ES2548525T3

ES2548525T3 - Derivados de tiazol para el tratamiento del cáncer

Info

Publication number: ES2548525T3
Application number: ES08802403.9T
Authority: ES
Inventors: Kai Schiemann; Melanie Schultz; Andree Blaukat; Ingo Kober; Wolfgang Staehle
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2007-10-05
Filing date: 2008-09-19
Publication date: 2015-10-19
Anticipated expiration: 2028-09-19
Also published as: EP2209777B1; AR068658A1; AU2008310068B2; IL204563A; AU2008310068A1; CN101815714A; IL204563A0; EA201000550A1; JP5843930B2; CA2701525A1; KR20100080836A; JP2010540580A; US20100240676A1; MX2010003365A; EP2209777A2; JP2014240392A; DE102007047735A1; ZA201003123B; US8557824B2; WO2009046842A2

Abstract

Compuestos seleccionados del grupo**Fórmula** así como sus solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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29-09-2015

Son objeto de la invención además fármacos que contienen al menos uno de los presentes compuestos y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un principio activo de producto farmacéutico adicional.

Es objeto de la invención también un conjunto (kit), compuesto por envases separados de

5 (a) una cantidad eficaz de uno de los presentes compuesto y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) una cantidad eficaz de un principio activo de producto farmacéutico adicional.

El conjunto contiene recipientes adecuados, tales como cajas o cartones, frascos, bolsas o ampollas. El conjunto puede contener por ejemplo ampollas separadas, en las que en cada caso hay una cantidad eficaz de uno de los

10 presentes compuestos y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de un principio activo de producto farmacéutico adicional disuelta o en forma liofilizada.

Preferiblemente, aunque no exclusivamente, los fármacos de la tabla 1 se combinan con los presentes compuestos.

Tabla 1.

Agentes alquilantes: ciclofosfamida busulfano ifosfamida melfalán hexametilmelamina tiotepa clorambucilo dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina

Agentes de platino: cisplatino oxaliplatino espiroplatino carboxiftalatoplatino tetraplatino ormiplatino iproplatino carboplatino ZD-0473 (AnorMED) lobaplatino (Aetema) satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

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Antimetabolitos: azacitidina gemcitabina capecitabina 5-fluoruracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6-mercaptopurina 6-tioguanina citarabina tomudex trimetrexato desoxicoformicina fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiurea decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision)

2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexato: irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho)

Inhibidores de topoisomerasa: amsacrina epirubicina etopósido tenipósido o mitoxantrona irinotecán (CPT-11) 7-etil-10-hidroxicamptotecina topotecán Dexrazoxanet (TopoTarget) pixantrona (Novuspharma) análogo de rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) rubitecán (SuperGen) mesilato de exatecán (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) gimatecán (Sigma-Tau) diflomotecán (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

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Antibióticos antitumorales: dactinomicina (actinomicina d) doxorubicina (adriamicina) desoxirubicina valrubicina daunorubicina (daunomicina) epirubicina terarubicina idarubicina rubidazona plicamicina porfiromicina cianomorfolinodoxorubicina mitoxantrona (Novantron) amonafida azonafida antrapirazol oxantrazol losoxantrona sulfato de bleomicina (blenoxano) ácido de bleomicina bleomicina a bleomicina b mitomicina c MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)

Agentes antimitóticos: paclitaxel docetaxel colchicina vinblastina vincristina vinorelbina vindesina dolastatina 10 (NCI) rizoxina (Fujisawa) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF)

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mivobulina (Warner-Lambert) cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) criptoficina 52 (Eli Lilly) vinflunina (Fabre) auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga): D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) combretastatina A4 (BMS) isohomohalicondrina B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)

Inhibidores de aromatasa: aminoglutetimida letrozol anastrazol formestano exemestano atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)

Inhibidores de timidilato sintasa: pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)

Antagonistas de ADN: trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albúmina + 32P (Isotope Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) mafosfamida (Baxter International) apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-bencilguanina (Paligent)

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Inhibidores de farnesiltransferasa: arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) alcohol perilílico (DOR BioPharma)

Inhibidores de bombas: CBT-1 (CBA Pharma) tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex)

Inhibidores de histona acetiltransferasa: tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) pivaloilo oximetilbutirato (Titan) depsipéptido (Fujisawa)

Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleósido reductasa: neovastato (Aeterna Laboratories) marimastato (British Biotech) maltolato de galio (Titan) triapina (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)

Agonistas/antagonistas de TNFalfa: virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene)

Antagonistas de receptor de endotelina A: atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)

Agonistas de receptor de ácido retinoico: fenretinida (Johnson & Johnson LGD-1550 (Ligand) alitretinoína (Ligand)

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Inmunomoduladores: interferón terapia con dexosoma (Anosys) oncófago (Antigenics) GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer vacuna de adenocarcinoma (Biomira) Technology) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) vacuna anticancerígena (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) vacuna de Synchrovax (CTL MGV (Progenics) Immuno) !3-aletina (Dovetail) vacuna de melanoma (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) vacuna de p21-RAS (GemVax)

Agentes hormonales antihormonales: y estrógenos prednisona estrógenos conjugados metilprednisolona etinilestradiol prednisolona clorotrianiseno aminoglutetimida idenestrol leuprolida caproato de hidroxiprogesterona goserelina leuporelina medroxiprogesterona bicalutamida testosterona flutamida propionato de testosterona octreotida fluoximesterona nilutamida metiltestosterona mitotano dietilestilbestrol p-04 (Novogen)

megestrol 2-metoxiestradiol tamoxifeno (Entremed) toremofina arzoxifeno (Eli Lilly) dexametasona

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Agentes fotodinámicos: talaporfina (Light Sciences) Teralux (Theratechnologies) motexafina gadolinio (Pharmacyclics) bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) texafirina de lutecio (Pharmacyclics) hipericina

Inhibidores de tirosina cinasa: imatinib (Novartis) leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDl839 (AstraZeneca) erlotinib (Oncogene Science) canertinib (Pfizer) esqualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) fenoxodiol O trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)

Diversos agentes: SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista de AMP cíclico, Ribapharm) alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) ranpimasa (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) galarubicina (inhibidor de la síntesis de ARN, Dong-A) tirapazamina (agente de reducción, SRI International) N-acetilcisteína (agente de reducción, Zambon)

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Phytopharm): R-flurbiprofeno (inhibidor de NF

kappaB, Encore)

CapCell™ (estimulante de CYP450,

Bavarian Nordic): 3CPA (inhibidor de NF-kappaB,

Active Biotech)

GCS-1OO (antagonista de gal3,

GlycoGenesys): seocalcitol (agonista del receptor de

vitamina D, Leo) 131-I-TM-601

inmunógeno de G17DT (inhibidor: (antagonista de ADN,

de gastrina, Aphton): TransMolecular)

efaproxiral (oxigenador, AlIos: eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX

Therapeutics): Oncology)

PI-88 (inhibidor de heparanasa,

Progen)

ácido minodrónico (inhibidor de

tesmilifeno (antagonista de: osteoclasteno, Yamanouchi)

histamina, YM BioSciences)

Indisulam (estimulante de p53,

Eisai)

histamina (agonista del receptor de: aplidina (inhibidor de PPT,

histamina H2, Maxim): PharmaMar)

tiazofurina (inhibidor de IMPDH,: rituximab (anticuerpo frente a CD20,

Ribapharm): Genentech)

cilengitida (antagonista de integrina,: gemtuzumab (anticuerpo frente a

Merck KGaA): CD33, Wyeth Ayerst)

SR-31747 (antagonista de IL-1,: PG2 (incentivador de la

Sanofi-Synthelabo): hematopoyesis, Pharmagenesis)

CCI-779 (inhibidor de la mTOR-: Immunol™ (enjuague bucal de

cinasa, Wyeth): triclosano, Endo)

Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell: triacetiluridina (profármaco de

Pathways): uridina, WelIstat)

CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell: SN-4071 (agente antisarcoma,

Pathways): Signature BioScience)

AG-2037 (inhibidor de GART,: TransMID-107™ (Inmunotoxina, KS

Pfizer): Biomedix)

WX-UK1 (inhibidor del activador de: PCK-3145 (estimulador de la

plasminógeno, Wilex): apoptosis, Procyon)

PBI-1402 (estimulante de PMN,: doranidazol (estimulador de la

apoptosis, Pola)

ProMetic LifeSciences)

CHS-828 (agente citotóxico, Leo)

bortezomib (inhibidor de

proteasoma, Millennium): ácido transretinoico (diferenciador,

NIH)

SRL-172 (estimulante de células T,

SR Pharma): MX6 (estimulador de la apoptosis,

MAXIA)

TLK-286 (inhibidor de glutatión-S

transferasa, Telik): apomina (estimulador de la

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PT-100 (agonista del factor de crecimiento, Point Therapeutics) midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de la apoptosis, Everlife) SDX-101 (promotor de la apoptosis, Salmedix) ceflatonina (promotor de la apoptosis, ChemGenex): apoptosis, ILEX Oncology) urocidina (estimulador de la apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) brostalicina (estimulador de la apoptosis, Pharmacia)

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Antimetabolitos: azacitidina gemcitabina capecitabina 5-fluoruracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6-mercaptopurina 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexato tomudex trimetrexato desoxicoformicina fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiurea decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho)

Inhibidores de topoisomerasa: amsacrina epirubicina etopósido tenipósido o mitoxantrona irinotecán (CPT-11) 7-etil-10-hidroxicamptotecina topotecán rubitecán (SuperGen) mesilato de exatecán (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) gimatecán (Sigma-Tau) diflomotecán (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co)

Dexrazoxanet (TopoTarget) pixantrona (Novuspharma) análogo de rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma): BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

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Agentes antimitóticos: paclitaxel docetaxel colchicina vinblastina vincristina vinorelbina vindesina dolastatina 10 (NCI) rizoxina (Fujisawa) mivobulina (Warner-Lambert) cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) combretastatina A4 (BMS) isohomohalicondrina B (PharmaMar)

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epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) criptoficina 52 (Eli Lilly) vinflunina (Fabre) auristatina PE (Teikoku Hormone): ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) azaepotilona B (BMS)

BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga): BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)

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Inhibidores de bomba: CBT-1 (CBA Pharma) triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) dicitrato de biricodar (Vertex)

Inhibidores de histona acetiltransferasa: tacedinalina (Pfizer) pivaloilo oximetilbutirato (Titan) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) depsipéptido (Fujisawa)

Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleósido reductasa: neovastato (Aeterna Laboratories) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) marimastato (British Biotech) tezacitabina (Aventis) maltolato de galio (Titan) Didox (Molecules for Health) triapina (Vion)

Agonistas/antagonistas de TNFalfa: virulizina (Lorus Therapeutics) revimida (Celgene) CDC-394 (Celgene)

Antagonistas de receptor de endotelina A: atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca)

Agonistas de receptor de ácido retinoico: fenretinida (Johnson & Johnson alitretinoína (Ligand) LGD-1550 (Ligand)

Inmunomoduladores: interferón terapia con dexosoma (Anosys) oncófago (Antigenics) GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer vacuna de adenocarcinoma (Biomira) Technology) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) vacuna anticancerígena (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)

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vacuna de Synchrovax (CTL MGV (Progenics) Immuno) !3-aletina (Dovetail) vacuna de melanoma (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) vacuna de p21-RAS (GemVax)

megestrol 2-metoxiestradiol (Entremed) tamoxifeno toremofina arzoxifeno (Eli Lilly) dexametasona

Agentes fotodinámicos: talaporfina (Light Sciences) bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) Teralux (Theratechnologies) texafirina de lutecio motexafina gadolinio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) hipericina

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Diversos agentes: SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista de AMP cíclico, Ribapharm) alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical) P54 (inhibidor de COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulante de CYP450, Bavarian Nordic) GCS-1OO (antagonista de gal3, GlycoGenesys) inmunógeno de G17DT (inhibidor de gastrina, Aphton) efaproxiral (oxigenador, AlIos BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) ranpimasa (estimulante de ribonucleasa, Alfacell) galarubicina (inhibidor de la síntesis de ARN, Dong-A) tirapazamina (agente de reducción, SRI International) N-acetilcisteína (agente de reducción, Zambon) R-flurbiprofeno (inhibidor de NFkappaB, Encore) 3CPA (inhibidor de NF-kappaB, Active Biotech) seocalcitol (agonista del receptor de la vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN,

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Therapeutics): TransMolecular)

PI-88 (inhibidor de heparanasa,: eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX

Progen): Oncology)

tesmilifeno (antagonista de: ácido minodrónico (inhibidor de

histamina, YM BioSciences): osteoclasteno, Yamanouchi)

Indisulam (estimulante de p53,

Eisai)

histamina (agonista del receptor de

histamina H2, Maxim): aplidina (inhibidor de PPT,

PharmaMar)

tiazofurina (inhibidor de IMPDH,

Ribapharm): rituximab (anticuerpo frente a CD20,

Genentech)

cilengitida (antagonista de integrina,

Merck KGaA): gemtuzumab (anticuerpo frente a

CD33, Wyeth Ayerst)

SR-31747 (antagonista de IL-1,

Sanofi-Synthelabo): PG2 (incentivador de la

hematopoyesis, Pharmagenesis)

CCI-779 (inhibidor de la mTOR

cinasa, Wyeth): Immunol™ (enjuague bucal de

triclosano, Endo)

Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell

Pathways): triacetiluridina (profármaco de

uridina, WelIstat)

CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell

Pathways): SN-4071 (agente antisarcoma,

Signature BioScience)

AG-2037 (inhibidor de GART,

Pfizer): TransMID-107™ (inmunotoxina, KS

Biomedix)

WX-UK1 (inhibidor del activador de

plasminógeno, Wilex): PCK-3145 (estimulador de la

apoptosis, Procyon)

PBI-1402 (estimulante de PMN,

doranidazol (estimulador de la

ProMetic LifeSciences): apoptosis, Pola)

bortezomib (inhibidor de: CHS-828 (agente citotóxico, Leo)

proteasoma, Millennium)

ácido transretinoico (diferenciador,

SRL-172 (estimulante de células T,: NIH)

SR Pharma)

MX6 (estimulador de la apoptosis,

TLK-286 (inhibidor de glutatión-S-: MAXIA)

transferasa, Telik)

apomina (estimulador de la

PT-100: apoptosis, ILEX Oncology)

(agonista del factor de crecimiento,: urocidina (estimulador de la

Point Therapeutics): apoptosis, Bioniche)

midostaurina (inhibidor de PKC,: Ro-31-7453 (estimulador de la

Novartis): apoptosis, La Roche)

briostatina-1 (estimulante de PKC,: brostalicina (estimulador de la

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GPC Biotech) apoptosis, Pharmacia)

CDA-II (promotor de la apoptosis, Everlife)

SDX-101 (promotor de la apoptosis, Salmedix)

ceflatonina (promotor de la apoptosis, ChemGenex)

Preferiblemente, los presentes compuestos se combinan con agentes anticancerígenos conocidos:

Entre estos agentes anticancerígenos conocidos se encuentran los siguientes:

Moduladores de receptor de estrógeno, moduladores de receptor de andrógeno, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos, antes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa así como otros inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos son adecuados en particular para su uso conjunto con radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con radioterapia se han descrito en la bibliografía (véase el documento WO 00/61186).

“Moduladores de receptor de estrógeno” se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrógenos al receptor, y ello independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptor de estrógeno se encuentran, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, 2,2dimetilpropanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3il]fenilo, 4,4’-dihidroxibenzo-fenon-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646, lo que no tiene por qué representar ninguna limitación.

“Moduladores de receptor de andrógeno” se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos al receptor, y ello independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptor de andrógeno se encuentran, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de 5α-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

“Moduladores de receptor de retinoide” se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de retinoides al receptor, y ello independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptor de retinoide se encuentran, por ejemplo, bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, α-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4’-hidroxi-fenil)retinamida y N-4-carboxifenilretinamida.

“Agentes citotóxicos” se refiere a compuestos que, principalmente mediante acción directa sobre la función celular, conducen a muerte celular o que inhiben o alteran la meiosis celular, entre los que se encuentran los agentes alquilantes, los factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa.

Entre los agentes citotóxicos se encuentran, por ejemplo, tirapazimina, Sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromdulcito, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro(2-metilpiridin)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platino(II)]bis-[diamin(cloro)platino(II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3’-desamino-3’-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y 4desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina (véase el documento WO 00/50032), lo que no tiene por qué representar ninguna limitación.

Entre los inhibidores de microtubulina se encuentran, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3’,4’-dideshidro4’-desoxi-8’-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina,

RPR109881,: BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4

metoxifenil)bencenosulfonamida, anhidrovinblastina,: N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t

butilamida, TDX258 y BMS188797.

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29-09-2015 E08802403

Compuesto N.º: Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ Método de HPLC (RT en min)

“A3”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(1Hbenzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 565

“A4”: Éster 4-trifluorometoxi-bencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 549

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 3,61 (sa, 8H), 5,16 (s, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 15,45 (sa, 1H).

“A5”: Éster 4-trifluorometil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 533

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 3,62 (sa, 8H), 5,22 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 15,45 (sa, 1H).

“A6”: Éster 4-fluorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 483

“A7”: Éster 4-metilbencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 479

“A8”: Éster 4-etilbencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 493

“A9”: Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 533

“A10”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 581

“A11”: Éster 4-trifluorometoxi-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 565

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 3,58 (sa, 8H), 5,16 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,50 (sa, 1H).

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“A12”: Éster 4-trifluorometil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 549

“A13”: Éster 4-fluorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 499

“A14”: Éster 4-metilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 495

“A15”: Éster 4-etilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 509

“A16”: Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 549

“A17”: Éster 4-terc-butilbencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 521

“A18”: Éster 4-terc-butilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 537

“A19”: Éster 4-fenilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 557

“A20”: Éster 4-morfolin-4-ilmetilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 580

“A21”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-indazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 564

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“A22”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-indol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 563

“A23”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(benzotiazol-6ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico 581

“A24”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico 582

“A25”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(2trifluorometil-1H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin1-carboxílico 632

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“A26”: (1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-{4-[2-(4-cloro-fenoxi)acetil]-piperazin-1-il}-tiazol-4-carboxílico 499

“A27”: (1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-{4-[2-(4-cloro-fenilamino)acetil]-piperazin-1-il}-tiazol-4carboxílico 498

“A28”: Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 514 5,12

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“A29”: Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 498 4,91

“A30”: Éster 4-isopropil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 522 5,47

“A31”: Éster 3,4-dimetil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 508 5,17

A32”: Éster 3,4-dimetil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 492 4,99

“A33”: Éster 2,4-diclorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 548 5,49

“A34”: Éster 2,4-diclorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 532 5,33

“A35”: Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 548 5,6

“A36”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 580 5,31

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 1,68-1,78 (m, 2H), 2,14 (d, 2H), 3,06 (s(a), 2H), 3,32-3,38 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,57 (s, 1H).

“A37”: Éster 4-trifluorometil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 548 5,25

“A38”: Éster 4-clorobencílico del ácido 4-{4-[(1H-benzotriazol-5-ilamino)metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico 484

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Compuesto N.º: Nombre y/o estructura ESI [M+H] + Método de HPLC (RT en min)

“A39”: Éster 4-clorobencílico del ácido 4-{5-[(1H-benzotriazol-5-ilamino)metil]-4-metil-tiazol-2-il} -piperidin-1-carboxílico 498

“A40”: 4-Trifluorometoxi-bencilamida del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 547

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“A41”: (1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico 498

“A42”: (1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)propionil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico 530

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1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 1,56-1,68 (m, 2H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,66-2,80 (m, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,17 (t, 1H), 3,36-3,42 (m, 1H), 4,00 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 15,57 (s, 1H).

“A43”: (1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-[1-(2-fenil-etilsulfonil)piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico 498

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“A44”: Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(2-trifluorometil-1Hbencimidazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 565

“A45”: Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-tiazol2-il]-piperidin-1-carboxílico 497

“A46”: (2-Trifluorometil-1H-bencimidazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico 597

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“A47”: (2-Oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico 546

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] = 1,53-1,67 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,99 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,56 (s, 1H).

“A48”: 1-(4-{4-[(1H-Benzotriazol-5-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-il)-3(4-trifluorometilfenil)-propan-1-ona 516

“A49”: Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-{4-[(1H-benzotriazol-5-ilamino)metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico 518

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A50”: Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-{5-[(1Hbenzotriazol-5-ilamino)-metil]-4-metil-tiazol-2-il}-piperidin-1carboxílico 564

“A51”: Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilcarbamoil)tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 548

“A52”: Benzotiazol-6-ilamida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)propionil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico 546

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“A53”: (2-Oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico 545

“A54”: Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 513

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“A55”: Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(1H-bencimidazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 531

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“A56”: Éster 3,5-dicloro-bencílico del ácido 4-[5-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico Éster 3,5-dicloro-bencílico del ácido 4-[5-(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 546

Los siguientes compuestos pueden obtenerse con métodos conocidos por el experto. Preferiblemente se obtienen según los métodos de síntesis del ejemplo 1 ó 2 de los compuestos mencionados anteriormente:

“B1”: Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[4-(3-amino-1H-indazol-6ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 512 3,60

“B2”: Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(3-amino-1H-indazol-6ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 546 4,21

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“B7”: (3-Amino-1H-indazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)propionil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico 544 3,71

“B8”: Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-{4-[2-(2-amino-1H-benzoimidazol-5il)-etilcarbamoil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico 540 3,84

“B9”: Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[4-(3-amino-1H-indazol-5ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 512 3,92

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“B13”: Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6il)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 471 4,99

“B14”: (4-Cloro-fenil)-amida del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico 483 3,89

“B15”: Éster 3,5-dicloro-bencílico del ácido 4-{4-[(1H-benzotriazol-5ilcarbamoil)-metil]-5-metil-tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico 560 4,59

Ejemplo A: Prueba de autotaxina

Descripción de la prueba

La actividad de la autotaxina se mide indirectamente con el reactivo Amplex Red. A este respecto se mide Amplex

5 Red como indicador fluorogénico para el H2O2 producido. En detalle, la autotaxina convierte el sustrato lisofosfatidilcolina (LPC) en fosfocolina y ácido lisofosfatídico (LPS). Tras esta reacción, la fosfocolina reacciona con la fosfatasa alcalina para dar fosfato inorgánico y colina. En la siguiente etapa se oxida la colina mediante colina oxidasa para dar betaína, produciéndose H2O2. El H2O2 reacciona en presencia de peroxidasa (peroxidasa del rábano) con el reactivo Amplex Red en una estequiometría 1:1 y forma la resorufina altamente fluorescente. La

10 fluorescencia se mide en un modo cinético dependiente de la reacción, para que puedan corregirse señales

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos seleccionados del grupo

N.º

Nombre y/o estructura

“A1”

Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

“A2”

Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol2-il]piperazin-1-carboxílico

“A3”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxílico

N.º

Nombre y/o estructura

“A4”

Éster 4-trifluorometoxi-bencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

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“A5”

Éster 4-trifluorometil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

“A6”

Éster 4-fluorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

“A7”

Éster 4-metilbencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

“A8”

Éster 4-etilbencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico

“A9”

Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

“A10”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico

“A11”

Éster 4-trifluorometoxi-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2il]-piperazin-1-carboxílico

“A12”

Éster 4-trifluorometil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxílico

13

Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-{5-[(1H-benzotriazol-5-ilamino)-metil]-4-metil-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxílico

“A13”

Éster 4-fluorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxílico

“A14”

Éster 4-metilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxílico

“A15”

Éster 4-etilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin1-carboxílico

“A16”

Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxílico

“A17”

Éster 4-terc-butilbencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

N.º

Nombre y/o estructura

“A18”

Éster 4-terc-butilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxílico

“A19”

Éster 4-fenilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxílico

“A20”

Éster 4-morfolin-4-ilmetilbencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol2-il]-piperazin-1-carboxílico

“A21”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

“A22”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-indol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin-1carboxílico

“A23”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperazin1-carboxílico

N.º

Nombre y/o estructura

“A24”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperazin-1-carboxílico

“A25”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(2-trifluorometil-1H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)tiazol-2-il]-piperazin-1-carboxílico

“A26”

(1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-{4-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-piperazin-1-il}-tiazol-4carboxílico

“A27”

(1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-{4-[2-(4-cloro-fenilamino)-acetil]-piperazin-1-il}-tiazol-4carboxílico

imagen2

N.º

Nombre y/o estructura

“A28”

Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxílico

“A29”

Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

“A30”

Éster 4-isopropil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxílico

“A31”

Éster 3,4-dimetil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxílico

“A32”

Éster 3,4-dimetil-bencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“A33”

Éster 2,4-diclorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxílico

“A34”

Éster 2,4-diclorobencílico del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“A35”

Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxílico

“A36”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

“A37”

Éster 4-trifluorometil-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxílico

N.º

Nombre y/o estructura

“A38”

Éster 4-clorobencílico del ácido 4-{4-[(1H-benzotriazol-5-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1carboxílico

“A39”

Éster 4-clorobencílico del ácido 4-{5-[(1H-benzotriazol-5-ilamino)-metil]-4-metil-tiazol-2-il}-piperidin-1carboxílico

“A40”

4-Trifluorometoxi-bencilamida del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“A41”

(1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetil]-piperidin-4-il}-tiazol-4carboxílico

N.º

Nombre y/o estructura

“A42”

(1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-tiazol-4carboxílico

“A43”

(1H-Benzotriazol-5-il)-amida del ácido 2-[1-(2-fenil-etilsulfonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

“A44”

Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(2-trifluorometil-1H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxílico

“A45”

Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

“A46”

(2-Trifluorometil-1H-bencimidazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico

N.º

Nombre y/o estructura

“A47”

(2-Oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin4-il}-tiazol-4-carboxílico

“A48”

1-(4-{4-[(1H-Benzotriazol-5-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-propan-1ona

“A49”

Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-{4-[(1H-benzotriazol-5-ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidin-1carboxílico

“A50”

Éster 4-trifluorometilsulfanil-bencílico del ácido 4-{5-[(1H-benzotriazol-5-ilamino)-metil]-4-metil-tiazol2-il}-piperidin-1-carboxílico

imagen3

N.º

Nombre y/o estructura

“A51”

Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(benzotiazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

“A52”

Benzotiazol-6-ilamida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}-tiazol-4carboxílico

“A53”

(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico

N.º

Nombre y/o estructura

“A54”

Éster 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]piperidin-1-carboxílico

“A55”

Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(1H-bencimidazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“A56”

Éster 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[5-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-piperidin1-carboxílico

así como sus solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuestos seleccionados del grupo

“B1”

Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[4-(3-amino-1H-indazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“B2”

Éster 3,5-dicloro-bencílico del ácido 4-[4-(3-amino-1H-indazol-6-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“B7”

(3-Amino-1H-indazol-5-il)-amida del ácido 2-{1-[3-(4-trifluorometil-fenil)-propionil]-piperidin-4-il}tiazol-4-carboxílico

(continuación)

“B8”

Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-{4-[2-(2-amino-1H-benzoimidazol-5-il)-etilcarbamoil]-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxílico

“B9”

Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[4-(3-amino-1H-indazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“B13”

Éster 4-cloro-bencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-il)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“B14”

(4-Cloro-fenil)-amida del ácido 4-[4-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1carboxílico

“B16”

Éster 3,5-dicloro-bencílico del ácido 4-{4-[(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-metil]-5-metil-tiazol-2-il}piperidin-1-carboxílico

así como sus solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5 3. Fármaco que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como dado el caso vehículos y/o excipientes.
4. Uso de compuestos según la reivindicación 1 ó 2 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un fármaco

10 para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, regulación y/o modulación de la proteína motora mitótica Eg5 desempeña un papel.
5.

Uso de compuestos según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades cancerosas.
6.

Uso según la reivindicación 5, en el que las enfermedades cancerosas van acompañadas de un tumor del grupo

15 de tumores del epitelio escamoso simple, de vejiga, de estómago, de riñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, cerebrales, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y/o pulmonares.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el tumor procede del grupo de la leucemia monocítica, el

adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar de células pequeñas, el cáncer de páncreas, el glioblastoma y el 20 carcinoma de mama y el carcinoma de colon.
8.

Uso según la reivindicación 5, en el que la enfermedad que va a tratarse es un tumor del sistema circulatorio e inmunológico.
9.

Uso según la reivindicación 8, en el que el tumor procede del grupo de la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda y/o la leucemia linfática crónica.

25 10. Uso de compuestos según reivindicación 1 ó 2 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un fármaco para el tratamiento de tumores, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agentes citotóxicos, 5) agentes antiproliferativos, 6) inhibidores de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidores de la HMG-CoA-reductasa,

30 8) inhibidores de la proteasa de VIH, 9) inhibidores de la transcriptasa inversa así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis.