EP2231664A1 - 4-(pyrroloý2,3-c¨pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-amin-derivative - Google Patents

4-(pyrroloý2,3-c¨pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-amin-derivative

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Publication number
EP2231664A1
EP2231664A1 EP08871371A EP08871371A EP2231664A1 EP 2231664 A1 EP2231664 A1 EP 2231664A1 EP 08871371 A EP08871371 A EP 08871371A EP 08871371 A EP08871371 A EP 08871371A EP 2231664 A1 EP2231664 A1 EP 2231664A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
atoms
compounds
stereoisomers
acceptable salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08871371A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Dorsch
Christian Sirrenberg
Thomas J. J. Mueller
Eugen Merkul
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2231664A1 publication Critical patent/EP2231664A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 is H, A, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het or - [C (R 6 ) 2 ] n cycloalkyl,
  • R 2 is H, A, benzyl or CH 2 CH 2 OR 6 ,
  • R 3 , R 4 are each independently H, A, Hal, CN, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar, - [C (R 6 ) 2 ] n Het or - [C (R 6 ) 2 ] n cycloalkyl .
  • R b is H or alkyl having 1-6 C atoms
  • R fc is H or alkyl having 1-6 C atoms
  • Cycloalkyl Cyclic alkyl having 3-7 C atoms, which may additionally be substituted by alkyl having 1-6 C atoms,
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the control and / or treatment of tumors, tumor growth and / or tumor metastases.
  • the antiproliferative effect can be tested in a proliferation assay / vitality assay.
  • amino-pyrimidinyl derivatives are described in WO 2006/050076.
  • Other 4- (pyrrolopyridinyl) -pyrimidinyl-2-amine derivatives are described, for example, by PM Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363.
  • Other 4- (pyrrolopyridinyl) -pyrimidinyl-2-amine derivatives are also described by A. Karpov in his dissertation, University of Heidelberg, April 2005.
  • Other amino-pyrimidine derivatives bearing a 2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-yl moiety are described for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases in WO 2004/089913.
  • the compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered for the treatment of cancer including solid carcinomas such as carcinomas (eg, the lungs, pancreas, thyroid, bladder, or colon), myeloid diseases (eg myeloid leukemia) or adenomas (eg villous colonic adenoma).
  • solid carcinomas such as carcinomas (eg, the lungs, pancreas, thyroid, bladder, or colon)
  • myeloid diseases eg myeloid leukemia
  • adenomas eg villous colonic adenoma
  • the tumors further include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma, pancreatic and / or breast carcinoma.
  • the compounds are also useful in the treatment of HIV-1 (human immunodeficiency virus type 1) induced immunodeficiency.
  • Cancerous hyperproliferative disorders include brain, lung, squamous, bladder, stomach, pancreatic, liver, kidney, colorectal, breast, head, neck, esophageal, gynecological, thyroid, lymphoma
  • cancerous cell growth is a disease that is an object of the present invention.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds of the invention for the preparation of a Pharrnazeutikums for the treatment and / or
  • Treatment of said diseases comprising administration of one or more compounds of the invention to a patient in need of such administration.
  • the compounds according to the invention have an antiproliferative action.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disorder, e.g. To inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • a hyperproliferative disorder e.g. to inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treatment” is used to refer to both the e prevention of diseases and treatment of pre Leiden.
  • the prevention of proliferation / vitality is achieved by administering the compounds according to the invention prior to development of overt disease, z. B. to prevent tumor growth.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice,
  • Rats and hamsters Rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats etc.
  • Animal models are for experimental investigations of interest, providing a model for treatment of human disease Q available.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, one therapeutic dose will be sufficient to target the unwanted cell population
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until substantially
  • the ailments of interest include, but are not limited to, the following conditions.
  • Transplant vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, vein graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement, and the like.
  • the compounds of the formula I also act as regulators, modulators or inhibitors of protein kinases, in particular of the serine / threonine kinase type.
  • the compounds also show activity against TGF-beta kinase, hSGK and / or CDK2.
  • Protein kinase-mediated diseases are characterized by abnormal activity or hyperactivity of such protein kinases. Abnormal activity involves either: (1) expression in cells that usually do not express these protein kinases; (2) increased kinase 5
  • Hyperactivity refers to either amplification of the gene that
  • ⁇ 5 of a protein kinase may also be affected by the presence or absence of a set of binding proteins of this kinase.
  • Compound can treat, include colorectal cancer,
  • the compounds of the present invention can be used to achieve additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies and radiation and / or to inhibit them
  • O0 restore efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation.
  • the compounds of the formula I are also understood to mean their pharmaceutically usable derivatives, solvates and all polymorphs
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), salts, the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
  • Pharmaceutically usable derivatives are understood as meaning, for example, the salts of the compounds according to the invention and also what are known as prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • the term "therapeutically effective amount” means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, a disease Suffering, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • therapeutically effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-13 and their pharmaceutically usable salts,
  • R is a protecting group
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1,
  • R is a protecting group
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1,
  • R 1 is - [C (R 6 ) 2 ] n Ar or - [C (R 6 ) 2 ] n Het, and Ar, Het, R 6 and n have the meanings given in claim 1,
  • R is a protective group
  • R 3 is trialkylsilyl, wherein alkyl has 1-6 carbon atoms
  • R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1,
  • R 1 substituted guanidine wherein R 1 - [C (R 6 ) 2 ] n is Ar or - [C (R 6 ) 2 ] n Het, and simultaneously or subsequently the protective group R is split off,
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-,
  • A also means 2-5
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl,
  • Ar is preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OR 6 and / or CN substituted phenyl.
  • Benzisothiazolyl 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 1,3-benzodioxole-5 -yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Unsubstituted Het can thus z.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -A- or -5 -pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4 -imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -A- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazo
  • Het furthermore preferably denotes an unsubstituted or mono- or di-substituted by one mono- or bicyclic aromatic heterocycle having 1 to 4 N, and / or O and / or S atoms.
  • R 1 is preferably H, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar or - [C (R 6 ) 2 ] n Het.
  • R 1 particularly preferably denotes H, phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl , o-, m- or p-methoxyphenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, pyridyl,
  • R 2 is preferably H.
  • R 3 is preferably H, A, benzyl or CH 2 CH 2 OCH 3 .
  • R 3 is preferably H, A, - [C (R 6 ) 2 ] n Het or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar.
  • R 4 is preferably H.
  • R 5 is preferably H.
  • R 6 is preferably H or CH 3 .
  • n is preferably 0 or 1.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably F or Cl. It is true for the entire invention that all radicals which occur more than once can be the same or different, ie are independent of one another.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms. Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned
  • R 1 is H, - [C (R 6 ) 2 ] n Ar or - [C (R 6 ) 2 ] ⁇ Het;
  • R 2 is H, A, benzyl or CH 2 CH 2 OCH 3 ;
  • Ic R 3 is H, A, - [C (R 6 ) 2 ] n Het or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar;
  • N in If A is a straight or branched alkyl having 1-8 C atoms, oil) in which a CH 2 group may be replaced by oxygen and / or also 1-7 H atoms by F, means;
  • Ii Het an unsubstituted or mono- or di-substituted by A mono- or binuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N-, and / or O- and / or S-
  • R 3 is H, A, - [C (R 6 ) 2 ] n Het or - [C (R 6 ) 2 ] n Ar,
  • R 5 is H
  • R 6 is H or alkyl having 1-6 C atoms
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F,
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A,
  • Compounds of formula I may preferably be obtained by reacting compounds of formula II or formula V with a guanidine salt, e.g. Guanidinium carbonate, reacted.
  • a guanidine salt e.g. Guanidinium carbonate
  • the compounds of the formula II and of the formula V are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • the reaction takes place in an inert solvent and is generally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of Alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • reaction time depending on the conditions used, between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -15 ° and 150 °, normally between 40 ° and 130 °, particularly preferably between 60 ° and 110 0 C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propano
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides like
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether, THF, dichloromethane and / or DMF.
  • Preferred protecting groups are e.g. Sulfonyl protecting groups such as tosyl or mesyl, further protecting groups such as e.g. BOC.
  • the reaction is carried out in an inert solvent and under
  • the compounds of the formula I can furthermore be obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular hydrolysis, or by hydrogenolysis.
  • Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which contain, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which, instead of an H atom which is substituted by an N- Atom, carry an amino protecting group, z.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are in particular unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Moreover, because the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8 C atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in the context of the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr, Pbf or Pmc.
  • Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are capable of protecting a hydroxy group from chemical reactions, but which are readily removable after the desired chemical reaction at other sites of the invention
  • Typical of such groups are the abovementioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxy-protecting groups is not critical since they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms. Examples of hydroxy protecting groups include i.a. tert-butoxycarbonyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl esters (eg, Asp (OBut)).
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Also suitable are mixtures of the abovementioned solvents. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are suitably between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut, Pbf, Pmc and Mtr can, for. B. preferably cleaved with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5n HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5- to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protecting groups may e.g. By cleavage with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon).
  • a catalyst e.g., a noble metal catalyst such as palladium, conveniently on a support such as carbon.
  • Suitable solvents are those given above, in particular z.
  • alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF. Hydrogenolysis is usually included
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of theirs pharmaceutically acceptable salts which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by art-known procedures.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg, potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates eg, potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides, such as hydrogen chloride,
  • Hydrogen bromide or hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate , Citrate,
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide,
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine,
  • Groups can be, with agents such as (Ci-C 4 ) alkyl halides, such as methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -
  • alkyl sulfates for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (Cio-C18) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, - bromide, and iodide; and aryl (C r C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize.
  • aryl (C r C 4 ) alkyl halides eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize.
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, Stearate, 10 sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, which is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are,
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ in a certain sense
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • An active ingredient is to be understood, which contains a compound of formula I in the form of one of its salts, especially when this salt form the pharmacokinetic properties of the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient, which has been used previously improved gives.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound according to the invention, depending on the treatment
  • Disease condition the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be
  • ⁇ c produce by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered for administration by any suitable route, for example, oral (including
  • buccalem or sublingual rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • Such formulations may be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may contain as separate units, such as capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as
  • Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical carrier, such as a gum. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and .J stearate 5 lubricant such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form may be added to the powder mixture before the filling operation.
  • a disintegrant or solubilizer such as agar-agar, calcium carbonate or
  • suitable bonding, lubricating and disintegrating agents and dyes may also be included in the mixture
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, waxes,
  • lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like Among the disintegrants, without being restricted thereto, starch, methylcellulose, agar, bentonite,
  • Xanthan gum and the like The tablets are formulated by, for example
  • a powder mixture is prepared by treating the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a
  • Binders such as e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or
  • Polyvinylpyrrolidone a dissolution reducer, such as e.g. Paraffin, one
  • Absorption enhancer e.g. a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tableting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the invention can also be used with a
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present.
  • Coatings can be added to dyes to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions may be prepared by dispersing the compound in a non-aqueous solution.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of formula I as well as salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol,
  • Stearylamine or phosphatidylcholines are formed.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers can polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamidphenol, or Polyhydroxyethylaspartamidphenol
  • Polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl radicals may be linked to a class of biodegradable polymers which are capable of controlled release of a
  • Drugs suitable e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone,
  • Formulations can be used as separate patches for longer, narrow
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably as a topical ointment or
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, ie by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, foggers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing anti-oxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multi-dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • the sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions may be sterile powders
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I depends on a number of factors, including e.g. The age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, its severity, the nature of the formulation and the route of administration, are ultimately determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is useful for the treatment of neoplastic growth, e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • Amount per day is usually between 70 and 700 mg, which may be given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day such that the
  • 25 total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages for the
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts
  • ⁇ c and stereoisomers including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form.
  • the instant compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment and control of cancers. 5
  • the present invention includes the use of the compounds of
  • Formula I and / or its physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment come from the group brain carcinoma, genitourinary tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system,
  • Gastric carcinoma gastric carcinoma, laryngeal carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • Also included is the use of the compounds of formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment and / or control of a tumorigenic disease in a mammal, comprising:
  • a method of administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • a disease wherein the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of squamous cell tumors, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, and the like
  • the solid tumor is furthermore preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, wherein Bone pathology originates from the group osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.
  • the compounds of formula I may also be coadministered with other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated.
  • the present compounds are also useful for combination with known anticancer agents. These include known anticancer agents
  • estrogen receptor modulators androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl-protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and others
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this occurs.
  • modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381,
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, and
  • Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that
  • retinoids Disrupt or inhibit retinoids to the receptor, regardless of how this happens.
  • retinoid receptor modulatory include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that are primarily derived from direct
  • cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, Sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrosylamine.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '' '- dideshydro' '- desoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin,
  • RPR109881, BMS184476 vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N 1 N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N methyl-L-valyl-L-prolyl-L-proline-t-butylamide,
  • Topoisomerase inhibitors are for example topotecan, hycaptamine,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA
  • Oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, and antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabinecofosfate, fosteabic sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazo furin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine, 2 l -fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N '- (3 , 4-dichlorophenyl) urea, N6- [4-deoxy-4-Q [
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies to growth factors than those already known under the "angiogenesis"
  • Inhibitors such as trastuzumab, as well
  • Tumor suppressor genes such as p53, recombinantly mediated by virus
  • Tumor cell proliferation / tumor cell vitality described by drugs are seeded in suitable cell density in microtiter plates (96-well format) and the test substances are in the form of a
  • tumor cell proliferation / tumor cell vitality can be determined by an Alamarblue test system.
  • Q Cells are cultured in medium. At intervals of several days, the cells are detached from the culture dishes with the aid of trypsin solution and seeded in fresh medium at a suitable dilution. The cells are cultured at 37 ° C and 10% CO 2 . 5
  • a defined number of cells (eg 2000 cells) are seeded per culture / well in a volume of 180 ⁇ l culture medium in microtiter plates (96 well cell culture plates) with a multichannel pipette. The cells are then cultured in a CO2 incubator (37 ° C and 10% CO2).
  • test substances are dissolved, for example, in DMSO and then used in the cell culture medium in appropriate concentration (optionally a dilution series).
  • concentration optionally a dilution series
  • the dilution levels can be adjusted depending on the efficiency of the active ingredients and the desired spread of the concentrations.
  • the test substances are mixed in appropriate concentrations with cell culture medium.
  • the addition of the test substances to the cells can take place on the same day as the sowing out of the cells. For this purpose, 20 ⁇ l of substance solution is added to the cultures / wells from the predilution plate.
  • the cells are cultured for a further 4 days at 37 ° C and 10% CO 2 .
  • microtiter plates are kept in one for another seven hours
  • CO2 incubator at 37 ° C and 10% CO2.
  • the plates are measured on a reader with a fluorescence filter at a wavelength of 540 nm.
  • the plates can be easily shaken just before the measurement.
  • the absorbance value of the medium control (no use of cells and test substances) is subtracted from all other extinction values.
  • the Controls (cells without test substance) are set equal to 100 percent and all other absorbance values related thereto (expressed as% of control, for example):
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry (M + H) + . - -
  • Chromolith Performance RP-18e Merck KGaA, Cat 1.02129.0001
  • 25 solution is introduced in an autoclave apparatus carbon monoxide and stirred for 50 minutes at a pressure of about 5 bar.
  • the apparatus is depressurised and 0.18 ml (1.50 mmol) of 1-hexyne and 0.28 ml (2.00 mmol) of triethylamine are added under nitrogen.
  • the apparatus is again under a pressure of
  • Residue is on a silica gel column with petroleum ether / ethyl acetate as
  • the apparatus is decompressed and 2.45 g (24.9 mmol) of trimethylsilylacetylene and 1.68 g (16.6 mmol) of triethylamine are added under nitrogen.
  • the apparatus is again placed under a pressure of 5 bar carbon monoxide and the reaction mixture is stirred for 41 hours at room temperature.
  • the reaction mixture becomes saturated Sodium chloride solution and extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is chromatographed on a silica gel column with petroleum ether / ethyl acetate as
  • reaction mixture is heated rapidly to 80 ° C and stirred for 5 min at this temperature.
  • the reaction mixture is cooled rapidly to room temperature, diluted with 5 ml of water and extracted several times with dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, evaporated and chromatographed on a silica gel column with petroleum ether / ethyl acetate / triethylamine (5: 1: 0.1) as the eluent.
  • 3- [3- (4-fluorophenyl) -propinoyl] -pyrrolo [2,3-c] pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester is obtained as an orange solid; ESI 365.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Betspiel B Suppositories
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active compound of the formula I, 9.38 g
  • 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is added in the usual manner
  • Example E tablets are pressed, which are then in the usual
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind lnhibitoren der Zellproliferation/Zellvitalitat und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

- -
4-{Pyrro!o[2,3-c]pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 H, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nCycloalkyl,
R2 H, A, Benzyl oder CH2CH2OR6,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, CN, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nCycloalkyl,
Rb H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Rfc H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Cycloalkyl Cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das zusätzlich durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A,
COR6, SO2N(R6)2 und/oder S(O)pA substituiertes Phenyl,
Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI, A,
OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A,
COR6, SO2NR6, S(O)PA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und/oder Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine inhibierende Wirkung der Zeilproliferation/
Zellvitalität als Antagonisten oder Agonisten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Bekämpfung und/oder Behandlung von Tumoren, Tumorwachstum und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Die antiproliferative Wirkung kann in einem Proliferationsassay/ Vitalitätsassay getestet werden.
Andere Amino-pyrimidinylderivate sind in WO 2006/050076 beschrieben. Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate sind beispielsweise von P.M. Fresneda et al. in Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363 beschrieben. Andere 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate beschreibt auch A. Karpov in seiner Dissertation, Universität Heidelberg, April 2005. Andere Amino-pyrimidinderivate, die einen 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-4- yl-Rest tragen, sind zur Behandlung von entzündlichen und Autoimmunerkrankungen in WO 2004/089913 beschrieben.
Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krebs verabreicht, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom).
Zu den Tumoren zählen weiterhin die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen- und/oder Brustkarzinom.
Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierten Immunschwäche.
Als krebsartige hyperproliferative Erkrankungen sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie anzusehen. Insbesondere krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharrnazeutikums für die Behandlung und/oder
Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur
Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur 0 Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf diee Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation/ Vitalität wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit erreicht, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums.
Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder0
Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer5 Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen,
Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw.
Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur VerfügungQ stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer 5 erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine
Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge nach der Behandlung zurückbleibenden 5
Zellen werden dann bestimmt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation
10 im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen
^ c keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die
20 erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer
Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses 5 Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven
Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantatstenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder 0 Stent-Platzierung und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I, wirken auch als Regulatoren, Modulatoren oder Inhibitoren von Proteinkinasen, insbesondere des Typs Serin/Threonin- Kinase. Die Verbindungen zeigen auch Wirkung gegen TGF-beta-Kinase, hSGK und/oder CDK2. Durch Proteinkinasen hervorgerufene Erkrankungen sind durch eine anomale Aktivität oder Hyperaktivität solcher Proteinkinasen gekennzeichnet. Anomale Aktivität betrifft entweder: (1) die Expression in Zellen, die gewöhnlich diese Proteinkinasen nicht exprimieren; (2) erhöhte Kinasen- 5
Expression, die zu unerwünschter Zeilproliferation, wie Krebs, führt; (3) erhöhte Kinasen-Aktivität, die zu unerwünschter Zellproliferation, wie Krebs, und/oder zu Hyperaktivität der entsprechenden Proteinkinasen führt. Hyperaktivität bezieht sich entweder auf eine Amplifikation des Gens, das
10 eine bestimmte Proteinkinase codiert, oder die Erzeugung eines Aktivitäts- Spiegels, der mit einer Zellproliferationserkrankung korreliert werden kann (d.h. mit steigendem Kinase-Spiegel steigt die Schwere eines oder mehrerer Symptome der Zellproliferationserkrankung) die biologische Verfügbarkeit
^5 einer Proteinkinase kann auch durch das Vorhandensein oder Fehlen eines Satzes von Bindungsproteinen dieser Kinase beeinflusst werden.
Die wichtigsten Krebsarten, die unter Verwendung einer erfindungsgemäßen
Verbindung behandelt werden können, umfassen Kolorektalkrebs,
20 kleinzelligen Lungenkrebs, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, das multiple
Myelom sowie das Nierenzellkarzinom und das Endometriumkarzinom, bersonders auch Krebsarten, in denen PTEN mutiert ist, u. a. Brustkrebs, Prostata-Krebs und Glioblastom.
25
Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen additive oder synergistische Effekte zu erzielen und/oder, um die
O0 Wirksamkeit gewisser existierender Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Unter den Verbindungen der Formel I versteht man auch deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, sowie alle polymorphen
35
Formen. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Salze, die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der
Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im
Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen.
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Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze,
^ c Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 = H und R3 ≠ H ist,
20 eine Verbindung der Formel Il
30 worin R eine Schutzgruppe bedeutet,
R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Guanidin umsetzt, 35 und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet, oder
b) eine Verbindung der Formel III
5
15 worin R eine Schutzgruppe bedeutet,
R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IV 20
R1-NH2 IV
worin R1 -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]nHet bedeutet, „,. und Ar, Het, R6 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 ≠ H und R3 = 30 H ist, eine Verbindung der Formel V
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worin R eine Schutzgruppe bedeutet, R3 Trialkylsilyl, wobei Alkyl 1-6 C-Atome hat,
R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit durch R1 substituiertem Guanidin umsetzt, wobei R1 -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]nHet bedeutet, und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, i-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-
Trifluorethyl.
In A können auch eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein. So bedeutet A z.B. auch 2- 5
Methoxy-ethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
10
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl,
^ c o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Hydroxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Methylsulfonylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p- Methylaminophenyl, o-, m- oder p-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-
Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-Methylaminosulfonylphenyl, o-, m- oder 0 p-Aminocarbonylphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-
Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Acetylphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 5 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, p- lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl. 0
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OR6 und/oder CN substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyτidyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol- 1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Unsubstituiertes Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -A- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder - 4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-
Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet weiterhin vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen.
Het bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1 ,3-Benzodioxolyl.
R1 bedeutet vorzugsweise H, -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]nHet.
R1 bedeutet besonders bevorzugt H, Phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Hydroxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, Pyridyl,
Thiazolyl, 4-Methyl-thiazol-2-yl oder Benzimidazol-2-yl.
R2 bedeutet vorzugsweise H. R3 bedeutet vorzugsweise H, A, Benzyl oder CH2CH2OCH3.
R3 bedeutet vorzugsweise H, A, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nAr.
R4 bedeutet vorzugsweise H.
R5 bedeutet vorzugsweise H. R6 bedeutet vorzugsweise H oder CH3. n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt F oder Cl. Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind. Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste
10 eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ik ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene
15 Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 H, -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]πHet bedeutet;
20 in Ib R2 H, A, Benzyl oder CH2CH2OCH3 bedeutet;
in Ic R3 H, A, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nAr bedeutet;
25 in Id R4 H bedeutet;
in Ie R5 H bedeutet;
„n in If A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, öl) worin eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff und/oder auch 1- 7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet;
in Ig A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können , - I O ~
bedeutet;
in Ih Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OR6 und/oder CN substituiertes Phenyl, bedeutet;
in Ii Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-
Atomen bedeutet;
in Ij Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl,
Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder
1 ,3-Benzodioxolyl, bedeutet;
in Ik R1 H, -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]nHet, R2 H, A, Benzyl oder CH2CH2OCH3,
R3 H, A, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nAr,
R4 H,
R5 H, R6 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OR6 und/oder CN substituiertes Phenyl,
Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1 ,3-Benzodioxolyl, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Il oder der Formel V und mit einem Guanidinsalz, wie z.B. Guanidiniumcarbonat, umsetzt. Die Verbindungen der Formel Il und der Formel V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 150°, normalerweise zwischen 40° und 130°, besonders bevorzugt zwischen 60° und 1100C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie
Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie
Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;
Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt sind Glykolether, wie Ethylenglycolmonomethylether, THF, Dichlormethan und/oder DMF.
Bevorzugte Schutzgruppen sind z.B. Sulfonylschutzgruppen, wie Tosyl oder Mesyl, ferner Schutzgruppen wie z.B. BOC.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III und mit einer Verbindung der
Formel IV, umsetzt. Die Verbindungen der Formel III und der Formel IV sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und unter
Bedingungen wie oben angegeben.
Die Verbindungen der Formeln I können femer erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH2-Gruppe eine NHR'-Gruppe (worin R1 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.
Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R"O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, femer CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutz- gruppen sind u.a. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Die COOH-Gruppen in Asparaginsäure und Glutaminsäure werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt (z. B. Asp(OBut)).
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetra hydrofu ran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei
Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechen- den Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat,
Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid,
Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),
Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein,
Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin),
Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2- Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N- Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)- methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-
C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Cio-C18)Alkyl- halogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, - bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, 10 Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden ,|5 dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn
20 von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische
Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
25
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
O0 Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen
35 werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren
Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein
Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer 5 erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
10 Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen
^ c mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich
20 buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im 25 pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
30 An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden. So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B.
Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, 5 indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersions- 10 mittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und .J 5 Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesium- stearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder
Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit
20 des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch
25 eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse,
~n u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,
Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise
35 ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein
Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem
Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder
Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem
Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder
Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht- toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin,
Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropyl- methacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder
Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines
Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder
Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden. An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Vemeblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder
Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte
Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern,
Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt 10 von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt Λ c bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
20
Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche
Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die
25 Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die
O0 Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind femer Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
35
Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, g einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
10 Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze
^c und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
20
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung und Bekämpfung von Krebserkrankungen. 5
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der
Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs.
Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirn- 0 karzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems,
Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom Darmkrebs. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungen- adenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, 5 Glioblastome und Brustkarzinom. Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung einer durch Tumore bedingten Krankheit bei einem Säugetier, wobei man diesem
Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der
Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen
Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeichel- drüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen
10 die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere
^ c Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. „Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogen rezeptor-
20 modulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 ,
LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4- methyi-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 -benzopyran-3-yl]phenyl- 2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-
25 dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und
«0 zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den
Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere , 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin-
35 düng von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodula- toren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis- Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte
Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer. Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibros- pidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Iro- fulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu- [diamin-platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin,
Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin,
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin,
Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino- 13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmem zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N1N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid,
TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin,
Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3\4'-O-exo-benzyliden-chartreusin, - -
9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H,12H-benzo[de]- δHy-dion, Lurtotecan, 7-[2- (N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, T- Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9- hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-
10 hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4l:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)- 5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-
^ 5 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5, 1 -de]acridin- 6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4- ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2- (Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und
Dimesna. 0
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA-
Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- 5 ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2l-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4- Q [N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-hepto- pyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-
(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11-diazatetracyclo- 5
(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin,
Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B- D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd-thiosemi- carbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-
Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie
Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten
Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134). 0 Wirkungsnachweis von pharmakologischen Inhibitoren auf die
Proliferation/Vitalität von Tumorzellen in vitro
1.0 Hintergrund
5 In der vorliegenden Versuchsbeschreibung wird die Hemmung der
Tumorzeflproliferation/ Tumorzellvitalität durch Wirkstoffe beschrieben. Die Zellen werden in geeigneter Zelldichte in Mikrotiterplatten (96-well Format) ausgesät und die Testsubstanzen werden in Form einer
Konzentrationreihe zugegeben. Nach vier weiteren Tagen der Kultivierung in0 serumhaltigem Medium kann die Tumorzellproliferation/ Tumorzellvitalität mittels eines Alamarblue-Testsystem bestimmt werden.
2.0 Versuchsdurchführunq 5
2.1 Zellkultur
Beispielsweise käuflich erhältliche Colon-Carcinom-Zelllinien, Zelllinien des Eierstocks, Zellinien der Prostata oder Zelllinien der Brust etc. Q Die Zellen werden in Medium kultiviert. In Abständen von mehreren Tagen werden die Zellen mit Hilfe von Trypsin-Lösung von den Kulturschalen abgelöst und in geeigneten Verdünnung in frischem Medium ausgesät. Die Zellen werden bei 37° Celsius und 10% CO2 kultiviert. 5
2.2. Aussaat der Zellen Eine definierte Zellzahl (z.B. 2000 Zellen) werden pro Kultur/ well in einem Volumen von 180μl Kulturmedium in Mikrotiterplatten (96 well Zellkulturplatten) mit einer Mehrkanalpipette ausgesät. Die Zellen werden anschließend in eienm C02-Brutschrank (37°C und 10% CO2) kultiviert.
2.3. Zugabe der Testsubstanzen
Die Testsubstanzen werden beispielsweise in DMSO gelöst und anschließend in entsprechender Konzentration (gegebenenfalls einer Verdünnungsreihe) im Zellkulturmedium eingesetzt. Die Verdünnungs-stufen können je nach Effizienz der Wirkstoffe und gewünschter Spreizung der Konzentrationen angepasst werden. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden Konzentrationen mit Zellkulturmedium versetzt. Die Zugabe der Testsubstanzen zu den Zellen kann am selben Tag wie die Aussat der Zellen erfolgen. Dazu wird aus der Vorverdünnungsplatte jeweils 20μl Substanzlösung in die Kulturen/wells gegeben. Die Zellen werden für weitere 4 Tage bei 37°Celsius und 10% CO2 kultiviert.
2.4. Messung der Farbreaktion
Pro well werden jeweils 20μl AlamarBlue Reagenz gegeben und die
Microtiterplatten werden beispielsweise für weitere sieben Stunden in einem
CO2-Brutschrank (bei 37°C und 10% CO2) inkubiert. Die Platten werden an einem Reader mit einem Fluoreszenzfilter bei einer Wellenlänge von 540nm gemessen. Die Platten können direkt vor der Messung leicht geschüttelt werden.
3. Auswertung
Der Extinktionswert der Mediumkontrolle (keine Verwendung von Zellen und Testsubstanzen) wird von allen anderen Extinktionswerten subtrahiert. Die Kontrollen (Zellen ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Extinktionswerte hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt:
Rechnung:
100 * (Wert mit Zellen und Testsubstanz - Wert der Mediumkontrolle) (Wert mit Zellen - Wert der Mediumkontrolle)
Die Bestimmung von IC5O Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von
Statistikprogrammen wie z.B. RS1.
ICδo-Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Material Best. Nr. Hersteller
Mikrotiterplatten für die Zellkultur 167008 Nunc (Nunclon Surface 96well Plate)
DMEM P04-03550 Pan Biotech
PBS (10x) Dulbecco 14200-067 Gibco
96well Platten (Polypropylen) 267334 Nunc AlamarBlue™ BUF012B Serotec
FCS 1302 Pan Biotech GmbH
Trypsin/EDTA Solution 10x L 2153 Biochrom AG
75cm2 Kulturflaschen 353136 BD Falcon
A2780 93112519 ECACC
Colo205 CCL222 ATCC
MCF7 HTB22 ATCC
PC3 CRL-1435 ATCC
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+. - -
HPLC-Gradientensvstem
Säule:
ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)
Eluenten:
Eluent A: 0.1 M wässr. NaH2PO4
Eluent B: Acetonitril + 10 % Wasser
Flußrate: 4 ml/min
Gradient:
0 min 1 % B
1 min 1 % B
7 min 99 % B
8 min 99 % B
Beispiel 1
Die Herstellung von 4-Butyl-6-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2- ylamin ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema
1.1 Zu einer Lösung von 5.00 g (42.3 mmol) 1 H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin in 80 ml DMF werden 7.0 g (106 mmol) Kaliumhydroxid-Plätzchen gegeben und hierzu bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 10.9 g (42.7 mmol) lod in 80 ml DMF zugetropft und 45 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 5 ml 32 %igem Ammoniak und 1 g Natriumdisulfit in 1 I Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3-lod-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin als orangegelber Feststoff; ESI 245.
1.2 Zu einer Suspension von 4.74 g (19.4 mmol) 3-lod-1 H-pyrrolo[2,3- 10 c]pyridin in 40 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 5.06 ml (21.4 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 40 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum ^ 5 eingedampft. Der Rückstand wird in Petrolether aufgenommen, abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3-lod- pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelblicher Feststoff; ESI 345.
20
1.3 Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 344 mg (1.00 mmol) 3- lod-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 5 ml 1 ,2- Dimethoxyethan wird mit 35 mg (0.05 mmol) Bis-(triphenylphosphin)- palladium(ll)chlorid und 4 mg (0.02 mmol) Kupfer(l)iodid versetzt. In diese
25 Lösung wird in einer Autoklavenapparatur Kohlenmonoxid eingeleitet und 50 Minuten bei einem Druck von ca. 5 bar gerührt. Die Apparatur wird entspannt und unter Stickstoff 0.18 ml (1.50 mmol) 1-Hexin und 0.28 ml (2.00 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Apparatur wird erneut unter einen Druck von
O0 5.8 bar Kohlenmonoxid gesetzt und das Reaktionsgemisch 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat als
35
Laufmittel chromatographiert: 3-Hept-2-inoyl-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1- carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff; F. 68-72c
1.4 Eine Lösung von 326 mg (1.00 mmol) 3-Hept-2-inoyl-pyrrolo[2,3- c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 5 ml 2-Methoxyethanol wird mit 239 mg (2.50 mmol) Guanidinium-Hydrochlorid und 346 mg (2.50 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten werden 20 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol/wässriger Ammoniak chromatographiert. Man erhält 4-Butyl-6-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin- 3-yl)-pyrimidin-2-ylamin ("A1") als hellgelben Feststoff; ESI 268; F. 184-187° (Zersetzung);
1H-NMR (DMSO-dβ): δ [ppm] = 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64 (quint, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45-2.53 (m, 2H), 6.40 (bs, 2H), 6.95 (S, 1 H), 8.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)1 8.79 (s, 1 H), 12.1 (bs, 1H).
Analog erhält man die nachstehende Verbindung
Verbindung Name und/oder Struktur analytical data Nr.
"A2" 4-Phenyl-6-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3 F. 242-244c yl)-pyrimidin-2-ylamin
H-NMR (DMSO-dβ): δ fppm] = 6.64 (bs, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.67 (m 1 H), 8.16-8.23 (m, 2H), 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.83(s, 1 H), 12.2 (bs, 1 H).
Beispiel 2
Die Herstellung von Phenyl-[4-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-yl]- amin ("A3") erfolgt analog nachstehendem Schema
2.1 Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 5.72 g (16.6 mmol) 3-lod- pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 100 ml THF wird mit 1.20 g (1.71 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(ll)chlorid und 158 mg (0.83 mmol) Kupfer(l)iodid versetzt. In diese Lösung wird in einer Autoklavenapparatur Kohlenmonoxid eingeleitet und 50 Minuten bei einem Druck von ca. 5 bar gerührt. Die Apparatur wird entspannt und unter Stickstoff 2.45 g (24.9 mmol) Trimethylsilylacetylen und 1.68 g (16.6 mmol) Triethylamin zugegeben. Die Apparatur wird erneut unter einen Druck von 5 bar Kohlenmonoxid gesetzt und das Reaktionsgemisch 41 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Petrolether/Ethylacetat als
Laufmittel chromatographiert: 3-(3-Trimethylsilanyl-propinoyl)-pyrrolo[2,3- 5 c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester als oranger Feststoff; ESI 343.
2.2 Eine Lösung von 85 mg (0.22 mmol) 3-(3-Trimethylsilanyl-propinoyl)- pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 1 ml 2-Methoxyethanol 10 wird mit 90 mg (0.27 mmol) Phenylguanidin-carbonat und 75 mg (0.54 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch 18 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und
Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat * c getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit
Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man erhält Phenyl-[4-(1 H- pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin ("A3") als farblosen Feststoff ;
ESI 288;
1H-NMR (DMSO-de): δ [ppm] = 6.98 (t, J = 7 Hz1 1 H), 7.32 (m, 3H), 7.83 (d, J 0 = 8 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1 H)1 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (m, 1 H),
8.53 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H)1 9.46 (s, 1 H), 12.25 (bs, 1 H).
Beispiel 3 5
Die Herstellung von 4-(1 H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-ylamin ("A4") erfolgt analog nachstehendem Schema 0
5
3.1 Eine unter Stickstoff gehaltene Lösung von 7.11 g (20.7 mmol) 3-lod- pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 100 ml THF wird mit 293 mg (0.41 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(ll)chlorid und 161 mg (0.83 mmol) Kupfer(l)iodid versetzt. Danach werden nacheinander unter Stickstoff 1.83 ml (31.0 mmol) 2-Propin-1 -ol und 5.73 ml (41.3 mmol) Triethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Petrolether / Ethylacetat / Triethylamin als Laufmittel chromatographiert: 3-(3-Hydroxyprop-1-inyl)- pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester als beiger Feststoff; El-
MS 272.
3.2 Eine Suspension von 136 mg (0.50 mmol) 3-(3-Hydroxyprop-1-inyl)- pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 2.5 ml Acetonitril wird mit 1.21 g (12.5 mmol) Mangandioxid versetzt und das Gemisch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Schicht Natriumsulfat filtriert und mit Petrolether/Ethylacetat 1 :3 nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft: 3-(3-Oxoprop-1-inyl)-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1- carbonsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff; EI-MS 270.
3.3 Eine Lösung von 60 mg (0.22 mmol) 3-(3-Oxoprop-1-inyl)- pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 1 ml 2-Methoxyethanol wird mit 53 mg (0.55 mmol) Guanidinium-Hydrochlorid und 53 mg (0.55 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch zwischen gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol/wässrigem Ammoniak chromatographiert. Man erhält 4-(1 H-Pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2- ylamin ("A4") als farblosen Feststoff; EI-MS 211.
Beispiel 4
Die Herstellung der Verbindungen "A5" - "A14" erfolgt analog nachstehendem Schema
Alternativ können die Verbindungen "A5" - "A14" wie folgt hergestellt werden:
2-Methoxyethanol
Beispiel 5
Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-6-(1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-pyrimidin- 2-ylamin ("A15")
Zu einer unter Argon gehaltenen Suspension von 11 mg (0.05 mmol)
Palladium(ll)acetat, 4 mg (0.02 mmol) Kupferiodid und 29 mg (0.1 mmol) Tri-tert.butylphosphoniumtetrafluoroborat und 344 mg (1.00 mmol) 3-lod- pyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carbonsäure-tert-butylester in 2.5 ml Acetonitril werden nacheinander 1389 mg (5.00 mmol) Molybdänhexacarbonyl, 823 mg (2.5 mmol) Caesiumcarbonat und eine Lösung von 184 mg (1.5 mmol) 1-Ethinyl-4-fluorbenzol in 2.5 ml Toluol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird rasch auf 80° C erhitzt und 5 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird rasch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und an einer Kieselgelsäule mit Petrolether / Ethylacetat / Triethylamin (5 : 1 : 0.1) als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 3-[3- (4-Fluorphenyl)-propinoyl]-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert- butylester als orange Feststoff; ESI 365.
Eine Lösung von 106 mg (0.29 mmol) 3-[3-(4-Fluorphenyl)-propinoyl]- pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester in 1.5 ml 2-Methoxyethanol wird mit 69 mg (0.73) Guanidinium-Hydrochlorid und 101 mg (0.73 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten werden 5 ml Wasser zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniakwasser chromatographiert. Man erhält 4-(4-Fluorphenyl)-6-(1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-ylamin als gelben Feststoff; ESI 306; 1H-NMR (d6-DMSO): δ = 6.68 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 8.28-8.35 (m, 3H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H), 12.3 (bs, 1 H) ppm.
Analog Beispiel 5 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 6
Die Herstellung von 4-(1-Methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-6-phenyl- pyrimidin-2-ylamin ("A25") erfolgt analog nachstehendem Schema
Analog Beispiel 5 werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1
Inhibierung auf die Proliferation/ Vitalität von Tumorzellen
IC-50 von erfindungsgemäßen Verbindungen
IC50: 10nM-1 μM =A 1 μM-10μM =B >10μM =C Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Betspiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispie! F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin R1 H1 A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nCycloalkyl,
R2 H, A, Benzyl oder CH2CH2OR6,
R3, R4 jeweils unabhängig voneinander H, A, HaI, CN1
-[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nCycloalkyl,
R5 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R6 H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-
Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Cycloalkyl Cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, das zusätzlich durch Alkyl mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann,
HaI F, Cl, Br oder I,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI,
A, OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2N(R6)2 und/oder S(O)PA substituiertes Phenyl, Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch HaI1
A1 OR6, N(R6)2, NO2, CN, COOR6, CON(R6)2, NR6COA, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S(O)pA und/oder =0
(Carbonylsauerstoff) substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S- Atomen, n O, 1 , 2, 3 oder 4, 0 p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.5
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 H, -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]nHet, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und0
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 H, A, Benzyl oder CH2CH2OCH3, 5 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Q 4. Verbindungen nach Anspruch 1 , 2 oder 3, worin
R3 H, A, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nAr bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
R4 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin 5 R5 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10 7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff und/oder auch 1 - 7 H-Atome durch F ersetzt sein können, A c bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -7, worin
20
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und 5 Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -8, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
30 HaI, OR6 und/oder CN substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
35
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin Het einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch A substituierten ein- oder zweikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S- Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
1 1. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1 ,3-Benzodioxolyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin R1 H, -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]nHet,
R2 H, A, Benzyl oder CH2CH2OCH3,
R3 H, A, -[C(R6)2]nHet oder -[C(R6)2]nAr,
R4 H,
R5 Hl
R6 H oder Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A1
HaI, OR und/oder CN substituiertes Phenyl, Het unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl oder 1 ,3-Benzodioxolyl, n 0, 1 , 2, 3 oder 4, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man - -
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R = H und R3 ≠ H ist,
eine Verbindung der Formel Il
worin R eine Schutzgruppe bedeutet,
R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Guanidin umsetzt,
und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet,
oder
b) eine Verbindung der Formel
- -
worin R eine Schutzgruppe bedeutet,
R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel IV 5
R1-NH2 IV
worin R1 -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]nHet bedeutet,
10 und Ar, Het, R6 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, ,. C und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet,
oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I1 worin R1 ≠ H und 0 R3 = H ist,
eine Verbindung der Formel V
worin R eine Schutzgruppe bedeutet,
R3 Trialkylsilyl, wobei Alkyl 1-6 C-Atome hat, 5 Λ ς
R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, - O l -
mit durch R1 substituiertem Guanidin umsetzt, wobei
R1 -[C(R6)2]nAr oder -[C(R6)2]nHet bedeutet, und gleichzeitig oder anschließend die Schutzgruppe R abspaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
15. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1-13 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze,
Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
16. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1-13 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Tumoren, Tumorwachstum, Tumormetastasen und/oder AIDS.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs und/oder der Lunge stammt.
18. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kolonkarzinom, Glioblastome und/oder Brustkarzinom stammt.
19. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich um einen Tumor des
Blut- und Immunsystems handelt. - OO -
20. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen
Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
21. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-13 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1 ) Östrogen- rezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptor- modulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Protein- transferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV- Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-13 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombina- tion mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1)
Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
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