JP5121450B2 - テトラヒドロキノリン - Google Patents
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Description
本発明は、価値ある性質、特に薬剤の調製に使用できる性質、を有する新規な化合物を見出すことを目的とした。
本発明は式Iの化合物
WはCHまたはNを意味し、
R1、R2、R3は、互いに独立に、H、A、アリール、ヘテロアリール、Hal、−(CY2)n−SA、−(CY2)n−SCF3、−(CY2)n−SCN、−(CY2)n−CF3、−(CY2)n−OCF3、シクロアルキル、−SCH3、−SCN、−CF3、−OCF3、−OA、−(CY2)n−OH、−(CY2)n−CO2R、−(CY2)n−CN、−(CY2)n−Hal、−(CY2)n−NR2、(CY2)n−OA、(CY2)n−OCOA、−SCF3、(CY2)n−CONR2、−(CY2)n−NHCOA、−(CY2)n−NHSO2Aを意味し、
YはH、A、Hal(ハロゲン)を意味し、
Aはアルキルまたはシクロアルキルを意味し
HalはF、Cl、BrあるいはIを意味し、
RはHあるいはA(一対の基Rの場合にはともにさらに−(CH2)5−、−(CH2)4− または −(CH2)2−NR−(CH2)2を意味し、
R4とR5はともに −X(CH2)2X−、−X(CR2)X−、−XCH(CH2OR)X−、−XCH(CH2OR)CR2X−、−XCR2CH(CH2OR)X−、−XCH(CH2NR2)X−、−XCH(CH2NR2)CR2X−、−XCR2CH(CH2NR2)X−、−OCH2CH2O−、−X(CH2)2X−、−XCHQCR2X、−XCR2CHQX−、−XCR2)X−、−XCH(CH2OR)X−、−XCH(CH2OR)CR2X−、−XCH(CH2NR2)X−、−XCH(CH2NR2)CR2X−、−OCH2CH2O−、
QはCH2Hal、CHO、CORa、CH2Ra、CH2OCORa、CH2NCOR1、CH2N(R1)2、CH2OR1、CH2OCON(R1)2、CH2OCOOR1、CH2NHCON(R1)2、CH2NHCOOR1、を意味し、
Raは、
ZはCH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNRCOOR、CHNRCOOR、NCO、CH(CH2)nCOOR、NCOOR、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR2、CH(CH2)nNR2、C(OH)R、CHNCOR、CH(CH2)n−アリール、CH(CH2)n−ヘテロアリール、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR、CH(CH2)nX(CH2)n−アリール、CH(CH2)nX(CH2)n−ヘテロアリール、N(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n−アリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n−アリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX−アリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n−アリール、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n−アリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n−アリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR−アリール、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n−アリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n−ヘテロアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX−ヘテロアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n−ヘテロアリール、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n−ヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n−ヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR−ヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n−ヘテロアリール、O(CH2)nNR2、X(CH2)nNR2、NCO(CH2)nNR2、を意味し、
XはO、SあるいはNRを意味し、
R6はアリールあるいはヘテロアリールであって、各々は置換されていないか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールによって単置換、あるいは多置換されており、さらに各々、Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2、によって、あるいはHal、NO2、CN、OR、A、−(CY2)n−OR、−OCOR、−(CY2)n−CO2R、−(CY2)n−CNまたは−(CY2)n−NR2によって置換されていてもよいものを意味し、
R7は(C=O)−R、(C=O)−NR2、(C=O)−OR、HまたはAを意味し、
そして、n、mは、互いに独立に、0、1、2、3、4、5、6あるいは7を意味する;
およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩類、ならびにそれらの立体異性体であってそれらのすべての比率における混合物を含むもの、に関する。
治療方法の改善;疾病、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の治癒、予防もしくは除去;あるいはさらに疾病、状態あるいは障害の進行の軽減。
さらに、「治療上有効な量」という表現には、さらに正常な生理的機能を増進するために有効な量をも包含する。
式IIの化合物を、
式IIIの化合物、
および以下の式の化合物、その二重結合異性体(E異性体)、あるいはそれの混合物と、
好ましくはプロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、ビスマス(III)クロリド、イッテルビウム(III)トリフラート、スカンジウム(III)トリフラートあるいはセリウム(IV)硝酸アンモニウムなどの存在下で反応させることを特徴とし、また、H以外の基については、任意にR7のための従来法によって導入される方法に関する。
WがCHを意味しない場合、式IIの対応する化合物は調製方法に対して使用される。
Aは好ましくはメチルに加えてエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチルまたはt−ブチル、さらにペンチル、
1−、2−または3−メチルブチル、
1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、
1−エチルプロピル、ヘキシル、
1−、2−、3−または4−メチルペンチル、
1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、
1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、また好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。
R4は、R5とともに、特に好ましくは次の意味のうちの1つを採用する:
R6は好ましくはフェニル、2−,3−あるいは4−ピリジル、ピリミジル、フリルあるいはチエニルであって、それぞれ置換されていないか、あるいは、Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3またはAによって単置換または多置換されたもの、を意味する。R6は、特に次のグループのうちの1つを意味する:
o−,m−またはp−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、o−,m−またはp−フルオロフェニル、o−,m−またはp−ブロモフェニル、o−,m−またはp−クロロフェニル、o−,m−またはp−(メチルスルホンアミド)フェニル、o−,m−またはp−(メチルスルホニル)フェニル、また、好ましくは2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジブロモフェニル、2,4−または2,5−ジニトロフェニル、2,5−または3,4−ジメトキシフェニル、3−ニトロ−4−クロロフェニル、
3−アミノ−4−クロロ−、2−アミノ−3−クロロ−、2−アミノ−4−クロロ−、2−アミノ−5−クロロ−または2−アミノ−6−クロロフェニル、2−ニトロ−4−N,N−ジメチルアミノ−または3−ニトロ−4−N,N−ジメチルアミノフェニル、2,3−ジアミノフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−または3,4,5−トリクロロフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロフェニル、p−ヨードフェニル、3,6−ジクロロ−4−アミノフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、3−ブロモ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−6−メトキシフェニル、3−クロロ−4−アセトアミドフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−アミノ−6−メチルフェニル、3−クロロ−4−アセトアミドフェニルまたは2,5−ジメチル−4−クロロフェニル、
を意味する。
2−または3−フリル、2−または3−チエニル、
1−、2−または3−ピロリル、
1−、2−、4−または5−イミダゾリル、
1−、3−、4−または5−ピラゾリル、
2−、4−または5−オキサゾリル、
3−、4−または5−イソオキサゾリル、
2−、4−または5−チアゾリル、
3−、4−または5−イソチアゾリル、
2−、3−または4−ピリジル、
2−、4−、5−または6−ピリミジニル、
また、好ましいものとして
1、2,3−トリアゾール−1−、−4−または−5−イル、
1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または5−イル、
1−または5−テトラゾリル、
1,2,3−オキサジアゾール−4−または−5−イル、
1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、
1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、
1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、
1,2,3−チアジアゾール−4−または−5−イル、
3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、
1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、
4−または5−イソインドリル、
1−、2−、4−または5−ベンゾイミダゾリル、
1−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾピラゾリル、
2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、
3−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソオキサゾリル、
2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、
2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイソチアゾリル、
4−、5−、6−、または7−ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾリル、
2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、
1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、
3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、
2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、
5−または6−キノキサリニル、
2−、3−、5−、6−、7−または8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、
また、好ましくは
1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、
2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−または−5−イル
または2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル
を意味する。
YはH、A、Halを意味し、
Aはアルキルまたはシクロアルキルを意味し、
HalはCl、BrあるいはIを意味し、
RはHあるいはA(一対の基Rの場合にはともにさらに−(CH2)5−、−(CH2)4−または−(CH2)2−NR−(CH2)2を意味し、
R4とR5はともに−X(CH2)2X−、−XCR2)X−、−XCH(CH2OR)X−、−XCH(CH2OR)CR2X−、−XCR2CH(CH2OR)X−、−XCH(CH2NR2)X−、−XCH(CH2NR2)CR2X−、−XCR2CH(CH2NR2)X−、−OCH2CH2O−、−X(CH2)2X−、−XCR2)X−、−XCH(CH2OR)X−、−XCH(CH2OR)CR2X−、−XCH(CH2NR2)X−、−XCH(CH2NR2)CR2X−、−OCH2CH2O−、
XはO、SあるいはNRを意味し、
R6はアリールあるいはヘテロアリールであって、各々は置換されていないか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールによって単置換、あるいは多置換されており、さらに各々、Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2、によって、あるいはHal、NO2、CN、OR、A、−(CY2)n−OR、−OCOR、−(CY2)n−CO2R、−(CY2)n−CNまたは−(CY2)n−NR2、によって置換されていてもよいものを意味し、
R7は(C=O)−R、(C=O)−NR2、(C=O)−OR、HまたはAを意味し、
そして
nは0、1、2、3、4、5、6あるいは7を意味する;
また、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩類、ならびにそれらの立体異性体であってそれらのすべての比率における混合物を含むものも含まれる。
そして
R8はH、CH2ORあるいはCH2NR2を意味する。
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート(ベシラート)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルフォナート、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、
シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホナート、フマル酸エステル、ガラクテラート(粘液酸からの)、ガラクトウロナート、グルコヘプタノアート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルフォナート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデラート、メタリン酸塩、メタンスルフォナート、安息香酸メチル、リン酸一水素塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ペクチナート、過硫酸塩、酢酸フェニル、3−フェニルプロピオナート、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかし、これに制限されることを表わすものではない。
(a)有効量の式Iの化合物、ならびに/あるいはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬剤として使用できるその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびに
(b)有効量のさらなる医薬品有効成分
の別々のパックからなるセット(キット)にも関する。
− ペンタミジンおよび式Iの化合物は共に、細胞をG2/M細胞周期に維持する。
− ペンタミジンおよび式Iの化合物の組合せは、細胞増殖への相加的協力作用を有する。
5,428,051号公報、5,521,189号公報、5,602,172号公報、5,643,935号公報、5,723,495号公報、5,843,980号公報、6,172,104号公報、および6,326,395号公報、あるいは米国特許公開公報 No.US 2002/0019437 A1である。
1,5−ビス(4’−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、1,3−ビス(4’−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,3−ビス(2’−メトキシ−4’−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,4−ビス(4’−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、1,5−ビス(4’−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ペンタン、1,4−ビス(4’−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)ブタン、1,3−ビス(4’−(4−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、1,3−ビス(2’−メトキシ−4’−(N−ヒドロキシアミジノ)フェノキシ)プロパン、2,5−ビス[4−アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−アミジノフェニル]フラン ビスアミド オキシム、2,5−ビス[4−アミジノフェニル]フラン ビス−O−メチルアミド オキシム、2,5−ビス[4−アミジノフェニル]フラン ビス−O−エチルアミド オキシム、2,8−ジアミジノジベンゾチオフェン、2,8−ビス(N−イソプロピルアミジノ)カルバゾール、2,8−ビス(N−ヒドロキシアミジノ)カルバゾール、2,8−ビス(2−イミダゾリニル)ジベンゾチオフェン、2,8−ビス(2−イミダゾリニル)−5,5−ジオキソジベンゾチオフェン、3,7−ジアミジノジベンゾチオフェン、3,7−ビス(N−イソプロピルアミジノ)ジベンゾチオフェン、3,7−ビス(N−ヒドロキシアミジノ)ジベンゾチオフェン、3,7−ジアミノジベンゾチオフェン、3,7−ジブロモジベンゾチオフェン、3,7−ジシアノジベンゾチオフェン、2,8−ジアミジノジベンゾフラン、2,8−ジ−(2−イミダゾリニル)ジベンゾフラン、2,8−ジ−(N−イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、2,8−ジ−(N−ヒドロキシlアミジノ)ジベンゾフラン、3,7−ジ−(2−イミダゾリニル)ジベンゾフラン、3,7−ジ−(イソプロピルアミジノ)ジベンゾフラン、3,7−ジ−(A−ヒドロキシlアミジノ)ジベンゾフラン、2,8−ジシアノジベンゾフラン、4,4’−ジブロモ−2,2’−ジニトロbiフェニル、2メトキシ−2’−ニトロ−4,4’−ジブロモbiフェニル、2−メトキシ−2’−アミノ−4,4’−ジブロモbiフェニル、3,7−ジブロモジベンゾフラン、3,7−ジシアノジベンゾフラン、2,5−ビス(5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル)ピロール、2,5−ビス[5−(2−イミダゾリニル)−2−ベンゾイミダゾリル]ピロール、2,6−ビス[5−(2−イミダゾリニル)−2−ベンゾイミダゾリル]ピリジン、1メチル−2,5−ビス(5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル)ピロール、1メチル−2,5−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]ピロール、1−メチル−2,5−ビス[5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニル)−2−ベンゾイミダゾリル]ピロール、2,6−ビス(5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾイル)ピリジン、2,6−ビス[5−(1,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジニル)−2−ベンゾイミダゾリル]ピリジン、2,5−ビス(5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル)フラン、2,5−ビス[5−(2−イミダゾリニル)−2−ベンゾイミダゾリル]フラン、2,5−ビス(5−N−イソプロピルアミジノ−2−ベンゾイミダゾリル)フラン、2,5−ビス(4−グアニルフェニル)フラン、2,5−ビス(4−グアニルフェニル)−3,4−ジメチルフラン、2,5−ジ−p−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロピリミジル)フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(2−イミダゾリニル)フェニル]フラン、2,5−[ビス{4−(2−テトラヒドロピリミジニル)}フェニル]p−(トリルオキシ)フラン、2,5−[ビス{4−(2−イミダゾリニル)}フェニル]−3−p−(トリルオキシ)フラン、2,5−ビス{4−[5−(N−2−アミノエチルアミド)ベンゾイミダゾール−2−イル]フェニル}フラン、2,5−ビス[4−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−1,3−ジアゼピン−2−イル)フェニル]フラン、2,5−ビス(4−N,N−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル)フラン、2,5−ビス{4−[2−(N−2−ヒドロキシエチル)イミダゾリニル]フェニル}フラン、2,5−ビス[4−(N−イソプロピルアミジノ)フェニル]フラン、2,5−ビス{4−[3−(ジメチルアミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、2,5−ビス{4−[N−(3−アミノプロピル)アミジノ]フェニル}フラン、2,5−ビス[2−(イミダゾリニル)フェニル]−3,4−ビス(メトキシメチル)フラン、2,5−ビス[4−N−(ジメチルアミノエチル)グアニル]フェニルフラン、2,5−ビス{4−[(N−2−ヒドロキシエチル)グアニル]フェニル}フラン、2,5−ビス[4−N−(シクロプロピルグアニル)フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N,N−ジエチルアミノプロピル)グアニル]フェニルフラン、2,5−ビス{4−[2−(N−エチルイミダゾリニル)]フェニル}フラン、2,5−ビス{4−[N−(3−ペンチルグアニル)]}フェニルフラン、2,5−ビス[4−(2−イミダゾリニル)フェニル]−3−メトキシフラン、2,5−ビス[4−(N−イソプロピルアミジノ)フェニル]−3−メチルフラン、ビス[5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]メタン、ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]メタン、1,2−ビス[5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]エタン、1,2−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]エタン、1,3−ビス[5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]プロパン、1,3−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]プロパン、1,4−ビス[5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]プロパン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]ブタン、1,8−ビス[5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]オクタン、トランス−1,2−ビス[5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]エテン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]−1−ブテン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]−2−ブテン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]−1−メチルブタン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]−2−エチルブタン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]−1−メチル−1−ブテン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]−2,3−ジエチル−2−ブテン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]−1,3−ブタジエン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンゾイミダゾリル]−2−メチル−1,3−ブタジエン、ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]メタン、1,2−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]エタン、1,3−ビス[5−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]プロパン、1,3−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]プロパン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]ブタン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]−1−ブテン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]−2−ブテン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]−1−メチルブタン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]−2−エチルブタン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]−1−メチル−1−ブテン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]−2,3−ジエチル−2−ブテン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]−1,3−ブタジエン および 1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンゾイミダゾリル]−2−メチル−1,3−ブタジエン、2,4−ビス(4−グアニルフェニル)ピリミジン、2,4−ビス(4−イミダゾリン−2−イル)ピリミジン、2,4−ビス[(テトラヒドロピリミジニル−2−イル)フェニル]ピリミジン、2−(4−[N−i−プロピルグアニル]フェニル)−4−(2−メトキシ−4−[N−i−プロピルグアニル]フェニル)ピリミジン、4−(N−シクロペンチルアミジノ)−1,2−フェニレンジアミン、2,5−ビス[2−(5−アミジノ)ベンゾイミダゾイル]フラン、2,5−ビス[2−{5−(2−イミダゾリノ)}ベンゾイミダゾイル]フラン、2,5−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]フラン、2,5−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]フラン、2,5−ビス[2−(5−アミジノ)ベンゾイミダゾイル]ピロール、2,5−ビス[2−{5−(2−イミダゾリノ)}ベンゾイミダゾイル]ピロール、2,5−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]ピロール、2,5−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]ピロール、1−メチル−2,5−ビス[2−(5−アミジノ)ベンゾイミダゾイル]ピロール、2,5−ビス[2−{5−(2−イミダゾリノ)}ベンゾイミダゾイル]−1−メチルピロール、2,5−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]−1−メチルピロール、2,5−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]チオフェン、2,6−ビス[2−{5−(2−イミダゾリノ)}ベンゾイミダゾイル]ピリジン、2,6−ビス[2−(5−アミジノ)ベンゾイミダゾイル]ピリジン、4,4’−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]−1,2−ジフェニルエタン、4,4’−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]−2,5−ジフェニルフラン、2,5−ビス[2−(5−アミジノ)ベンゾイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,5−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,7−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンゾイミダゾイル]フッ素、2,5−ビス[4−(3−(N−モルホリノプロピル)カルバモイル)フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(2−N,N−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(3−N,N−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(3−N−メチル−3−N−フェニルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(3−N,N8,N11−トリメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5−ビス[3−アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[3−(N−イソプロピルアミジノ)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[3−[(N−(2−ジメチルアミノエチル)アミジノ]フェニルフラン、2,5−ビス[4−(N−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−チオエチルカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−ベンジルオキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−(4−フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−(4−メトキシ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(1−アセトキシエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン および 2,5−ビス[4−(N−(3−フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン。
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)+
実施例1
実施例2
本発明の以下の化合物は、対応する前駆体を使用して、同様に得られる。なお、化合物I208は参考化合物である。
本発明の化合物の有効性は、例えば、Eg5ATPase活性により決定することができ、これは、ピルビン酸キナーゼ(PK)を使用して生成物ADPをATPに酵素的に再生し、続いてNADH依存の乳酸脱水素酵素(LDH)との結合反応によって測定される。この反応は、NADH依存のLDHと結合することによる吸光度340nmの変化によってモニタすることができる。同時に、ATPの再生成によって、基質濃度は一定に保たれる。時間単位当たりの吸光度の変化は、グラフ上で分析され、線形回帰は、反応の視覚的線形領域内で実施される。
抗原虫ペンタミジンとキネシンATPase Eg5/KSPの阻害剤との組合せは、結腸癌の細胞系HCT116を用いた細胞増殖試験において阻害効果の増大を生じる。
式Iの有効成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gを、2回蒸留水3lに入れた溶液を、2N塩酸を使用してpH6.5に調節し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、有効成分5mgを含有する。
式Iの有効成分20gと、大豆レシチン100gおよびココアバター1400gとの混合物を溶融し、成形型に注ぎ、放置冷却する。各座薬は、有効成分20mgを含有する。
2回蒸留水940mlに入れた式Iの有効成分1g、NaH2PO42H2O 9.38g、Na2HPO412H2O 28.48g、および塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液は1lまでとし、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。
式Iの有効成分500mgを、無菌条件下でワセリン99.5gと混合する。
式Iの有効成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kg、およびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、通常のやり方で圧縮し、各錠剤が有効成分10mgを含有するようなやり方で錠剤を与える。
錠剤を、実施例Eと同様に圧縮し、その後通常のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料のコーティングで被覆する。
式Iの有効成分2kgを、各カプセルが有効成分20mgを含有するような通常のやり方で、硬ゼラチンカプセル中に導入する。
式Iの有効成分1kgを2回蒸留水60lに入れた溶液を、無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは、有効成分10mを含有する。
Claims (14)
- 式Iの化合物、
Wは、CHを示し、
R1は、H、A、−(CY2)n−SA、−(CY2)n−SCF3、−(CY2)n−SCN、−(CY2)n−CF3、−(CY2)n−OCF3、シクロアルキル、−(CY2)n−OH、−(CY2)n−CN、−(CY2)n−Hal、(CY2)n−OA、または−(CY2)n−NHCOAを示し、
R 2 は、H、A、CF 3 、シクロアルキル、−SCH 3 、−OAまたは−CNを示し、
R 3 はHまたはAを示し、
Yは、H、A、Halを示し、
Aは、アルキルを示し、
Halは、F、Cl、Br、またはIを示し、
R4、R5は一緒になって−X(CH2)2X−、−XCH(CH2OR)CR2X−、−XCR2CH(CH2OR)X−、−XCH(CH2NR2)CR2X−、−XCR2CH(CH2NR2)X−であり、
Xは、Oを示し、
R6は、無置換の、あるいは、Hal、NO2、CN、A、OR、−OCOR、CF 3 、−(CY 2 ) n −OR、−(CY 2 ) n −CO 2 R、−(CY 2 ) n −CN、−(CY 2 ) n −NR 2 、−OCH(CF 3 ) 2 、−O−CHF2及び−SCH3から選択された置換により一置換または多置換されたアリールまたはヘテロアリール、あるいは1,3−ジオキサインダンを示し、
R7は、Hを示し、
Rは、HまたはAを示し、ジェミナル基Rの場合、一緒になって−(CH 2 ) 5 −、−(CH 2 ) 4 −、または−(CH 2 ) 2 −NR−(CH 2 ) 2 であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、または7を示す]
あるいは、その薬剤として使用できるそれらの溶媒和物、塩または立体異性体。 - R1が、A、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、Hal、SCF3、t−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3、イソプロピル、エチル、またはメチルを示す、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬剤として使用できる溶媒和物、塩または立体異性体。
- R 2 がHを示す、請求項1または2に記載の化合物あるいは、その薬剤として使用できる溶媒和物、塩または立体異性体。
- R 3 がHを示す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬剤として使用できる溶媒和物、塩または立体異性体。
- R4とR5が一緒になって−X(CR2)2X−を示し、XおよびRが、請求項1に示された意味を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬剤として使用できる溶媒和物、塩または立体異性体。
- R6が、フェニル、2−、3−、もしくは4−ピリジル、ピリミジル、フリル、またはチエニルを示し、そのそれぞれが、無置換あるいはHal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3、またはAで一置換または多置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物あるいは、その薬剤として使用できる溶媒和物、塩または立体異性体。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の式Iの化合物、あるいはその薬剤として使用できる塩、溶媒和物または立体異性体の調製方法であって、
式IIの化合物
を式IIIの化合物
と反応させ、かつ、以下の式で表される化合物、その二重鎖の異性体(E異性体)、またはその混合物
と反応させ、所望により、Hを示す基R7をH以外の意味を有する基R7に変換し、
かつ/または所望により、
式Iの塩基または酸をその塩の1つに変換する
ことを特徴とする方法。 - 前記反応が、プロトン酸またはルイス酸の存在下で実施されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記反応が、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化ビスマス(III)、イッテルビウム(III)トリフラート、スカンジウム(III)トリフラート、またはセリウム(IV)硝酸アンモニウムの存在下で実施されることを特徴とする、請求項12または13に記載の方法。
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