KR20100112626A - 4-(피롤로[2,3-ｃ]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아민 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것으로, 이는 세포 증식/세포 생존 억제제이고 종양 치료에 사용될 수 있다:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 청구항 제 1 항에 나타낸 의미를 지닌다].

Description

4-(피롤로[2,3-Ｃ]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아민 유도체 {4-(PYRROLO[2,3-C]PYRIDINE-3-YL)-PYRIMIDINE-2-AMINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:

[식 중,

R¹ 은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_n시클로알킬을 나타냄,

R² 은 H, A, 벤질 또는 CH₂CH₂OR⁶ 을 나타냄,

R³, R⁴ 는 각각 서로 독립적으로, H, A, Hal, CN, -[C(R⁶)₂]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_n시클로알킬을 나타냄,

R⁵ 은 H 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬을 나타냄,

R⁶ 은 H 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬을 나타냄,

A 는 비분지형 또는 분지형 탄소수 1 내지 10 의 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고, 및/또는 게다가 1 ~ 7 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있음,

시클로알킬은 추가적으로 탄소수 1 ~ 6 의 알킬로 치환될 수 있는, 탄소수 3 ~ 7 의 시클릭 알킬을 나타냄,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타냄,

Ar 은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂N(R⁶)₂ 및/또는 S(O)_pA 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타냄,

Het 은 1 내지 4 개의 N, 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 것으로, 이는 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂NR⁶, S(O)_pA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환됨,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,

p 는 0, 1 또는 2 를 나타냄].

본 발명은 중요한 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 것을 목표로 한다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 염 및/또는 용매화물은 익히 내약성이 좋은 (tolerated) 매우 중요한 약리성을 갖는다는 점이 밝혀져 있다.

특히, 이들은 길항제 (antagonist) 또는 작용제 (agonist) 로서 세포 증식/세포 생존 (vitality)-억제 작용을 보인다. 본 발명에 따른 화합물은 따라서 종양, 종양 성장 및/또는 종양 전이의 퇴치 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

항증식 작용은 증식 어세이/생존 어세이에서 시험될 수 있다.

기타 아미노피리미디닐 유도체가 WO 2006/050076 에 기술되어 있다.

기타 4-(피롤로피리디닐)피리미디닐-2-아민 유도체가, 예를 들어 문헌 [P.M. Fresneda et al. Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363] 에 기술되어 있다.

기타 4-(피롤로피리디닐)피리미디닐-2-아민 유도체가 A. Karpov 의 논문, University 의 Heidelberg, April 2005 에 기술되어 있다.

2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일 라디칼을 갖는 기타 아미노피리미딘 유도체가 염증 및 자가면역 질환 치료용으로 WO　2004/089913 에 기술되어 있다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 고형 암종, 예를 들어 (폐, 췌장, 갑상선, 방광 또는 결장의) 암종, 골수성 질병 (예를 들어, 골수성 백혈병) 또는 선종 (예, 융모성 결장 선종) 를 비롯한 암 치료에 투여된다.

종양에는 더욱이 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 비롯한 폐 암종, 췌장 및/또는 유방 암종이 포함된다.

상기 화합물은 나아가 HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스 유형 1) 로 유도되는 면역 결핍증의 치료에 적합하다.

암-유사 과다증식성 질병은 뇌암, 폐암, 편평상피암, 방광암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 직장결장암, 유방암, 두경부암, 식도암, 부인과 암, 갑상선암, 림프종, 만성 백혈병 및 급성 백혈병으로 여겨질 수 있다. 특히, 암-유사 세포 성장은 본 발명의 타겟이 되는 질병이다. 본 발명은 그리하여 상기 질병의 치료 및/또는 예방에서 약제 및/또는 약제 활성 성분인 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이며, 또한 상기 질병의 치료 및/또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 본 발명에 따른 화합물 하나 이상의 투여를 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물이 항증식성 작용을 갖는다는 점을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과다증식 질환을 가진 환자에게, 예를 들어 종양 성장을 억제하기 위해, 림프증식 질병과 관련된 염증을 가라앉히기 위해, 이식 거부 또는 조직 복구 등으로 인한 신경 손상을 억제하기 위해 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료" 란, 질병 예방과 이미 존재하는 병태의 치료 둘 모두를 일컫는데 사용된다. 명백한 질병들이 발생하기 이전에, 예를 들어 종양 성장을 방지시키기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식/생존이 방지된다. 대안적으로는, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질병을 치료하는데 사용된다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.

본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성 (susceptibility) 은 시험관 내 테스트로 측정할 수 있다. 통상적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나, 또는 세포 증식, 세포 생존 또는 이동을 억제하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 본 발명에 따른 화합물을 다양한 농도로 하여 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 세포의 양을 측정한다.

투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 병태 등에 따라 가변적이다. 통상적으로 치료적 투여량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

세포 증식 및 세포사 (세포자멸사) 의 규제 완화와 연관된 질병이 다수 존재한다. 관심있는 병태에는 하기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 신생내막 폐색성 병변 (neointimal occlusive lesion) 의 경우에, 민무늬근 세포 및/또는 염증성 세포의 혈관 내막층으로의 이동 및/또는 증식으로 인해 혈관을 통한 혈액 흐름이 제한되는 각종 병태의 치료에 적합하다. 관심 있는 폐색성 혈관이식병 (occlusive graft vascular disease) 에는 죽상동맥경화증, 이식 후 관상혈관질환, 정맥 이식편 협착, 주위-문합 보철 (perianastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 후 재협착 등이 포함된다.

화학식 I 의 화합물은 또한 단백질 키나아제, 특히 세린/트레오닌 키나아제 유형의 것의 조절제, 조정제 또는 억제제로서 작용한다. 본 화합물은 또한 TGF-베타 키나아제, hSGK 및/또는 CDK2 에 대항하는 활성을 보인다.

단백질 키나아제로 야기되는 질병은 이러한 단백질 키나아제의 변칙적인 활성 또는 과다활성을 특징으로 한다. 변칙적 활성은 (1) 이러한 단백질 키나아제를 통상적으로 발현하지 않는 세포에서의 발현; (2) 바람직하지 않은 세포 증식, 예컨대 암을 야기하는 증가된 키나아제 발현; (3) 바람직하지 않은 세포 증식, 예컨대 암, 및/또는 상응하는 단백질 키나아제의 과다활성을 야기하는 증가된 키나아제 활성을 지칭한다. 과다활성은 특정 단백질 키나아제를 인코딩하는 유전자의 증폭, 또는 세포 증식 질환과 연관성이 있을 수 있는 활성 수준으로의 발생 (즉, 세포 증식 질환의 하나 이상의 증상의 중증도는 키나아제 수준을 증가시키면서 증가한다) 과 관련 있으며, 단백질 키나아제의 생체이용률은 또한 이 키나아제의 결합 단백질 무리의 존재 또는 부재에 의해 영향받을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료할 수 있는 가장 중요한 유형의 암에는, 직장결장 암, 소세포 폐 암, 비(非)-소세포 폐 암, 다발골수종뿐 아니라 신장 세포 암종 및 자궁내막 암종, 특히 또한 PTEN 이 돌연변이되는 암 유형, 그 중에서도 유방암, 전립선암 및 아교모세포종이 포함된다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 기존의 특정 암 화학요법 및 방사선요법에서 부가적인 또는 상승적인 효과를 제공하는데 사용되고/되거나, 기존의 특정 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 복구하는데 사용될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 또한 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 이들의 모든 다형태를 의미하는 것으로도 취해진다.

본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 염, 거울상체 (enantiomer), 라세미체, 부분입체이성질체 및 히드레이트 및 용매화물과 관련이 있다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 모노- 또는 디-히드레이트 또는 알콕시드이다.

약학적으로 이용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.

프로드로그 유도체라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.

이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.

"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.

또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 병태 또는 장애의 진전 감소.

"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도와 관련이 있다. 이것은 입체이성질체 화합물의 혼합물인 것이 특히 바람직하다.

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 및 하기를 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:

a) R¹ = H 및 R³ ≠H 인 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해,

하기 화학식 II 의 화합물:

[식 중, R 은 보호기를 나타내고,

R³, R⁴ 및 R⁵ 은 청구항 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님]

을 구아니딘과 반응시키고,

보호기 R 을 동시 또는 후속해서 절단함,

또는

b) 하기 화학식 III 의 화합물:

[식 중, R 은 보호기를 나타내고,

R³, R⁴ 및 R⁵ 는 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님]

을 하기 화학식 IV 의 화합물:

R¹-NH₂ IV

[식 중, R¹ 은 -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 을 나타내고,

Ar, Het, R⁶ 및 n 은 청구항 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님]

과 반응시킴,

또는

c) R¹ ≠ H 이고, R³ = H 인 화학식 I 의 화합물의 제조를 위해,

하기 화학식 V 의 화합물:

[식 중, R 은 보호기를 나타내고,

R³ 은 트리알킬실릴로, 이때 알킬의 탄소수는 1 ~ 6 이고,

R⁴ 및 R⁵ 은 청구항 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님]

을, R¹-치환된 구아니딘

(이때, R¹ 은 -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 을 나타냄)

과 반응시키고,

보호기 R 을 동시 또는 후속해서 절단함,

및/또는

화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환함.

상기 및 하기에서, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 은 달리 명백하게 언급하지 않는 한, 화학식 I 에 기재된 의미를 가진다.

A 는 알킬을 나타내는데, 이는 비분지형 (선형) 또는 분지형이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A 는 바람직하게, 메틸, 더욱이 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3- , 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, 더욱 바람직하게, 예를 들어, 트리플루오로메틸이다.

A 는 매우 특히 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.

A 에서 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 또한 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있다. 따라서 A 는 또한 예를 들어 2-메톡시에틸을 나타낸다.

시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.

Ar 은 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸-페닐, o-, m- 또는 p-프로필-페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모-페닐, o-, m- 또는 p-클로로-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시-페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐-페닐, o-, m- 또는 p-니트로-페닐, o-, m- 또는 p-아미노-페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노-페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노-페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐-페닐, o-, m- 또는 p-카르복시-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐-페닐, o-, m- 또는 p-에톡시-카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아세틸-페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 더 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-플루오로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-브로모-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, p-요오도-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모-페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.

Ar 은 바람직하게, 미치환, 또는 A, Hal, OR⁶ 및/또는 CN 로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐을 나타낸다.

추가 치환과 관계없이, Het 는 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈-이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀸옥살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가 바람직하게 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈-옥사디아졸-5-일을 나타낸다.

헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 완전히 수소화될 수 있다.

미치환된 Het 는 그리하여 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디-옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디-히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라-히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라-히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소-퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가 바람직하게 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시-페닐, 2,3-에틸렌디옥시-페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌디옥시)-페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌-디옥시)-페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 추가 바람직하게 2,3-디-히드로-벤조-푸라닐 또는 2,3-디-히드로-2-옥소-푸라닐을 나타낸다.

Het 은 더욱 바람직하게 1 내지 4 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭, 방향족 헤테로사이클로, 이는 미치환, 또는 A 로 모노-, 디- 또는 트리치환된다.

Het 은 특히 바람직하게 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈-이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조-디옥솔릴을 나타내며, 이의 각각은 미치환, 또는 A 로 모노- 또는 디-치환된다.

R¹ 은 바람직하게 H, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 를 나타낸다.

R¹ 은 특히 바람직하게 H, 페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모-페닐, o-, m- 또는 p-클로로-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 피리딜, 티아졸릴, 4-메틸-티아졸-2-일 또는 벤즈이미다졸-2-일을 나타낸다.

R² 은 바람직하게 H 을 나타낸다.

R³ 은 바람직하게 H, A, 벤질 또는 CH₂CH₂OCH₃ 을 나타낸다.

R³ 은 바람직하게 H, A, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_nAr 을 나타낸다.

R⁴ 은 바람직하게 H 를 나타낸다.

R⁵ 은 바람직하게 H 를 나타낸다.

R⁶ 은 바람직하게 H 또는 CH₃ 을 나타낸다.

n 은 바람직하게 0 또는 1 을 나타낸다.

Hal 은 바람직하게 F, Cl 또는 Br 을 나타내나 또한 I, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.

본 발명에서 1 회 이상 나타나는 모든 라디칼들은 동일 또는 상이할 수 있고, 즉 상호 독립적이다.

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 화학식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 화학식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 하나 이상은 상기에 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은, 화학식 I 에 따르는, 하기 하위 화학식 Ia 내지 Ik 으로 표시할 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 나타낸 의미를 지니나,

Ia 에서, R¹ 은 H, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 을 나타내고;

Ib 에서, R² 은 H, A, 벤질 또는 CH₂CH₂OCH₃ 을 나타내고;

Ic 에서, R³ 은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_nAr 을 나타내고;

Id 에서, R⁴ 은 H 을 나타내고;

Ie 에서, R⁵ 은 H 를 나타내고;

If 에서, A 는 탄소수 1 ~ 8 의 비분지형 또는 분지형의 알킬로, 이때 하나의 CH₂ 기는 산소로 대체될 수 있고, 및/또는 게다가 1 ~ 7 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있고;

Ig 에서, A 는 탄소수 1 ~ 6 의 비분지형 또는 분지형의 알킬로, 이때 1 ~ 7 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있고;

Ih 에서, Ar 은 미치환, 또는 A, Hal, OR⁶ 및/또는 CN 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고;

Ii 에서, Het 은 1 내지 4 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클로, 이는 미치환 또는 A 로 모노- 또는 디치환되고;

Ij 에서, Het 은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조-디옥솔릴로 이의 각각은 미치환, 또는 A 로 모노- 또는 디치환되고;

Ik 에서, R¹ 은 H, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 을 나타내고,

R² 는 H, A, 벤질 또는 CH₂CH₂OCH₃ 를 나타내고,

R³ 은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_nAr 를 나타내고,

R⁴ 은 H 를 나타내고,

R⁵ 은 H 를 나타내고,

R⁶ 은 H 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬을 나타내고,

A 는 비분지형 또는 분지형의 탄소수 1 ~ 6 의 알킬을 나타내고, 이때 1 ~ 7 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있고,

Ar 은 미치환, 또는 A, Hal, OR⁶ 및/또는 CN 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고,

Het 은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조-디옥솔릴을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 A 로 모노- 또는 디치환되고,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.

또한, 화학식 I 의 화합물 및 나아가 이의 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 바람직하게 화학식 II 또는 화학식 V 의 화합물을 구아니딘 염, 예를 들어 구나디니늄 카르보네이트와 반응시켜 수득할 수 있다.

화학식 II 의, 및 화학식 V 의 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법으로써 제조될 수 있다.

반응은 산 결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸-아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재하에서 실시되는 것이 바람직하다.

알칼리 또는 알칼리토금속 히드록시드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 첨가도 또한 바람직할 수 있다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -15°내지 150°, 일반적으로는 40°내지 130°, 특히 60°내지 110°이다.

적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.

특히 바람직한 것은 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, THF, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이다.

바람직한 보호기는, 예를 들어 술포닐-보호기, 예컨대 토실 또는 메실, 나아가 BOC 와 같은 보호기이다.

화학식 I 의 화합물은 또한 화학식 III 의 화합물을 화학식 IV 의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있는 것이 더욱 바람직할 수 있다.

화학식 III 의 화합물 및 화학식 IV 의 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우에는, 이들은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 잇다.

반응은 상기에서 언급한 바와 같은 조건 하에서 불활성 용매 중에서 실시한다.

화학식 I 의 화합물은 가용매분해, 특히는 가수분해, 또는 수소첨가분해에 의해 이들의 기능적인 유도체로부터 유리시켜 수득될 수 있다.

가용매분해 또는 수소첨가분해를 위한 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록실기 대신 해당 보호 아미노기 및/또는 히드록실기를 함유하는 것들이고, 바람직하게는 이는 H 원자 대신 N 원자와 결합하는 아미노보호기를 포함하고, 예를 들어 NH₂ 기 대신 NHR' 기 (이때, R' 는 아미노보호기, 예를 들어 BOC 또는 CBZ 임)를 함유하는 화학식 I 에 따르는 것들이다.

나아가, 출발 물질로서 바람직한 것은 히드록실기의 H 원자 대신 히드록실보호기를 포함하는 것들이고, 예를 들어 히드록시페닐기 대신 R"O-페닐기 (이때, R" 는 히드록실보호기임)를 함유하는 화학식 I 에 따르는 것들이다.

또한 상기 출발 물질의 분자 내에 다수의 (동일 또는 상이한) 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 존재할 수 있다. 상기 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.

용어 "아미노보호기" 는 일반적인 용어로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 아미노기의 보호 (차단) 에 적합하지만, 목적하는 화학적 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 통상적인 상기와 같은 기는, 특히는, 미치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 상기 아미노보호기는 목적하는 반응 (또는 반응의 연속) 후에 제거되기 때문에, 이의 유형 및 크기는 그다지 중요하지 않지만; 바람직한 것은 탄소수 1-20, 특히는 1-8 인 것들이다. 용어 "아실기" 는 본 방법과 관련된 가장 광범위한 의미로 이해된다. 상기에는 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및, 특히는, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유래된 아실기가 포함된다. 상기와 같은 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 예컨대 Mtr, Pbf 및 Pmc 이다. 바람직한 아미노보호기는 BOC 및 Mtr, 나아가 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.

용어 "히드록실보호기" 는 마찬가지로 일반적인 용어로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 히드록실기의 보호를 위해 적합하지만, 목적하는 화학적 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 통상적인 상기와 같은 기는 상기 언급된 미치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기이다. 상기 히드록실보호기는 목적하는 화학적 반응 또는 반응의 연속 후 다시 제거되기 때문에, 이의 성질 및 크기는 중요하지 않지만; 바람직한 것은 탄소수 1-20, 특히는 1-10 인 기이다. 히드록실보호기의 예는, 특히, tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 이 중 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산 내 COOH 기는 바람직하게는 이의 tert-부틸 에스테르의 형태로 보호된다 (예를 들어 Asp(OBut)).

화학식 I 의 화합물은 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산, 또한 기타 강 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 강 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여 이의 기능적인 유도체 (사용되는 보호기에 따라)로부터 유리된다. 항상 요구되는 것은 아니지만, 부가적인 불활성 용매가 존재할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 나아가 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기 언급된 용매들의 혼합물이 또한 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가적인 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산의 9:1 비율로의 혼합물의 형태로 사용된다. 상기 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃ (실온)이다.

상기 BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는, 예를 들어, 바람직하게는 15-30℃ 에서, 디클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl 을 사용하여 절단될 수 있고, 상기 FMOC 기는 15-30℃ 에서, DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 절단될 수 있다.

수소첨가분해적으로 제거가능한 보호기 (예를 들어 CBZ 또는 벤질)는, 예를 들어, 촉매의 존재 하에서 (예를 들어 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상에서), 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히는, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 상기 수소첨가분해는 일반적으로는 약 0　내지 100℃ 의 온도 및 약 1　내지 200 bar 압력에서, 바람직하게는 20-30℃ 및 1-10　bar 에서 수행된다. CBZ 기의 수소화분해는, 예를 들어, 20-30℃ 에서, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트 (수소 대신)를 사용하여 성공적으로 수행된다.

약학적 염 및 기타 형태

본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기성의 산 및 염기로부터 당 기술에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 화학식 I 에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것으로는 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 화학식 I 에 따른 화합물의 염에는 이에 제한되지는 않지만 하기가 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).

염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.

바람직한 상술한 약학적 염에는 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.

화학식 I 에 따른 염기성 화합물의 산-부가염은, 요구되는 산 충분량과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.

언급한 바와 같이, 화학식 I 에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 요구되는 염기 충분량과 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.

본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.

상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화학식 I 에 따른 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.

약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질병 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.

캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.

눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.

입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.

직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.

질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 적어도 하나의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:

(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및

(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.

상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 유효량의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 유효량의 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분을 포함한다.

용도

본 화합물은 암 질병의 치료 및 통제에 있어서, 포유동물, 특히 인간에게 약학 활성 성분으로서 적합하다.

본 발명은 암 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종 군으로부터 기원한다. 바람직한 형태의 암의 추가 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장 암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.

또한 포유동물에서 종양으로 유도되는 질병의 치료 및/또는 제어용 약제 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 포함되는데, 여기서 이 방법은 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여한다. 치료적 양은 특정 질병에 따라 가변적이며, 당업자들은 힘들게 노력하지 않고도 결정할 수 있다.

특히 바람직한 것은, 질병이 고형 종양인 질병의 치료 용도이다.

고형 종양은 바람직하게는 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군으로부터 선택된다.

고체 종양은 더욱 바람직하게는 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장 암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.

혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병 군으로부터 선택된 종양 치료를 위한 용도가 바람직하다.

본 발명은 더욱이 골육종, 골관절염 및 구루병에서 유래하는 골 병리학에서 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

화학식 I 의 화합물은 또한 치료해야 할 병태에 대해서 특히 유용하여 선택된 기타의 익히 공지된 치료제와 동시에 투여될 수 있다.

본 화합물은 또한 공지된 항암제와 조합하기에 적합하다. 이들 공지된 항암제에는 하기가 포함된다: 에스트로겐 수용체 조정제, 안드로겐 수용체 조정제, 레티노이드 수용체 조정제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 단백질분해효소 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제. 본 화합물은 방사선치료와 동시에 투여하는 것이 특히 적합하다.

"에스트로겐 수용체 조정제"는 기작에 상관없이 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 조정제의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"안드로겐 수용체 조정제"는 기작에 상관없이 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조정제의 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.

"레티노이드 수용체 조정제"는 기작에 상관없이 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 조정제의 예는 벡사로틴, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드를 포함한다.

"세포독성제"는 알킬화 제제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 억제제 및 국소이성화효소 (topoisomerase) 를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작용하여 또는 세포 분열을 억제 또는 방해하여 세포 사멸을 야기하는 화합물을 지칭한다.

세포독성제의 예는, 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로술판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)뮤-[디아민플라티늄(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)플라티늄(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리시디닐스페르민, 비소 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐다우노루비신 (WO　00/50032 참고)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

마이크로튜불린 억제제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 술페이트, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 을 포함한다.

국소이성화효소 억제제의 일부 예는, 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥사잔텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.

"항증식제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 히드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다. "항증식제"는 또한 예컨대 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 억제제" 아래에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 및 종양 억제유전자, 예컨대 p53 를 포함하고, 이는 재조합 바이러스-매개 유전자 운반을 통해 전달될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 제 6,069,134 호 참고).

시험관 내 종양 세포의 증식/생존에 대한 약리 억제제의 작용 증거

1.0 배경

본 실험 기술에서, 활성 성분에 의한 종양 세포 증식/종양 세포 생존의 억제를 기술한다.

세포를 마이크로타이터 플레이트 (96-웰 포맷) 내에서 적합한 세포 밀도로 파종하고, 시험 물질을 계단 농도 형태로 첨가한다. 혈청-함유 배지에서 배양하고 추가 4 일 후에 종양 세포 증식/종양 세포 생존을 Alamar Blue 시험 시스템을 이용하여 측정할 수 있다.

2.0 실험 절차

2.1 세포 배양

예를 들어 시판중인 결장 암종 세포주, 난소세포주, 전립선 세포주 또는 유방세포주, 등

세포들을 배지에서 배양한다. 수 일 간격으로 세포를 트립신 용액의 도움을 받아 배양 접시에서 분리해내어, 새 배지 내 적당히 희석하여 파종한다. 세포를 37℃ 및 10% CO₂ 에서 배양한다.

2.2. 세포 파종

마이크로타이터 플레이트 (96 웰 세포-배양 플레이트) 에 180 ㎕ 부피의 배양 배지 내 배양/웰 당 소정 개수의 세포 (예, 2000 개의 세포) 를 멀티채널 피펫을 이용해 파종한다. 후속해서 세포를 CO2 인큐베이터 (37℃ 및 10% CO2) 에서 배양한다.

2.3. 시험 물질의 첨가

시험 물질을 예를 들어 DMSO 중에 용해하고, 후속해서 세포 배양 배지에 상응하는 농도로 (원한다면, 계단 희석하여) 해 이용한다. 희석 단계는 활성 성분의 효율 및 바람직한 범위의 농도에 따라 조절될 수 있다. 세포 배양 배지를 상응하는 농도로 시험 물질에 첨가한다. 세포를 파종한 당일에 시험 물질을 세포에 첨가한다. 이를 마치기 위해, 각 경우에, 예비희석 플레이트의 물질 용액 20 ㎕ 를 배양/웰에 첨가한다. 세포를 추가 4 일 동안 37℃ 및 10% CO₂ 에서 배양한다.

2.4. 색 반응 측정

각 경우에, 20 ㎕ 의 Alamar Blue 시약을 웰 마다 첨가하고, 마이크로타이터 플레이트를 예를 들어 추가 7 시간 동안 CO2 인큐베이터 (37℃ 및 10% CO2 에서) 에서 인큐베이션한다. 플레이트를 540 nm 의 파장에서 형광 필터를 이용하는 판독기로 측정한다. 플레이트를 측정 직전에 조심스레 진탕할 수 있다.

3. 평가

배지 대조군 (사용된 세포 및 시험 물질이 없음) 의 흡광치를, 다른 모든 흡광치에서 뺀다. 대조군 (시험 물질이 없는 세포) 을 100 퍼센트로 설정하고, 다른 모든 흡광치를 이와의 관계에 따라 설정한다 (예를 들어 대조군의 % 로):

산출:

100 * (세포 및 시험 물질이 있는 값 - 배지 대조군의 값)

(세포가 있는 값 - 배지 대조군의 값)

IC₅₀ 값 (50% 억제) 을 RS1 과 같은 통계 프로그램의 도움으로 측정한다.

본 발명에 따른 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터는 표 1 에 나타낸다.

APCI-MS (대기압 화학 이온화 - 질량 분광법)(M+H)⁺.

HPLC 구배 시스템

컬럼:

ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)

용리액:

용리액 A: 0.1 M 수성 NaH2PO4

용리액 B: 아세토니트릴 + 10% 의 물

유속: 4　ml/min

구배:

0 min 1% 의 B

1 min 1% 의 B

7 min 99% 의 B

8 min 99% 의 B

실시예 1

4-부틸-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일-아민 ("A1") 를 하기 반응식과 유사하게 하여 제조한다.

1.1 7.0 g (106 mmol) 의 칼륨 히드록시드 펠릿을 5.00 g (42.3 mmol) 의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 80 ml 의 DMF 중 용액에 첨가하고, 여기에 10.9 g (42.7 mmol) 의 요오드의 80 ml 의 DMF 중 용액을 실온에서 교반하면서 적가하고, 45 분 동안 교반한다. 5 ml 의 32% 암모니아 및 1 g 의 나트륨 디술파이트의 1 l 의 수 중 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 생성 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정하고, 진공하 건조하여, 3-요오도-1H-피롤로-[2,3-c]-피리딘을 오렌지-황색 고체로서 수득한다; ESI 245.

1.2 5.06 ml (21.4 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트의 40 ml 의 디클로로메탄 중 용액을 30 분에 걸쳐서, 4.74 g (19.4 mmol) 의 3-요오도-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 40 ml 의 디클로로메탄 중의 현탁액에 실온에서 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 30 분 동안 교반한 다음 진공 하 증발시킨다. 잔류물을 석유 에테르에 녹이고, 흡입으로 여과해내고, 석유 에테르로 세정하고, 진공 하 건조시켜, tert-부틸 3-요오도피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득한다; ESI 345.

1.3 35 mg (0.05 mmol) 의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 4 mg (0.02 mmol) 의 구리(I) 요오다이드를, 질소 하에서 유지된, 344 mg (1.00 mmol) 의 tert-부틸 3-요오도피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 5 ml 의 1,2-디메톡시에탄 중 용액에 첨가한다. 일산화탄소를 오토클레이브 장치 내 상기 용액에 통과시키고, 혼합물을 약 5 바아 (bar) 의 압력에서 50 분 동안 교반한다. 장치를 감압시키고, 0.18 ml (1.50 mmol) 의 1-헥신 및 0.28 ml (2.00 mmol) 의 트리에틸아민을 질소 하에서 첨가한다. 장치를 5.8 바아 압력 일산화탄소 하에 다시 세팅하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 시간 동안 교반한다. 포화 염화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트를 용리액으로서 갖는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다: 황색 고체로서 tert-부틸 3-헵트-2-이노일피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트; m.p. 68-72°.

1.4 239 mg (2.50 mmol) 의 구아니디늄 히드로클로라이드 및 346 mg (2.50　mmol) 의 탄산칼륨을, 326 mg (1.00　mmol) 의 tert-부틸 3-헵트-2-이노일피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 5 ml 의 2-메톡시에탄올 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 비등점에서 가열한다. 냉각 후, 20 ml 의 포화 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아수로 실리카-겔 상에서 크로마토그래피하여, 4-부틸-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)피리미딘-2-일아민 ("A1") 을 담황색 고체로서 수득한다; ESI 268; m.p. 184-187° (분해);

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 (sext, J = 7.3　Hz, 2H), 1.64 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 6.40 (bs, 2H), 6.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 12.1 (bs, 1H).

하기 화합물을 유사하게 수득한다.

실시예 2

페닐-[4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-아민 ("A3") 를 하기 반응식과 유사하게 하여 제조한다.

2.1 1.20 g (1.71 mmol) 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 및 158 mg (0.83 mmol) 의 구리(I) 요오다이드를, 질소 하에서 유지된, 5.72 g (16.6 mmol) 의 tert-부틸 3-요오도피롤로[2,3-c]-피리딘-1-카르복실레이트의 100 ml 의 THF 중 용액에 첨가한다. 일산화탄소를 오토클레이브 장치 내 상기 용액에 통과시키고, 혼합물을 약 5 바아의 압력에서 50 분 동안 교반한다. 장치를 감압시키고, 2.45 g (24.9 mmol) 의 트리메틸실릴아세틸렌 및 1.68 g (16.6 mmol) 의 트리에틸아민을 질소 하에서 첨가한다. 장치를 다시 5 바아의 압력의 일산화탄소 하로 세팅하고, 반응 혼합물을 실온에서 41 시간 동안 교반한다. 포화 염화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트를 용리액으로서 하는 실리카-겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다: 오렌지색 고체로서 tert-부틸 3-(3-트리메틸실라닐프로피노일)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트; ESI 343.

2.2 90 mg (0.27 mmol) 의 페닐구아니딘 카르보네이트 및 75 mg (0.54　mmol) 의 탄산칼륨을 85 mg (0.22　mmol) 의 tert-부틸 3-(3-트리메틸실라닐프로피노일)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 1 ml 의 2-메톡시에탄올 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 비등점에서 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 분배한다 (partition). 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 잔류물을 디클로로-메탄/메탄올으로 하는 실리카-겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 페닐-[4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-아민 ("A3") 을 무색 고체로서 수득한다; ESI 288;

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ [ppm] = 6.98 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.83 (d, J　= 8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 12.25 (bs, 1H).

실시예 3

4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민 ("A4") 을 하기 반응식과 유사하게 하여 제조한다.

3.1 293 mg (0.41 mmol) 의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 및 161 mg (0.83 mmol) 의 구리(I) 요오다이드를, 질소 하에서 유지된, 7.11 g (20.7 mmol) 의 tert-부틸 3-요오도피롤로[2,3-c]-피리딘-1-카르복실레이트의 100 ml 의 THF 중 용액에 첨가한다. 이어서, 1.83 ml (31.0 mmol) 의 2-프로핀-1-올 및 5.73 ml (41.3 mmol) 의 트리에틸아민을 연속해서 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반한다. 포화 염화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시킨다. 잔류물을 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 / 트리에틸아민을 용리액으로 하여 실리카-겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다: 베이지색 고체로서 tert-부틸 3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트; EI-MS 272.

3.2 1.21 g (12.5 mmol) 의 이산화망간을 136 mg (0.50 mmol) 의 tert-부틸 3-(3-히드록시프로프-1-이닐)-피롤로[2,3-c]-피리딘-1-카르복실레이트의 2.5 ml 의 아세토니트릴 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 황산나트륨 층을 통해 여과하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:3 으로 헹군다. 여과물을 증발시킨다: 황색 고체로서 tert-부틸 3-(3-옥소프로프-1-이닐)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트; EI-MS 270.

3.3 53 mg (0.55 mmol) 의 구아니디늄 히드로클로라이드 및 53 mg (0.55　mmol) 의 탄산칼륨을, 60 mg (0.22　mmol) 의 tert-부틸 3-(3-옥소프로프-1-이닐)-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 1 ml 의 2-메톡시에탄올 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 비등점에서 24 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액과 디클로로메탄으로 분배한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 증발한다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아수로 실리카-겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민 ("A4") 을 무색 고체로서 수득한다; EI-MS 211.

실시예 4

화합물 "A5" ~ "A14" 의 제조는 하기 반응식과 유사하게 하여 실시한다.

다르게는, 화합물 "A5" ~ "A14" 는 하기와 같이 제조할 수 있다:

실시예 5

4-(4-플루오로페닐)-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민 ("A15") 의 제조

1389 mg (5.00 mmol) 의 몰리브덴 헥사카르보닐, 823 mg (2.5 mmol) 의 세슘 카르보네이트 및 184 mg (1.5 mmol) 의 1-에티닐-4-플루오로벤젠의 2.5 ml 의 톨루엔 중 용액을, 연속해서 아르곤 하에서 유지된, 11 mg (0.05 mmol) 의 팔라듐(II) 아세테이트, 4　mg (0.02 mmol) 의 구리 요오다이드 및 29 mg (0.1 mmol) 의 트리-tert-부틸-포스포늄 테트라플루오로보레이트 및 344 mg (1.00 mmol) 의 tert-부틸 3-요오도피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 2.5 ml 의 아세토니트릴 중 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃ 로 신속하게 가열하고, 이 온도에서 5 분 동안 교반한다. 반응 혼합믈을 신속하게 실온으로 냉각하고, 5 ml 의 물로 희석하고, 여러 회 디클로로메탄으로 추출한다. 조합된 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 / 트리에틸아민 (5 : 1 : 0.1) 을 용리액으로서 해 실리카-겔 컬럼 상으로 크로마토그래피하여, 오렌지색 고체로서 tert-부틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-프로피오닐]-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트를 수득한다; ESI 365.

69 mg (0.73) 의 구아니디늄 히드로클로라이드 및 101 mg (0.73 mmol) 의 탄산칼륨을, 106 mg (0.29 mmol) 의 tert-부틸 3-[3-(4-플루오로페닐)-프로피오닐]-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트의 1.5 ml 의 2-메톡시-에탄올 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 비등점에서 18 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 5 ml 의 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/암모니아수로 실리카-겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하여, 4-(4-플루오로-페닐)-6-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일아민을 황색 고체로서 수득한다; ESI 306;

¹H-NMR (d⁶-DMSO):δ = 6.68 (s, 2H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 3H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.3 (bs, 1H) ppm.

하기 화합물을 실시예 5 와 유사하게 제조한다:

실시예 6

4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-6-페닐-피리미딘-2-일아민 ("A25") 를 하기 반응식과 유사하게 하여 제조한다.

하기 화합물을 실시예 5 와 유사하게 하여 제조한다:

표 1

본 발명에 따른 화합물의 종양 세포의 증식/생존 억제 IC₅₀

하기 실시예는 약제에 관한 것이다:

시예 A: 주사 바이알

2 차 증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 화학식 I 의 활성 성분 100 g 및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.

실시예 B: 좌제

대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 화학식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각되게 한다. 각각의 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.

실시예 C: 용액

940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂0, 28.48 g 의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg 의 화학식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하도록 정제를 수득한다.

실시예 F: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 통상적인 방식으로 코팅한다.

실시예 G: 캡슐

2 kg 의 화학식 I 의 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

실시예 H: 앰플

60 ℓ의 2 차 증류수 중 1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims (22)

1. 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
   

   

   
   [식 중,
   R¹ 은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_n시클로알킬을 나타냄,
   R² 은 H, A, 벤질 또는 CH₂CH₂OR⁶ 을 나타냄,
   R³, R⁴ 는 각각 서로 독립적으로, H, A, Hal, CN, -[C(R⁶)₂]_nAr, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_n시클로알킬을 나타냄,
   R⁵ 은 H 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬을 나타냄,
   R⁶ 은 H 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬을 나타냄,
   A 는 비분지형 또는 분지형 탄소수 1 내지 10 의 알킬을 나타내며, 이때 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O 또는 S 원자 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고, 및/또는 게다가 1 ~ 7 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있음,
   시클로알킬은 추가적으로 탄소수 1 ~ 6 의 알킬로 치환될 수 있는, 탄소수 3 ~ 7 의 시클릭 알킬을 나타냄,
   Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 을 나타냄,
   Ar 은 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂N(R⁶)₂ 및/또는 S(O)_pA 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타냄,
   Het 은 1 내지 4 개의 N, 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 것으로, 이는 미치환, 또는 Hal, A, OR⁶, N(R⁶)₂, NO₂, CN, COOR⁶, CON(R⁶)₂, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, COR⁶, SO₂NR⁶, S(O)_pA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환됨,
   n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,
   p 는 0, 1 또는 2 를 나타냄].
2. 제 1 항에 있어서,
   R¹ 은 H, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   R² 은 H, A, 벤질 또는 CH₂CH₂OCH₃ 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
   R³ 은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_nAr 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항 이상에 있어서,
   R⁴ 는 H 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 한 항 이상에 있어서,
   R⁵ 은 H 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 있어서,
   A 는 비분지형 또는 분지형의 탄소수 1 ~ 8 의 알킬로, 이때 1 개의 CH₂ 기는 산소로 대체될 수 있고, 및/또는 게다가 1 ~ 7 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 한 항 이상에 있어서,
   A 는 비분지형 또는 분지형의 탄소수 1 ~ 6 의 알킬로, 이때 1 ~ 7 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 한 항 이상에 있어서,
   Ar 은 미치환, 또는 A, Hal, OR⁶ 및/또는 CN 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 한 항 이상에 있어서,
    Het 은 미치환, 또는 A 로 모노- 또는 디치환된, 1 내지 4 개의 N, 및/또는 O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 한 항 이상에 있어서,
    Het 은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조-디옥솔릴을 나타내며, 이들 각각은 미치환 또는 A 로 모노- 또는 디치환되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R¹ 은 H, -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 를 나타내고,
    R² 은 H, A, 벤질 또는 CH₂CH₂OCH₃ 를 나타내고,
    R³ 은 H, A, -[C(R⁶)₂]_nHet 또는 -[C(R⁶)₂]_nAr 를 나타내고,
    R⁴ 은 H 를 나타내고,
    R⁵ 은 H 를 나타내고,
    R⁶ 은 H 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬을 나타내고,
    A 는 비분지형 또는 분지형의 탄소수 1 ~ 6 의 알킬로, 이때 1 ~ 7 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있고,
    Ar 은 미치환, 또는 A, Hal, OR⁶ 및/또는 CN 로 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐을 나타내고,
    Het 은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴 또는 1,3-벤조-디옥솔릴을 나타내고, 이들 각각은 미치환 또는 A 로 모노- 또는 디-치환되고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
13. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    

    

    
    

    

    
    

    

    .
14. 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법으로서, 하기를 특징으로 하는 방법:
    a) R¹ = H 및 R³ ≠H 인 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위해,
    하기 화학식 II 의 화합물:
    

    

    
    [식 중, R 은 보호기를 나타내고,
    R³, R⁴ 및 R⁵ 은 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님]
    을 구아니딘과 반응시키고,
    보호기 R 을 동시 또는 후속해서 절단함,
    또는
    b) 하기 화학식 III 의 화합물:
    

    

    
    [식 중, R 은 보호기를 나타내고,
    R³, R⁴ 및 R⁵ 는 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님]
    을 하기 화학식 IV 의 화합물:
    R¹-NH₂ IV
    [식 중, R¹ 은 -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 을 나타내고,
    Ar, Het, R⁶ 및 n 은 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님]
    과 반응시키고,
    보호기 R 을 동시 또는 후속해서 절단함,
    또는
    c) R¹ ≠ H 이고, R³ = H 인 화학식 I 의 화합물의 제조를 위해,
    하기 화학식 V 의 화합물:
    

    

    
    [식 중, R 은 보호기를 나타내고,
    R³ 은 트리알킬실릴로, 이때 알킬의 탄소수는 1 ~ 6 이고,
    R⁴ 및 R⁵ 은 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님]
    을, R¹-치환된 구아니딘
    (이때, R¹ 은 -[C(R⁶)₂]_nAr 또는 -[C(R⁶)₂]_nHet 을 나타냄)
    과 반응시키고,
    보호기 R 을 동시 또는 후속해서 절단함,
    및/또는
    화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환함.
15. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
16. 종양, 종양 성장, 종양 전이 및/또는 AIDS 의 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
17. 제 16 항에 있어서, 종양이 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군에서 유래하는 용도.
18. 제 16 항에 있어서, 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 결장 암종, 아교모세포종 및/또는 유방 암종의 군에서 유래하는 용도.
19. 제 16 항에 있어서, 종양이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
20. 제 16 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 유래하는 용도.
21. 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의, 종양 치료용 약제 제조를 위한 용도로서, 이때 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물은 1) 에스트로겐 수용체 조정제, 2) 안드로겐 수용체 조정제, 3) 레티노이드 수용체 조정제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관신생 억제제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는 용도.
22. 제 1 항 내지 제 13 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의, 종양 치료용 약제 제조를 위한 용도로서, 이때 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물은 방사선 치료 및 1) 에스트로겐 수용체 조정제, 2) 안드로겐 수용체 조정제, 3) 레티노이드 수용체 조정제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관신생 억제제 군으로부터의 화합물과 병용하여 투여되는 용도.