el
Fludarabin, el Capecitabin, el Galocitabin, el Cytarabinocfosfat,
el hidrato de sodio del Fosteabin, el Raltitrexed, el Paltitrexid,
el Emitefur, el Tiazofurin, el Decitabin, el Nolatrexed, el
Pemetrexed, el Nelzarabin, la
2'-desoxi-2'-metilidencitidina,
la
2'-flúormetilen-2'-desoxicitidina,
la
N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea,
la
N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]adenina,
el Aplidin, el Ecteinascidin, el Troxacitabine, el ácido
4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutamínico,
el Aminopterin, el 5-Flurouracil, el Alanosin, el
acetato de ácido
11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo-(7.4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo,
el Swainsonin, el Lometrexol, el Dexrazoxan, el Methioninase, la
2'-cian-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina
y la
3-aminopiridin-2-carboxaldehídotiosemicarbazona.
Los "agentes antiproliferantes" comprenden, así mismo, otros
anticuerpos monoclonales contra los factores del crecimiento como
los que ya han sido indicados bajo el concepto de "inhibidores de
la angiogénesis", tal como el Trastuzumab, así como los genes
supresores de los tumores, tal como el p53, que pueden ser
segregados a través de la transferencia génica recombinante inducida
por vía vírica (véase, por ejemplo, la patente norteamericana
6,069,134).
Es especialmente preferente el empleo del
compuesto de conformidad con la invención para el tratamiento y
para la profilaxis de las enfermedades tumorales.
El tumor se elige, de manera preferente, entre
el grupo que comprende los tumores del epitelio plano, de la
vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y del cuello, del
esófago, del cuello de la matriz, de la glándula tiroides, del
intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto
urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o
del pulmón.
El tumor se elige además, de manera preferente,
entre el grupo formado por el adenocarcinoma de pulmón, el
carcinoma de pulmón microcelular, del cáncer de páncreas, del
glioblastoma, del carcinoma de colon y del carcinoma de mama.
Por otra parte, es preferente el empleo para el
tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo o del sistema inmune,
de manera preferente para el tratamiento de un tumor elegido entre
el grupo formado por las leucemias mieloides agudas, de las
leucemias mieloides crónicas, de las leucemias linfáticas agudas y/o
de las leucemias linfáticas crónicas.
La invención abarca, así mismo, un procedimiento
para el tratamiento de un paciente, que tenga un neoplasma, tal
como un cáncer, mediante la administración de
- a)
- uno o varios compuestos de la fórmula I:
- b)
- uno o varios compuestos de la fórmula V o de sus sales de adición con ácidos, de manera especial los hidrocloruros:
- \quad
- en la que Y' y Z' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, O o N, R^{6} y R^{7} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, halógeno, O-alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, OCF_{3}, NO_{2} o NH_{2}, n significa un número entero comprendido entre 2 y 6, estando incluidos respectivamente y R^{8} y R^{9} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, de manera preferente un grupo situado en la posición meta o en la posición para, elegido entre:
administrándose el primer compuesto
y el segundo compuesto simultáneamente o con una diferencia de 14
días entre sí, en cantidades que sean suficientes para inhibir el
crecimiento del
neoplasma.
La combinación de los compuestos de la fórmula I
con los compuestos de la fórmula V y con otros análogos de
pentamidina conduce a un efecto sinérgico en el caso de la
inhibición de las neoplasias. Se han citado, por ejemplo, en la
publicación WO 02058684 combinaciones que contienen los compuestos
de la fórmula V.
El mecanismo de actuación de la pentamidina o de
sus derivados no está aclarado totalmente en el momento actual: la
pentamidina o sus derivados tienen evidentemente efectos
pleiotrópos, que conduce a una disminución de la síntesis de ADN,
de ARN y de proteína. Recientemente se ha descrito que la
pentamidina es un inhibidor más potente de la
PRL1-fosfatasa, PRL2-fosfatasa y
PRL3-fosfatasa (Pathak et al., 2002) y de la
tirosinafosfatasa, y su sobreexpresión va acompañada de tumores
malignos neoplásicos en los seres humanos. Por otra parte, se ha
descrito que la pentamidina es un medicamento que se enlaza sobre el
surco menor del ADN (Puckowska et al., 2004) y puede ejercer
su acción sobre la perturbación de la expresión génica y/o de la
síntesis del ADN.
Los experimentos adjuntos muestran, que:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
Otros análogos de pentamidina adecuados abarcan
la estilbamidina (G-1) y la hidroxiestilbamidina
(G-2) y sus análogos de indol (por ejemplo
G-3):
\vskip1.000000\baselineskip
Cada unidad de amidina puede estar reemplazada,
de manera independiente entre sí, por una de las unidades que han
sido definidas precedentemente para R^{8} y para R^{11}. Como
ocurre en el caso de los benzimidazoles y de las pentamidinas, las
sales de estilbamidina, de hidroxiestilbamidina y de sus derivados
de indol son adecuadas también para el procedimiento de conformidad
con la invención. Las sales preferentes abarcan, por ejemplo las
sales de dihidrocloruro y de metanosulfonato.
Otros análogos son aquellos que quedan abarcados
por una fórmula, que se preparan en una de las patentes
norteamericanas U.S. Nr. 5,428,051, 5,521,189, 5,602,172,
5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 y 6,326,395 o en la
solicitud de patente norteamericana con el número de publicación US
2002/0019437 A1, que quedan recogidas respectivamente en su
totalidad como referencia. De manera ejemplificativa, los análogos
abarcan el
1,5-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)pentano,
el
1,3-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)propano,
el
1,3-bis-(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)-propano,
el
1,4-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano,
el
1,5-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)pentano,
el
1,4-bis-(4'-(N-hidroxiamidino)-fenoxi)butano,
el
1,3-bis-(4'-(4-hidroxiamidino)fenoxi)propano,
el
1,3-bis-(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano,
el
2,5-bis-[4-amidinofenil]furano,
la bis-amidoxima de
2,5-bis-[4-amidinofenil]furano,
la bis-O-metilamidoxima de
2,5-bis-[4-amidinofenil]furano,
la bis-O-etilamidoxima de
2,5-bis-[4-amidinofenil]furano,
el 2,8-diamidinodibenzotiofeno, el
2,8-bis-(N-isopropilamidino)carbazol,
el
2,8-bis-(N-hidroxiamidino)carbazol,
el
2,8-bis-(2-imidazolinil)dibenzotiofeno,
el
2,8-bis-(2-imidazolinil)-5,5-dioxodibenzotiofeno,
el 3,7-diamidinodibenzotiofeno, el
3,7-bis-(N-isopropilamidino)dibenzotiofeno,
el
3,7-bis-(N-hidroxiamidino)-dibenzotiofeno,
el 3,7-diaminodibenzotiofeno, el
3,7-dibromodibenzotiofeno, el
3,7-dicianodibenzotiofeno, el
2,8-diamidinodibenzofurano, el
2,8-di-(2-imidazolinil)dibenzofurano,
el
2,8-di-(N-isopropilamidino)dibenzofurano,
el
2,8-di-(N-hidroxilamidino)dibenzofurano,
el
3,7-di-(2-imidazolinil)dibenzofurano,
el 3,7-di-(isopropilamidino)dibenzofurano,
el
3,7-di-(A-hidroxilamidino)dibenzofurano,
el 2,8-dicianodibenzofurano, el
4,4'-dibromo-2,2'-dinitrobifenilo,
el
2-metoxi-2'-nitro-4,4'-dibromobifenilo,
el
2-metoxi-2'-amino-4,4'-dibromobifenilo,
el 3,7-dibromodibenzofurano, el
3,7-dicianodibenzofurano, el
2,5-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil)pirrol,
e
2,5-bis-[5-(2-imidazolinil)-2-bencimidazolil]pirrol,
la
2,6-bis-[5-(2-imidazolinil)-2-bencimidazolil]piridina,
el
1-metil-2,5-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil)pirrol,
el
1-metil-2,5-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]pirrol,
el
1-metil-2,5-bis-[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-bencimidazolil]pirrol,
la
2,6-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil)piridina,
la
2,6-bis-[5-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-bencimidazolil]piridina,
el
2,5-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil)furano,
el
2,5-bis-[5-(2-imidazolinil)-2-bencimidazolil]furano,
el
2,5-bis-(5-N-isopropilamidino-2-bencimidazolil)furano,
el
2,5-bis-(4-guanilfenil)furano,
el
2,5-bis(4-guanilfenil)-3,4-dimetilfurano,
el
2,5-di-p-[2-(3,4,5,6-tetrahidropirimidil)fenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(2-imidazolinil)fenil]-furano,
el
2,5-[bis-{4-(2-tetrahidropirimidinil)}fenil]-p-(toliloxi)furano,
el
2,5-[bis-{4-(2-imidazolinil)}-fenil]-3-p-(toliloxi)furano,
el
2,5-bis-{4-[5-(N-2-aminoetilamido)bencimidazol-2-il]fenil}furano,
el
2,5-bis-[4-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-bencimidazol-2-il)fenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-il)fenil]furano,
el
2,5-bis-(4-N,N-dimetilcarboxihidrazidafenil)furano,
el
2,5-bis-{4-[2-(N-2-hidroxietil)imidazolinil]fenil}furano,
el
2,5-bis-[4-(N-isopropilamidino)fenil]furano,
el
2,5-bis-{4-[3-(dimetilaminopropil)amidino]fenil}-furano,
el
2,5-bis-{4-[N-(3-aminopropil)amidino]fenil}furano,
el
2,5-bis-[2-(imidazolinil)fenil]-3,4-bis-(metoximetil)furano,
el
2,5-bis-[4-N-(dimetilaminoetil)guanil]-fenilfurano,
el
2,5-bis-{4-[(N-2-hidroxietil)guanil]-fenil}furano,
el
2,5-bis-[4-N-(ciclopropilguanil)fenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(N,N-dietilaminopropil)-guanil]fenilfurano,
el
2,5-bis-{4-[2-(N-etilimidazolinil)]-fenil}furano,
el
2,5-bis-{4-[N-(3-pentilguanil)]}fenilfurano,
el
2,5-bis-[4-(2-imidazolinil)fenil]-3-metoxifurano,
el
2,5-bis-[4-(N-isopropilamidino)fenil]-3-metilfurano,
el
bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]metano,
el
bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]metano,
el
1,2-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]etano,
el
1,2-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]etano,
el
1,3-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]propano,
el
1,3-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]propano,
el
1,4-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]propano,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]butano,
el
1,8-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]octano,
el
trans-1,2-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]eteno,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-1-buteno,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-2-buteno,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-1-metilbutano,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-2-etilbutano,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-1-metil-1-buteno,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-1,3-butadieno,
el
1,4-bis-[5-(2-imidazolil)-2-bencimidazolil]-2-metil-1,3-butadieno,
el
bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]metano,
el
1,2-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]etano,
el
1,3-bis-[5-amidino-2-bencimidazolil]propano,
el
1,3-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]propano,
el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]butano,
el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-1-buteno,
el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-2-buteno,
el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-1-metilbutano,
el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-2-etilbutano,
el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-1-metil-1-buteno,
el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno,
el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-1,3-butadieno
y el
1,4-bis-[5-(2-pirimidil)-2-bencimidazolil]-2-metil-1,3-butadieno,
la
2,4-bis-(4-guanilfenil)pirimidina,
la
2,4-bis-(4-imidazolin-2-il)pirimidina,
la
2,4-bis-[(tetrahidropirimidinil-2-il)fenil]pirimidina,
la
2-(4-[N-i-propilguanil]fenil)-4-(2-metoxi-4-[N-i-propilguanil]fenil)pirimidina,
la
4-(N-ciclopentilamidino)-1,2-fenilendiamina,
el
2,5-bis-[2-(5-amidino)bencimidazoil]furano,
el
2,5-bis-[2-{5-(2-imidazolino)}bencimidazoil]furano,
el
2,5-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)-bencimidazoil]furano,
el
2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)-bencimidazoil]furano,
el
2,5-bis[2-(5-amidino)bencimidazoil]pirrol,
el
2,5-bis-[2-{5-(2-imidazolino)}bencimidazoil]pirrol,
el
2,5-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)-bencimidazoil]pirrol,
el
2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)-bencimidazoil]pirrol,
el
1-metil-2,5-bis-[2-(5-amidino)bencimidazoil]pirrol,
el
2,5-bis-[2-{5-(2-imidazolino)}bencimidazoil]-1-metilpirrol,
el
2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)bencimidazoil]-1-metilpirrol,
el
2,5-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)bencimidazoil]tiofeno,
la
2,6-bis-[2-{5-(2-imidazolino)}bencimidazoil]piridina,
la
2,6-bis-[2-(5-amidino)bencimidazoil]-piridina,
el
4,4'-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)bencimidazoil]-1,2-difeniletano,
el
4,4'-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)bencimidazoil]-2,5-difenilfurano,
el
2,5-bis-[2-(5-amidino)bencimidazoil]benzo-[b]-furano,
el
2,5-bis-[2-(5-N-ciclopentilamidino)bencimidazoil]benzo-[b]-furano,
el
2,7-bis-[2-(5-N-isopropilamidino)bencimidazoil]flúor,
el
2,5-bis-[4-(3-(N-morfolinopropil)-carbamoil)fenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(2-N,N-dimetilaminoetilcarbamoil)fenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(3-N,N-dimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(3-N-metil-3-N-fenilaminopropilcarbamoil)fenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(3-N,N8,N11-trimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano,
el
2,5-bis-[3-amidinofenil]furano,
el
2,5-bis-[3-(N-isopropilamidino)amidinofenil]furano,
el
2,5-bis-[3-[(N-(2-dimetilaminoetil)amidino]fenilfurano,
el
2,5-bis-[4-(N-2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amidinofenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(N-tioetilcarbonil)amidinofenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(N-benciloxicarbonil)amidinofenil]furano,
el
2,5-bis[4-(N-fenoxicarbonil)-amidinofenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(N-(4-flúor)-fenoxicarbonil)amidinofenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(N-(4-metoxi)fenoxicarbonil)amidinofenil]furano,
el
2,5-bis-[4-(1-acetoxietoxicarbonil)amidinofenil]furano
y el
2,5-bis-[4-(N-(3-flúor)fenoxicarbonil)amidinofenil]furano.
Los procedimientos para la obtención de uno de los compuestos,
precedentemente indicados, han sido descritos en las publicaciones
de las patentes norteamericanas U.S. Nr. 5,428,051, 5,521,189,
5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 y 6,326,395 o
en la solicitud de patente norteamericana con el número de
publicación
US 2002/0019437 A1.
US 2002/0019437 A1.
Los metabolitos de la pentamidina son adecuados,
igualmente, en la combinación antiproliferante de conformidad con
la invención. La pentamidina se metaboliza en el cuerpo rápidamente
para dar al menos siete metabolitos primarios. Algunos de estos
metabolitos tienen uno o varios efectos comunes con la pentamidina.
Los metabolitos de la pentamidina presentan un efecto
antiproliferante, cuando se combinan con un benzimidazol o con un
análogo del mismo.
Los siete análogos de la pentamidina están
mostrados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las combinaciones, de conformidad con la
invención, de los compuestos de la fórmula I y de la fórmula V o de
otros análogos y de sus metabolitos son adecuadas para el
tratamiento de neoplasmas. Una terapia combinatoria puede llevarse
a cabo de manera individual o en combinación con otras terapias (por
ejemplo operación, irradiación, quimioterapia, terapia biológica).
De manera adicional, una persona, cuyo riesgo de desarrollar un
neoplasma sea grande (por ejemplo una persona que presente una
predisposición genética, o una persona que haya tenido previamente
un neoplasma) puede recibir un tratamiento profiláctico para inhibir
o retardar la formación del neoplasma.
La combinación de la
cinesin-ATPasa Eg5/KSP con los compuestos de la
fórmula V, con la pentamidina, con sus análogos y/o con sus
metabolitos constituye, así mismo, el objeto de la invención.
La dosificación y la frecuencia de la
administración de cada compuesto de la combinación pueden
controlarse independientemente. A modo de ejemplo, un compuesto
puede ser administrado oralmente tres veces al día, mientras que el
segundo compuesto puede ser administrado por vía intramuscular una
vez por día. Así mismo, los compuestos pueden ser formulados
conjuntamente de tal manera, que una administración aporte ambos
compuestos.
Así mismo, las combinaciones antiproliferantes,
de conformidad con la invención, pueden ser preparadas como
componentes de un paquete farmacéutico. Los dos medicamentos pueden
formularse de manera conjunta o separada y en una cantidad de
dosificación individual.
Desde otro aspecto, la invención abarca un
procedimiento para el tratamiento de un paciente, que tenga un
neoplasma, tal como un cáncer, mediante la administración de un
compuesto de la fórmula (I) y (V) en combinación con un agente
antiproliferante. Los agentes antiproliferantes adecuados abarcan
los que han sido indicados en la tabla 1.
En lo que antecede, y a continuación, todas las
temperaturas han sido indicadas en ºC. En los ejemplos siguientes
el concepto de "elaboración usual" significa: se añade agua, en
caso necesario, se ajusta, en caso necesario, a valores del pH
comprendidos entre 2 y 10, según la constitución del producto final,
se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se
seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por
evaporación y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
y/o mediante cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice;
eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
APCI-MS (ionización química a la
presión atmosférica -atmospheric pressure chemical
ionization- = espectrometría de masas -mass
spectrometry-) (M+H)^{+}
Se aportó la solución de la sal TFA de la
4-terc.-butilanilina en
acetonitrilo (la 4-terc.-butilanilina (0,50
g, 3,35 mmoles) se recogió en acetonitrilo (4 ml), se enfrió a 0ºC y
se aportó lentamente bajo agitación TFA (0,38 g, 3,35 mmoles)
rápidamente a una solución, enfriada a 0ºC, de
3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmoles) y
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,28 g, 3,35 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y se continuó agitando
durante otros 60 minutos a esta temperatura. La solución de la
reacción se concentró por evaporación hasta sequedad y se separó
mediante cromatografía en columna. Se obtuvo un producto sólido
incoloro (620 mg, 1,44 mmoles, 55%), que se manifestó como mezcla
de isómeros del correspondiente compuesto racémico
trans/cis en la proporción de 13:1.
Para la separación de los isómeros
cis/trans se recogió el producto sólido en HCl 0,1 N
en isopropanol (20 ml), se aportaron, respectivamente, 100 ml de
dietiléter y de ciclohexano y se efectuó la cristalización durante
la noche a 4ºC. El producto sólido incoloro se separó por
filtración, se lavó con un poco de dietiléter y se secó. Se
pudieron obtener 570 mg (1,52 mmoles) del hidrocloruro del compuesto
rac-1 incoloro. Las lejías madre se concentraron
por evaporación a sequedad por rotación y se transformó en el
hidrocloruro el isómero cis purificado mediante cromatografía en
columna (70 mg, 0,19 mmoles de un producto sólido incoloro).
Se separaron cantidades menores del
rac-1 y del rac-2 mediante HPLC
quiral (2x Chiralpak AD 20 \mum, eluyente: metanol) en los
correspondientes enantiómeros y se transformaron de nuevo en los
hidrocloruros.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de obtener mayores rendimientos del
isómero cis, se empleó hexaflúorisopropanol (HFIP) en lugar
del TFA.
Se disolvieron
4-terc.-butilanilina (0,50 g,
3,35 mmoles), 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35
mmoles) y
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,28 g, 3,35 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), a temperatura ambiente
se agregó, gota a gota, HFIP (0,56 g, 3,35 mmoles) y se continuó
agitando durante otras 18 horas a temperatura ambiente. La solución
de la reacción se concentró por evaporación hasta sequedad y se
separó mediante cromatografía en columna. Se obtuvo un producto
sólido incoloro (485 mg, 1,44 mmoles, 43%), que se manifestó como
mezcla de isómeros del correspondiente compuesto racémico
trans/cis en la relación de 1:1,6. Se llevó a cabo
una separación de los isómeros como se ha descrito en a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aportaron a una suspensión de BiCl_{3}
(0,21 g, 0,67 mmoles) y de sulfato de sodio anhidro (0,40 g) en
acetonitrilo (2 ml), a temperatura ambiente,
3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmoles) y
4-terc.-butilanilina (0,50
g, 3,35 mmoles) disueltos, respectivamente, en acetonitrilo (1 ml) y
se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación
se añadió, gota a gota,
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,28 g, 3,35 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante
otros 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de la reacción
se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró por
evaporación hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en
columna. Se obtuvo un producto sólido incoloro (850 mg, 2,51 mmoles,
75%), que se manifestó como mezcla de isómeros del correspondiente
compuesto racémico trans/cis en la relación de 1:1,1.
Una separación de los isómeros se llevó a cabo como se ha descrito
en a.).
Se aportaron a una suspensión de
Yb(OTf)_{3} (0,42 g, 0,67 mmoles) y de sulfato de
sodio anhidro (0,40 g) en acetonitrilo (2 ml), a temperatura
ambiente, 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35
mmoles) y
4-terc.-butilanilina (0,50
g, 3,35 mmoles) disueltos, respectivamente, en acetonitrilo (1 ml) y
se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación
se añadió, gota a gota,
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,28 g, 3,35 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante
otros 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de la reacción
se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró por
evaporación hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en
columna. Se obtuvo un producto sólido incoloro (780 mg, 2,31 mmoles,
69%), que se manifestó como mezcla de isómeros del correspondiente
compuesto racémico trans/cis en la relación de 1:1,3.
Una separación de los isómeros se llevó a cabo como se ha descrito
en a.).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aportaron a una suspensión de
Sc(OTf)_{3} (0,33 g, 0,67 mmoles) y de sulfato de
sodio anhidro (0,40 g) en acetonitrilo (2 ml), a temperatura
ambiente, 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35
mmoles) y
4-terc.-butilanilina (0,50
g, 3,35 mmoles) disueltos, respectivamente, en acetonitrilo (1 ml) y
se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación
se añadió, gota a gota,
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,28 g, 3,35 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante
otros 30 minutos a temperatura ambiente. La solución de la reacción
se filtró a través de Celite, el filtrado se concentró por
evaporación hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en
columna. Se obtuvo un producto sólido incoloro (620 mg, 1,44 mmoles,
55%), que se manifestó como mezcla de isómeros del correspondiente
compuesto racémico trans/cis. Una separación de los
isómeros se llevó a cabo como se ha descrito en a.).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aportó CAN (0,37 g, 0,67 mmoles) a una
solución de 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35
mmoles), 4-terc.-butilanilina (0,50 g, 3,35
mmoles) y
3,4-dihidro-2H-pirano
(0,28 g, 3,35 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura
ambiente y se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente.
La mezcla de la reacción se concentró por evaporación hasta
sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvo
un producto sólido incoloro (237 mg, 0,70 mmoles, 21%), que
manifestó como mezcla de isómeros del correspondiente compuesto
racémico trans/cis en la relación de 5:1. Una
separación de los isómeros se llevó a cabo como se ha descrito en
a.).
\vskip1.000000\baselineskip
Se aportó la solución de la sal de TFA de la
4-tiocianatoanilina en acetonitrilo (la
tiocianatoanilina (0,46 g, 3,06 mmoles) se recogió en acetonitrilo
(4 ml), se enfrió a 0ºC y se aportó lentamente el TFA (0,35 g, 3,06
mmoles) bajo agitación) rápidamente a una solución, enfriada a 0ºC,
de 3-hidroxibenzaldehído (0,37 g, 3,06 mmoles) y de
1-vinil-2-pirrolidinona
(0,34 g, 3,06 mmoles) en acetonitrilo (2 ml) y se continuó agitando
durante otros 60 minutos a esta temperatura y durante 18 horas a
temperatura ambiente. La solución de la reacción se concentró por
evaporación, se recogió con un poco de acetato de etilo y se
cristalizó con dietiléter. Se obtuvo un producto sólido incoloro
(390 mg, 1,06 mmoles, 35%), que se manifestó como isómero
cis.
Para la separación de los isómeros
cis/trans se concentró el filtrado hasta sequedad y se
purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvo el isómero
trans como producto sólido incoloro (160 mg, 0,44 mmoles, 14%),
Se separaron cantidades menores de
rac-3 y de rac-4 mediante HPLC
quiral (2x Chiralpak AD 20 \mum, eluyente: metanol) en los
enantiómeros correspondientes y se transformaron en los
hidrocloruros.
De manera análoga, se obtienen, mediante el
empleo de los correspondientes precursores, los siguientes
compuestos de conformidad con la invención. Kos tiempos de
retención indicados se obtuvieron en este caso bajo las condiciones
siguientes:
Método
A
- \quad
- Merck Hitachi LaChrom
- \quad
- Gradiente 9 min
- \quad
- Velocidad de flujo: 1,5 ml/min de 80:20 a 0:100 (en el transcurso de 6 min), 0:100 (1 min), retorno a 80:20 (en el transcurso de 1 min), agua/acetonitrilo
- \quad
- Agua + TFA (0,1% vol)
- \quad
- Acetonitrilo + TFA (0,1% vol)
- \quad
- Columna: LichroCART 125-4 RP- LiChrospher 60, RP-select-B (5 \mum/60 mm)
- \quad
- Longitud de onda: 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
- \quad
- Merck Hitachi LaChrom
- \quad
- Gradiente 9 min
- \quad
- Velocidad de flujo: 1,5 ml/min de 80:20 a 0:100 (en el transcurso de 6 min), 0:100 (1 min), retorno a 80:20 (en el transcurso de 0,8 min), agua/acetonitrilo
- \quad
- Agua + TFA (0,1% vol)
- \quad
- Acetonitrilo + TFA (0,1% vol)
- \quad
- Columna: Lichrospher RP-select-B (5 \mum/125 mm)
- \quad
- Longitud onda: 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Método
C
- \quad
- Agilent 1100 Series
- \quad
- Gradiente 3,5 min
- \quad
- Velocidad de flujo: 2 ml/min de 80:20 a 0:100 (en el transcurso de 2,3 min), 0:100 (0,5 min), retorno a 80:20, agua/acetonitrilo
- \quad
- Agua + TFA (0,1% vol)
- \quad
- Acetonitrilo + TFA (0,1% vol)
- \quad
- Columna: \beta-Test research sample, Chromolith Performance RP-18e (3 \mum/100 mm)
- \quad
- Longitud de onda: 220 nm
\newpage
Ejemplos
3-654
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este caso son especialmente preferentes los
compuestos de la fórmula I de los ejemplos 562 hasta 654 puesto que
muestran un elevado efecto, de conformidad con la invención.
\newpage
Se llevó a cabo la determinación de la actividad
de los compuestos de conformidad con la invención por ejemplo a
través de la actividad de la Eg5-ATPasa, que se mide
por medio de una regeneración enzimática del producto ADP para dar
ATP mediante piruvatocinasa (PK) y, a continuación, reacción de
copulación sobre una lactato-dehidrogenasa (LDH)
dependiente de NADH. Mediante la copulación sobre la LDH dependiente
de NADH puede seguirse la reacción por medio de la variación de la
extinción a 340 nm. La regeneración de la ATP garantiza, al mismo
tiempo, que permanece constante la concentración del substrato. Se
analizan gráficamente las modificaciones de la extinción por unidad
de tiempo y se lleva a cabo una regresión lineal en el intervalo
lineal visual de la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
La combinación formada por el antiprotozoico
constituido por la pentamidina y por los inhibidores de la
cinesina-ATPasa Eg5/KSP conduce al reforzamiento de
los efectos inhibidores en el ensayo de la proliferación celular con
la línea celular de carcinoma de colon HCT116.
Los inhibidores de la Eg5 perturban la actividad
de la ATPasa e inhiben el desarrollo del ciclo celular como
consecuencia de un error en la separación de los polos
fusiformes.
La determinación de la actividad de los
compuestos de conformidad con la invención de la fórmula I, en
combinación con los compuestos de la fórmula V y/o con los
medicamentos de la tabla I puede mostrarse en ensayos combinatorios
de la manera siguiente:
Se siembran entre 10^{3} hasta 10^{4}
células de una línea celular definida (HCT116, Colo 205,
MDA-MB 231, etc.) por pocillo en una placa de
microtitulación con 96 pocillos y se cultivan durante la noche bajo
condiciones normalizadas. Se prepararon soluciones madre entre 10 y
50 mM en DMSO para la substancias de la combinación a ser ensayada.
Se combinaron entre sí series de dilución (por regla general etapas
triples de dilución) de las substancias individuales en forma de un
esquema de pipetado (véase el esquema más adelante), con
mantenimiento constante de una concentración final en DMSO de 0,5%
(v/v). Las células se combinaron a la mañana siguiente con la
mezcla de substancias y se incubaron durante 48 horas bajo
condiciones de cultivo. Al final del cultivo se llevó a cabo una
coloración con violeta cristal de las células. Tras la extracción
del violeta cristal de las células fijadas se midió la absorción a
550 nm por vía espectrofotométrica. Ésta puede emplearse como
magnitud cuantitativa de las células adherentes
presentes.
presentes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los resultados siguientes proporcionan
indicaciones ejemplificativas de la inhibición del ciclo celular
mediante el compuesto I12 de conformidad con la invención,
- \bullet
-
\vtcortauna
Los resultados siguientes dan una indicación
ejemplificativa con respecto a la inhibición del ciclo celular por
medio del compuesto I12 de conformidad con la invención o del
Monastrol y de de la pentamidina en experimentos combinatorios:
Se incubaron células HCT116 en placas con 96
pocillos con una densidad de 2.500 o de 5.000 células/pocillo,
durante la noche, a 37ºC. Al día siguiente se aportó una matriz de
concentración de pentamidina y de los compuestos indicados y se
incubaron las células durante otras 48 horas. Las células se
colorearon entonces con violeta cristal y se midió la absorción
tras la extracción del colorante. Los valores de absorción reflejan
el número de células en el pocillo.
- \quad
- Matriz superior: OD550 nm fondo corregido
- \quad
- Matriz media: % de los controles (el valor 100% corresponde a las células tratadas con vehículo menos la señal de fondo)
- \quad
- Campo inferior: los valores de inhibición de -veces (es decir el valor 100% / x % significa una inhibición de -veces de la proliferación).
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se representan en la figura 1 como
curvas de concentración (cada línea representa una curva a una
concentración de pentamidina dada).
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Matriz superior: OD550 nm fondo corregido
- \quad
- Matriz media: % de los controles (el valor 100% corresponde a las células tratadas con el vehículo menos la señal de fondo)
- \quad
- Campo inferior: valores de inhibición de -veces (es decir el valor 100% / x % significa una inhibición de-veces de la proliferación).
Los datos han sido representados en la figura 2
como curvas de concentración (cada línea representa una curva a una
concentración de pentamidina dada).
Los siguientes ejemplos se refieren a
medicamentos:
Se ajusta una solución de 100 g de un producto
activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3
litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se
filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se
liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran de manera
estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se funde una mezcla de 20 g de un producto
activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de
manteca de cacao, se cuela en moldes y se deja enfriar. Cada
supositorio contiene 20 mg de producto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución a partir de 1 g de un
producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}
\cdot 2 H_{2}O, de 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12
H_{2}O y de 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua
bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se
esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede emplear en
forma de colirio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prensa una mezcla de 1 kg de producto activo
de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2
kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para
dar tabletas, de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de
producto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prensan tabletas, de manera análoga a la del
ejemplo E que, a continuación, se revisten, de modo habitual, con
un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula
I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera,
que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se filtra de manera estéril, una solución de 1
kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envasa en ampollas, se liofilizan bajo condiciones
estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de producto activo.
Fig
1
Los datos han sido representados como curvas de
concentración de la substancia de la fórmula I12. Cada línea
representa una curva a una concentración de pentamidina dada.
Fig
2
Los datos han sido representados como curvas de
concentración de la substancia Monastrol. Cada línea representa una
curva a una concentración de pentamidina dada.
Fig 3 hasta Fig
25
Espectros de RMN representativos de los
compuestos de la fórmula I.
Claims (31)
1. Compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- W
- significa CH o N,
R^{1}, R^{2}, R^{3}
significan, de manera independiente entre sí, H, A, arilo,
heteroarilo, Hal,
-(CY_{2})_{n}-SA,
-(CY_{2})_{n}-SCF_{3}, -(CY_{2})_{n}-SCN, -(CY_{2})_{n}-CF_{3}, -(CY_{2})_{n}-OCF_{3}, cicloalquilo, -SCH_{3}, -SCN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OA, -(CY_{2})_{n}-OH, -(CY_{2})_{n}-CO_{2}R, -(CY_{2})_{n}-CN, -(CY_{2})_{n}-Hal, -(CY_{2})n-NR2, (CY_{2})_{n}-OA, (CY_{2})_{n}-OCOA, -SCF_{3}, (CY_{2})_{n}-CONR_{2}, -(CY_{2})_{n}-NHCOA, -(CY_{2})_{n}-NHSO_{2}A, SF_{5}, Si(CH_{3})_{3}, CO-(CY_{2})_{n}-CH_{3}, -(CY_{2})_{n}-N-pirrolidona, CH(CH_{2})_{n}NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH_{2})_{n}COOR, NCOOR, CH(CH_{2})_{n}OH, N(CH_{2})_{n}OH, CHNH_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH_{2})_{n}
arilo, CH(CH_{2})_{n}heteroarilo, CH(CH_{2})_{n}R^{1}, N(CH_{2})_{n}COOR, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}arilo, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}
heteroarilo, N(CH_{2})_{n}CONR_{2}, XCONR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}XCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n}
arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}
heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n}heteroarilo, O(CH_{2})_{n}NR_{2}, X(CH_{2})_{n}NR_{2}, NCO(CH_{2})_{n}
NR_{2}, R^{1} y R^{2} significan en conjunto, también, -N-C(CF_{3})=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,
-(CY_{2})_{n}-SCF_{3}, -(CY_{2})_{n}-SCN, -(CY_{2})_{n}-CF_{3}, -(CY_{2})_{n}-OCF_{3}, cicloalquilo, -SCH_{3}, -SCN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OA, -(CY_{2})_{n}-OH, -(CY_{2})_{n}-CO_{2}R, -(CY_{2})_{n}-CN, -(CY_{2})_{n}-Hal, -(CY_{2})n-NR2, (CY_{2})_{n}-OA, (CY_{2})_{n}-OCOA, -SCF_{3}, (CY_{2})_{n}-CONR_{2}, -(CY_{2})_{n}-NHCOA, -(CY_{2})_{n}-NHSO_{2}A, SF_{5}, Si(CH_{3})_{3}, CO-(CY_{2})_{n}-CH_{3}, -(CY_{2})_{n}-N-pirrolidona, CH(CH_{2})_{n}NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH_{2})_{n}COOR, NCOOR, CH(CH_{2})_{n}OH, N(CH_{2})_{n}OH, CHNH_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH_{2})_{n}
arilo, CH(CH_{2})_{n}heteroarilo, CH(CH_{2})_{n}R^{1}, N(CH_{2})_{n}COOR, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}arilo, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}
heteroarilo, N(CH_{2})_{n}CONR_{2}, XCONR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}XCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n}
arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}
heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n}heteroarilo, O(CH_{2})_{n}NR_{2}, X(CH_{2})_{n}NR_{2}, NCO(CH_{2})_{n}
NR_{2}, R^{1} y R^{2} significan en conjunto, también, -N-C(CF_{3})=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,
- Y
- significa H, A, Hal
- A
- significa alquilo o cicloalquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5, con 6, con 7, con 8, con 9 o con 10 átomos de carbono, en el que pueden estar reemplazados uno o varios átomos de H por Hal,
- Hal
- significa F, Cl, Br o I,
- R
- significa H o A, en el caso en que los restos R sean geminales significan, en conjunto, también -(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{2}-X-(CH_{2})_{2} o -(CH_{2})_{2}-Z-(CH_{2})_{2},
R^{4}, R^{5} significan, de
manera independiente entre sí, H o un resto de
N-pirrolidona no substituido o substituido una o
varias veces por OR, por NO_{2}, por Hal, por CF_{3}, por
OCF_{3}, por CN, por NR_{2} o por SR, por arilo o por
heteroarilo, significan -X-(CH_{2})_{2}OR,
-X-CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
-X-(CH_{2})_{2}NR_{2}, Sarilo, Oarilo,
CH_{2}Si(CH_{3})_{3}, o, en conjunto, significan
-X(CR_{2})_{2}-,
-X-(CR_{2})_{3}-,
-X-(CHCH_{2}OR)(CH_{2})_{2}-,
-X-(CHCH_{2}NR_{2})(CH_{2})_{2}-, -X
(CH_{2})_{2}NR_{2}, -(CR_{2})_{3}-, -(CR_{2})_{4}-, -CR=CR-CR=CR-, -XCHQ(CR_{2})_{2}-, -XCHQCR_{2}-, R-N-(C=X)-N-R,
-XC[(CH_{2})nOR]_{2}CH_{2}CH_{2}-,
(CH_{2})_{2}NR_{2}, -(CR_{2})_{3}-, -(CR_{2})_{4}-, -CR=CR-CR=CR-, -XCHQ(CR_{2})_{2}-, -XCHQCR_{2}-, R-N-(C=X)-N-R,
-XC[(CH_{2})nOR]_{2}CH_{2}CH_{2}-,
- X
- significa O, S o NR
- Q
- significa CH_{2}Hal, CHO, COR^{a}, CH_{2}R^{a}, CH_{2}OCOR^{a}, CH_{2}NCOR^{1}, CH_{2}N(R^{1})_{2}, CH_{2}OR^{1}, CH_{2}OCON(R^{1})_{2}, CH_{2}OCOOR^{1}, CH_{2}NHCON(R^{1})_{2}, CH_{2}NHCOOR^{1},
\newpage
- R^{a}
- significa
- \quad
- OR, NHR_{2}, NR_{2}, NR(CH_{2})_{n}arilo, NR(CH_{2})_{n}OR, COOR, resto de N-pirrolidona, OCOR, NR(CH_{2})_{n} NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NHCOOR]COarilo, R^{1}, N[CH_{2}(CH_{2})_{n}OR]_{2}, NR(CH_{2})_{n} NCOOR, X(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}XR, NR(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}OH, NR(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH, (CH_{2})_{n}COOR, O(CO)NR(CH_{2})_{n}OR, O(CO)(CH_{2})_{n}NR_{2}, NR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}R^{1}, N(R)(CH_{2})_{n}N(R)COOR, XCOO(CH_{2})_{n}NR_{2}, OSO_{2}A, OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}Ar, OCONR_{2}, OCH_{2}(CH_{2})_{n}NR_{2}
- Z
- significa CH_{2}, X, CHCONH_{2}, CH(CH_{2})_{n}NRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH_{2})_{n}COOR, NCOOR, CH(CH_{2})_{n}OH, N(CH_{2})_{n}OH, CHNH_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, CH(CH_{2})_{n}NR_{2}, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH_{2})_{n} arilo, CH(CH_{2})_{n}heteroarilo, CH(CH_{2})_{n}R^{1}, N(CH_{2})_{n}COOR, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}arilo, CH(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n} heteroarilo, N(CH_{2})_{n}CONR_{2}, XCONR(CH_{2})_{n}NR_{2}, N[(CH_{2})_{n}XCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})nXR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n} arilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}Xheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}XR]SO_{2}(CH_{2})_{n} heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NRCOOR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}NRheteroarilo, N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]SO_{2}(CH_{2})_{n}heteroarilo, O(CH_{2})_{n}NR_{2}, X(CH_{2})_{n}NR_{2}, NCO(CH_{2})_{n} NR_{2},
- R^{6}
- significa arilo o heteroarilo no substituido o substituido una o varias veces por arilo o por heteroarilo, que puede estar substituido por Hal, NO_{2}, CN, A, OR, OCOR, COR, NR_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OCH(CF_{3})_{2}, por Hal, por NO_{2}, por CN, por OR, por A, por -(CY_{2})_{n}-OR, por -OCOR, por -(CY_{2})_{n}-CO_{2}R, por -(CY_{2})_{n}CN, por -NCOR, por -COR o por -(CY_{2})_{n}-NR_{2},
- R^{7}
- significa (C=O)-R, (C=O)-NR_{2}, (C=O)-OR, H o A,
- arilo
- significa fenilo, naftilo o bifenilo no substituido o substituido,
heteroarilo significa un
heterociclo aromático con uno o con dos núcleos, no substituido o
substituido, con uno o varios átomos de N, de O y/o de
S,
- m
- significa 0, 1 o 2
y
- n
- significa 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7,
así como sus solvatos, sus tautómeros, sus sales
y sus estereoisómeros, con inclusión de sus mezclas en todas las
proporciones, quedando excluidos los compuestos de las fórmulas
siguientes:
- la
- 5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 7-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 9-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 7-metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- el
- 5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-7-ol,
- la
- 9-metoxi-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 10-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 9,10-dicloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 8-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 8,9-dicloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 8-metoxi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 6-metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- el
- 4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolin-6-ol,
- la
- 8-cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 8-nitro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 1-(2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona,
- la
- 3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 4-benciloxi-3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 4-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 2-(4-flúor-fenil)-4-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 2-furan-2-il-4-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 1-(3-pentil-2-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona,
- la
- 1-(1-metil-3-pentil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-il)-pirrolidin-2-ona,
- la
- 3-metil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridina,
- la
- 4-etoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina,
- la
- 4-(4-cloro-fenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 8-cloro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-furo[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(4-cloro-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(4-metoxi-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(3,4-dicloro-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(4-bromo-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 9-metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 9-cloro-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina,
- la
- 5-(4-cloro-fenil)-9-isopropil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
- R^{1}
- significa A, CF_{3}, OCF_{3}, SA, SCN, CH_{2}CN, -OCOA, Hal, SCF_{3}, t-butilo, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, isopropilo, etilo o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2,
en los que
- R^{2}
- significa F o H.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, en los que
- R^{3}
- significa F o H.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, en los que
- R^{4}
- significa, de manera preferente, uno de los grupos siguientes, en tanto en cuanto R^{5} signifique H:
- \quad
- o -X-(CH_{2})_{2}-NR_{2}
X y R presentan el significado indicado en la
reivindicación 1.
6. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, en los que
- R^{5}
- significa H.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, en los que
- R^{5}
- toma, junto con R^{4}, uno los significados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
X, R y R^{a} presentan el
significado indicado en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7, en los que
- R^{6}
- significa fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no substituido o substituido una o varias veces por Hal, por CN, por NO_{2}, por OH, por CF_{3}, por OCH(CF_{3})_{2}, por OCOCH_{3} o por A.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 8, en los que
- R^{6}
- significa uno de los grupos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, en los que
- R^{7}
- significa H.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de las fórmulas parciales IA
hasta ID:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y X presentan el significado
indicado en la reivindicación
1
y
- R^{8}
- significa H, CH_{2}OR o CH_{2}NR_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de las fórmulas parciales A y
B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} presentan el significado
indicado en la reivindicación 1, así como sus racematos u otras
mezclas de los
enantiómeros.
13. Compuestos de las fórmulas parciales I1
hasta I44a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. Procedimiento para la obtención de los
compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 13 así
como de sus derivados, sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus
estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado
porque se hace reaccionar
\newpage
un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación
1,
con un compuesto de la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{6}
- presenta el significado indicado en la reivindicación 1,
y
con un compuesto de la fórmula IV, con su
isómero de doble enlace (isómero E) o con sus mezclas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} tienen
los significados indicados en la reivindicación
1,
y, en caso dado, se transforma un resto R^{7}
que significa H en un resto R^{7} que presenta un significado
distinto de H,
y/o, en caso dado
se hace reaccionar una base o un ácido de la
fórmula I en una de sus sales.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia de
un ácido protónico o de un ácido de Lewis.
16. Procedimiento según la reivindicación 14 o
15, caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia
de ácido trifluoracético, de hexaflúorisopropanol, de cloruro de
bismuto(III), de triflato de yterbio(III), de
triflato de escandio(III) o de nitrato amoniocérico (IV).
17. Medicamento que contiene, al menos, un
compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 a 13 y/o sus
derivados, sus sales, sus solvatos, sus tautómeros y sus
estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, con inclusión de sus
mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado,
excipientes y/o productos auxiliares.
\newpage
18. Mezcla que contiene uno o varios
compuestos de la fórmula I así como cantidades de uno o varios
compuestos de la fórmula V, de sus análogos y/o de sus
metabolitos,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Y' y Z' significan
respectivamente, de manera independiente entre sí, O ó N, R^{9} y
R^{10} significan respectivamente, de manera independiente entre
sí, H, OH, halógeno, O-alquilo con 1 hasta 10 átomos
de carbono, OCF_{3}, NO_{2} o NH_{2}, n significa un número
entero comprendido entre 2 y 6, estando incluidos respectivamente,
y R^{8} y R^{11} se encuentran respectivamente, de manera
independiente entre sí, en la posición meta o en la posición y se
eligen del
grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19. Empleo según la reivindicación 18, en el
que se utiliza la pentamidina o sus sales a título de compuesto de
la fórmula V.
20. Empleo de compuestos según las
reivindicaciones 1 a 13 así como de sus derivados, sus sales, sus
solvatos, sus tautómeros y sus estereoisómeros farmacéuticamente
empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones
o de la mezcla según la reivindicación 18, para la fabricación de un
medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, que puedan
ser influenciadas mediante la inhibición, la regulación y/o la
modulación de la proteína motora mitótica Eg5.
21. Empleo del compuesto según las
reivindicaciones 1 a 13 o de la mezcla según la reivindicación 18,
para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y a
la profilaxis de enfermedades cancerosas.
22. Empleo según la reivindicación 21, en el
que las enfermedades cancerosas están relacionadas con un tumor del
grupo que comprende los tumores del epitelio plano, de la vejiga,
del estómago, de los riñones, de la cabeza y del cuello, del
esófago, del cuello de la matriz, de la glándula tiroides, del
intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto
urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o
del pulmón.
23. Empleo según la reivindicación 22, en el
que el tumor procede del grupo formado por la leucemia monocítica,
el adenocarcinoma pulmonar, el adenocarcinoma microcelular, el
cáncer de páncreas, el glioblastoma y el carcinoma de mama y el
carcinoma de colon.
24. Empleo según la reivindicación 21, en el
que la enfermedad cancerosa a ser tratada es un tumor del sistema
sanguíneo y del sistema inmune.
25. Empleo según la reivindicación 24, en el
que el tumor procede del grupo constituido por la leucemia mieloide
aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda y/o
la leucemia linfática crónica.
26. Empleo de los compuestos de la fórmula I
según la reivindicación 1 a 13 y/o de sus sales y de sus solvatos
fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento
destinado al tratamiento de tumores, en combinación con una
cantidad terapéuticamente activa de uno o varios compuestos de la
fórmula V, de sus análogos y/o de sus metabolitos,
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en la
que
Y' y Z' significan
respectivamente, de manera independiente entre sí, O ó N, R^{9} y
R^{10} significan respectivamente, de manera independiente entre
sí, H, OH, halógeno, O-alquilo con 1 hasta 10 átomos
de carbono, OCF_{3}, NO_{2} o NH_{2}, n significa un número
entero comprendido entre 2 y 6, estando incluidos respectivamente,
y R^{8} y R^{11} se encuentran respectivamente, de manera
independiente entre sí, en la posición meta o en la posición y se
eligen del
grupo:
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\vskip1.000000\baselineskip
administrándose los compuestos de
la fórmula I y los compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus
metabolitos simultáneamente o en el transcurso de 14 días entre sí,
en cantidades que sean suficientes para inhibir el crecimiento de
un tumor o de otras células
hiperproliferantes.
27. Empleo según la reivindicación 26, en el
que se utiliza como compuesto de la fórmula V la pentamidina o sus
sales.
28. Empleo de los compuestos de la fórmula I,
según las reivindicaciones 1 a 13 y/o de sus sales y solvatos
fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de tumores según el cual se administra una
cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I en
combinación con radioterapia y con un compuesto elegido del grupo
formado por 1) un modulador del receptor de estrógeno, 2) un
modulador del receptor de andrógeno, 3) un modulador del receptor de
retinoide, 4) un citotóxico, 5) un agente antiproliferante, 6) un
inhibidor de la prenil-proteína transferasa, 7) un
inhibidor de la HMG-CoA-reductasa,
8) un inhibidor de la proteasa del VIH, 9) un inhibidor de la
transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de la
angiogénesis.
29. Compuestos de la fórmula I en la que Q
significa CH2R^{a} y R^{a} presenta uno de los significados
siguientes: NHR_{2}, NR_{2}, NR(CH_{2})arilo,
NR(CH_{2})_{n}OR, COOR, resto de
N-pirrolidona, OCOR,
NR(CH_{2})_{n}NR_{2},
N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo,
N[(CH_{2})_{n}NHCOOR]COarilo, R^{1},
N[CH_{2}(CH_{2})_{n}OR]_{2},
NR(CH_{2})_{n}NCOOR,
X(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}XR,
NR(CH_{2})_{n}X(CH_{2})_{n}OH,
NR(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{n}OH,
(CH_{2})_{n}COOR,
O(CO)NR(CH_{2})_{n}OR,
O(CO)(CH_{2})_{n}NR_{2},
NR(CH_{2})_{n}NR_{2},
N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}arilo,
N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}arilo,
N[(CH_{2})_{n}XR]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo,
N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}heteroarilo,
N[(CH_{2})_{n}NR_{2}]CO(CH_{2})_{n}R^{1},
N(R)(CH_{2})_{n}N(R)COOR,
XCOO(CH_{2})_{n}NR_{2}, OSO_{2}A,
OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}Ar, OCONR_{2} o
OCH_{2}(CH_{2})_{n}NR.
\newpage
30. Compuesto según la reivindicación 1 con la
fórmula siguiente
así como sus solvatos, sus
tautómeros, sus sales y sus estereoisómeros, con inclusión de sus
mezclas en todas las
proporciones.
31. Compuesto según la reivindicación 1,
elegido del grupo constituido por las fórmulas siguientes
así como sus solvatos, sus
tautómeros, sus sales y sus estereoisómeros, con inclusión de sus
mezclas en todas las
proporciones.
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