PT1963295E - Derivados de 3,6-di-hidro-2-oxo-6h(1,3,4)-tiadiazina - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 3,6—Dl—HIDRO-2—OXO—6H—(1,3,4)—TIADIAZINA"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção teve por objetivo arranjar novos compostos com propriedades valiosas, em particular que pudessem ser utilizados na produção de medicamentos. A presente invenção é relativa a compostos e à utilização de compostos, em que a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal das cinases, em particular das tirosina cinases e/ou das serina/treonina cinases, desempenhe(m) um papel, ainda às composições farmacêuticas que contenham estes compostos, e à utilização dos compostos no tratamento de doenças relacionadas com as cinases. A presente invenção é sobretudo relativa a compostos e à utilização dos compostos nos quais a inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal da Met cinase desempenhe(m) um papel.

Um dos principais mecanismos através do qual se exerce a regulação celular é o da transdução dos sinais extracelulares através da membrana, que por sua vez modulam as vias bioquímicas na célula. A fosforilação proteica é um processo pelo qual os sinais intracelulares são propagados de molécula a molécula, o que resulta ao fim numa resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e sobrepõem-se com frequência, o que resulta da presença de muitas proteínas cinases e também de fosfatases. A fosforilação de proteínas acontece sobretudo no caso dos radicais serina, treonina ou tirosina e, por 2 isso, as proteínas cinases foram classificadas de acordo com a respetiva especificidade do local de fosforilação, ou seja, das serina/treonina cinases e das tirosina cinases. Visto que a fosforilação é um processo de tal forma disseminado nas células e visto que os fenótipos celulares são sobretudo influenciados pela atividade destas vias, pensa-se atualmente que uma série de estados patológicos e/ou de doenças se deve a uma ativação divergente ou a mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de cinases. Por conseguinte, a caracterização destas proteínas e destes compostos, que são capazes de modular a sua atividade, despertou um interesse considerável (para um panorama geral, consultar: Weinstein-Oppenheimer et al. "Pharma. &. Therap.", 2000, 88, 229 - 279). O papel desempenhado pelo recetor tirosina cinase Met na oncogénese humana, e a possibilidade da inibição da ativação do Met dependente do HGF (hepatocycte growth factor - fator de crescimento dos hepatócitos) são descritos por S. Berthou et al. ín "Oncogene", Vol. 23, N.° 31, páginas 5.387 - 5.393 (2004). O inibidor SU11274 aí descrito, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado ao combate contra o cancro.

Outro inibidor da Met cinase na terapia oncológica é descrito por J. G. Christensen et al. in "Câncer Res." 2003, 63 (21), 7.345-55.

Relativamente a outro inibidor da tirosina cinase para o combate ao cancro, existem relatos de H. Hov et al. in "Clinicai Câncer Research" Vol. 10, 6.686 - 6.694 (2004) . O composto PHA-665752, um derivado de indol, é dirigido contra o recetor do HGF c-Met. Além disso, revela-se aí que 3 o HGF e o Met contribuem de forma considerável para o processo maligno de diferentes formas de cancro, como, por exemplo, o mieloma múltiplo.

Por conseguinte, a síntese de pequenos compostos, que inibem, regulam e/ou modulam de forma específica a transdução de sinal das tirosina cinases e/ou das serina/treonina cinases , em particular da Met cinase, r é desejável e constitui um objetivo da presente invenção.

Descobriu-se que os compostos de acordo com a invenção e os seus sais possuem, com uma boa compatibilidade, propriedades farmacológicas de grande interesse.

Em pormenor, a presente invenção é relativa aos compostos com a Fórmula I, que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal da Met cinase, às composições que contêm estes compostos, e aos processos para a sua utilização no tratamento de doenças e enfermidades condicionadas pela Met cinase, tais como angiogénese, cancro, aparecimento, crescimento e proliferação de tumores, arteriosclerose, doenças oftalmológicas, como a degeneração macular associada à idade, a neovascularização coroidal e a retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurodegeneração, psoriase, reestenose, cicatrização, rejeição de transplantes, doenças metabólicas e doenças do sistema imunitário, também doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sanguíneos, neste caso também instabilidade e permeabilidade e outros do género nos mamíferos. 4

Os tumores sólidos, em particular os tumores de crescimento rápido, podem ser tratados com inibidores da Met cinase. A estes tumores sólidos pertencem leucemia monocitica, carcinoma do cérebro, urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e do pulmão, entre estes o adenocarcinoma do pulmão e o carcinoma do pulmão de pequenas células. A presente invenção é relativa a processos para a regulação, modulação ou inibição da Met cinase, para prevenir e/ou tratar doenças ligadas a uma atividade desregulada ou perturbada da Met cinase. Em particular, também se pode empregar os compostos com a Fórmula I no tratamento de certas formas de cancro. Além disso, pode utilizar-se os compostos com a Fórmula I para produzir efeitos aditivos ou sinérgicos no caso de certas quimioterapias oncológicas existentes, e/ou para restabelecer a eficácia de certas quimioterapias ou radioterapias oncológicas existentes.

Além disso, é possível utilizar os compostos com a Fórmula I no isolamento e no estudo da atividade ou da expressão da Met cinase. Os mesmos adequam-se ainda em particular à utilização em processos de diagnóstico de doenças ligadas a uma atividade desregulada ou perturbada da Met cinase. É possível mostrar que os compostos de acordo com a invenção mostram, num modelo tumoral de xenotransplante, uma ação antiproliferativa in vivo. Ministra-se os compostos de acordo com a invenção num doente com uma doença hiperproliferativa, com vista, por exemplo, a inibir o crescimento tumoral, minorar a inflamação que acompanha uma doença linfoproliferativa, inibir a rejeição de 5 transplantes ou os danos neurológicos com base em reparação do tecido, etc. Os presentes compostos são úteis para fins profiláticos ou terapêuticos. Como empregue no presente documento, o conceito "tratar" é utilizado como referência tanto em relação à prevenção de doenças como ao tratamento de enfermidades pré-existentes. Consegue-se impedir a proliferação através da administração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvolvimento e da manifestação da doença, através, por exemplo, do impedimento do crescimento tumoral, do impedimento do crescimento metástico, da redução de reestenoses relacionadas com a cirurgia cardiovascular, etc. Em alternativa, utiliza-se os compostos no tratamento de doenças prolongadas, por meio da estabilização ou da melhoria dos sintomas clínicos do doente. 0 hospedeiro ou doente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, como, por exemplo, espécies de primatas, em particular humanos; roedores, inclusive ratos, ratazanas e hamsters; coelhos; equinos, bovinos, cães, gatos, etc. Os modelos animais têm interesse em estudos experimentais, disponibilizando um modelo para o tratamento de uma doença nos humanos. A suscetibilidade de uma determinada célula relativamente ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através de testes in vitro. Tipicamente, combina-se uma cultura da célula com um composto de acordo com a invenção em diferentes concentrações, durante um certo período de tempo que chegue para permitir que os agentes ativos sejam capazes de induzir a morte celular ou inibir a migração, usualmente entre aproximadamente uma hora e uma semana. No teste in 6 vitro, pode utilizar-se células de cultura de uma amostra de biopsia. As células viáveis, que ficam depois do tratamento, são em seguida contadas. A dose varia em função do composto especifico utilizado, da doença especifica, do estado do doente, etc. Tipicamente, uma dose terapêutica é suficiente para reduzir de forma considerável a população celular indesejada no tecido-alvo, enquanto se mantém a capacidade de sobrevivência do doente. Prossegue-se geralmente com o tratamento até se atingir uma redução considerável, por exemplo, pelo menos cerca de 50% de redução da carga celular, e pode continuar-se até que fundamentalmente já não se consiga detetar células indesejadas no organismo.

Com vista a identificar uma via de transmissão de sinal e a detetar interações entre diferentes vias de transmissão de sinal, diversos cientistas desenvolveram modelos ou sistemas modelares adequados, como, por exemplo, modelos de culturas de células (por exemplo, Khwaja et al., "EMBO", 1997, 16, 2.783-93) e modelos de animais transgénicos (por exemplo, White et al., "Oncogene", 2001, 20, 7.064 -7.072). Para determinar certos níveis na cascata de transmissão de sinal, é possível utilizar compostos interativos de modo a modular o sinal (por exemplo, Stephens et al., "Biochemical J.", 2000, 351, 95 - 105). Também se pode utilizar os compostos de acordo com a invenção como reagentes, para testar as vias de transmissão de sinal dependentes das cinases nos animais e/ou em modelos de cultura de células, ou nas doenças clínicas referidas no presente pedido. 7 A medição da atividade das cinases é uma técnica bem conhecida do especialista. Os sistemas de teste genéricos para determinar a atividade das cinases com substratos, por exemplo, histona (por exemplo, Alessi et ai., "FEBS Lett." 1996, 399, 3, páginas 333 - 338), ou com a proteína mielina básica encontram-se descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. e Glenney, Jr., J. R. 1992, "J. Biol. Chem." 267, página 14.535).

Com vista a identificar os inibidores das cinases, encontram-se à disposição diversos sistemas de ensaios. No ensaio de cintilação por proximidade Scintillation-Promíxmíty Assay (Sorg et ai., "J. of. Biomolecular Screening", 2002, 7, 11 - 19) e no FlashPlate Assay, mede-se a fosforilação radioativa de uma proteína ou de um péptido como substrato com γΑΤΡ. Na presença de um composto inibidor, não se consegue detetar sinal radioativo ou deteta-se um reduzido sinal radioativo. Além disso, pode utilizar-se as tecnologias Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) e Fluorescência Polarizada (FP) como processos de ensaio (Sills et ai., "J. of Biomolecular Screening", 2002, 191 -214) .

Outros processos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos fosfoespecíficos (AC fosfo). O AC fosfo liga apenas o substrato fosforilado. Esta ligação é detetável com um segundo anticorpo antiovelha conjugado com peroxidase, através de quimioluminescência (Ross et ai., 2002, "Biochem. J.").

Existem muitas doenças relacionadas com uma desregulação da proliferação celular e da morte celular (apoptose). As doenças de interesse incluem as que se seguem, sem ficarem a elas limitadas. É possível utilizar os compostos de acordo com a invenção no tratamento de uma série de diferentes doenças, nas quais ocorre a proliferação e/ou a migração de células da musculatura lisa e/ou de células inflamatórias para a camada íntima de um vaso, do que resulta uma limitada irrigação sanguínea deste vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neointimais. Às doenças vasculares de transplantes oclusivas de interesse pertencem aterosclerose, doença vascular coronária após transplante, estenose de transplante venoso, reestenose de prótese perianastomótica, reestenose após angioplastia ou colocação de stent e outros do género.

ESTADO DA TÉCNICA

Outras tiadiazinonas encontram-se descritas no DE 10150517 e no WO 03/037349. Os 4,5-di-hidropirazóis para o combate ao cancro encontram-se descritos no WO 03/079973 A2.

Os derivados de quinolina são revelados como inibidores da Met cinase no EP 1 411 046 AI.

Conhece-se os derivados de pirrol-indolina como inibidores da Met cinase a partir do WO 02/096361 A2.

RESUMO DA INVENÇÃO

A invenção é relativa aos compostos com a Fórmula I 9

R2 em que R1 significa Η, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, S02A, N02, NH2, NHA, NAA', S02NH2, S02NHA, S02NAA', CONH2, CONHA, CONAA' , NACOA' , NAS02A' , COOH, COOA ou CN, R2 significa H, R1 e R2 também significam em conjunto metilenodioxi,

B está em falta, NHCOCOO (CH2) nR3, NHCONH (CH2) nR3, CONH (CH2) nR3, NHS02 (CH2) nR3 NHCOCONH (CH2) nR3, OCONH (CH2) nR3, NACONH (CH2) nR3 S02NH(CH2)nR3, NHCOCONA(CH2) nR3 OCONA(CH2) nR3 N(CH2)nR3 S02NA(CH2) nR3 / r r ou NAS02 (CH2) nR3, Q está em falta ou significa alquileno com 1-4 átomos de C, R3 significa R1, Het ou alquilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído, trissubstituí do ou tetrassubstituído por R4, com 1-6 átomos de C, ou cicloalquilo com 3-8 átomos de C, 10 R4 significa A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, S02A, N02, NH2, NHA, NAA', S02NH2, S02NHA, S02NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NAS02A' , COOH, COOA ou CN,

Het significa um heterociclo saturado monocíclico ou biciclico com 1 a 4 átomos de N, de O e/ou de S, que pode estar não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por R4, CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =0 (oxigénio carbonílico), A, A' significam, por sua vez independentemente um do outro, alquilo não ramificado ou ramificado, com 1 - 10 átomos de C, podendo 1-7 átomos de H estar substituído(s) por F, Cl e/ou Br, cicloalquilo com 3-8 átomos de C ou cicloalquilalquileno com 4-10 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1, 2 ou 3, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de aplicação em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações. O objeto da invenção consiste também nas formas opticamente ativas (estereoisómeros), nos enantiómeros, nos racematos, nos diastereómeros, e nos hidratos e solvatos destes compostos. Os solvatos dos compostos são adesões de moléculas de solventes inertes aos compostos, que se formam devido à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono-hidratos ou di-hidratos ou alcoolatos. 11 A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de uma substância ativa farmacêutica, que provoca uma resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal ou humano, que, por exemplo, é procurada ou pretendida por um investigador ou médico.

Além disso, a expressão "quantidade com eficácia terapêutica" significa uma quantidade que, em comparação com um sujeito correspondente que não tenha recebido esta quantidade, tem por consequência o seguinte: uma melhor terapêutica, uma melhor cura, uma melhor prevenção ou erradicação de uma doença, de um quadro clinico, de um estado patológico, de uma enfermidade, de um distúrbio ou de efeitos secundários, ou também a contenção da progressão de uma doença, de uma enfermidade ou de um distúrbio. A denominação "quantidade com eficácia terapêutica" também abrange as quantidades que são eficazes no aumento da função fisiológica normal. A invenção também tem por objeto a utilização das misturas dos compostos com a Fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereómeros com uma relação, por exemplo, de 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 : 10, 1 : 100 ou 1 : 1.000.

Com particular preferência, as misturas são misturas de compostos estereoisoméricos. A invenção tem por objeto os compostos com a Fórmula I e os respetivos sais, e um processo para a produção dos compostos com a Fórmula I, assim com dos respetivos sais, 12 solvatos, tautómeros e estereoisómeros de utilização farmacêutica, caracterizado por a) se transformar um composto com a Fórmula Ia

em que B significa NH2, e R1, R2 e Q têm os significados dados na reivindicação 1, num composto com a Fórmula I, em que B significa NHCONH (CH2) nR3, ao transformar-se um composto com a Fórmula la com um reagente de ligação selecionado do grupo a) cloroformiato de isoproilideno, b) cloroformiato de p-nitrofenilo, c) difosgénio, d) trifosgénio,

e com um composto com a Fórmula II H2N (CH2) nR3 II em que n e R3 têm os significados dados na reivindicação 1, 13 ou por b) se acilar ou sulfonilar um composto com a Fórmula la e/ou por se transformar uma base ou um ácido com a Fórmula I num dos seus sais.

Anterior e posteriormente, os radicais R1, R2, Q e B têm os significados dados na Fórmula I, se nada for expresso em contrário. A ou A' significa alquilo, estando este não ramificado (linear) ou ramificado, e tendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A significa de preferência metilo, ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou terc.-butilo, também ainda pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo ou 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo ou 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo ou 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo ou 1,2,2-trimetilpropilo, ainda preferencialmente, por exemplo, trifluorometilo. A significa, com total preferência, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, de preferência metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou 1,1,1-trifluoroetilo. 14

Cicloalquilo significa preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.

Preferencialmente, cicloalquilalquileno significa ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo ou ciclo-heptilmetilo.

Preferencialmente, Het significa um heterociclo saturado monociclico com 1 a 2 átomos de N e/ou de 0, que pode estar monossubstituido ou dissubstituido por A e/ou =0 (oxigénio carbonilico).

Com particular preferência, Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo ou imidazolidinilo, podendo os radicais também estar monossubstituídos ou dissubstituídos por A.

Preferencialmente, R1 significa Hal, OH ou CN, em particular Cl ou OH, com total preferência 4-C1.

Preferencialmente, B significa NHCOCONH (0¾) nR3/ NHC0C00 (CH2) nR3, NHCONH (CH2) nR3 ou NHS02 (CH2) nR3 . 0 radical B encontra-se preferencialmente na posição meta em relação a Q. Q significa preferencialmente CH2. R3 significa preferencialmente H, Het ou alquilo não substituído ou monossubstituido, dissubstituido, trissubstituído ou tetrassubstituído por R4, com 1-6 átomos de C, ou cicloalquilo com 3-8 átomos de C. 15 R3 significa, com particular preferência, H, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, pirrolidinilo, N-metilpirrolidinilo, morfolin-4-ilo, 3-(N,N-dietilamino)-propilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, metilo, etilo ou propilo. R4 significa preferencialmente OH, amina, metilamina, dimetilamina, etilamina ou dietilamina.

Hal significa preferencialmente F, Cl ou Br, mas também I, com particular preferência F ou Cl.

Aplica-se a toda a invenção que todos os radicais que surjam várias vezes podem ser iguais ou diferentes, ou seja, são independentes uns dos outros.

Os compostos com a Fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e, logo, encontrar-se em diferentes formas estereoisoméricas. A Fórmula I inclui todas estas formas.

Em conformidade com isso, a invenção tem por objeto sobretudo os compostos com a Fórmula I, em que pelo menos um dos radicais referidos tem um dos significados preferidos anteriormente indicados. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas seguintes fórmulas parciais Ia a li, que correspondem à Fórmula I e em que os radicais não referidos em detalhe têm o significado indicado na Fórmula I, sendo que, contudo, em Ia R1 significa Hal, OH ou CN; em Ib R2 significa H; 16 em Ic B significa NHCOCONH (CH2) nR3, NHCC)COC) (CH2)nR3, NHCONH (CH2) nR3 ou NHS02 (CH2) nR3 ; em Id Q significa CH2; em Ie R3 significa H, Het ou alquilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído ou tetrassubstituído por R4, com 1-6 átomos de C, ou cicloalquilo com 3-8 átomos de C; em If R4 significa OH, NH2, NHA ou NAA'; em Ig A, A' significam, por sua vez independentemente um do outro, alquilo não ramificado ou ramificado com 1-6 átomos de C, podendo 1-5 átomos de H estar substituído(s) por F e/ou cloro; em Ih Het significa um heterociclo saturado monocíclico com 1 a 2 átomos de N e/ou de 0, podendo estar não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por A; em li R1 significa Hal, OH ou CN, R2 significa H ou Hal, B significa NHCOCONH (CH2)nR3, NHCOCOC) (CH2) nR3, NHCONH (CH2) nR3 ou NHS02 (CH2) nR3, Q significa CH2, R3 significa H, Het ou alquilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído ou tetrassubstituído por R4, com 1-6 átomos de C, ou cicloalquilo com 3-8 átomos de C, R4 significa OH, NH2, NHA ou NAA' , 17 A, A' significam, por sua vez independentemente um do outro, alquilo não ramificado ou ramificado, com 1-6 átomos de C, podendo 1-5 átomos de H estar substituído (s) por F e/ou cloro,

Het significa um heterociclo saturado monocíclico com 1 a 2 átomos de N e/ou de 0, podendo estar não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por A,

Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1, 2 ou 3/ e os respetivos sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

Os compostos com a Fórmula I e também as substâncias de partida para a sua produção são de resto produzidos por métodos de si conhecidos, como descritos na literatura (por exemplo, em obras padrão como "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), e sob condições de reação conhecidas e adequadas às referidas transformações. Neste caso, também é possível recorrer a variantes de si conhecidas, não mencionadas de forma mais pormenorizada no presente documento.

Os compostos de partida com as Fórmulas la e II são normalmente conhecidos. Caso sejam novos, poderão ser contudo produzidos por métodos de si conhecidos.

Os compostos com a Fórmula I, em que B significa NHCONH(CH2) nR3/ podem ser preferencialmente obtidos ao 18 transformar-se um composto com a Fórmula la com um reagente de ligação selecionado do grupo a) cloroformiato de isoproilideno, b) cloroformiato de p-nitrofenilo, c) difosgénio, d) trifosgénio, e com um composto com a Fórmula II. A transformação tem preferencialmente lugar como reação de cadinho único. A transformação ocorre normalmente num solvente inerte. 0 tempo de reação encontra-se, em função das condições aplicadas, entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre -5o e 90°, com particular preferência entre 20° e 60°C.

Como solventes inertes adequam-se, por exemplo, os hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres como éter dietílico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetilico (diglima); cetonas como a acetona ou a butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos como o acetonitrilo; sulfóxidos como o sulfóxido de dimetilo (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como o ácido fórmico ou o ácido acético; nitrocompostos como 19 nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo ou misturas dos solventes referidos. É dada particular preferência a THF, diclorometano e/ou DMF. A transformação ocorre normalmente na presença de um agente de ligação ácida, de preferência de uma base orgânica, como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina. Também poderá ser favorável a adição de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, ou de outro sal de um ácido fraco de metais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos, de preferência de potássio, de sódio, de cálcio ou de césio.

Os compostos com a Fórmula 1, em que B significa NHCOCONH (CH2) nR3 ou NHCOCOO (CH2) nR3, podem ser de preferência obtidos ao transformar um composto com a Fórmula la com formiato de alquilcloroformilo, ao hidrolisar-se em seguida o éster de alquilo do ácido oxalaminico e ao transformar-se o ácido oxalaminico obtido com um composto com a Fórmula II. Neste caso, forma-se convenientemente um éster ativado in situ, através, por exemplo, da adição de HOBt (hidroxibenzotriazol) ou de N-hidroxissuccinimida. Os radicais deste tipo para a ativação do grupo carboxi em reações de acilação típicas encontram-se descritos na literatura (por exemplo, em obras padrão como "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", Georg-Thieme-Verlag, Estugarda). A transformação tem lugar na presença de uma carbodiimida, como, por exemplo, EDCI (N-etil-N,N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida) ou diciclo-hexilcarbodiimida, de uma base orgânica, como, por exemplo, N-metilmorfolina, e num solvente inerte, como acima indicado. 20 O tempo de reação encontra-se, em função das condições aplicadas, entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre -5° e 90°, com particular preferência entre 20° e 60°C.

Além disso, é possível obter os compostos com a Fórmula 1 ao acilar-se ou sulfonilar-se os compostos com a Fórmula la. Isto ocorre sob condições padrão. Normalmente, a transformação tem lugar num solvente inerte. O tempo de reação encontra-se, em função das condições aplicadas, entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre -5° e 90°, com particular preferência entre 20° e 60°C. Como solventes inertes adequam-se os acima referidos. Normalmente, a transformação tem lugar na presença de um agente de ligação ácida, preferencialmente de uma base orgânica, como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina. Também poderá ser favorável a adição de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, ou de outro sal de um ácido fraco de metais alcalinos ou de metais alcalinoterrosos, de preferência de potássio, de sódio, de cálcio ou de césio.

Os sais farmacêuticos e outras formas É possível utilizar os compostos de acordo com a invenção referidos na respetiva forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção abrange igualmente a utilização destes compostos na forma dos respetivos sais inócuos em farmácia, que podem ser derivados de diversas bases e de diversos ácidos orgânicos e inorgânicos seguindo procedimentos conhecidos da especialidade. As formas salinas inócuas em farmácia dos compostos com a Fórmula I são produzidas sobretudo de forma convencional. Se o 21 composto com a Fórmula I contiver um grupo ácido carboxilico, é possível a formação de um dos respetivos sais adequados, ao transformar o composto com uma base apropriada no sal de adição básica correspondente. Estas bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, entre os quais hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcoolatos de metais alcalinos, por exemplo, etanolato de potássio e propanolato de sódio; e diversas bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Pertencem também a estes os sais de alumínio dos compostos com a Fórmula I. No caso de certos compostos com a Fórmula I, é possível formar sais de adição ácida ao tratar estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos inócuos em farmácia, como, por exemplo, halogenetos de hidrogénio como o cloreto de hidrogénio, o brometo de hidrogénio ou o iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e os respetivos sais, como sulfato, nitrato ou fosfato e outros do género, e sulfonatos de alquilo e sulfonatos de monoarilo, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e os respetivos sais, como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e outros do género. Em conformidade com isso pertencem, aos sais de adição ácida inócuos em farmácia dos compostos com a Fórmula I, os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, sulfonato de cânfora, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, sulfato de dodecilo, etanossulfonato, 22 fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, benzoato de metilo, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalinossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, propionato de 3-fenilo, fosfato, fosfonato, ftalato, o que no entanto não representa qualquer restrição.

Além disso, pertencem aos sais alcalinos dos compostos de acordo com a invenção os sais de alumínio, de amónio, de cálcio, de cobre, férricos, ferrosos, de lítio, de magnésio, mangânicos, manganosos, de potássio, de sódio e de zinco, o que no entanto não deverá constituir qualquer restrição. Preferidos dentre os sais anteriormente referidos são o amónio; os sais dos metais alcalinos sódio e potássio, e os sais dos metais alcalinoterrosos cálcio e magnésio. Aos sais dos compostos com a Fórmula I, que derivam de bases orgânicas atóxicas inócuas a nível farmacêutico, pertencem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, de aminas substituídas, dentre as quais também as aminas substituídas de origem natural, de aminas cíclicas e de resinas de permuta iónica alcalinas, como, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,Ν'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, 23 hidrabamina, isopropilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamínicas, procaina, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), o que no entanto não deverá constituir qualquer limitação.

Os compostos da presente invenção, que contêm grupos nitrogenados alcalinos, podem ser quaternados com agentes como os halogenetos de (C1-C4) -alquilo, por exemplo, cloreto de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo, brometo de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo, e iodeto de metilo, de etilo, de isopropilo e de terc.-butilo; sulfatos de di-(C1-C4)-alquilo, como, por exemplo, sulfato de dimetilo, de dietilo e de diamilo; halogenetos de (Ci0-Ci8) -alquilo, como, por exemplo, cloreto de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo, brometo de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo, e iodeto de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo e de estearilo; e halogenetos de aril-(C1-C4)-alquilo, como, por exemplo, cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Com estes sais consegue-se produzir os compostos de acordo com a invenção tanto hidrossolúveis como oleossolúveis.

Aos sais farmacêuticos acima referidos preferidos pertencem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, o que não deverá constituir qualquer restrição. 24

Produz-se os sais de adição ácida de compostos alcalinos com a Fórmula I, ao fazer contactar a forma alcalina livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, preparando-se de forma usual o sal. É possível regenerar a base livre ao fazer contactar a forma salina com uma base e ao isolar a base livre de forma usual. As formas alcalinas livres distinguem-se em certo sentido das respetivas formas salinas em termos de determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, os sais correspondem porém de resto às respetivas formas alcalinas livres.

Como referido, forma-se os sais de adição alcalina inócuos a nível farmacêutico dos compostos com a Fórmula I com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.

Produz-se os sais de adição alcalina dos compostos ácidos de acordo com a invenção, ao fazer contactar a forma ácida livre com uma quantidade suficiente da base pretendida, preparando-se o sal de forma usual. É possível regenerar o ácido livre ao fazer contactar a forma salina com um ácido e ao isolar o ácido livre de forma usual. As formas ácidas livres distinguem-se em certo sentido das respetivas formas salinas em termos de determinadas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares; no âmbito da invenção, os sais correspondem porém de resto às respetivas formas ácidas livres. 25

Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que possa formar estes sais com inocuidade farmacêutica, a invenção também abarcará sais múltiplos. Às formas salinas múltiplas típicas pertencem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tri-hidrocloreto, o que não deverá representar qualquer limitação.

Em relação ao anteriormente referido, verifica-se que a expressão "sal inócuo a nível farmacêutico" consiste, no presente contexto, numa substância ativa que contém um composto com a Fórmula I na forma de um dos respetivos sais, sobretudo quando esta forma salina confere à substância ativa, comparativamente à forma livre da substância ativa ou a qualquer outra forma salina da substância ativa, anteriormente utilizada, propriedades farmacocinéticas melhoradas. A forma salina inócua a nível farmacêutico da substância ativa também pode conferir a esta substância ativa apenas uma propriedade farmacocinética pretendida, a qual não tinha anteriormente, e poderá até mesmo influenciar de forma positiva a farmacodinâmica desta substância ativa em termos da sua eficácia terapêutica no organismo. A invenção tem ainda por objeto medicamentos contendo pelo menos um composto com a Fórmula I e/ou os respetivos solvatos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as suas misturas em todas as relações, e eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares. É possível ministrar as formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem, que contêm uma quantidade 26 predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. Uma unidade destas pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, de preferência 1 mg a 700 mg, com especial preferência 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, em função do quadro clinico tratado, da via de administração e da idade, do peso e do estado do doente, ou é possível ministrar as formulações farmacêuticas na forma de unidades de dosagem que contêm uma quantidade predeterminada de substância ativa por unidade de dosagem. As formulações preferidas das unidades de dosagem são aquelas que contêm uma dose diária ou uma dose parcial, como acima indicado, ou uma sua fração correspondente, de uma substância ativa. Além disso, é possível produzir estas formulações farmacêuticas com um dos processos geralmente conhecidos na especialidade farmacêutica.

As formulações farmacêuticas podem ser ajustadas à administração através de uma via adequada opcional, como, por exemplo, oral (inclusive bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (inclusive bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (inclusive subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). É possível produzir estas formulações por todos os processos conhecidos na especialidade farmacêutica, ao colocar, por exemplo, a substância ativa com a substância de suporte ou as substâncias de suporte, ou com a substância auxiliar ou as substâncias auxiliares.

As formulações farmacêuticas ajustadas à administração oral podem ser ministradas na forma de unidades separadas, como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; ingredientes de espuma ou espumas comestíveis; ou emulsões 27 liquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

Assim é possível combinar, a título de exemplo, no caso da administração oral na forma de um comprimido ou de uma cápsula, o componente de substância ativa com uma substância de suporte inerte oral, atóxica e inócua a nível farmacêutico, como, por exemplo, etanol, glicerina, água, entre outros. Produz-se os pós ao fragmentar-se o composto para um tamanho fino adequado e ao misturá-lo com uma substância de suporte farmacêutica fragmentada de forma semelhante, como, por exemplo, com um hidrato de carbono comestível, como é o caso, por exemplo, do amido ou do manitol. Um aromatizante, um conservante, um dispersor e um corante também poderão estar presentes.

Fabrica-se as cápsulas ao produzir-se uma mistura em pó, como acima descrito, e ao encher-se com esta revestimentos moldados de gelatina. Os agentes deslizantes e lubrificantes, como, por exemplo, ácido silícico de elevada dispersão, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Também é possível adicionar um desintegrante ou um solubilizador, como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de potássio ou carbonato de sódio, de modo a melhorar a disponibilidade do medicamento depois da toma da cápsula.

Além disso, é igualmente possível incorporar, se necessário ou pretendido, ligantes, lubrificantes e desintegrantes apropriados e corantes na mistura. Aos ligantes apropriados pertencem amido, gelatinas, açúcares naturais, tais como, glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais 28 e sintéticas, como, por exemplo, goma arábica, adraganta ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, entre outros. Aos lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem pertencem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, entre outros. Aos desintegrantes pertencem, sem se ficar a estes limitado, amido, metilcelulose, ágar-ágar, bentonite, goma xantana, entre outros. Formula-se os comprimidos ao, por exemplo, produzir uma mistura de pó, ao granular-se a mesma e ao proceder-se à sua compressão a seco, ao adicionar-se um lubrificante e um desintegrante, e ao comprimir-se isto tudo na forma de comprimidos. Produz-se uma mistura em pó ao misturar-se o composto, fragmentado de forma adequada, com um diluente ou com uma base, como acima descrito, e eventualmente com um ligante, como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatinas ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, como, por exemplo, parafina, um acelerador de reabsorção, como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, como, por exemplo, bentonite, caulina ou fosfato de dicálcio. É possível granular a mistura em pó ao humidificar-se a mesma com um ligante, como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de Acadia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos, e ao proceder-se à sua compressão através de um crivo. Em alternativa à granulação, é possível deixar a mistura em pó passar por uma máquina de produção de comprimidos, originando-se grumos não uniformes, que são fracionados na forma de granulados. Pode engordurar-se os granulados através da adição de ácido esteárico, de um sal de estearato, de talco ou de óleo mineral, de modo a impedir uma colagem aos moldes da massa fundida para comprimidos. A mistura engordurada é depois comprimida na forma de comprimidos. 29

Também é possível combinar os compostos de acordo com a invenção com uma substância de suporte inerte fluida e, depois, fazer a sua compressão direta em comprimidos sem a realização das etapas de granulação ou de compressão a seco. Poderá existir uma camada de proteção transparente ou opaca, composta por um selante de goma laca, por uma camada de açúcar ou de material polimérico, e por uma camada brilhante de cera. A estes revestimentos é possível adicionar corantes, de modo a se conseguir fazer a distinção entre as diferentes unidades de dosagem.

Os líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser produzidos na forma de unidades de dosagem, pelo que uma certa quantidade conterá uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser produzidos ao dissolver-se o composto numa solução aquosa com um sabor adequado, enquanto os elixires são produzidos com a utilização de um veículo alcoólico atóxico. As suspensões podem ser formuladas pela dispersão do composto num veículo atóxico. Também é possível adicionar, entre outros, solubilizadores e emulsionantes, como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éter de polioxietilenossorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta e adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes sintéticos.

As formulações das unidades de dosagem destinadas à administração oral podem estar eventualmente incluídas em microcápsulas. Também se pode produzir a formulação pelo prolongamento ou pela retardação da libertação, como, por exemplo, através do revestimento ou da incorporação de partículas de material em polímeros, ceras, entre outros. 30

Os compostos com a Fórmula I e os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser ministrados na forma de sistemas de introdução lipossomais, como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser compostos por diversos fosfolipidos, como, por exemplo, colesterina, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos com a Fórmula I e os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser introduzidos com a utilização de anticorpos monoclonais como suportes individuais, aos quais se ligam as moléculas do composto. Os compostos também podem ser ligados com polímeros solúveis como suporte de fármaco dirigido ao alvo. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno-polilisina, com substituição por radicais palmitoílo. Além disso, os compostos podem estar ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis, adequados a atingir uma libertação controlada de um medicamento, como, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoéster, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de reticulação cruzada ou anfipáticos de hidrogéis.

As formulações farmacêuticas ajustadas à administração transdérmica podem ser ministradas na forma de autoemplastros, com vista a um contacto estreito e prolongado com a epiderme do recetor. Assim, é por exemplo possível introduzir a substância ativa a partir do 31 emplastro por meio de iontoforese, como descrito em termos gerais in "Pharmaceutical Research", 3(6), 318 (1986).

Os compostos farmacêuticos adaptados à administração tópica podem ser formulados na forma de pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizadores, aerossóis ou óleos.

No caso dos tratamentos oftálmicos ou dos tratamentos de outros tecidos externos, como, por exemplo, da boca e da pele, aplicar-se-á de preferência as formulações na forma de pomadas ou de cremes tópicos. No caso da formulação na forma de uma pomada, é possível utilizar a substância ativa com uma base cremosa parafínica ou com uma base cremosa miscível com a água. Em alternativa, é possível formular a substância ativa na forma de um creme com uma base cremosa de óleo em água ou com uma base de água em óleo. Às formulações farmacêuticas ajustadas à aplicação tópica oftálmica pertencem as gotas para os olhos, estando a substância ativa dissolvida ou suspensa num suporte apropriado, em particular num solvente aquoso.

As formulações farmacêuticas adaptadas à aplicação tópica bucal abrangem pastilhas para chupar, pastilhas e colutórios.

As formulações farmacêuticas adaptadas à administração retal podem ser ministradas na forma de supositórios ou de enemas.

As formulações farmacêuticas adaptadas à administração nasal, nas quais a substância de suporte é um sólido, 32 contêm um pó grosso com partículas com uma granulometria, por exemplo, de 20 - 500 mícrons, que é desta forma absorvida como tabaco de inalar, ou seja, por rápida inalação através das vias nasais a partir de um recipiente mantido bem junto ao nariz com o pó. As formulações apropriadas para a administração como pulverizador nasal ou gotas nasais, com um líquido como substância de suporte, abrangem as soluções de substâncias ativas em água ou em óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas à administração por inalação abrangem os pós ou as nebulizações de partículas finas, que podem ser gerados por diversos tipos de doseadores sob pressão com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.

As formulações vaginal podem cremes, géis, pulverização. farmacêuticas adaptadas à administração ser aplicadas como pessários, tampões, pastas, espumas ou formulações para Às formulações farmacêuticas adaptadas à administração parenteral pertencem as soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas, que contêm antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, através dos quais a formulação fica isotónica com o sangue do recetor a ser tratado; assim como suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que poderão conter agentes de suspensão e espessantes. Pode ministrar-se as formulações em recipientes de dose individual ou de doses múltiplas, como, por exemplo, ampolas e frascos selados, e pode proceder-se ao seu armazenamento no estado liofilizado, de modo a que seja apenas necessária a adição do líquido de suporte estéril, por exemplo, água para fins 33 de injeção, mesmo antes da utilização. As soluções injetáveis e as suspensões produzidas segundo a fórmula podem ser produzidas a partir de comprimidos, granulados e pós estéreis.

Subentende-se que as formulações, a par dos componentes acima referidos em particular, podem conter outros meios usuais na especialidade, em ligação com o respetivo tipo de formulação; assim, por exemplo, as formulações adequadas à administração oral poderão conter aromatizantes.

Uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto com a Fórmula I depende de uma série de fatores, inclusive, por exemplo, da idade e do peso do animal, do quadro clínico preciso que requer o tratamento, e da respetiva gravidade, da composição da formulação e da via de administração, e é por último determinada pelo médico assistente ou pelo veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção com vista ao tratamento do crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma do intestino grosso ou carcinoma da mama, encontra-se geralmente compreendida entre 0,1 e 100 mg/kg de peso corporal do recetor (mamífero) por dia e, muito tipicamente, entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, no caso de um mamífero adulto com 7 0 kg de peso, a quantidade efetiva por dia encontrar-se-á normalmente entre 7 0 e 7 00 mg, podendo esta quantidade ser ministrada como dose individual por dia ou, mais usualmente, numa série de doses parciais (como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, indo a dose total diária ser igual. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um respetivo derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada por si como parte da quantidade eficaz do 34 composto de acordo com a invenção. Parte-se do princípio que dosagens semelhantes se adequam ao tratamento dos outros quadros clínicos acima referidos. A invenção tem ainda por objeto os medicamentos contendo pelo menos um composto com a Fórmula I e/ou os seus solvatos e estereoisómeros de aplicação em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância ativa farmacológica. A invenção tem também por objeto um conjunto {kit) composto por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I e/ou dos seus solvatos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica. 0 kit contém recipientes apropriados, tais como caixas ou pacotes, frascos individuais, saquetas ou ampolas. 0 kit pode conter, por exemplo, ampolas separadas, nas quais se encontre, por sua vez, uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I e/ou dos seus derivados, solvatos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relação, e uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica dissolvida ou na forma liofilizada. 35

UTILIZAÇÃO

Os presentes compostos adequam-se como substâncias ativas farmacêuticas aos mamíferos, em particular aos humanos, no tratamento de doenças relacionadas com as tirosina cinases. A estas doenças pertencem a proliferação de células tumorais, a formação patológica de vasos sanguíneos (ou angiogénese) que promove o crescimento de tumores sólidos, a formação de vasos sanguíneos oculares (retinopatia diabética, a degeneração macular associada à idade e outros do género), e a inflamação (psoríase, artrite reumatoide e semelhantes). A presente invenção abrange a utilização dos compostos com a Fórmula I e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção do cancro. Os carcinomas preferidos para o tratamento provêm do grupo carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma do estômago, carcinoma da laringe e carcinoma do pulmão. Outro grupo de formas de cancro preferidas são leucemia monocítica, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas e carcinoma da mama.

Igualmente contemplada está a utilização dos compostos em conformidade com a invenção de acordo com a reivindicação 1 e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença de que faça parte a angiogénese.

Uma doença deste tipo, em que está implicada a angiogénese, é uma doença ocular, como a vascularização da retina, a 36 retinopatia diabética, a degeneração macular associada à idade e outras do género. A utilização dos compostos com a Fórmula I e/ou dos respetivos sais e solvatos fisiologicamente inócuos na produção de um medicamento, destinado ao tratamento ou à prevenção de doenças inflamatórias, também recai no âmbito da presente invenção. A estas doenças inflamatórias pertencem, por exemplo, artrite reumatoide, psoriase, dermatite de contacto, tipo retardado da reação de hipersensibilidade e outras do género.

Também se encontra contemplada a utilização dos compostos com a Fórmula I e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma doença relacionada com a tirosina cinase ou de uma enfermidade relacionada com a tirosina cinase num mamífero, ministrando-se neste processo a um mamífero doente, que careça deste tipo de tratamento, uma quantidade com eficácia terapêutica de um composto de acordo com a invenção. A quantidade terapêutica depende da respetiva doença e pode ser determinada pelo especialista sem grandes custos. A presente invenção contempla igualmente a utilização dos compostos com a Fórmula I e/ou dos seus sais e solvatos fisiologicamente inócuos, na produção de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção da vascularização da retina.

Os processos para o tratamento ou para a prevenção de doenças oculares, como a retinopatia diabética e a 37 degeneração macular associada à idade, constituem igualmente uma parte da invenção. A utilização no tratamento ou na prevenção de doenças inflamatórias, como a artrite reumatoide, a psoriase, a dermatite de contacto e os tipos retardados da reação de hipersensibilidade, assim como no tratamento ou na prevenção de patologias ósseas do grupo osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, também recai no âmbito da presente invenção. A expressão "doenças ou enfermidades relacionadas com as tirosina cinases" diz respeito a estados patológicos associados à atividade de uma ou mais tirosina cinases. As tirosina cinases estão direta ou indiretamente implicadas nas vias de transdução de sinal de diversas atividades celulares, entre as quais a proliferação, a adesão e a migração, assim como a diferenciação. Às doenças associadas à atividade das tirosina cinases, pertencem a proliferação de células tumorais, a vascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, a vascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular associada à idade e outras do género) e a inflamação (psoriase, artrite reumatoide e outras do género) . É possível ministrar os compostos com a Fórmula I em doentes com vista ao tratamento do cancro, em particular de tumores de crescimento rápido.

Assim sendo, a invenção tem por objeto a utilização dos compostos com a Fórmula I, e dos respetivos solvatos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das suas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças, nas quais a 38 inibição, a regulação e/ou a modulação da transdução de sinal de cinases desempenha(m) um papel.

Neste caso, é dada preferência à Met cinase.

Prefere-se a utilização dos compostos com a Fórmula I, e dos seus solvatos e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças que sejam influenciadas pela inibição das tirosina cinases, por intermédio dos compostos de acordo com a reivindicação 1.

Prefere-se em particular a utilização na produção de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição da Met cinase, por intermédio dos compostos de acordo com a revindicação 1. Particularmente preferida é a utilização no tratamento de uma doença, sendo essa doença um tumor sólido. 0 tumor sólido é preferencialmente selecionado do grupo dos tumores do pulmão, do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe. 0 tumor sólido é ainda preferencialmente selecionado do grupo adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas, carcinoma do cólon e carcinoma da mama. 39

Além disso, prefere-se a utilização no tratamento de um tumor do sistema hematológico e do sistema imunitário, de preferência no tratamento de um tumor selecionado do grupo da leucemia mieloide aguda, da leucemia mieloide crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica. É possível ministrar os compostos revelados com a Fórmula I em ligação com outros agentes terapêuticos, inclusive anticancerígenos. Como empregue no presente contexto, o conceito "anticancerígeno" é relativo a qualquer agente que seja ministrado a um doente com cancro, no intuito de tratar esse cancro. 0 tratamento oncológico (anticancerígeno) definido no presente documento pode ser aplicado como terapia única ou abranger, adicionalmente ao composto de acordo com a invenção, a cirurgia convencional, ou a radioterapia ou a quimioterapia. Uma quimioterapia deste tipo pode compreender uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) agentes lesivos do ADN/ antiproliferativos/ antineoplásicos e combinações dos mesmos, como utilizados na oncologia médica, tais como alquilantes (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucil, bussulfano e nitroureias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, como as fluoropirimidinas, como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, hidroxiureia e gemcitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, como as adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, 40 daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina)/ agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides da vinca, tais como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxóides, como taxol e taxoter); inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposideo e teniposideo, amsacrina, topotecano, irinotecano e camptotecina) e agentes de diferenciação celular (por exemplo, ácido all-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida); (ii) agentes citostáticos, como os antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), agentes reguladores de redução do recetor do estrogénio (por exemplo, o fulvestrant), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas da LHRH ou agonistas da LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorrelina e buserrelina), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-redutase, como a finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão das células cancerígenas (por exemplo, os inibidores da metaloproteinase, como o marimastato, e os inibidores da função do recetor do ativador do plasminogénio urocinase; (iv) os inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, estes inibidores abrangem os anticorpos do fator de crescimento, os anticorpos do recetor do fator 41 de crescimento (por exemplo, o anticorpo antierbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo antierbbl cetuximab [C225]), os inibidores da farnesiltransferase, os inibidores da tirosina cinase e os inibidores da serina/treonina cinase, por exemplo, os inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, os inibidores das tirosina cinases da família EGFR, como a N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolino-4-amina (Gefitinib, AZD1839), a N-(3-etinilfenil)-6,7-bis-(2-metoxietoxi)-quinazolino-4-amina (Erlotinib, OSI-774) e a 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolino-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, os inibidores da família dos fatores de crescimento derivados das plaquetas e, por exemplo, os inibidores da família dos fatores de crescimento dos hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos, como os que inibem as ações do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo contra o fator de crescimento das células endoteliais vasculares bevacizumab [Avastin™], compostos como os revelados nos pedidos de patente internacionais publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e os compostos que atuam através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes lesivos dos vasos sanguíneos, como a combretastatina A4 e os compostos revelados nos pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; 42 (vii) terapias antísense, por exemplo, as dirigidas aos alvos anteriormente listados, como o ISIS 2503, um antísense anti-Ras; (viii) preparações de terapia genética, inclusive, por exemplo, preparações para substituir genes alterados, como o p53 alterado ou o BRCA1 ou o BRCA2 alterado, preparações de GDEPT (gene-directed enzyme prodrug therapy = terapia profarmacológica enzimática dirigida a genes), as que utilizam as citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, assim como preparações para aumentar a tolerância dos doentes à quimioterapia ou à radioterapia, como a terapia genética de multirresistência (multidrug resistance gene therapy); e (ix) preparações imunoterapêuticas, inclusive, por exemplo, preparações ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais dos doentes, como a transfecção com citocinas, como a interleucina 2, a interleucina 4 ou o fator estimulante das colónias de granulócitos-macrófagos, preparações para reduzir a anergia das células T, preparações com a utilização de células imunitárias transfectadas, como as células dendriticas transfectadas com citocina, preparações com a utilização de linhas celulares tumorais transfectadas com citocina e preparações com a utilização de anticorpos anti-idiotipicos.

Preferencial mas não exclusivamente, combina-se os medicamentos que se encontram na seguinte Tabela 1 com os compostos com a Fórmula I. 43

Tabela 1. Al quilantes ciclofosfamida bussulfano ifosfamida melfalano hexametilme1amina tiotepa clorambucil dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina Agentes de platina cisplatina oxaliplatina espiroplatina carboxiftalatoplatina tetraplatina ormiplatina iproplatina carboplatina ZD-0473 (AnorMED) lobaplatina (Aetema) satraplatina (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos azacitidina gemcitabina capecitabina 5- fluorouracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6- mercaptopurina 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexatos tomudex trimetrexatos desoxicoformicina 44 fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiureia decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho) Inibidores da topoisomerase amsacrina epirrubicina etoposideo teniposideo ou mitoxantrona irinotecano (CPT-11) 7-etil-lO-hidroxicamptotecina topotecano dexrazoxanet (TopoTarget) pixantrona (Novuspharma) análogo da rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) rubitecano (SuperGen) mesilato de exatecano (Daiichi) quinamed (ChemGenex) gimatecan (Sigma-Tau) diflomotecan (Beaufour-Ipsen) TAS-10 3 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos antitumorais dactinomicina (actinomicina D) doxorrubicina (adriamicina) desoxirrubicina valrubicina daunorrubicina (daunomicina) epirrubicina terarrubicina idarrubicina rubidazona plicamycinp porfiromicina cianomorfolinodoxorrubicina mitoxantrona (novantrona) amonafida azonafida antrapirazol 45 oxantrazol losoxantrona sulfato de bleomicina (blenoxano) ácido bleomicínico bleomicina A bleomicina B mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Agentes antimitóticos paclitaxel docetaxel colquicina vinblastina vincristina vinorelbina vindesina dolastatina 10 (NCI) rizoxina (Fujisawa) mivobulina (Warner-Lambert) cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) criptoficina 52 (Eli Lilly) vinflunina (Fabre) auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) combretastatina A4 (BMS) iso-homo-halicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-paclitaxel (Enzon) AZ 10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) 46

Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inibidores da aromatase aminoglutetimida letrozol anastrazol formestano exemestano atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) Inibidores da timidilato sintase Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albumina + 32P (Isotope Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) mafosfamida (Baxter International) apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) 06-benzilguanina (Paligent) Inibidores da farnesil-transferase arglabina (NuOncology Labs) ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) tipifarnib (Johnson & Johnson) álcool perililico (DOR BioPharma) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) tri-hidrocloreto de zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores da histona acetiltransferase tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipéptido (Fujisawa) 47

Inibidores da metaloproteinase Inibidores da ribonucleósido redutase neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) maltolato de gálio (Titan) triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) tezacitabina (Aventis) didox (Molecules for Health) Agonistas/ antagonistas do TNF-alfa virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) Agonistas do recetor do ácido retinóico fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (ligando) alitretinoina (ligando) Imunomoduladores interferão Oncophage (Antigenics) GMK (Progénies) vacina para o adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacinas Synchrovax (CTL Immuno) vacina para o melanoma (CTL Immuno) vacina p21-RAS (GemVax) terapia com dexosom (Anosys) Pentrix (Australian Câncer Technology) JSF-154 (Tragen) vacina contra o cancro (Intercell) norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progénies) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonais e anti-hormonais estrogénios estrogénios conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol caproato de hidroxiprogesterona medroxiprogesterona 48 testosterona propionato de testosterona fluoximesterona metiltestosterona dietilestilbestrol megestrol tamoxifeno toremofina dexametasona prednisona metilprednisolona prednisolona aminoglutetímida leuprolida goserelina leuprorrelina bicalutamida flutamida octreotida nilutamida mitotano P-04 (Novogen) 2-metoxiestradiol (EntreMed) arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes fotodinâmicos talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) motexafinagadolínio (Pharmacyclics) Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) lutécio-texafirina (Pharmacyclics) hipericina Inibidores da tirosina cinase imatinib (Novartis) leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) erlotinib (Oncogene Science) canertinib (Pfizer) esqualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) 49 CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) fenoxodiol 0 trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inibidor CCK-A, Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista do AMP cíclico, Ribapharm) Alvocidib (inibidor CDK, Aventis) CV-247 (inibidor COX-2, Ivy Medicai) P54 (inibidor COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulante CYP450, Bavarian Nordic) GCS-100 (antagonista de gal3, GlycoGenesys) imunogénio G17DT (inibidor da gastrina, Aphton) efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inibidor da heparanase, Progen) tesmilifeno (antagonista da histamina, YM BioSciences) histamina (agonista do recetor da histamina H2, Maxim) tiazofurina (inibidor da IMPDH, Ribapharm) cilengitida (antagonista da integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista da IL-1, Sanofi-Synthelabo) CCI-779 (inibidor da mTOR cinase, Wyeth) Exisulind (inibidor da PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inibidor da PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inibidor GART, Pfizer) WX-UK1 (inibidor do ativador do plasminogénio, Wilex) PBI-1402 (estimulante dos PMN, ProMetic 50 LifeSciences) bortezomib (inibidor do proteassoma, Millennium) SRL-172 (estimulante das células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor da gutationa-S transferase, Telik) PT-100 (agonista do fator de crescimento, Point Therapeutics) midostaurina (inibidor da PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante das PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor de apoptose, ChemGenex) BCX-1777 (inibidor da PNP, BioCryst) Ranpirnase (estimulante da ribonuclease, Alfacell) galarubicina (inibidor da síntese do ARN, Dong-A) tirapazamina (redutor, SRI International) N-acetilcisteína (redutor, Zambon) R-flurbiprofeno (inibidor da NF-kappaB, Encore) 3CPA (inibidor da NF-kappaB, Active Biotech) Seocalcitol (agonista do recetor da vitamina D, Leo) 131-I-TM601 (antagonista de ADN, TransMolecular) Eflornitina (inibidor da ODC, ILEX Oncology) Ácido minodrónico (inibidor dos osteoclastos, Yamanouchi) indisulam (estimulante do p53, Eisai) aplidina (inibidor de PPT, PharmaMar) rituximabe (anticorpos CD20, Genentech) Gemtuzumabe (anticorpos CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (reforçador de hematopoese, Pharmagenesis) Immunol™ (colutório de triclosano, Endo) triacetiluridina (profármaco de uridina, Wellstat) 51 SN-4071 (agente para sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (imunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de apoptose, Procyon) Doranidazol (promotor de apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ácido trans-retinóico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de apoptose, MAXIA), apomina (promotor de apoptose, ILEX Oncology) urocidina (promotor de apoptose Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptose, La Roche) brostalicina (promotor de apoptose, Pharmacia) AI quilantes ciclofosfamida bussulfano ifosfamida melfalano hexametilmelamina tiotepa clorambucil dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina Agentes de platina cisplatina oxaliplatina espiroplatina carboxiftalatoplatina tetraplatina ormiplatina iproplatina carboplatina ZD-0473 (AnorMED) lobaplatina (Aetema) 52 satraplatina (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos azacitidina gemcitabina capecitabina 5- fluorouracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6- mercaptopurina 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexatos tomudex trimetrexatos desoxicoformicina fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiureia decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho) Inibidores da topoisomerase amsacrina epirrubicina etoposídeo teniposideo ou mitoxantrona irinotecano (CPT-11) 7-etil-lO-hidroxicamptotecina topotecano dexrazoxanet (TopoTarget) pixantrona (Novuspharma) análogo da rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) rubitecano (SuperGen) mesilato de exatecano (Daiichi) quinamed (ChemGenex) gimatecano (Sigma-Tau) diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-10 3 (Taiho) elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) 53 BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos antitumorais dactinomicina (actinomicina D) doxorrubicina (adriamicina) desoxirrubicina valrubicina daunorrubicina (daunomicina) epirrubicina terarrubicina idarrubicina rubidazona plicamycinp porfiromicina cianomorfolinodoxorrubicina mitoxantrona (novantrona) amonafida azonafida antrapirazol oxantrazol losoxantrona sulfato de bleomicina (blenoxano) ácido bleomicínico bleomicina A bleomicina B mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Agentes antimitóticos paclitaxel docetaxel colquicina vinblastina vincristina vinorelbina vindesina dolastatina 10 (NCI) rizoxina (Fujisawa) mivobulina (Warner-Lambert) cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) criptoficina 52 (Eli Lilly) vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) 54 BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) combretastatina A4 (BMS) iso-homo-halicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-paclitaxel (Enzon) AZ 10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-Prodrug (OXiGENE) dolastatina-10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inibidores da aromatase aminoglutetímida letrozol anastrazol formestano exemestano atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi) Inibidores da timidilato sintase pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albumina + 32P (Isotope Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) mafosfamida (Baxter International) apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) 06-benzilguanina (Paligent) Inibidores da arglabina (NuOncology Labs) 55 farnesil-transferase ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) tipifarnib (Johnson & Johnson) álcool perililico (DOR BioPharma) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) tri-hidrocloreto de Zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores da histona acetiltransferase tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipéptido (Fujisawa) Inibidores da metaloproteinase Inibidores da ribonucleósido redutase neovastat (Aeterna Laboratories) marimastat (British Biotech) maltolato de gálio (Titan) triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health) Agonistas/ antagonistas do TNF-alfa virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi) Agonistas do recetor do ácido retinóico fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (ligando) alitretinoina (ligando) Imunomo du1ado re s interferão Oncophage (Antigenics) GMK (Progénies) vacina para o adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacinas Synchrovax (CTL Immuno) vacina para o melanoma (CTL Immuno) vacina do p21-RAS (GemVax) 56 terapia com dexosom (Anosys) Pentrix (Australian Câncer Technology) JSF-154 (Tragen) vacina contra o cancro (Intercell) norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progénies) !3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonais e anti-hormonais estrogénios estrogénios conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol caproato de hidroxiprogesterona medroxiprogesterona testosterona propionato de testosterona fluoximesterona metiltestosterona dietilestilbestrol megestrol tamoxifeno toremofina dexametasona prednisona metilprednisolona prednisolona aminoglutetímida leuprolida goserelina leuporelina bicalutamida flutamida octreotida nilutamida mitotano P-04 (Novogen) 2-metoxiestradiol (EntreMed) arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes fotodinâmicos talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) motexafinagadolínio (Pharmacyclics) Pd-bacteriofeoforbida (Yeda) lutécio-texafirina (Pharmacyclics) hipericina 57

Inibidores da tirosina cinase imatinib (Novartis) leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) erlotinib (Oncogene Science) canertinib (Pfizer) esqualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) fenoxodiol 0 trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inibidor da CCK-A, Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista do AMP cíclico, Ribapharm) alvocidib (inibidor da CDK, Aventis) CV-247 (inibidor da COX-2, Ivy Medicai) P54 (inibidor da COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulante do CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista de gal3, GlycoGenesys) G17DT-imunogénio (inibidor da gastrina, Aphton) Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inibidor da heparanase, Progen) tesmilifeno (antagonista da histamina, YM BioSciences) histamina (agonista do recetor da 58 histamina H2, tiazofurina Maxim) (inibidor da IMPDH, Ribapharm) cilengitida (antagonista da integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista da \—1 1 Gl 1—1 Sanofi- Synthelabo) CCI-779 (inibidor da mTOR cinase,

Wyeth) exisulind (inibidor da PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inibidor da PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inibidor GART, Pfizer) WX-UK1 (inibidor do ativador do plasminogénio, Wilex) PBI-1402 (estimulante dos PMN, ProMetic LifeSciences) bortezomib (inibidor do proteassoma, Millennium) SRL-172 (estimulante das células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor da glutationa-S transferase, Telik) PT-100 (agonista do fator de crescimento, Point Therapeutics) midostaurina (inibidor das PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante das PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor de apoptose, ChemGenex) BCX-1777 (inibidor da PNP, BioCryst) Ranpirnase (estimulante da ribonuclease, Alfacell) galarubicina (inibidor da síntese do ARN, Dong-A) tirapazamina (redutor, SRI International) N-acetilcisteína (redutor, Zambon) R-flurbiprofeno (inibidor da NF-kappaB, Encore) 3CPA (inibidor da NF-kappaB, Active Biotech) Seocalcitol (agonista do recetor da vitamina D, Leo) 59 131-Ι-ΤΜ601 (antagonista de ADN, TransMolecular) eflornitina (inibidor da ODC, ILEX Oncology) ácido minodrónico (inibidor dos osteoclastos, Yamanouchi) indisulam (estimulante do p53, Eisai) aplidina (inibidor de PPT, PharmaMar) rituximab (anticorpo CD20, Genentech) gemtuzumab (anticorpo CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (reforçador de hematopoese, Pharmagenesis) Immunol™ (colutório de triclosano, Endo) triacetiluridina (profármaco de uridina, Wellstat) SN-4071 (agente para o sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (imunotoxina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de apoptose, Procyon) doranidazol (promotor de apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ácido trans-retinóico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor de apoptose, MAXIA) apomina (promotor de apoptose, ILEX Oncology) urocidina (promotor de apoptose, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptose, La Roche) brostalicina (promotor de apoptose, Pharmacia)

Consegue-se um tratamento conjunto deste tipo com uma dosagem em simultâneo, consecutiva ou separada dos diferentes componentes do tratamento. Estes produtos de combinação utilizam os compostos de acordo com a invenção. 60

ENSAIOS

Os compostos com a Fórmula I, descritos nos Exemplos, foram testados nos ensaios abaixo descritos, e descobriu-se que apresentam uma ação inibidora das cinases. Conhece-se outros ensaios a partir da literatura e os mesmos puderam ser facilmente realizados pelo especialista (ver, por exemplo, Dhanabal et al., "Câncer Res." 59: 189 - 197; Xin et al., "J. Biol. Chem." 274: 9.116 - 9.121; Sheu et al., "Anticancer Res." 18: 4.435 - 4.441; Ausprunk et al., "Dev. Biol." 38: 237 - 248; Gimbrone et al., "J. Natl. Câncer

Inst." 52: 413 - 427; Nicosia et al., "In Vitro" 18: 538 -549) .

Medição da atividade da Met cinase A Met cinase é expressa de acordo com as instruções do fabricante (Met, active, Upstate, n.° de catálogo. 14-526), com vista à produção proteica em células de inseto (Sf21; S. frugiperda), e com posterior purificação por cromatografia de afinidade, como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" num vetor de expressão de baculovirus.

No intuito de medir a atividade da cinase, é possível recorrer a diferentes sistemas de medição que se encontram à disposição. No processo de cintilação por proximidade (Sorg et al. , "J. of. Biomolecular Screening", 2002, 7, 11 - 19), no processo de FlashPlate ou no teste de ligação de filtro, mede-se a fosforilação radioativa de uma proteína ou de um péptido como substrato com ATP marcado com radioatividade (32P-ATP, 33P-ATP) . No caso de estar presente um composto inibidor, não se deteta sinal radioativo ou este é apenas diminuto. Além disso, é possível recorrer às tecnologias de Homogeneous Tlme-resolved Fluorescence 61

Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) e de polarização de fluorescência (FP) como processos de ensaio (Sills et al., "J. of Biomolecular Screening", 2002, 191 - 214).

Outros processos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos fosfoespecificos (AC fosfo). O anticorpo fosfo liga apenas o substrato fosforilado. Consegue-se detetar esta ligação com um segundo anticorpo conjugado com peroxidase, através de quimioluminescência (Ross et al., 2002, "Biochem. J.").

Processo de Flashplate (Met cinase):

Como placas de teste, faz-se uso de placas de microtitulo FlashplateR de 96 poços da empresa Perkin Eimer (N.° de cat. SMP200) . Na placa de ensaio, pipetiza-se os componentes da reação da cinase abaixo descrita.

Incuba-se a Met cinase e o substrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) com 33P-ATP marcado com radioatividade, na ausência e na presença de substâncias de teste, num volume total de 100 pL, à temperatura ambiente durante 3 horas. Interrompe-se a reação com 150 pL de uma solução de EDTA 60 mM. Após a incubação durante mais 30 min à temperatura ambiente, aspira-se os resíduos e lava-se os poços três vezes com 200 pL de cada vez de solução de NaCl a 0,9%. Realiza-se a medição da radioatividade ligada por meio de um medidor de cintilação (Topcount NXT, da Perkin-Elmer).

Como valor integral, utiliza-se a reação da cinase sem inibidor. Este deverá ser de cerca de 6.000 - 9.000 cpm. Como valor em branco farmacológico, utiliza-se a estaurosporina numa concentração final de 0,1 mM. 62

Determina-se os valores de inibição (IC50) com a utilização do programa RS1_MTS ().

Condições da reação da cinase por poço: 30 pL de tampão de ensaio 10 pL de substância a ser testada no tampão de ensaio com DMSO a 10% 10 pL de ATP (concentração final de 1 pM a frio, 0,35 pCi de 13P-ATP) 50 pL da mistura de Met cinase/substrato em tampão de ensaio; (10 ng de enzima/poço, 50 ng de pAGLT/poço)

Soluções utilizadas:

Tampão de ensaio:

HEPES 50 mM

Cloreto de magnésio 3 mM Ortovanadato de sódio 3 pM Cloreto manganoso 3 mM Ditiotreitol (DTT) 1 mM pH =7,5 (a ajustar com hidróxido de sódio)

Solução de paragem:

Titriplex III (EDTA) 60 mM 33P-ATP: Perkin-Elmer;

Met cinase: Upstate, n.° de cat. 14-526, volume 1 pg/10 pL; atividade esp. 954 U/mg; 63 poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma n.° de cat. P1152

Anterior e posteriormente, todas as temperaturas encontram-se indicadas em °C. Nos exemplos que se seguem, "acabamento usual" significa: adiciona-se, caso necessário, água, ajusta-se, caso necessário e consoante a constituição do produto final, para valores de pH entre 2 e 10, extrai-se com acetato de etilo ou diclorometano, separa-se, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia em gel silicioso e/ou por cristalização. Valores Rf em gel silicioso; agente de controlo da fluidez: acetato de etilo/metanol 9 : 1.

Espectrometria de massa (MS) : EI (ionização por impacto eletrónico) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.

Tempo de reação TR [min]: Determinação através de HPLC

Coluna: ChromolithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)

Eluentes:

Eluente A: NaH2PC>4 aquoso 0,1 M Eluente B: acetonitrilo + água a 10% Débito: 4 mL/min Gradiente: 64 0 min 1% Β 1 min 1% Β 7 min 99% Β 8 min 99% Β

Comprimento de onda (deteção): 220 nm Exemplo 1

Produz-se a 1-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-[1,3, 4]-t iadiazin-3-ilmetil ] -f enil} -3- (l-metilpirrolidin-3-ilmetil)-ureia ("Al") de acordo com o esquema que se segue

65 a)

Se as haloacetofenonas necessárias não estiverem disponíveis no mercado, será possível produzi-las em analogia com as seguintes instruções de síntese:

Num balão de três entradas de 250 mL provido de agitador magnético, arrefecedor, termómetro, ampola de bromo com compensação de pressão e tubo de cloreto de cálcio, dissolve-se 5,57 g de 3,4-dimetoxiacetofenona em 60 mL de éter dietílico e 30 mL de 1,4-dioxano, e junta-se por gotas à TA 1,54 mL de bromo sob agitação, originando-se logo passado pouco tempo um precipitado. Procede-se a pós-agitação à TA durante 1 h, voltado o precipitado a dissolver-se, a temperatura aumenta em cerca de 3°C e origina-se uma solução transparente de cor amarela clara. Esta é deitada sobre gelo, é bem mexida e aspira-se o precipitado formado entre as fases. Lava-se com água e depois com um pouco de éter MTB e seca-se (=K1). Extrai-se a solução-mãe com éter MTB, seca-se, filtra-se e extrai-se até se obter o resíduo. Esfrega-se o resíduo com um pouco de éter MTB, aspira-se e seca-se (=K2). Purifica-se Kl e K2. Obtém-se 2'-bromo-4-cloro-acetofenona, F. 91 - 92°; rendimento: 5,88 g (76%). b) A uma solução de 25,65 g de ditiocarbonato de potássio-O-etilo em 24 mL de água, junta-se lentamente por gotas sob agitação 8,09 mL de hidróxido de hidrazínio e agita-se durante 6 h à temperatura ambiente. Deixa-se ficar durante 16 h à temperatura ambiente, adiciona-se depois 12 mL de água e extrai-se com éter. Seca-se as fases de éter reunidas, filtra-se e extrai-se até se obter o resíduo. 66

Obtém-se 16,4 g de éster de etilo do ácido hidrazinocarbotiónico. c)

Uma solução de 10,04 g de 2'-bromo-4-cloroacetofenona (43 mmoles) em 40 mL de acetonitrilo é misturada com 5,17 g de éster de etilo do ácido hidrazinocarbotiónico (43 mmoles) e agita-se durante 3 h à TA, formando-se gradualmente um precipitado. Aspira-se a mistura de reação, lava-se com um pouco de acetonitrilo e depois com éter e seca-se. Obtém-se 6,59 g (68%) de 5-(4-clorofenil)-3,6-di-hidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona. d) A uma solução de 4,00 g de 5-(4-clorofenil)-3,6-di-hidro-[ 1,3,4]-tiadiazin-2-ona em 80 mL de acetonitrilo, adiciona-se 4,19 g de brometo de 3-nitrobenzilo e 9,95 g de carbonato de potássio, e agita-se depois durante 2 h nos 80°. Deita-se em água, extrai-se 2 x com éter dietilico, seca-se, filtra-se e extrai-se até se obter o resíduo. Mistura-se o resíduo com um pouco de éter dietilico, cristaliza-se e seca-se na estufa de secagem no vácuo nos 50°C. Obtém-se 5,5 g (86%) de 5-(4-clorofenil)-3-(3- nitrobenzil)-3,6-di-hidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona. e)

Dissolve-se 5,47 g de 5-(4-clorofenil)-3-(3-nitrobenzil)-3,6-di-hidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona em 100 mL de THF e adiciona-se em seguida 1,3 g de RaNi. Em seguida, introduz-se hidrogénio até se deixar de detetar educto. Com vista ao acabamento final, o catalisador é separado por filtração, lava-se com THF e concentra-se o filtrado até ao estado seco e recristaliza-se a partir de diclorometano/éter 67 dietílico. Obtém-se 4,6 g (94%) de 3-(3-aminobenzil)-5-(4-clorofenil)-3,6-di-hidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona. f)

Num recipiente de multiagitadores, dissolve-se 200 mg (0,603 mmoles) de 3-(3-aminobenzil)-5-(4-clorofenil)-3,6-di-hidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona, 121 mg (0,603 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo e 50 pL de piridina (0,6 mmoles) em 2 mL de diclorometano e agita-se em seguida durante 40 min à temperatura ambiente. Depois, adiciona-se uma solução de 104 mg (0,904 mmoles) de C-(l-metil-pirrolidin-3-il)-metilamina e 230 pL de diisopropiletilamina em 1 mL de diclorometano, e agita-se a mistura de reação durante 16 h à temperatura ambiente. Com vista ao acabamento final, dilui-se com 20 mL de diclorometano, lava-se a fase org. com 10 mL de NaOH 1 N, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se no evaporador rotativo até ao estado seco. Realiza-se a purificação por cromatografia (cerca de 10 g de gel silicioso Si 60, 25 - 40 pm, gradiente (diclorometano/metanol) : 30 min 10 - 60% de MeOH/15 mL/min). Extrai-se as frações de produto até se obter o resíduo e cristaliza-se a partir de diclorometano/éter dietílico. Rendimento: 67 mg (24%) ("Al") , F. 105 - 107 0; TR 4,45 min; 1H NMR (250 MHz, DMSO-de) δ 8.453 (S, 1H), 7.859 (D, 2H) , 7.550 ( D, 2H), 7.406 (S, 1H), 7.308 (D, 1H) , 7.180 (T, 1H) , 6.872 ( D, 1H), 6.203 (T, 1H), 4.976 (S, 2H) , 4.331 (S, 2H) , 3.053 ( T, 2H), 2.493 (M, 2H), 2.422 (Μ, 2H) , 2.238 (M, 2H) , 2.238 ( S, 3H), 1.862 (M, 1H), 1.408 (Μ, 1H) # 68

De forma análoga, produz-se os compostos que se seguem

Estrutura F. ["G]i th [mm] "A3" Η Η I CÍA^ k 178-180; 4,59 1H NMR (250 MHz, DMSG-dp δ 9.8S2 (S.1H), 8.937 (S, 1H), 7,862 (D, 2H), 7.S61 (D, 2H). 7.397 {S, 1H). 7.358 (D, 1H), 7,185 (T, 1H), 6.877 {D, 1H). 8,595 (T, 1H), 4.977 (S, 2H), 4.345 (S, 2H), 3.174 (T,2H), 3.101 (Μ. 6H), 1.813 (Μ, 2H), 1.206 (T, 6H) "A4” (vCOOJU CI^Y «Η 143-144; 4,96 fH NMR (250 MHz, DMSO-ci6) δ 8.583(6. 1H). 7.846 (D, 2H),7.542 (D, 2H), 7.380 (S. 1H), 7.239 (D, 1H). 7.173 (T, 1H). 8.362 (D, 1H), 6.124 (DD. 1H), 4.96S (S. 2H), 4.741 (D. 1H), 4.321 (S, 2H), 3.659 (Μ, 1H). 3.114 {DD, 1H). 2.931 (DD, 1H), 1.043 (D, 3H) "A5” rsY° n ° ct-YY 188-189:4,83 “Ag" rV° i Η H i OH cr 143-144:4,96 ”A10” S O >ív yV yk Jk YL. y^"N. fY 152-154 "A1 r fnr n n 128-130 69

Exemplo 2

Produz-se a N-{3- [5- (4-clorofenil) -2-oxo-6ff- [1,3, 4] -tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-N'-(2-dimetilamino-etil)-oxalamida ("A7") de acordo com o esquena que se segue

Dissolve-se 400 mg (1.205 mmoles) de 3-(3-aminobenzil)-5-(4-clorofenil)-3,6-di-hidro-[1,3,4]-tiadiazin-2-ona (do Exemplo le) e 126 pL (1.567 mmoles) de piridina num recipiente de multiagitadores de 8 mL em 5 mL de diclorometano, e adiciona-se depois à TA 147 pL (1.325 mmoles) de formiato de etilcloroformilo. Depois de terminada a adição, agita-se ainda durante mais 15 min. Com vista ao acabamento final, dilui-se a mistura de reação com 2 0 mL de diclorometano e depois com 10 mL de HC1 aquoso 1 N, seca-se com Na2SC>4 e concentra-se no evaporador rotativo até ao estado seco. Cristaliza-se o resíduo a partir de metanol/éter dietílico. Rendimento de 445 mg (85%) de éster de etilo do ácido N-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]-tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-oxalamínico ("A9"), TR de 5,68. 70 2.2

Dissolve-se 400 mg (0.926 mmoles) de éster de etilo do ácido N-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]-tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-oxalamínico em 4 mL de metanol e adiciona-se, depois, 47 mg (1.111 mmoles) de LiOH x H20. Agita-se a mistura de reação durante 30 min à TA. Com vista ao acabamento final, dilui-se a mistura de reação com 30 mL de diclorometano e lava-se depois com 10 mL de HC1 aquoso 1 N. Neste caso, ocorre a precipitação do produto na ampola de decantação. Aspira-se o precipitado, esfrega-se com éter dietilico e seca-se na estufa de secagem nos 50°C. Rendimento de 319 mg (85%) do ácido N-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H- [1,3,4]-tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-oxalamínico ("A8"), TR de 4,27. 2.3

Num recipiente de multiagitadores de 8 mL, dissolve-se 120 mg (0.297 mmoles) do ácido N-{ 3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6íí- [1.3.4] -tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-oxalamínico, 27 mg (0.3 mmoles) de N, N-dimetiletanodiamina, 115 mg de EDCI (0.6 mmoles), 41 mg (0.3 mmoles) de hidroxibenzotriazol e 61 mg (0.6 mmoles) de N-metilmorf olina em 1 mL de dimetilformamida, e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Purifica-se a mistura de reação através de RP-HPLC (acetonitrilo/H20/TFA a 0,1%: gradiente 1 - 60% B) .

Rendimento: 45 mg (32%) de N-{ 3-[ 5-(4-clorof enil)-2-oxo-6fí- [1.3.4] -tiadiazin-3-ilmetil]-fenilj-N'-(2-dimetilamino-etil)-oxalamida (trifluoroacetato) ("A7"). 71

Exemplo 3

Através da transformação de

Cf condições com cloreto de metilsulfonilo, obtém-se, sob padrão, o composto "AI3" (Exemplo comparativo)

De forma análoga, obtém-se o composto "AI4"

WA13* . 72

Dados farmacológicos

Inibição da Met cinase

Tabela 1

Composto n.0 IC50 (enzima) \—1 < A "A3 " A "A4 " A "A5 " A "A10" A IC50: 10 nM - 1 μΜ = A 1 μΜ - 10 μΜ = B > 10 mM = C

Os exemplos que se seguem são relativos a medicamentos: Exemplo A: Ampolas injetáveis

Ajusta-se uma solução de 100 g de uma substância ativa com a Fórmula I e de 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 L de água destilada duas vezes com ácido clorídrico 2 N, para um pH de 6,5, filtra-se de forma estéril, deita-se em ampolas injetáveis, liofiliza-se sob condições estéreis e fecha-se de forma estéril. Cada ampola injetável contém 5 mg de substância ativa.

Exemplo B: Supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância ativa com a Fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1.400 g de manteiga de cacau, verte-se para moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg da substância ativa. 73

Exemplo C: Solução

Prepara-se uma solução de 1 g de uma substância ativa com a Fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 · 2H20, 28,48 g de Na2HP04 · 12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 mL de água destilada duas vezes. Ajusta-se o valor de pH para 6,8, enche-se até 1 L e esteriliza-se por irradiação. É possível utilizar esta solução na forma de gotas oftálmicas.

Exemplo D: Pomada

Mistura-se 500 mg de uma substância ativa com a Fórmula I com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.

Exemplo E: Comprimidos

Uma mistura de 1 kg da substância ativa com a Fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é comprimida de forma usual em comprimidos, passando cada comprimido a conter 10 mg da substância ativa.

Exemplo F: Drageias

Em analogia com o Exemplo E, comprime-se comprimidos, os quais são cobertos em seguida de forma usual com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, adraganta e corante.

Exemplo G: Cápsulas

Deita-se 2 kg da substância ativa com a Fórmula I de forma usual em cápsulas de gelatina dura, passando cada cápsula a conter 20 mg da substância ativa.

Exemplo H: Ampolas

Uma solução de 1 kg da substância ativa com a Fórmula I em 60 L de água destilada duas vezes é filtrada de forma estéril, é deitada em ampolas, é liofilizada sob condições estéreis e fecha-se de forma estéril. Cada ampola contém 10 mg da substância ativa.

Lisboa, 28 de Outubro de 2011

Claims (20)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Os compostos com a Fórmula I

em que R1 significa Η, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, S02A, N02, NH2, NHA, NAA', S02NH2, S02NHA, S02NAA', CONH2, CONHA, CONAA' , NACOA' , NAS02A' , COOH, COOA ou CN, R2 significa H, NHCOCONA(CH2) nR3, OCONA(CH2) nR3, CONH (CH2) nR3, ou :NAS02 (CH2) nR3, B significa NHCOCONH (CH2) nR3, NHCOCOO (CH2) nR3, OCONH (CH2) nR3, NHCONH (CH2 ) nR3, NACONH (CH2) nR3, S02NH (CH2) nR3, S02NA(CH2) nR3 NHS02 (CH2) nR3 significa alqui Het ou alquilo dissubstituído, por R4, com 1 · - 8 átomos de C Q esta em falta ou de C, R3 significa R1, monossubstituído, tetrassubstituído cicloalquilo com 3 eno com 1-4 átomos não substituído ou trissubstituído ou 6 átomos de C, ou 2 R4 significa A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, S02A, N02, NH2, NHA, NAA', S02NH2, S02NHA, S02NAA', CONH2, CONHA, CONAA' , NACOA' , NAS02A' , COOH, COOA ou CN, Het significa um heterociclo saturado monocíclico ou biciclico com 1 a 4 átomos de N, de O e/ou de S, que pode estar não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por R4, CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =0 (oxigénio carbonílico), A, A' significam, por sua vez independentemente um do outro, alquilo não ramificado ou ramificado, com 1-10 átomos de C, podendo 1-7 átomos de H estar substituído(s) por F, Cl e/ou Br, cicloalquilo com 3 -8 átomos de C ou cicloalquilalquileno com 4-10 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1, 2 ou 3, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de aplicação em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

2. Os compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 significa Hal, OH ou CN, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações. 3

3. Os compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que B significa NHCOCONH (CH2) nR3, NHCOCOO (CH2) nR3, NHCONH (CH2) nR3 ou NHS02 (CH2) nR3, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

4. Os compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-3, em que Q significa CH2, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

Os compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 4, em que R3 significa H, Het ou alquilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído ou tetrassubstituído por R4, com 1 - 6 átomos de C, ou cicloalquilo com 3-8 átomos de C, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

6. Os compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-5, em que 4 R4 significa OH, NH2, NHA ou NAA' , e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

7. Os compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-6, em que A, A' significam, independentemente um do outro, alquilo não ramificado ou ramificado com 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H pode(m) estar substituído(s) por F e/ou cloro, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

8. Os compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-7, em que Het significa um heterociclo saturado monocíclico com 1 a 2 átomos de N e/ou de 0, que pode estar não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por A, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

9. Os compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-8, em que 5 R1 significa Hal, OH ou CN, R2 significa H, B significa NHCOCONH (CH2) nR3, NHCOCOO (CH2) nR3, NHCONH (CH2) nR3 ou NHS02 (CH2) nR3, Q significa CH2, R3 significa H, Het ou alquilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído, trissubstituido ou tetrassubstituído por R4, com 1-6 átomos de C, ou cicloalquilo com 3-8 átomos de C, R4 significa OH, NH2, NHA ou NAA', A, A' significam, por sua vez independentemente um do outro, alquilo não ramificado ou ramificado, com 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H pode (m) estar substituído(s) por F e/ou cloro, Het significa um heterociclo saturado monocíclico com 1 a 2 átomos de N e/ou de 0, que pode estar não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por A, Hal significa F, Cl, Br ou I, n significa 0, 1, 2 ou 3, e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

10. Os compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados do grupo

7

e os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações.

11. Processo para a produção dos compostos com a Fórmula I de acordo com as reivindicações 1 - 10, e dos seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros de aplicação em farmácia, caracterizado por a) se transformar um composto com a Fórmula Ia

ta em que B significa NH2, e R1, R2 e Q têm os significados dados na reivindicação 1, num composto com a Fórmula I, em que B significa NHCONH (CH2) nR3, ao transformar-se um composto com a Fórmula la com um reagente de ligação selecionado do grupo a) cloroformiato de isoproilideno, b) cloroformiato de p-nitrofenilo, c) difosgénio, d) trifosgénio, e com um composto com a Fórmula II H2N(CH2)nR3 II em que n e R3 têm os significados dados na reivindicação 1, 9 ou b) se acilar ou se sulfonilar um composto com a Fórmula la e/ou se transformar uma base ou um ácido com a Fórmula I num dos seus sais.

12. Medicamento, contendo pelo menos um composto com a Fórmula I de acordo com a reivindicação 1-10 e/ou os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, assim como eventualmente substâncias de suporte e/ou substâncias auxiliares.

13. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 - 10, e dos seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças, sendo a doença a ser tratada um tumor sólido.

14. Utili zação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o tumor sólido provir do grupo dos tumores do epitélio escamoso queratinizado, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e do pescoço, do esófago, do colo do útero, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, o trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou do pulmão. 10

15. Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o tumor sólido provir do grupo leucemia monocitica, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas e carcinoma da mama.

16. Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o tumor sólido provir do grupo adenocarcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, cancro do pâncreas, glioblastomas, carcinoma do cólon e carcinoma da mama.

17. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1 - 10, e dos seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros de aplicação em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, na produção de um medicamento para o tratamento de doenças, sendo a doença a ser tratada um tumor do sistema hematológico e do sistema imunitário.

18. Utili zação de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por o tumor provir do grupo da leucemia mieloide aguda, da leucemia mieloide crónica, da leucemia linfática aguda e/ou da leucemia linfática crónica.

19. Medicamento contendo pelo menos um composto com a Fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, e/ou os seus solvatos e estereoisómeros de aplicação em farmácia, inclusive as respetivas misturas em todas as relações, e pelo menos outra substância ativa farmacológica. 11

20. Conjunto {kit), composto por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, e/ou dos seus solvatos, sais e estereoisómeros de utilização em farmácia, inclusive das respetivas misturas em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outra substância ativa farmacológica. Lisboa, 28 de Outubro de 2011