KR20100080836A

KR20100080836A - 암 치료용 티아졸 유도체

Info

Publication number: KR20100080836A
Application number: KR1020107009914A
Authority: KR
Inventors: 카이 쉬만; 멜라니 슐츠; 안드레 블라우카트; 잉고 코베르; 볼프강 슈텔레
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2007-10-05
Filing date: 2008-09-19
Publication date: 2010-07-12
Also published as: EP2209777B1; AR068658A1; AU2008310068B2; IL204563A; AU2008310068A1; CN101815714A; IL204563A0; EA201000550A1; JP5843930B2; CA2701525A1; JP2010540580A; US20100240676A1; MX2010003365A; EP2209777A2; JP2014240392A; DE102007047735A1; ZA201003123B; US8557824B2; WO2009046842A2; BRPI0817579A2

Abstract

본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, K, G, E 및 W 는 청구항 제 1 항에서 인용한 바와 같이 적용될 수 있음]. 상기 화합물은 종양 치료에 사용된다.

Description

암 치료용 티아졸 유도체 {THIAZOLE DERIVATIVES FOR TREATING CANCER}

본 발명은, 중요한 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 목적에 토대를 둔다.

본 발명은 화합물, 및 리소포스파티드산 (lysophosphatidic acid) 수준이 증가하는 것이 수반되는 질병의 치료를 위한 화합물의 용도, 나아가 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

상세하게, 본 발명은 리소포스파티드산 (LPA) 수준을 조절 및/또는 조정하는 하나 이상의 효소를 바람직하게 억제하는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 전이, 동맥경화, 안구 질병, 맥락막 신혈관생성 및 당뇨망막병증, 염증성 질병, 관절염, 신경변성, 재협착, 상처 치료 또는 이식 거부와 같은 질병 및 고통 호소의 치료용인 그 사용 방법과 관련이 있다. 특히 본 발명에 따른 화합물은 암 질병의 치료 또는 예방용으로 적합하다.

오토탁신 (Autotaxin; ATX) 은 복수 (ascites) 및 혈장에서의 리소포스파티드산의 증가를 담당하는 효소이다 (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, page 1223 및 Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, page 933). ATX 는 리소파티딜콜린 (lysophatidylcholine; LPC) 를 리소파티드산으로 전환시킨다 (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol 277, page 39436 및 Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, page 227). LPA 는 예를 들어 민무늬근 수축, 혈소판 응집 및 세포자멸사와 같은, 다수의 생물학적 및 생화학적 과정에 영향을 미치는 세포간 지질 매개체이다 (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42 , page. 498 및 Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, page 582 및 Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol.64, page 33). 더욱이, 초기 및 말기 난소암 환자의 혈장 및 복수 액에서 LPA 의 농도가 증가된 것을 발견할 수 있다. LPA 는 종양 세포 증식 및 이의 이웃 조직으로의 침투에서 역할을 하여, 전이라는 결과를 이끌 수 있다 (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, page 1223 및 Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, page 933). 이러한 생물학적 및 병생물학적 과정은 G-단백질과 결합된 수용체의 LPA 에 의한 활성화에 의해 스위치가 켜진다 (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol 58, page. 1188).

이러한 이유로, 종양 환자를 치료하기 위해서는 LPA 수준을 낮추는 것이 바람직하다. 이는 예를 들어 오토탁신과 같은 LPA 생합성과 관련된 효소를 억제시키는 것을 통해 달성될 수 있다 (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277 , page 21197 및 Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 page 48737). 오토탁신은 뉴클레오티드 피로포스파타아제 및 포스포디에스테라아제의 효소 패밀리에 속하고 (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, page 11), 및 항종양 요법에서 중요한 출발점을 제시하는데 (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, page 582 및 Goto eta l. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, page 1115), 그 이유는 이것이 종양에서 증가된 정도로 발현되어 종양 세포를 증식시키고, 그 종양 세포를 이웃 조직으로 침투시켜 전이를 일으킬 수 있기 때문이다 (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 page 241). 아울러, 오토탁신은 혈관신생 인자와 함께 혈관 신생 과정에서 혈관 형성을 일으킨다 (Nam et al. 2001, Cancer Res. Vol. 61 page. 6938). 혈관신생은, 종양에 영양분을 공급하게 하는 종양 성장에 있어서 주요한 과정이다. 이러한 이유로, 혈관신생 억제는, 암 및 종양 요법에서 중요 출발점으로, 종양을 굶주리게 하는 것을 의도한다 (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, page 273-286).

놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물이 뉴클레오티드 피로포스파타아제 및 포스포디에스테라아제의 효소 패밀리, 특히 오토탁신의 특정 억제를 야기한다는 점을 발견했다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게, 본원에 예로 기재된 어세이로 쉽게 검출할 수 있는 유리한 생물학적 활성을 지닌다. 이러한 어세이에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게도, 적합한 범위 내에서, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더 바람직하게 나노몰 범위의 IC₅₀ 수치로 통상 기록되는 억제 효과를 보이고, 도모한다.

일반적으로, 모든 고형 및 비(非)-고형 종양, 예컨대, 예를 들어, 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종은 화학식 Ⅰ의 화합물로 치료할 수 있다. 추가적인 예로 전립선, 췌장 및 유방 암종이 포함된다.

본원에서 설명되듯이, 본 발명에 따른 화합물의 효과는 각종 질병과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 뉴클레오티드 피로포스파타아제 및/또는 포스포디에스테라아제, 특히 오토탁신의 억제에 의해 영향받는 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

따라서 본 발명은, 상기 질병의 치료 및/또는 예방용 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물 및 상기 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도뿐만 아니라, 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료 방법과 관련이 있다.

본 발명에 따른 화합물은 이종이식 종양 모델에서 유리한 작용을 지닌다는 것을 보일 수 있다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼과; 말과, 소과, 개과, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.

특정 세포의 본 발명에 따른 화합물로의 치료 수월성은 시험관 내 (in-vitro) 시험으로 결정할 수 있다. 통상적으로 활성 성분이 세포사를 유도하거나 또는 유주를 억제하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주 사이의 기간 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물을 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 시험에 있어서, 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용할 수 있다. 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.

투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 병태 등에 의존한다. 통상적으로 치료적 투여량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

종래 기술

오토탁신을 억제할 수 있는 화합물은 문헌 [Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry (Letters 17, 2007, page 1634-1640)] 에 기술되어 있다. 상기 문헌에 기술된 화합물은 지질 유사체로, 본 발명에 따른 화합물과 어떠한 구조적인 특징에서도 공통점이 있지 않다.

기타 티아졸 유도체는 WO　2007020213, US　2006069102, FR　2856685, WO　2004058751, WO　2004058750, WO　9715567 에 기술되어 있다.

본 발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:

[식 중,

R¹ 은 미치환, 또는 A, Ar, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN, (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,

R²,R³ 은 각각 서로 독립적으로 H, A, Ar, OR, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN 또는 (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y 를 나타냄,

R⁴ 은 H, Hal, A, OR, NR₂ 또는 (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y 을 나타냄,

X 은 O, NR 또는 CR₂ 을 나타냄,

Y 은 OR 또는 NR₂ 을 나타냄,

R⁵ 은 H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체할 수 있음,

K 는 C=O, CR₂CO 또는 CR₂ 을 나타냄,

E 는 COO(CR₂)_n, CO(CR₂)_mO, CONH(CR₂)_n, S(O)_q(CR₂)_n, CO(CR₂)_n, (CR₂)_n, CO(CR₂)_mO(CR₂)_p, CO(CR₂)_mNH(CR₂)_p 또는 C(=S)O(CR₂)_n 를 나타냄,

R 는 H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타냄,

W 는 Ar 또는 Het 을 나타냄,

G 는 CH 또는 N 을 나타냄,

Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CR₂)_nOR, (CR₂)_nNR₂, SR, NO₂, CN, COOR, CONR₂, NRCOA, NRSO₂A, SO₂NR₂, S(O)_qA, CO-Het, (CR₂)_nHet, O(CR₂)_nNR₂, O(CR₂)_nHet, NHCOOA, NHCONR₂, NHCOO(CR₂)_nNR₂, NHCOO(CR₂)_nHet, NHCONH(CR₂)_nNR₂, NHCONH(CR₂)_nHet, OCONH(CR₂)_nNR₂, OCONH(CR₂)_nHet, CONR(CR₂)_nNR₂, CONR(CR₂)_nHet 및/또는 COA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,

Het 는 미치환, 또는 Hal, A, (CR₂)_nOR, (CR₂)_nNR₂, SR, NO₂, CN, COOR, CONR₂, NRCOA, NRSO₂A, SO₂NR₂, S(O)_qA, CO-Het¹, (CR₂)_nHet¹, O(CR₂)_nNR₂, O(CR₂)_nHet¹, NHCOOA, NHCONR₂, NHCOO(CR₂)_nNR₂, NHCOO(CR₂)_nHet¹, NHCONH(CR₂)_nNR₂, NHCONH(CR₂)_nHet¹, OCONH(CR₂)_nNR₂, OCONH(CR₂)_nHet¹, CO-Het¹, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,

Het¹ 은 A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타냄,

A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1-7 개의 H 원자는 OR, CN, NR₂, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고 및/또는 1 또는 2 개의 비인접 CH₂ 기는 O, NH, S, SO, SO₂ 및/또는 CH=CH 기로 대체될 수 있음), 또는

3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타냄,

m 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타냄,

n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 을 나타냄,

p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타냄,

q 는 0, 1 또는 2 를 나타냄,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].

본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상체 (enantiomer), 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물과 관련이 있다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 불활성 용매 분자가 화합물로 모인 부가물을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알콕시드이다.

약학적으로 이용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물 (prodrug) 화합물을 의미한다.

전구약물 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물이 형성되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.

이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.

"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.

또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 하기의 결과를 갖는 양으로, 이 같은 양을 투여받지 못한 대상체와 비교된다: 질병, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 병태 또는 장애의 진전 감소.

"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 작용을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I 에 따른 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도와 관련이 있다. 이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 및 특허 청구항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것으로, 이는

하기 화학식 II 의 화합물:

[식 중, R¹,R², R³, R⁴, G 및 K 는 청구항 제 1 항에 나타낸 의미를 지님]

을 하기 화학식 III 의 화합물:

L-E-W III

[식 중,

E 및 W 는 청구항 제 1 항에 나타낸 의미를 지니고, 및

L 은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 기능 개질된 OH 기를 나타냄]

과 반응시키고 및/또는 화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.

A 는 알킬을 나타내고, 바람직하게는 비분지형 (선형) 또는 분지형이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. 알킬은 바람직하게, 메틸, 나아가서는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱이 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, 추가 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로메틸이다.

알킬은 매우 특히 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬을 나타내고, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸이다. 알킬은 또한 시클로알킬도 지칭한다.

시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로-헥실 또는 시클로헵틸을 지칭한다.

R¹ 은 바람직하게 하기 군으로부터 선택되는, 미치환 또는 A, Ar, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN, (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 (특히 바람직한 치환기는 A, NR₂, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O 임), 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다:

R² 는 바람직하게 H 또는 A, 예를 들어 메틸을 나타낸다.

R³ 는 바람직하게 H 를 나타낸다.

R⁴ 는 바람직하게 H 를 나타낸다.

R⁵ 은 바람직하게 H 또는 비분지형 또는 분지형의, 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 알킬로, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 로 대체할 수 있다.

K 는 바람직하게 CO 또는 CH₂ 를 나타낸다.

E 는 바람직하게 COOCH₂, COOCH₂CH₂, SO₂CH₂CH₂, CONHCH₂, COCH₂O 또는 COCH₂CH₂ 를 나타낸다.

R 은 바람직하게 H 또는 메틸, 특히 바람직하게 H 를 나타낸다.

Ar 은 바람직하게 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸-페닐, o-, m- 또는 p-프로필-페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸-페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-니트로-페닐, o-, m- 또는 p-아미노-페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸-아미노-카보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도-페닐, o-, m- 또는 p-메톡시-페닐, o-, m- 또는 p-에톡시-페닐, o-, m- 또는 p-에톡시-카보닐-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디-메틸-아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디-메틸아미노카보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸-아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로-페닐, o-, m- 또는 p-브로모-페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(메틸-술포닐)-페닐, 추가로 바람직하게 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-플루오로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-브로모-페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로-페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시-페닐, 3-니트로-4-클로로-페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디-메틸-아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸-아미노-페닐, 2,3-디아미노-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로-페닐, 2,4,6-트리메톡시-페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로-페닐, p-요오도-페닐, 3,6-디-클로로-4-아미노-페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모-페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐, 3-브로모-6-메톡시-페닐, 3-클로로-6-메톡시-페닐, 3-클로로-4-아세트아미도-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸-페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 2,5-디메틸-4-클로로페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타낸다.

Ar 은 더욱이 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CR₂)_nHet, SA 및/또는 OA 로 모노-, 디- 또는 트리치환된다.

추가 치환기와 상관없이, Het 는 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소-티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소-인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조-피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조-티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-이소-티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소-퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가 바람직하게 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- -5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.

헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적 또는 완전히 수소화될 수도 있다.

추가 치환기와 상관 없이, Het 는 이에 따라 예를 들어 하기를 나타낼 수 있다: 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소-퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 추가 바람직하게는2,3-메틸렌-디옥시페닐, 3,4-메틸렌-디옥시-페닐, 2,3-에틸렌디옥시-페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌-디옥시)-페닐, 2,3-디히드로-벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌-디옥시)-페닐 또는 나아가 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 추가 바람직하게 2,3-디히드로-벤조-푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로-벤족사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로-인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴.

Het 는 바람직하게 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 미치환 또는 Hal, A , NH₂ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.

Het 은 특히 바람직하게 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 인다졸릴 테트라히드로피리다진, 이미다졸리디닐 벤족사졸릴 또는 벤조-2,1,3-티아디아졸릴로, 이들 각각은 미치환 또는 A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환된다.

Het¹ 은 바람직하게 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린을 나타내며, 이들 각각은 미치환 또는 A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환된다.

Hal 은 바람직하게 F, Cl 또는 Br 을 나타내나 또한 I, 특히 바람직하게 F 또는 Cl 을 나타낸다.

지수는 하기 바람직한 의미를 지닌다:

m 은 1, 2, 3 또는 4,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4,

p 은 0, 1, 2, 3 또는 4,

q 은 0, 1 또는 2 임.

본 발명에서 1회 이상 나타나는 모든 라디칼들은 동일 또는 상이할 수 있고, 즉 상호 독립적이다.

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재한다. 화학식 I은 이들 형태 모두를 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 화학식 I 의 화합물에 관한 것으로, 여기서 상기 라디칼 중 적어도 하나는 상기에 기술된 바람직한 의미 중 한 의미를 지닌다.

화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체 및 이들 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은 하기 하위 화학식 Ia 내지 Ip 으로 표시할 수 있으며, 이는 화학식 I 에 따르고, 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 나타낸 의미를 지니나,

Ia 에서, R¹ 은 하기 군으로부터 선택되는, 미치환 또는 A, Ar, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN, (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄:

Ib 에서 R¹ 은 하기 군으로부터 선택되는, 미치환 또는 A, NR₂, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄:

Ic 에서 R² 은 H 또는 A 를 나타냄;

Id 에서 R³ 은 H 를 나타냄;

Ie 에서 R⁴ 은 H 를 나타냄;

If 에서 R⁵ 은 H 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있음;

Ig 에서 K 는 CO 또는 CH₂ 를 나타냄;

Ih 에서 E 는 COOCH₂, COOCH₂CH₂, SO₂CH₂CH₂, CONHCH₂, COCH₂O 또는 COCH₂CH₂ 를 나타냄;

Ii 에서 R 는H 또는 메틸을 나타냄;

Ij 에서 R 은 H 를 나타냄;

Ik 에서 Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환 또는 Hal, A, (CR₂)_nHet, SA 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨;

Il 에서 Het 은 미치환 또는 Hal, A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄;

Im 에서 Het 은피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 인다졸릴, 테트라히드로피리다진, 이미다졸리디닐 벤족사졸릴 또는 벤조-2,1,3-티아디아졸릴로, 이들 각각은 미치환 또는 A, NH₂, 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환됨;

In 에서 A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음;

Io 에서 m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,

p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,

q 는 0, 1 또는 2 를 나타냄;

Ip 에서 R¹ 은 미치환 또는 A, Ar, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN, (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 하기 군으로부터 선택되는 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄:

R² 은 H 또는 A 를 나타냄,

R³ 은 H 를 나타냄,

R⁴ 은 H 를 나타냄,

X 은 O, NR 또는 CR₂ 를 나타냄,

Y 는 OR 또는 NR₂ 를 나타냄,

R⁵ 은 H 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 가진 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있음,

K 은 CO 또는 CH₂ 를 나타냄,

E 는 COOCH₂, COOCH₂CH₂, SO₂CH₂CH₂, CONHCH₂, COCH₂O 또는 COCH₂CH₂ 를 나타냄,

R 은 H 또는 메틸을 나타냄,

W 은 Ar 또는 Het 을 나타냄,

G 는 CH 또는 N 를 나타냄,

Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환 또는 Hal, A, (CR₂)_nHet, SA 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,

Het 은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 인다졸릴 또는 벤조-2,1,3-티아디아졸릴로, 이들 각각은 미치환 또는 A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환됨,

A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음,

m 은 1, 2, 3 또는 4 을 나타냄,

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 을 나타냄,

p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타낸다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 나아가서는 그의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.

요구된다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 대신 화학식 I 의 화합물로 즉시 전환되도록 하기 위해 그 자리에서 (in situ) 형성될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 바람직하게 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.

화학식 II 의 화합물에서, L 은 바람직하게 F, Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기, 예컨대, 활성화 에스테르, 이미다졸라이드 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴-술포닐옥시 (바람직하게 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다.

반응은 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸-아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재하에서 실시한다.

알칼리 또는 알칼리토 금속 히드록시드, 카보네이트 또는 바이카보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또다른 염의 첨가가 또한 유리할 수 있다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30°내지 140°, 보통 -10°내지 90°, 특히 약 0°내지 약 70° 이다.

적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소류, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소류, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜류, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르류, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤류, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드류, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸- 술폭시드 (DMSO); 카본 디술파이드; 카복실산류, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.

특히 바람직한 것은 아세토니트릴, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이다.

화학식 II 및 III 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

출발 물질, 예컨대 화합물 2 (실시예 1 에서 반응식 참조) 은, 화학식 I 의 화합물 제조에 사용되는데, 이는 일반적으로 또한 시판중에 있다. 이들은 바람직하게 하기 반응식과 유사하게 제조될 수 있다:

피페라진 출발 물질의 제조

피페리딘 출발 물질의 제조:

본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기성의 산 및 염기로부터 당 기술에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것은 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 화학식 I 에 따른 화합물의 염에는 이에 제한되지는 않지만 하기가 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).

염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.

바람직한 상술한 약학적 염에는 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.

화학식 I 에 따른 염기성 화합물의 산-부가염은, 요구되는 산 충분량과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.

언급한 바와 같이, 화학식 I 에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 요구되는 염기 충분량과 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.

본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.

상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화학식 I 에 따른 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.

약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질병 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

약학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.

캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

화학식 I 에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.

눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.

입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.

직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.

질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I 에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (이들 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 적어도 하나의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기의 분리된 팩(pack)으로 이루어진 세트(키트)와 관련이 있다:

(a) 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량, 및

(b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.

이 세트는, 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 이 세트는, 예를 들어, 각각 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량 및 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 포함하는 분리된 앰플을 포함할 수 있다.

표 1 로부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합된다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 공지된 항암제와 바람직하게 조합된다:

이러한 공지된 항암제는 하기를 포함한다:

에스트로겐 수용체 모듈레이터, 안드로겐 수용체 모듈레이터, 레티노이드 수용체 모듈레이터, 세포독성제, 항증식성 제제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 단백질분해효소 억제제, 역전사효소 억제제 및 다른 혈관신생 억제제. 본 화합물은 방사선치료와 동시에 투여하는 것이 특히 적합하다. 방사선치료와 병용하여 VEGF를 억제하는 상승 효과는 전문가들에 의해 공지되어 있다(WO　00/61186 참고).

"에스트로겐 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 에스트로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 에스트로겐 수용체 모듈레이터의 예는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, LY 353381, LY 117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

"안드로겐 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 안드로겐이 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 모듈레이터의 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.

"레티노이드 수용체 모듈레이터"는 기작에 상관없이 수용체에 레티노이드가 결합하는 것을 방해 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 레티노이드 수용체 모듈레이터의 예는 벡사로틴, 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX23-7553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드를 포함한다.

"세포독성제"는 알킬화 제제, 종양 괴사 인자, 층간삽입제, 마이크로튜블린 억제제 및 국소이성화효소(topoisomerase)를 포함하는, 주로 세포 기능에 직접 작용하여 또는 세포 분열을 억제 또는 방해하여 세포 사멸을 야기하는 화합물을 지칭한다.

세포독성제의 예는, 티라파지민, 세르테네프, 카켁틴, 이포스파미드, 타소네르민, 로니다민, 카르보플라틴, 알트레타민, 프레드니무스틴, 디브로모둘시톨, 라니무스틴, 포테무스틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 테모졸로미드, 헵타플라틴, 에스트라무스틴, 임프로설판 토실레이트, 트로포스파미드, 니무스틴, 디브로스피듐 클로라이드, 푸미테파, 로바플라틴, 사트라플라틴, 프로피로마이신, 시스플라틴, 이로풀벤, 덱시포스파미드, 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)플라티늄, 벤질구아닌, 글루포스파미드, GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)뮤-[디아민플라티늄(Ⅱ)]비스[디아민(클로로)플라티늄(Ⅱ)] 테트라클로라이드, 디아리시디닐스페르민, 비소 트리옥사이드, 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 비산트렌, 미톡산트론, 피라루비신, 피나피데, 발루비신, 암루비신, 안티네오플라스톤, 3'-데-아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 아나마이신, 갈라루비신, 엘리나피데, MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸설포닐다우노루비신 (WO　00/50032 참고)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

마이크로튜불린 억제제의 예는 파클리탁셀, 빈데신 설페이트, 3',4'-디히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼류코블라스틴, 도세탁솔, 리족신, 돌라스타틴, 미보불린 이세티오네이트, 아우리스타틴, 세마도틴, RPR109881, BMS184476, 빈플루닌, 크립토피신, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드, 무수빈블라스틴, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤릴-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 을 포함한다.

국소이성화효소 억제제의 일부 예는, 토포테칸, 히캅타민, 이리노테칸, 루비테칸, 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신, 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3',4':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸, 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)-캄프토테신, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 소부족산, 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소히드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥사잔텐-4-일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나이다.

"항증식성 제제"는 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈, 카모푸르, 테가푸르, 펜토스타틴, 독시플루리딘, 트리메트렉세이트, 플루다라빈, 카펙시타빈, 갈록시타빈, 시타라빈 옥포스페이트, 포스테아빈 소듐 히드레이트, 랄티트렉세드, 팔티트렉시드, 에미테푸르, 티아조푸린, 데시타빈, 놀라트렉세드, 페메트렉세드, 넬자라빈, 2'-데옥시-2'-메틸리덴시티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시시티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조퓨릴)설포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘, 엑테인아시딘, 트록사시타빈, 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린, 5-플루오로우라실, 알라노신, 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1,11-디아자테트라사이클로-(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일아세트산 에스테르, 스와인소닌, 로메트렉솔, 덱스라족산, 메티오닌분해효소, 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 시토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존을 포함한다. "항증식성 제제"는 또한 예컨대 트라스투주맵과 같은 "혈관신생 억제제" 아래에 나열된 것과는 다른 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 및 종양 억제유전자, 예컨대 p53 를 포함하고, 이는 재조합 바이러스-매개 유전자 운반을 통해 전달될 수 있다(예를 들어 미국 특허 제 6,069,134 호 참고).

종양 질병의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 특히 바람직하다.

종양은 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐 종양의 군에서 바람직하게 선택된다.

추가적으로 종양은 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종의 군에서 바람직하게 선택된다.

또한 혈액 및 면역계의 종양의 치료를 위한, 바람직하게 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 선택된 종양의 치료를 위한 용도가 바람직하다.

다른 측면에서 본 발명은, 화학식 Ⅰ 의 화합물을 항증식제와 병용하여 투여함으로써 암과 같은 신생물 종양을 가지는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 적합한 항증식제는 표 1 에 제공된 것을 포함한다.

상기 및 하기에 모든 온도는 ℃로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적인 마무리 작업"은 하기를 의미한다: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 사이의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제함. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.

질량 분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB (고속 원자 충격법) (M+H)⁺

ESI (전자분무 이온화) (M+H)⁺

APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)⁺

LC / MS 방법:

용매 A: 물 + 0.1% 의 TFA

용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 의 TFA

유속: 2.4　ml/min

구배: 0.0 min 4% 의 B

2.6 min 100% 의 B

컬럼: Chromolith^®Speed ROD RP-18e 50-4, 6　mm

HPLC 방법:

용매 A: 물 + 0.1% 의 TFA

용매 B: 아세토니트릴 + 0.08% 의 TFA

유속: 1.5　ml/min

구배: 0.0 min 20% 의 B

6.0 min 100% 의 B

7.0 min 100% 의 B

8.0 min 20% 의 B

9.0 min 20% 의 B

컬럼: Chromolith^®RP18e 100-4, 6　mm

실시예 1

4-클로로벤질 4-[4-(1H-벤조트리아졸-5-일카바모일)-티아졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트 ("A1") 의 합성을 하기 반응식과 유사하게 실시한다:

1.1 5-아미노벤조트리아졸 1 (0.69 g, 5.15　mmol) 및 화합물 2 (1.61　g, 5.15　mmol) 를 처음에 DMF (15　ml) 중에 도입하고, N-(3-디메틸-아미노-프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 (0.99 g, 5.15　mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.70 g, 5.15　mmol) 를 실온 (RT) 에서 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과해낸다. 이를 물로 세정하고 건조 (진공 건조 캐비넷) 한다. 무색의 수득한 생성물을 추가 정제 없이 반응시킨다 (무색 고체 3, 1.45 g, 3.38　mmol, 66%).

1.2 화합물 3 (1.14 g, 2.66　mmol) 을 2-프로판올 (45　ml) 중 6N HCl 중에 녹이고, 실온에서 1 시간 동안 추가 교반한다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 분쇄 (trituration) 한다. 침전물을 여과 및 건조하여, 화합물 4 (0.89 g, 2.45　mmol, 92%) 를 수득한다.

1.3 4-클로로벤질 알콜 (32.2　mg, 0.23　mmol) 을 DMF (3　ml) 중에 용해하고, 1,1'-카보닐디이미다졸 (36.6　mg, 0.23　mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반한다. DMF (1　ml) 중 용해한, 화합물 4 (60.0　mg, 0.19　mmol) 을 상기 혼합물에 실온에서 첨가한다. 교반을 실온에서 18 시간 동안 지속한다. 반응 혼합물을 물 (20　ml) 에 붓고, 생성된 침전물을 여과해낸다. 이를 물로 세정하고 건조 (진공 건조 캐비넷) 하여, "A1" (75.2　mg, 0.15　mmol, 66%) 를 수득한다; [M+H]⁺ 499; HPLC 4.91

실시예 2

3,5-디클로로벤질 4-{5-[(1H-벤조트리아졸-5-일아미노)-메틸]-4-메틸티아졸-2-일}-피페리딘-1-카복실레이트 (13) 의 제조

환원된 유사체 화합물을 하기와 같이 합성할 수 있다.

5-아미노벤조트리아졸 1 (162　mg, 1.12　mmol) 및 시판중인 tert-부틸 4-(5-포르밀-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 11 (250　mg, 0.81　mmol) 을 처음에 DCM/THF (2:1, 6　ml) 중에 도입하고, 아세트산 (46 ㎕, 0.81　mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.31 g, 1.45　mmol) 를 후속해서 첨가하고, 교반을 하룻밤 지속한다. 포화 NaHCO₃ 용액을 배치 (batch) 에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 2 회 추출, Na₂SO₄ 상에서 건조, 여과 및 증발 건조시킨다. 수득한 무색의 고체를 추가 정제 없이 추가로 반응시킨다.

화합물 13 은 실시예 1 의 b 및 c 와 유사하게 이로부터 수득된다.

하기 화합물들을 실시예 1 또는 실시예 2 와 유사하게 해 수득한다.

하기 화합물들은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 이들을 상기 화합물의 실시예 1 또는 2 의 합성 방법에 의해 제조하는 것이 바람직하다:

실시예 A: 오토탁신 시험

시험 기술

오토탁신 활성을 Amplex Red 시약을 이용하여 간접적으로 측정한다. 여기에서 Amplex Red 는 형성된 H₂O₂ 에 대한 형광발생 인자 지시계로서 측정된다. 자세하게는, 오토탁신은 기질인 리소포스파티딜콜린 (LPC) 을 포스포콜린 및 리소포스파티딜산 (LPA) 으로 전환시킨다. 이러한 반응 후, 포스포콜린은 알칼리 포스파타아제와 반응하여 무기 포스페이트 및 콜린을 생성시킨다. 다음 단계에서, 콜린은 콜린 옥시다아제에 의해 산화되어 H₂O₂ 의 형성과 함께 베타인을 생성한다. H₂O₂ 를 Amplex Red 시약과 퍼록시다아제 (양고추냉이 퍼록시다아제) 의 존재하에서 1 : 1 화학양으로 반응시켜, 고도의 형광 레조루핀 (resorufin) 을 형성시킨다. 반응과는 무관한 혹시 다른 형광 물질로부터의 형광 시그널을 제거 정정할 수 있도록, 형광을 반응-의존형 운동 모드로 측정한다.

시험 절차

최고 7.7% 의 DMSO 와의 20mM Hepes pH 7.2 중에 각 농도로 용해된 1.5 ㎕ 의 표준 용액 또는 시험 물질 (A(n) 의 명칭을 지닌 물질) 을, 22℃ 에서 30 분 동안, 384 웰이 제공된 블랙 마이크로타이터 플레이트에서, 고정제 재조합 오토탁신 10 ㎕ (16 ng) 과 함께 예비-인큐베이션한다. 이어서, 5㎕ 의 L-a-리소포스파티딜콜린 (LPC) 의 첨가에 의해 반응을 개시하는데, 이때의 LPC 의 최종 농도는 75μM 이다. 혼합물을 37℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, Amplex Red 시약, 퍼록시다아제 (양고추냉이 퍼록시다아제) 및 콜린 옥시다아제를 첨가하고, 형광을 "Tecan Ultra multimode" 판독기로 485 nm 의 여기로 612 nm 에서 즉각 측정한다. 오토탁신의 활성을 형성된 H₂O₂ 의 검출을 통해 간접적으로 산출한다.

물질:

마이크로타이터 플레이트: PS 마이크로플레이트, 384 웰, 적은 부피, black Corning, Cat#3677

단백질: 재조합 오토탁신 (Baculovirale Hi5 Expression)

기질: L-a-리소포스파티딜콜린 (계란)); Avanti Polar Lipids # 830071P

표준: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat# 857120P

검출 시약: Amplex Red 시약; Invitrogen # A12222; Sigma # P6782 의1.923　ml 의 DMSO 퍼록시다아제 유형 VI-A (양고추냉이) 중 용해; 7.45　ml 의 시험 버퍼 중 용해, 콜린 옥시다아제; Sigma # C5896; 2.47　ml 의 시험 버퍼 중 용해

검출 시약 혼합: 시험 버퍼 중 Amplex Red 1:100 희석

시험 버퍼: 200 mM Tris HCl, Merck, Cat # 1.08219, pH 7.9,

0.1% 의 BSA, 무(無)지질, Roche Cat#775835

하기 실시예는 약제에 관한 것이다:

실시예 B: 주사 바이알

2 차 증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 화학식 I 의 활성 성분 100 g 및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.

실시예 C: 좌제

대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 화학식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각되게 한다. 각각의 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.

실시예 D: 용액

940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂0, 28.48 g 의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 E: 연고

500 mg 의 화학식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.

실시예 F: 정제

1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.

실시예 G: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 통상적인 방식으로 코팅한다.

실시예 H: 캡슐

2 kg 의 본 발명의 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

실시예 I: 앰플

60 ℓ의 2 차 증류수 중 1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:

[식 중,
R¹ 은 미치환, 또는 A, Ar, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN, (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
R²,R³ 은 각각 서로 독립적으로 H, A, Ar, OR, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN 또는 (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y 를 나타냄,
R⁴ 은 H, Hal, A, OR, NR₂ 또는 (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y 을 나타냄,
X 은 O, NR 또는 CR₂ 을 나타냄,
Y 은 OR 또는 NR₂ 을 나타냄,
R⁵ 은 H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체할 수 있음,
K 는 C=O, CR₂CO 또는 CR₂ 을 나타냄,
E 는 COO(CR₂)_n, CO(CR₂)_mO, CONH(CR₂)_n, S(O)_q(CR₂)_n, CO(CR₂)_n, (CR₂)_n, CO(CR₂)_mO(CR₂)_p, CO(CR₂)_mNH(CR₂)_p 또는 C(=S)O(CR₂)_n 를 나타냄,
R 는 H 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타냄,
W 는 Ar 또는 Het 을 나타냄,
G 는 CH 또는 N 을 나타냄,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CR₂)_nOR, (CR₂)_nNR₂, SR, NO₂, CN, COOR, CONR₂, NRCOA, NRSO₂A, SO₂NR₂, S(O)_qA, CO-Het, (CR₂)_nHet, O(CR₂)_nNR₂, O(CR₂)_nHet, NHCOOA, NHCONR₂, NHCOO(CR₂)_nNR₂, NHCOO(CR₂)_nHet, NHCONH(CR₂)_nNR₂, NHCONH(CR₂)_nHet, OCONH(CR₂)_nNR₂, OCONH(CR₂)_nHet, CONR(CR₂)_nNR₂, CONR(CR₂)_nHet 및/또는 COA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
Het 는 미치환, 또는 Hal, A, (CR₂)_nOR, (CR₂)_nNR₂, SR, NO₂, CN, COOR, CONR₂, NRCOA, NRSO₂A, SO₂NR₂, S(O)_qA, CO-Het¹, (CR₂)_nHet¹, O(CR₂)_nNR₂, O(CR₂)_nHet¹, NHCOOA, NHCONR₂, NHCOO(CR₂)_nNR₂, NHCOO(CR₂)_nHet¹, NHCONH(CR₂)_nNR₂, NHCONH(CR₂)_nHet¹, OCONH(CR₂)_nNR₂, OCONH(CR₂)_nHet¹, CO-Het¹, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄,
Het¹ 은 A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타냄,
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 (이때 1-7 개의 H 원자는 OR, CN, NR₂, F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고 및/또는 1 또는 2 개의 비인접 CH₂ 기는 O, NH, S, SO, SO₂ 및/또는 CH=CH 기로 대체될 수 있음), 또는
3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타냄,
m 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타냄,
n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 을 나타냄,
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타냄,
q 는 0, 1 또는 2 를 나타냄,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
제 1 항에 있어서,
R¹ 은 미치환, 또는 A, Ar, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN, (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로, 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹ 은 미치환, 또는 A, NR₂, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 하기 군으로부터 선택되는 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물:
제 1 항 내지 제 3 항 중 한 항 이상에 있어서,
R² 은 H 또는 A 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항 이상에 있어서,
R³ 은 H 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 한 항 이상에 있어서,
R⁴ 는 H 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 한 항 이상에 있어서,
R⁵ 은 H 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 한 항 이상에 있어서,
K 는 CO 또는 CH₂ 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 한 항 이상에 있어서,
E 는 COOCH₂, COOCH₂CH₂, SO₂CH₂CH₂, CONHCH₂, COCH₂O 또는 COCH₂CH₂ 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 한 항 이상에 있어서,
R 은 H 또는 메틸을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 한 항 이상에 있어서,
R 은 H 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 한 항 이상에 있어서,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각이 미치환, 또는 Hal, A, (CR₂)_nHet, SA 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 한 항 이상에 있어서,
Het 은 미치환, 또는 Hal, NH₂, A 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 13 항 중 한 항 이상에 있어서,
Het 은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 인다졸릴, 테트라히드로피리다진, 이미다졸리디닐, 벤족사졸릴, 또는 벤조-2,1,3- 티아디아졸릴로, 이들 각각이 미치환, 또는 A 및/또는 =O, NH₂, 카보닐 산소로 모노- 또는 디치환되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 14 항 중 한 항 이상에 있어서,
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 15 항 중 한 항 이상에 있어서,
m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,
p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,
q 는 0, 1 또는 2 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 한 항 이상에 있어서,
R¹ 은 미치환, 또는 A, Ar, SR, NR₂, Hal, NO₂, CN, (CR₂)_n[X(CR₂)_n]_p-Y, CONR₂, OR⁵ 및/또는 =O (카보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는, 하기 군으로부터 선택되는 바이시클릭 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타냄:

R² 은 H 또는 A 를 나타냄,
R³ 은 H 를 나타냄,
R⁴ 은 H 를 나타냄,
X 는 O, NR 또는 CR₂ 을 나타냄,
Y 는 또는 또는 NR₂ 을 나타냄,
R⁵ 는 H 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-5 개의 H 원자는 F 로 대체될 수 있음,
K 는 CO 또는 CH₂ 를 나타냄,
E 는 COOCH₂, COOCH₂CH₂, SO₂CH₂CH₂, CONHCH₂, COCH₂O 또는 COCH₂CH₂ 를 나타냄,
R 는 H 또는 메틸을 나타냄,
W 는 Ar 또는 Het 을 나타냄,
G 는 CH 또는 N 을 나타냄,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐로, 이들 각각은 미치환, 또는 Hal, A, (CR₂)_nHet, SA 및/또는 OA 로 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환됨,
Het 은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤조-1,3-디옥솔릴, 인다졸릴 테트라히드로피리다진, 이미다졸리디닐 벤족사졸릴 또는 벤조-2,1,3-티아디아졸릴로, 이들 각각은 미치환, 또는 A 및/또는 =O, NH₂, 카보닐 산소로 모노- 또는 디치환됨,
A 는 1 내지 10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬로, 이때 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있음,
m 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,
p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물.
제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물:

.
제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물:

.
화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체를 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 II 의 화합물:

[식 중, R¹,R², R³, R⁴, G 및 K 는 제 1 항에 나타낸 의미를 지님]
을, 하기 화학식 III 의 화합물:
L-E-W III
[식 중,
E 및 W 는 제 1 항에 나타낸 의미를 지님, 및
L 은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 기능 개질된 OH 기를 나타냄] 과 반응시키는 것, 및/또는 화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
하나 이상의 제 1 항 내지 제 19 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물 및 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
제 1 항 내지 제 19 항에 따른 화합물, 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물의, 유사분열 기동 단백질 (Eg5) 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도.
제 1 항 내지 제 19 항에 따른 화합물의 암 질병의 치료 및 예방용 약제 제조를 위한 용도.
제 23 항에 있어서, 암 질병이 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐 종양의 군으로부터의 종양과 연관되는 용도.
제 24 항에 있어서, 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종 및 결장 암종의 군에서 유래하는 용도.
제 25 항에 있어서, 치료될 질병이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
제 26 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 유래하는 용도.
화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량을 방사선 치료 및 1) 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 2) 안드로겐 수용체 모듈레이터, 3) 레티노이드 수용체 모듈레이터, 4) 세포독성제, 5) 항증식성 제제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 단백질분해효소 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 기타 혈관신생 억제제의 군으로부터의 화합물과 병용 투여하는, 종양 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 19 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도.