ES2559427T3 - Derivados de azaindol - Google Patents

Abstract

Compuestos seleccionados del grupo**Tabla** así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de azaindol Antecedentes de la invencion

La invencion se baso en el objetivo de encontrar compuestos nuevos con propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden utilizarse para la produccion de farmacos.

La presente invencion se refiere a compuestos y al uso de compuestos, en los que desempena un papel la inhibicion, regulacion y/o modulacion de la transduccion de senales de cinasas, en particular de las tirosina cinasas y/o serina/treonina cinasas, ademas a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, as! como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades debidas a cinasa. La presente invencion se refiere en particular a compuestos y al uso de compuestos, en los que desempena un papel la inhibicion, regulacion y/o modulacion de la transduccion de senales de Met cinasa.

Uno de los mecanismos principales mediante los que se provoca la regulacion celular es mediante la transduccion de las senales extracelulares a traves de la membrana, que a su vez modulan rutas bioqulmicas en la celula. La fosforilacion de protelnas representa un proceso a traves del cual se propagan senales intracelulares de molecula a molecula, lo que finalmente da como resultado una respuesta celular. Estas cascadas de transduccion de senales estan altamente reguladas y a menudo se solapan, tal como se deduce de la existencia de muchas protelnas cinasas as! como de fosfatasas. La fosforilacion de protelnas aparece principalmente en los restos serina, treonina o tirosina, y por tanto las protelnas cinasas se clasificaron segun su especificidad del sitio de fosforilacion, es decir las serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Dado que la fosforilacion es un proceso tan extendido en las celulas y dado que los fenotipos celulares se ven influenciados en su mayor parte por la actividad de estas rutas, actualmente se asume que varios estados patologicos y/o enfermedades son atribuibles o bien a una activacion divergente o bien a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de cinasas. Por consiguiente, se presto una atencion considerable a la caracterizacion de estas protelnas y compuestos, que pueden modular su actividad (artlculo de revision, vease: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

El papel del receptor de tirosina cinasa, Met, en la oncogenesis humana, as! como la posibilidad de la inhibicion de la activacion de Met dependiente de HGF (hepatocycte growth factor, factor de crecimiento de hepatocitos) se describe por S. Berthou et al. en Oncogene, vol. 23, n.° 31, paginas 5387-5393 (2004). El inhibidor SUll274 descrito en ese documento, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente adecuado para la lucha contra el cancer. Otro inhibidor de Met cinasa para la terapia contra el cancer se describe por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. H. Hov et al. en Clinical Cancer Research vol. 10, 6686-6694 (2004) informan de un inhibidor de tirosina cinasa adicional para la lucha contra el cancer. El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, va dirigido contra el receptor de HGF, c-Met. Ademas se informa all! que HGF y Met contribuyen considerablemente al proceso maligno de diferentes formas de cancer, como por ejemplo mieloma multiple.

Por tanto es deseable la slntesis de pequenos compuestos que inhiben, regulan y/o modulan especlficamente la transduccion de senales de las tirosina cinasas y/o serina/treonina cinasas, en particular de la Met cinasa, y constituye un objetivo de la presente invencion.

Se encontro que los compuestos segun la invencion y sus sales tienen propiedades farmacologicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invencion se refiere a compuestos de formula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transduccion de senales de la Met cinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, as! como a procedimientos para su uso para el tratamiento de enfermedades y afecciones inducidas por Met cinasa, tales como angiogenesis, cancer, aparicion, crecimiento y propagacion de tumores, arteriosclerosis, enfermedades de los ojos, tales como degeneracion macular debida a la edad, neovascularizacion coroidal y retinopatla diabetica, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneracion, psoriasis, reestenosis, curacion de heridas, rechazo de un trasplante, enfermedades metabolicas y del sistema inmunitario, tambien enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sangulneos, a este respecto tambien inestabilidad y penetrabilidad (permeabilidad) y similares en mamlferos.

Pueden tratarse tumores solidos, en particular tumores de crecimiento rapido, con inhibidores de Met cinasa. A estos tumores solidos pertenecen la leucemia monocltica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfatico, de estomago, de laringe y pulmonar, entre los que se encuentra el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar de celulas pequenas.

La presente invencion va dirigida a procedimientos para la regulacion, modulacion o inhibicion de la Met cinasa para la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades en relacion con actividad Met cinasa no regulada o alterada. En

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particular, los compuestos de formula I tambien pueden utilizarse en el tratamiento de determinadas formas de cancer. Ademas, los compuestos de formula I pueden usarse para proporcionar en determinadas quimioterapias contra el cancer existentes efectos aditivos o sinergicos, y/o pueden usarse para restablecer la eficacia de determinadas irradiaciones y quimioterapias contra el cancer existentes.

Ademas, los compuestos de formula I pueden usarse para aislar y para estudiar la actividad o expresion de Met cinasa. Ademas, son adecuados en particular para el uso en procedimientos de diagnostico para enfermedades en relacion con actividad Met cinasa no regulada o alterada.

Puede mostrarse que los compuestos segun la invention presentan una action antiproliferativa in vivo en un modelo de tumor de xenotrasplante. Los compuestos segun la invencion se administran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamacion asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de un trasplante o dano neurologico debido a reparation tisular, etc. Los presentes compuestos son utiles para fines profilacticos o terapeuticos. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino “tratar” se utiliza para hacer referencia tanto a la prevention de enfermedades como al tratamiento de afecciones existentes. La prevencion de la proliferation se consigue mediante la administration de los compuestos segun la invencion antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para prevenir el crecimiento tumoral, prevenir el crecimiento metastasico, reducir las reestenosis asociadas con cirugla cardiovascular, etc. Como alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades persistentes mediante la estabilizacion o mejora de los slntomas cllnicos del paciente.

El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, especialmente seres humanos; animales roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son de interes para los ensayos experimentales, poniendo a disposition un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una celula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos segun la invencion puede determinarse in vitro mediante pruebas. Normalmente se combina un cultivo de la celula con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo suficiente para posibilitar que los agentes activos induzcan muerte celular o inhiban la migration, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden usarse celulas cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. Entonces se cuentan las celulas viables que quedan tras el tratamiento. La dosis varla en funcion del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido objetivo, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua, por lo general, hasta que existe una reduction considerable, por ejemplo una reduccion de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y puede continuar hasta que ya no se compruebe esencialmente la presencia de ninguna celula no deseada en el organismo.

Para la identification de una ruta de transmision de senales y para comprobar las interacciones entre diferentes rutas de transmision de senales, diferentes cientlficos desarrollaron modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgenicos (por ejemplo White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para la determination de determinadas etapas en la cascada de transmision de senales pueden utilizarse compuestos que interaccionan entre si para modular la senal (por ejemplo Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Los compuestos segun la invencion tambien pueden utilizarse como reactivos para someter a prueba las rutas de transmision de senales dependientes de cinasa en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades cllnicas mencionadas en esta solicitud.

La medicion de la actividad cinasa es una tecnica muy conocida para el experto. En la bibliografla se describen sistemas de prueba genericos para la determinacion de la actividad cinasa con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, paginas 333-338) o la protelna basica de la mielina (por ejemplo Campos-Gonzalez, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pagina 14535).

Para la identificacion de inhibidores de cinasa estan a disposicion diferentes sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo Flashplate se mide la fosforilacion radiactiva de una protelna o peptido como sustrato con gATP. En caso de existir una union inhibidora no puede comprobarse una senal radiactiva o puede comprobarse una senal radiactiva reducida. Ademas, como procedimientos de ensayo son utiles las tecnologlas de transferencia de energla por resonancia de fluorescencia con resolution en el tiempo homogenea (HTR-FRET) y de polarization de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Otros procedimientos de ensayo ELISA no radiactivos utilizan fosfo-anticuerpos (fosfo-Ac) especlficos. El fosfo-Ac se une solo al sustrato fosforilado. Esta union puede comprobarse con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa mediante quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

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Hay muchas enfermedades que estan asociadas a una desregulacion de la proliferacion celular y de la muerte celular (apoptosis). Las afecciones de interes incluyen las siguientes afecciones, pero no se limitan a las mismas. Los compuestos segun la invencion son utiles en el tratamiento de una serie de diferentes afecciones, en las que hay proliferacion y/o migracion de celulas del musculo liso y/o celulas inflamatorias en la capa de la Intima de un vaso, dando como resultado una circulacion limitada en este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas de la neolntima. Entre las enfermedades de trasplante-vasculares oclusivas de interes se encuentran la aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria tras trasplante, estenosis de trasplante venoso, reestenosis de protesis perianastomotica, reestenosis tras angioplastia o colocacion de endoprotesis y similares.

Estado de la tecnica

Otros derivados de azaindol se describen como inhibidores de cinasa en los documentos WO2004016609, WO1999020624, WO2004078756, WO2005062795, WO2005085244, W02005095400, WO2006004984,

W02006127587, WO2006017443, WO2006112828, WO2004032874, WO2007002433, WO2007002325,

WO2007007919, WO2007044779, WO2007067537, WO2007077949, US7282588, WO2007135398,

WO2007076320, WO2006114520, WO2008014249. Otros derivados heteroclclicos se describen en los siguientes documentos:

KOOLMAN H ET AL: “Syntheses of novel 2,3-diaryl-substituted 5-cyano-4-azaindoles exhibiting c-Met inhibition activity”, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 19, n.° 7, 1 de abril de 2009 (01/04/2009), paginas 1879-1882, XP025974880 ISSN: 0960-894X;

LU, BRUCE Z. ET AL: “A practical mild, one-pot, regiospecific synthesis of 2,3-disubstituted indoles via consecutive Sonogashira and Cacchi reactions” ORGANIC LETTERS, 8(15), 3271-3274 CODEN: ORLEF7; ISSN: 1523-7060, 2006, XP002564992 tabla 2; compuesto 8;

HARDY C R ET AL: “RING OPENING OR REARRANGEMENT VERSUS N-OXIDATION IN THE ACTION OF PERACIDS UPON PYRROLO[2,3-B]PYRIDINES, PYRROLO[2,3-B]PYRAZINES, AND TRIAZOLO[1,5-A]- AND TRIAZOLO[4,3-A]-PYRAZINE. SOME CHEMICAL AND SPECTROSCOPIC PROPERTIES OF THE TRIAZOLOPYRAZINES AND T” JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, CHEMICAL SOCIETY, LETCHWORTH; GB, n.° 2, 1 de enero de 1980 (01/01/1980), paginas 506-511, XP001107183 ISSN: 0300-922X compuesto 8;

COLDMAN M W G ET AL: “STRUCTURAL PROBLEMS IN THE INDOLE GROUP. PART V. SOME DERIVATIVES OF 2 : 3-DIPHENYLINDOLE” JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL SOCIETY, LETCHWORTH; GB, 1 de enero de 1954 (01/01/1954), paginas 4528-4532, XP008063336, ISSN: 0368-1769 pagina 4532, llnea 1;

WO 01/30774 A1 (AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND G.M.B.H., ALEMANIA) 3 de mayo de 2001 (03/05/2001) pagina 22, llnea 30;

UJJAINWALLA F ET AL: “Synthesis of 5-, 6- and 7-Azaindoles via Palladium-Catalyzed Heteroannulation of Internal Alkynes” TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 39, n.° 30, 23 de julio de 1998 (23/07/1998), paginas 5355-5358, XP004123231 ISSN: 0040-4039 tablas 1-3.

Sumario de la invencion

La invencion se refiere a compuestos individuales segun la reivindicacion 1 comprendidos por la formula I

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en la que

X1, X2,

X3, X4 significan en cada caso independientemente entre si CH o N,

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significando solo uno de los restos X1, X2, X3, X4 N,

R1 significa H, CN, Hal, Het2, A, COOH, COOA o CONH(CH2)mNA2,

R2 significa H, Het1 o Ar,

R3 significa H, (CH2)nAr o Het1,

siendo uno de los restos R2 o R3 t H,

R4 significa H, A, (CH2)nAr o Het2,

Het1 significa un heterociclo aromatico, con uno o dos nucleos, con de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estar sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, NH2 y/o NHCH2Ar,

Het2 significa un heterociclo saturado o insaturado, con un nucleo, con de 1 a 2 atomos de N y/o O, que puede estar sustituido una o dos veces con A,

Ar significa fenilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, OH, OA, CN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, CHO, COA, CHO, CONH2, CONHA, SO2NH2, SO2NHA, CONA2 y/o NHCOA,

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de C, en el que 1-7 atomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,

Hal significa F, Cl, Br o I,

m significa 1, 2, 3 o 4,

n significa 0, 1, 2, 3 o 4,

as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

El objeto de la solicitud se refiere a la definicion de las reivindicaciones; toda divulgacion que vaya mas alla del alcance de las reivindicaciones sirve solo para fines de informacion.

Por compuestos de formula I se entienden tambien los hidratos y solvatos de estos compuestos.

Tambien son objeto de la invencion las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros as! como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden fijaciones de moleculas de disolvente inertes a los compuestos, que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Solvatos son por ejemplo mono o dihidratos o alcoholatos.

La expresion “cantidad eficaz” significa la cantidad de un farmaco o un principio activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca o pretende, por ejemplo, un investigador o medico. Ademas la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente, que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: tratamiento curativo mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, de un cuadro cllnico, de un estado patologico, de una afeccion, de una alteration o de efectos secundarios o tambien la disminucion en la progresion de una enfermedad, de una afeccion o de una alteracion. La denomination “cantidad terapeuticamente eficaz” comprende tambien las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.

Tambien es objeto de la invencion el uso de mezclas de los compuestos segun la invencion, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la proportion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera especialmente preferible se trata a este respecto de mezclas de compuestos estereoisomericos.

Son objeto de la invencion los compuestos de formula I segun la revindication 1 y sus sales as! como un procedimiento para la production de compuestos de formula I as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, caracterizado porque

a) para la produccion de un compuesto de formula I, en la que R4 significa H, se hace reaccionar un compuesto de formula II

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con un compuesto de formula III

R3-L III

en la que R3 tiene el significado correspondiente al de la reivindicacion 1, y L significa un resto acido boronico o ester de acido boronico,

y a continuacion o al mismo tiempo se separa el grupo Boc,

b) para la production de un compuesto de formula I, en la que R4 significa H, se hace reaccionar un compuesto de formula IV

imagen3

significa H,

con un compuesto de formula V

R2-L V

en la que R2 tiene el significado correspondiente al de la reivindicacion 1, y L significa un resto acido boronico o ester de acido boronico,

c) para la produccion de un compuesto de formula I, en la que R4 significa H, se hace reaccionar un compuesto de formula VI

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en la que X1, X2, X3, X4 y R1 tienen los significados correspondientes a los de la reivindicacion 1,

con un compuesto de formula VII

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en la que R2 y R3 tienen los significados correspondientes a los de la reivindicacion 1,

y/o

se convierte una base o un acido de formula I en una de sus sales.

Anteriormente y a continuacion los restos X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la

formula I, siempre que no se indique expresamente lo contrario.

Para todos los restos, que aparecen multiples veces, sus significados son independientes entre si.

A significa alquilo, no esta ramificado (es lineal) o esta ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A significa preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, mas preferiblemente por ejemplo trifluorometilo.

A significa de manera especialmente preferible alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 atomos de C, en el que 17 atomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br.

A significa de manera muy especialmente preferible alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1- trifluoroetilo.

R1 significa preferiblemente CN, Hal o Het2, ademas H, A, COOH, COOA, CONH2, CONH(CH2)mNA2 o CONH(CH2)mHet2.

R2 significa preferiblemente Het1 o Ar, ademas H.

R3 significa preferiblemente (CH2)nAr o Het1, ademas H.

R4 significa preferiblemente H, ademas A, (CH2)nAr o Het2.

Ar significa por ejemplo fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o- , m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N- metilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, mo p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N- dimetilaminocarbonil)-fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(metilsulfonamido)-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)-fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, mas preferiblemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4- cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3- nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6- trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4- bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3- fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2,5-dimetil-4-clorofenilo.

Ar significa de manera especialmente preferible fenilo no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con Hal, A, OH, OA, CN, NO2 y/o SO2A.

Het1 significa, a pesar de sustituciones adicionales, por ejemplo 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-,

4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3-triazol-1 -, -4- o -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o

5- isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7- benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, mas preferiblemente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5- ilo o dibenzofuranilo.

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Het1 significa de manera especialmente preferible tiazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo o pirrolo[2,3-b]piridinilo, pudiendo estar los heterociclos tambien sustituidos una, dos o tres veces con Hal, A, NH2 y/o NHCH2Ar.

Het2 significa a pesar de sustituciones adicionales, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, - 4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5- pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3- piperazinilo.

Het2 significa de manera especialmente preferible piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o tetrahidropiranilo, pudiendo estar los heterociclos tambien sustituidos una o dos veces con A.

Hal significa preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I, de manera especialmente preferible F o Cl; m significa preferiblemente 1 0 2; n significa preferiblemente 0, 1, 2 0 3.

Para toda la invencion es aplicable que todos los restos que aparecen multiples veces pueden ser iguales o diferentes, es decir son independientes entre si. Los compuestos de formula I pueden tener uno o varios centros quirales y por tanto estar presentes en diferentes formas estereoisomericas. La formula I abarca todas estas formas.

Los compuestos de formula I y tambien las sustancias de partida para su produccion se obtienen por lo demas segun metodos en si conocidos, tal como se describen en la bibliografla (por ejemplo en textos convencionales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), concretamente en condiciones de reaccion, que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. A este respecto tambien pueden emplearse variantes en si conocidas, no mencionadas en este caso en mas detalle.

Pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I, haciendo reaccionar un compuesto de formula II con un compuesto de formula III. La reaccion tiene lugar en condiciones conocidas para el experto para una reaccion de Suzuki.

Los compuestos de partida de formulas II y III son por regla general conocidos. En caso de que sean nuevos, podran producirse sin embargo segun metodos en si conocidos. En los compuestos de formula II, L significa preferiblemente

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La reaccion tiene lugar en las condiciones convencionales de un acoplamiento de Suzuki. El tiempo de reaccion se situa segun las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0° y 100°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°. Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorocarbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n- butanol o terc-butanol; eteres tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido (DMSO); sulfuro de carbono; acidos carboxllicos tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados. Es especialmente preferiblemente el etanol, tolueno, dimetoxietano y/o agua.

Ademas pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I, haciendo reaccionar un compuesto de formula IV con un compuesto de formula V. La reaccion tiene lugar en condiciones que son conocidas para el experto para una reaccion de Suzuki.

Los compuestos de partida de formulas IV y V son por regla general conocidos. En caso de que sean nuevos, podran producirse sin embargo segun metodos en si conocidos. En los compuestos de formula V, L significa preferiblemente

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La reaccion tiene lugar en las condiciones convencionales de un acoplamiento de Suzuki. El tiempo de reaccion se situa segun las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion entre 5 aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0° y 100°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°. Como disolventes inertes son adecuados los mencionados anteriormente.

Ademas pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I, haciendo reaccionar un compuesto de formula VI con un compuesto de formula VII. Los compuestos de partida de formulas VI y VII son por regla general conocidos. En caso de que sean nuevos, podran producirse sin embargo segun metodos en si conocidos.

10 El tiempo de reaccion se situa segun las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre 0° y 100°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 90°. Como disolventes inertes son adecuados los mencionados anteriormente.

Ademas pueden acilarse grupos amino libres de la manera habitual con un cloruro o anhldrido de acido o alquilarse con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un disolvente inerte como 15 diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°.

Ademas pueden obtenerse los compuestos de formulas I, liberandolos de sus derivados funcionales mediante solvolisis, en particular hidrolisis, o mediante hidrogenolisis.

Sustancias de partida preferidas para la solvolisis o hidrogenolisis son aquellas que en lugar de contener uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, contienen grupos amino y/o hidroxilo protegidos correspondientes, 20 preferiblemente aquellos que en lugar de un atomo de H, que esta unido con un atomo de N, llevan un grupo protector de amino, por ejemplo aquellos que corresponden a la formula I, pero en lugar de un grupo NH2 contienen un grupo NHR' (en el que R' significa un grupo protector de amino, por ejemplo BOC o CBZ).

Ademas se prefieren sustancias de partida, que en lugar del atomo de H de un grupo hidroxilo portan un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo aquellos que corresponden a la formula I, pero que en lugar de un grupo 25 hidroxifenilo contienen un grupo R”O-fenilo (en el que R” significa un grupo protector de hidroxilo).

Tambien pueden estar presentes varios grupos amino y/o hidroxilo protegidos, iguales o diferentes, en la molecula de la sustancia de partida. En caso de que los grupos protectores existentes sean diferentes entre si, pueden separarse en muchos casos de manera selectiva.

La expresion “grupo protector de amino” es en general conocida y se refiere a grupos, que son adecuados para 30 proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones qulmicas, pero que pueden eliminarse facilmente, despues de que se haya realizado la reaccion qulmica deseada en otras partes de la molecula. Para este tipo de grupos son tlpicos en particular grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores de amino se eliminan tras la reaccion (o serie de reacciones) deseada, su tipo y tamano por lo demas no es crltico; sin embargo se prefieren aquellos con 1-20, en particular 1-8 atomos de C. La expresion “grupo acilo” 35 debera entenderse en relacion con el presente procedimiento en el sentido mas amplio. Abarca grupos acilo derivados de acidos sulfonicos o acidos carboxllicos alifaticos, aralifaticos, aromaticos o heteroclclicos as! como en particular grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo aralcoxicarbonilo. Ejemplos de este tipo de grupos acilo son alcanollo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanollo como fenilacetilo; arollo como benzollo o tolullo; ariloxialcanollo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 40 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ (“carbobenzoxilo”), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo como Mtr, Pbf o Pmc. Grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, ademas CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.

La expresion “grupo protector de hidroxilo” tambien se conoce en general y se refiere a grupos, que son adecuados, para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones qulmicas, que sin embargo pueden eliminarse facilmente, 45 despues de que se haya realizado la reaccion qulmica deseada en otras partes de la molecula. Para este tipo de grupos son tlpicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos, mencionados anteriormente, ademas tambien los grupos alquilo. La naturaleza y el tamano de los grupos protectores de hidroxilo no es crltico, porque vuelven a eliminarse despues de la reaccion o serie de reacciones qulmicas deseadas; se prefieren grupos

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con 1-20, en particular 1-10 atomos de C. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son entre otros terc- butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, terc-butilo y acetilo, prefiriendose especialmente bencilo y terc-butilo. Los grupos COOH en acido aspartico y acido glutamico se protegen preferiblemente en forma de su ester terc-butilico (por ejemplo Asp(OBut)).

La liberacion de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 a partir de sus derivados funcionales se consigue, segun el grupo protector utilizado, por ejemplo con acidos fuertes, convenientemente con TFA o acido perclorico, pero tambien con otros acidos inorganicos fuertes como acido clorhidrico o acido sulfurico, acidos carboxilicos organicos fuertes como acido tricloroacetico o acidos sulfonicos como acido benceno o p- toluenosulfonico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como disolventes inertes son adecuados preferiblemente los organicos, por ejemplo acidos carboxilicos como acido acetico, eteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, ademas tambien alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, asi como agua. Ademas se tienen en cuenta mezclas de los disolventes mencionados anteriormente. TFA se utiliza preferiblemente en exceso sin adicion de un disolvente adicional, acido perclorico en forma de mezcla de acido acetico y acido perclorico al 70% en la proporcion 9:1. Las temperaturas de reaccion para la separacion se encuentran convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50°, preferiblemente se trabaja entre 15 y 30° (temperatura ambiente).

Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden separarse por ejemplo preferiblemente con TFA en diclorometano o con HCl de aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC con una disolucion de aproximadamente el 5 al 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°.

Grupos protectores que pueden eliminarse de manera hidrogenolitica (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden separarse por ejemplo mediante tratamiento con hidrogeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble como paladio, convenientemente sobre un vehiculo como carbon). Como disolventes son adecuados, a este respecto, los indicados anteriormente, en particular por ejemplo alcoholes como metanol o etanol o amidas como DMF. La hidrogenolisis se realiza por regla general a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferiblemente a 20-30° y 1-10 bar. Una hidrogenolisis del grupo CBZ se consigue, por ejemplo, con Pd/C a del 5 al 10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrogeno) con Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.

Sales farmaceuticas y otras formas

Los compuestos segun la invencion mencionados pueden utilizarse en su forma definitiva distinta a la de sal. Por otro lado la presente invencion comprende tambien el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente inocuas, que pueden derivarse de diferentes acidos y bases organicos e inorganicos segun las maneras de proceder conocidas en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente inocuas de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 se producen en su mayor parte de manera convencional. Siempre que el compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 contenga un grupo acido carboxilico, puede formarse una de sus sales adecuadas porque se hace reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidroxidos de metales alcalinos, entre ellos hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; asi como diferentes bases organicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 tambien se encuentran entre ellos. Con determinados compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 pueden formarse sales de adicion de acido porque se tratan estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente inocuos, por ejemplo halogenuros de hidrogeno como acido clorhidrico, acido bromhidrico o acido yodhidrico, otros acidos minerales y sus sales correspondientes como sulfato, nitrato o fosfato y similares asi como sulfonatos de alquilo y monoarilo como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, asi como otros acidos organicos y sus sales correspondientes como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De manera correspondiente se encuentran entre las sales de adicion de acido farmaceuticamente inocuas de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo que sin embargo no representa ninguna limitacion.

Ademas, se encuentran entre las sales basicas de los compuestos segun la invencion sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, lo que sin embargo no representa ninguna limitacion. Entre las sales mencionadas anteriormente se prefieren amonio; las

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sales de metales alcalinos sodio y potasio, as! como las sales de metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente inocuas, se encuentran las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas evidentemente tambien aminas sustituidas naturales, aminas clclicas as! como resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina as! como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo que sin embargo no representa ninguna limitacion.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos con contenido en nitrogeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; halogenuros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; as! como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos segun la invencion solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren se encuentran acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo que sin embargo no representa ninguna limitacion.

Se prefieren especialmente clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de formula I segun la reivindicacion 1 se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, obteniendose la sal de manera habitual. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera habitual. Las formas de bases libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas de sal en cuanto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de bases libres.

Como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente inocuas de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.

Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniendose la sal de manera habitual. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera habitual. Las formas de acidos libres se distinguen en cierto sentido de sus formas de sal correspondientes en cuanto a determinadas propiedades flsicas tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de acidos libres.

Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente inocuas de este tipo, entonces la invencion comprende tambien sales multiples. Entre las formas de sal multiples tlpicas se encuentran, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo que sin embargo no representa ninguna limitacion.

En cuanto a lo indicado anteriormente se observa que por la expresion “sal farmaceuticamente inocua” en el presente contexto se entendera un principio activo que contiene un compuesto de formula I en forma de una de sus sales, particularmente cuando esta forma de sal le confiere al principio activo propiedades farmacocineticas mejoradas, en comparacion con la forma libre del principio activo u otra forma de sal del principio activo que se utilizo con anterioridad. La forma de sal farmaceuticamente inocua del principio activo tambien puede otorgarle a este principio activo solo una propiedad farmacocinetica deseada de la que antes no disponla, e incluso puede influir positivamente en la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.

Son objeto de la invencion ademas farmacos que contienen al menos un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, as! como dado el caso vehlculos y/o excipientes.

Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener por ejemplo de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera especialmente preferible de 5 mg a 100 mg de un

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compuesto segun la invencion, segun el estado patologico tratado, la via de administracion y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, como se indico anteriormente, o una fraccion correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas tales formulaciones farmaceuticas pueden obtenerse con un procedimiento conocido en general en el sector farmaceutico.

Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion por cualquier via adecuada, por ejemplo, por via oral (incluyendo la via bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo la via bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo la via subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Las formulaciones de este tipo pueden producirse con todos los procedimientos conocidos en el sector farmaceutico, juntando por ejemplo el principio activo con el o los vehlculos o excipientes.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion oral pueden administrarse como unidades separadas como, por ejemplo capsulas o comprimidos; polvos o granulados; disoluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.

De esta manera, puede combinarse, por ejemplo, en la administracion oral en forma de comprimido o capsula el componente de principio activo con un vehlculo inerte oral, no toxico y farmaceuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua y similares. Se producen polvos triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un vehlculo farmaceutico triturado de manera similar como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo puede estar presente un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describio anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Pueden anadirse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo acido sillcico de alta dispersion, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Asimismo puede anadirse un adyuvante de disolucion o un solubilizante como, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta de la capsula.

Ademas, en caso deseado o necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y adyuvantes de disolucion adecuados as! como colorantes a la mezcla. Entre los aglutinantes adecuados se encuentran almidon, gelatina, azucares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, goma natural y sintetica, como por ejemplo goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion se encuentran oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los adyuvantes de disolucion se encuentran, sin limitarse a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla en polvo, granulandola o comprimiendola en seco, anadiendo un lubricante y un adyuvante de disolucion y comprimiendo todo para dar comprimidos. Se produce una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolucion como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorcion como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o disoluciones de materiales celulosicos o polimericos, y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa para la granulacion la mezcla de polvo puede hacerse pasar por una maquina de preparacion de comprimidos, formandose grumos de forma no homogenea que se rompen en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos segun la invencion pueden combinarse tambien con un vehlculo inerte de flujo libre y a continuacion comprimirse directamente para dar comprimidos sin realizar las etapas de granulacion o compresion en seco. Puede haber una capa de proteccion transparente o no transparente compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden anadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificacion.

Los llquidos orales, como por ejemplo una disolucion, jarabes y elixires, pueden obtenerse en forma de unidades de dosificacion, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden obtenerse disolviendo el compuesto en una disolucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se obtienen utilizando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Tambien pueden anadirse solubilizantes y emulgentes, como por ejemplo alcoholes isoestearllicos etoxilados y eter de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo esencia de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.

Las formulaciones de unidades de dosificacion para la administracion oral pueden incorporarse dado el caso en microcapsulas. La formulacion tambien puede obtenerse de modo que se alargue o retarde la liberacion, como por ejemplo mediante recubrimiento o insercion de material particulado en pollmeros, cera y similares.

Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 as! como las sales de los mismos tambien pueden 5 administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ejemplo veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfollpidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de formula I as! como las sales de los mismos tambien pueden suministrarse utilizando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales, a los que se acoplan las moleculas de union. Los compuestos tambien 10 pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de productos farmaceuticos especlficos. Tales pollmeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con restos palmitollo. Ademas, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberacion controlada de un producto farmaceutico, por ejemplo, poli(acido lactico), poli(epsilon-caprolactona), 15 poli(acido hidroxibutlrico), poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion transdermica pueden administrarse como parches independientes para un contacto mas prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el principio activo puede suministrarse desde el parche por medio de iontoforesis, como se describe en general en 20 Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmaceuticos adaptados a la administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como unguento o crema topica. En caso de formulacion para dar un unguento, el principio activo 25 puede utilizarse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la aplicacion topica en el ojo pertenecen las gotas oftalmicas, estando el principio activo disuelto o suspendido en un vehlculo adecuado, en particular un disolvente acuoso.

30 Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la aplicacion topica en la boca comprenden comprimidos para chupar, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion nasal, en las que la sustancia portadora es un 35 solido, contienen un polvo grueso con un tamano de partlcula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra de la manera en que se aspira el rape, es decir mediante inhalacion rapida por las vlas nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta muy cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como pulverizacion nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora comprenden disoluciones de principio activo en agua o aceite.

40 Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion mediante inhalacion comprenden polvos de partlculas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dosificadores a presion con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion vaginal pueden administrarse como ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizacion.

45 A las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion parenteral pertenecen las disoluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos, a traves de los cuales la formulacion pasa a ser isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; asl como suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o multiples dosis, por ejemplo ampollas y 50 viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelacion (liofilizado), de modo que solo es necesario anadir el llquido portador esteril, por ejemplo agua con fines de inyeccion, directamente antes de su uso. Las disoluciones inyectables y las suspensiones producidas segun la receta pueden producirse a partir de polvos, granulados y

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comprimidos esteriles.

Se entiende que las formulaciones ademas de los componentes mencionados en particular anteriormente pueden contener otros agentes habituales en el sector con respecto al tipo respectivo de formulacion; asl, por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden contener saborizantes.

Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I segun la reivindicacion 1 depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado patologico exacto, que requiere el tratamiento, asl como de su grado de gravedad, la naturaleza de la formulacion asl como la via de administracion, y en ultima instancia la determina el medico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion para el tratamiento de crecimiento neoplasico, por ejemplo carcinoma intestinal o de mama, se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y de manera especialmente tlpica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por tanto, para un mamlfero adulto de 70 kg de peso la cantidad real por dla se encontrarla habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por dla o de manera mas habitual en una serie de dosis parciales (como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o un solvato o de un derivado fisiologicamente funcional de la misma puede determinarse como porcentaje de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion en si misma. Puede suponerse que dosificaciones similares son adecuadas para el tratamiento de los demas estados patologicos mencionados anteriormente.

Uso

Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, en particular para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades inducidas por tirosina cinasa. A estas enfermedades pertenecen la proliferacion de celulas tumorales, la nueva formacion patologica de vasos (o angiogenesis), que promueve el crecimiento de tumores solidos, la nueva formacion de vasos en el ojo (retinopatla diabetica, degeneracion macular debida a la edad y similares) asl como inflamacion (psoriasis, artritis reumatoide y similares).

La presente invencion comprende el uso de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales fisiologicamente inocuas para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevention de cancer. Carcinomas preferidos para el tratamiento proceden del grupo carcinoma cerebral, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfatico, carcinoma gastrico, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmon. Un grupo adicional de formas de cancer preferidas son leucemia monocltica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de celulas pequenas, cancer de pancreas, glioblastomas y carcinoma de mama. Tambien esta comprendido el uso de los compuestos segun la invencion segun la reivindicacion 1 y/o sus sales fisiologicamente inocuas para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad, en la que esta implicada la angiogenesis. Una enfermedad de este tipo, en la que esta implicada la angiogenesis, es una enfermedad ocular, tal como vascularization de la retina, retinopatla diabetica, degeneracion macular debida a la edad y similares. El uso de compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevencion de enfermedades inflamatorias, se encuentra igualmente dentro del alcance de la presente invencion. A tales enfermedades inflamatorias pertenecen por ejemplo artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardlo de la reaction de hipersensibilidad y similares. Igualmente esta comprendido el uso de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales fisiologicamente inocuas para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad condicionada por tirosina cinasa o de una afeccion condicionada por tirosina cinasa en un mamlfero, administrandose en este procedimiento a un mamlfero enfermo, que requiere un tratamiento de este tipo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion. La cantidad terapeutica depende de la respectiva enfermedad y puede determinarse por el experto sin demasiado esfuerzo. La presente invencion comprende tambien el uso de compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevencion de vascularizacion de la retina. Procedimientos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades oculares tales como retinopatla diabetica y degeneracion macular debida a la edad tambien forman parte de la invencion. El uso para el tratamiento o la prevencion de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardlos de la reaccion de hipersensibilidad, asl como el tratamiento o la prevencion de patologlas oseas del grupo osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, se encuentra igualmente dentro del alcance de la presente invencion. La expresion “enfermedades o afecciones condicionadas por tirosina cinasa” se refiere a estados patologicos, que dependen de la actividad de una o varias tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan o bien directamente o bien indirectamente en las rutas de transduction de senales de diferentes actividades celulares, entre ellas proliferacion, adhesion y migration asl como diferenciacion. A las enfermedades, que estan asociadas con actividad tirosina cinasa, pertenecen la proliferacion de celulas tumorales, la nueva formacion patologica de vasos, que fomenta el crecimiento de tumores solidos, la nueva formacion de vasos en el ojo (retinopatla diabetica, degeneracion macular debida a la edad y similares) asl como inflamacion (psoriasis, artritis reumatoide y similares).

Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 pueden administrarse a pacientes para el tratamiento de

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cancer, en particular tumores de crecimiento rapido.

Se prefiere especialmente el uso para la produccion de un farmaco para el tratamiento de enfermedades, siendo la enfermedad un tumor solido.

El tumor solido se selecciona preferiblemente del grupo de los tumores del pulmon, del epitelio escamoso simple, de la vejiga, del estomago, de los rinones, de cabeza y cuello, del esofago, del cuello uterino, de la tiroides, del intestino, del hlgado, del cerebro, de la prostata, del tracto urogenital, del sistema linfatico, del estomago y/o de la laringe.

El tumor solido se selecciona ademas preferiblemente del grupo adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de celulas pequenas, cancer de pancreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Ademas se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema circulatorio e inmunitario, preferiblemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica aguda y/o leucemia linfatica cronica.

Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 dados a conocer pueden administrarse junto con otros agentes terapeuticos, incluyendo agentes anticancerlgenos. Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente anticancerlgeno” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer con el proposito de tratar el cancer.

El tratamiento anticancerlgeno definido en el presente documento puede emplearse como terapia individual o adicionalmente al compuesto segun la invencion comprender una quimioterapia o radioterapia o intervencion convencional. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorlas de agentes antitumorales:

(i) agentes antiproliferativos/antineoplasicos/que danan el ADN y combinaciones de los mismos, como se usan en la oncologla medica, tales como agentes de alquilacion (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, como fluoropirimidinas, tales como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinosido, hidroxiurea y gemcitabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas, tales como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de la vinca, tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, tales como taxol y taxoter); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas, tales como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y agentes de diferenciacion celular (por ejemplo acido retinoico todo-trans, acido 13-cis-retinoico y fenretinida);

(ii) agentes citostaticos, tales como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes que regulan por disminucion el receptor de estrogenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, tales como finasterida;

(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa, tales como marimastato e inhibidores de la funcion del receptor de activador de plasminogeno de urocinasa);

(iv) inhibidores de la funcion de factor de crecimiento, que por ejemplo comprenden aquellos inhibidores de

anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidermico (por ejemplo inhibidores de las tirosina cinasas de la familia de EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-

etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento procedente de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;

(v) agentes antiangiogenicos, tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento de celulas endoteliales vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos, como los dados a conocer en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos, que actuan mediante otros mecanismos (por ejemplo Linomide, inhibidores de la funcion integrina-avp3 y angiostatina);

(vi) agentes que danan los vasos, como combretastatina A4 y los compuestos dados a conocer en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que van dirigidas contra la lista indicada anteriormente, como ISIS 2503, un anticuerpo anti-Ras antisentido;

5 (viii) enfoques de terapia genetica, incluyendo por ejemplo enfoques para sustituir genes modificados, tal como enfoques de p53 modificado o de BRCA1 o BRCA2 modificado, de GDEPT (terapia gene-directed enzyme pro-drug, terapia con profarmaco enzimatico dirigida a gen), aquellas que usan la citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, as! como enfoques para aumentar la tolerancia del paciente frente a quimioterapia o radioterapia, tal como terapia genica de resistencia a multiples farmacos; y

10 (ix) enfoques de terapia inmunitaria, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de celulas tumorales de pacientes, como transfeccion con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de macrofagos y granulocitos, enfoques para reducir la anergia de celulas T, enfoques usando celulas inmunitarias transfectadas, como celulas dendrlticas transfectadas con citocina, enfoques usando llneas de celulas tumorales transfectadas con citocina y enfoques usando anticuerpos

15 antiidiotlpicos.

Preferiblemente, pero no exclusivamente, los farmacos de la tabla 1 siguiente se combinan con los compuestos de formula I segun reivindicacion 1.

Tabla 1.

Agentes alquilantes

ciclofosfamida busulfan ifosfamida melfalan hexametilmelamina tiotepa clorambucilo dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina

Agentes de platino

cisplatino oxaliplatino espiroplatino carboxiftalatoplatino tetraplatino ormiplatino iproplatino carboplatino ZD-0473 (AnorMED) lobaplatino (Aetema) satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabolitos

azacitidina gemcitabina capecitabina 5- fluorouracilo floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6- mercaptopurina 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexato tomudex trimetrexato desoxicoformicina fludarabina pentostatina raltitrexed hidroxiurea decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho)

Tabla 1.

Inhibidores de topoisomerasa

amsacrina rubitecan (SuperGen)

epirubicina mesilato de exatecan (Daiichi)

etoposido Quinamed (ChemGenex)

teniposido o mitoxantrona gimatecan (Sigma-Tau)

irinotecan (CPT-11) diflomotecan (Beaufour-

7-etil-10- Ipsen)

hidroxicam ptoteci n a TAS-103 (Taiho)

topotecan elsamitrucina (Spectrum)

Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)

pixantrona (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik)

analogo de rebecamicina CKD-602 (Chong Kun Dang)

(Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antibioticos antitumorales

dactinomicina (actinomicina amonafida

D) azonafida

doxorubicina (adriamicina) antrapi razol

desoxirubicina oxantrazol

valrubicina losoxantrona

daunorubicina (daunomicina) sulfato de bleomicina (Blenoxane)

epirubicina acido bleomiclnico

terarubicina bleomicina A

idarubicina bleomicina B

rubidazona mitomicina C

plicamicina MEN-10755 (Menarini)

porfiromicina GPX-100 (Gem

cianomorfolinodoxorubicina mitoxantrona (Novantrone) Pharmaceuticals)

Agentes antimitoticos

paclitaxel SB 408075

docetaxel (GlaxoSmithKline)

colchicina E7010 (Abbott)

vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics)

vincristina IDN 5109 (Bayer)

vinorelbina A 105972 (Abbott)

vindesina A 204197 (Abbott)

dolastatina 10 (NCI) LU 223651 (BASF)

rizoxina (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica)

mivobulina (Warner-Lambert) ER-86526 (Eisai)

cemadotina (BASF) combretastatina A4 (BMS)

RPR 109881A (Aventis) isohomohalicondrina-B

TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)

epotilona B (Novartis) Zd 6126 (AstraZeneca)

T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)

T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)

criptoficina 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena)

vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient

auristatina PE (Teikoku NeuroPharma)

Hormone) azaepotilona B (BMS)

BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik)

BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)

BMS 188797 (BMS) dolastatina 10 (NrH)

taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE)

Inhibidores de aromatasa

aminoglutetimida exemestano

letrozol atamestano (BioMedicines)

anastrazol formestano YM-511 (Yamanouchi)

Inhibidores de la timidilato sintasa

pemetrexed (Eli Lilly) nolatrexed (Eximias)

ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)

Tabla 1.

Antagonistas de ADN

trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albumina + 32P (Isotope Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) mafosfamida (Baxter International) apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-bencilguanina (Paligent)

Inhibidores de farnesil transferasa

arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) alcohol perilllico (DOR BioPharma)

Inhibidores de bombas

CBT-1 (CBA Pharma) tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex)

Inhibidores de histona acetil transferasa

tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering aG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipeptido (Fujisawa)

Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleosido reductasa

neovastato (Aeterna Laboratories) marimastato (British Biotech) maltolato de galio (Titan) triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) tezacitabina (Aventis) didox (Molecules for Health)

Agonistas/antagonistas de TNF- alfa

virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene)

Antagonistas de receptor de endotelina A

atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)

Agonistas de receptor de acido retinoico

fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) alitretinolna (Ligand)

Inmunomoduladores

interferon oncofago (Antigenics) GMK (Progenics) vacuna de adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacunas de Synchrovax (CTL Immuno) vacuna de melanoma (CTL Immuno) vacuna de p21-RAS (GemVax) terapia con dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) vacuna anticancerlgena (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)

Tabla 1.

Agentes hormonales y

estrogenos prednisona

antihormonales

estrogenos conjugados metilprednisolona

etinilestradiol prednisolona

clorotrianiseno aminoglutetimida

idenestrol leuprolida

caproato de hidroxiprogesterona goserelina

medroxiprogesterona leuporelina

testosterona bicalutamida

propionato de testosterona flutamida

fluoximesterona octreotida

metiltestosterona nilutamida

dietilestilbestrol mitotano

megestrol P-04 (Novogen)

tamoxifeno 2-metoxiestradiol

toremofina (EntreMed)

dexametasona arzoxifeno (Eli Lilly)

Agentes fotodinamicos

talaporfina (Light Sciences) bacteriofeoforbida de Pd

Theralux (Yeda)

(Theratechnologies) texafirina de lutecio

motexafina gadolinio (Pharmacyclics)

(Pharmacyclics) hipericina

Inhibidores de tirosina cinasa

imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)

leflunomida CEP-701 (Cephalon)

(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)

ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)

erlotinib (Oncogene Science) PKC412 (Novartis)

canertjnib (Pfizer) fenoxodiol O

escualamina (Genaera) trastuzumab (Genentech)

SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone)

SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)

ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)

ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)

vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex)

PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)

GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone)

Tabla 1.

Diversos agentes

SR-27897 (inhibidor de CCK-A, BCX-1777 (inhibidor de PNP,

Sanofi-Synthelabo) BioCryst)

tocladesina (agonista de AMP ranpimasa (estimulante de

clclico, Ribapharm) ribonucleasa, Alfacell)

alvocidib (inhibidor de CDK, galarubicina (inhibidor de la slntesis

Aventis) de ARN, Dong-A)

CV-247 (inhibidor de COX-2, ti rapazamina

Ivy Medical) (agente de reduccion, SRI

P54 (inhibidor de COX-2, International)

Phytopharm) N-acetilcistelna

CapCell™ (estimulante de CYP450, (agente de reduccion, Zambon)

Bavarian Nordic) R-flurbiprofeno (inhibidor de NF-

GCS-IOO (antagonista de gal3, kappaB, Encore)

GlycoGenesys) 3cPa (inhibidor de NF-kappaB,

inmunogeno de G17DT Active Biotech)

(inhibidor de gastrina, Aphton) seocalcitol (agonista del receptor de

efaproxiral (oxigenador, vitamina D, Leo)

Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (antagonista de ADN,

PI-88 (inhibidor de heparanasa, TransMolecular)

Progen) eflornitina (inhibidor de ODC,

tesmilifeno (antagonista de ILEX Oncology)

histamina, YM BioSciences) acido minodronico

histamina (agonista del receptor de (inhibidor de osteoclastos,

histamina H2, Maxim) Yamanouchi)

tiazofurina (inhibidor de IMPDH, Indisulam (estimulante de p53,

Ribapharm) Eisai)

cilengitida (antagonista de integrina, aplidina (inhibidor de PPT,

Merck KGaA) PharmaMar)

SR-31747 (antagonista de IL-1, rituximab (anticuerpo frente a CD20,

Sanofi-Synthelabo) Genentech)

CCI-779 (inhibidor de la mTOR- gemtuzumab (anticuerpo frente a

cinasa, Wyeth) CD33, Wyeth Ayerst)

Exisulind (inhibidor de PDE-V, PG2 (incentivador de la

Cell Pathways) hematopoyesis, Pharmagenesis)

CP-461 (inhibidor de PDE-V, Immunol™ (enjuague bucal de

Cell Pathways) triclosano, Endo)

AG-2037 (inhibidor de GART, triacetiluridina (profarmaco de

Pfizer) uridina, WelIstat)

WX-UK1 SN-4071 (agente antisarcoma,

(inhibidor del activador de Signature BioScience)

plasminogeno, Wilex) TransMID-107™

PBI-1402 (estimulante de PMN, (Inmunotoxina, KS Biomedix)

ProMetic LifeSciences) PCK-3145 (estimulador de la

bortezomib (inhibidor de apoptosis, Procyon)

proteasoma, Millennium) doranidazol (estimulador de la

SRL-172 (estimulante de celulas T, apoptosis, Pola)

SR Pharma) ChS-828 (agente citotoxico,

TLK-286 (inhibidor de glutation-S- Leo)

transferasa, Telik) acido transretinoico

PT-100 (agonista del factor de (diferenciador, NIH)

crecimiento, Point Therapeutics) MX6 (estimulador de la apoptosis,

midostaurina (inhibidor de PKC, MAXIA)

Novartis) apomina (estimulador de la

briostatina-1 (estimulante de PKC, apoptosis, ILEX Oncology)

GPC Biotech) urocidina (estimulador de la

CDA-II (promotor de la apoptosis, apoptosis, Bioniche)

Everlife) Ro-31-7453 (estimulador de la

SDX-101 (promotor de la apoptosis, apoptosis, La Roche)

Salmedix) brostalicina (estimulador de la

ceflatonina (promotor de la apoptosis, ChemGenex) apoptosis, Pharmacia)

Un tratamiento comun de este tipo puede conseguirse con la ayuda de una dosificacion simultanea, consecutiva o

separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinacion utilizan los compuestos segun la invencion.

Ensayos

Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 descritos en los ejemplos se comprobaron en los ensayos 5 descritos mas abajo, y se encontro que presentan una accion inhibidora de la cinasa. Por la bibliografla se conocen ensayos adicionales y podrlan realizarse facilmente por el experto (vease por ejemplo Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).

Medicion de la actividad Met cinasa

10 La Met cinasa se expresa segun las instrucciones del fabricante (Met, active, Upstate, n.° de catalogo 14-526) con el proposito de la produccion de protelnas en celulas de insecto (Sf21; S. frugiperda) y la posterior purificacion mediante cromatografla de afinidad como protelna humana recombinante “marcada con 6His N-terminal” en un vector de expresion de Baculovirus.

Para la medicion de la actividad cinasa puede recurrirse a diferentes sistemas de medicion disponibles. En el 15 procedimiento de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), el procedimiento Flashplate o la prueba de union de filtro se mide la fosforilacion radiactiva de una protelna o peptido como sustrato con ATP marcado radiactivamente (32P-ATP, 33P-ATP). En caso de existir una union inhibidora no puede comprobarse una senal radiactiva o puede comprobarse una senal radiactiva reducida. Ademas, como procedimientos de ensayo son utiles las tecnologlas de transferencia de energla por resonancia de fluorescencia 20 con resolution en el tiempo homogenea (HTR-FRET) y de polarization de fluorescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Otros procedimientos de ensayo ELISA no radiactivos utilizan fosfo-anticuerpos (fosfo-Ac) especlficos. El fosfo- anticuerpo se une solo al sustrato fosforilado. Esta union puede comprobarse con un segundo anticuerpo conjugado con peroxidasa mediante quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J.).

25 Procedimiento Flashplate (Met cinasa):

Como placas de prueba sirven placas de microtitulacion de 96 pocillos FlashplateR de la empresa Perkin Elmer (n.° de cat. SMP200). En la placa de ensayo se pipetean los componentes de la reaction de cinasa descrita mas adelante. Se incuban Met cinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1) con 33P-ATP marcado radiactivamente en presencia y ausencia de sustancias de prueba en un volumen total de 100 ml a temperatura 30 ambiente 3 h. Se detiene la reaccion con 150 ml de una disolucion de EDTA 60 mM. Tras incubar durante 30 min mas a temperatura ambiente se succionan los sobrenadantes y se lavan los pocillos tres veces con en cada caso 200 ml de una disolucion de NaCl al 0,9%. La medicion de la radiactividad asociada tiene lugar por medio de un aparato de medicion de centelleo (Topcount NXT, empresa Perkin-Elmer). Como valor completo se usa la reaccion de cinasa libre de inhibidor. Este deberla encontrarse aproximadamente en el intervalo de 6000-9000 cpm. Como 35 valor cero farmacologico se usa estaurosporina en una concentration final de 0,1 mM. Una determination de los valores de inhibition (CI50) tiene lugar usando el programa RS1_MTS ().

Condiciones de reaccion de cinasa por pocillo:

30 ml de tampon de ensayo

10 ml de sustancia que va a someterse a prueba en tampon de ensayo con DMSO al 10%

40 10 ml de ATP (concentracion final 1 mM en frlo, 33P-ATP 0,35 mCi)

50 ml de mezcla de Met cinasa/sustrato en tampon de ensayo;

(10 ng de enzima/pocillo, 50 ng de pAGLT/pocillo)

Disoluciones usadas:

45 - tampon de ensayo:

HEPES 50 mM cloruro de magnesio 3 mM ortovanadato de sodio 3 mM cloruro de manganeso (II) 3 mM 50 ditiotreitol (DTT) 1 mM

pH= 7,5 (ajustar con hidroxido de sodio)

- disolucion de detencion:

Titriplex III (EDTA) 60 mM

- 33P-ATP: Perkin-Elmer;

5 - Met cinasa: Upstate, n.° de cat. 14-526, disolucion madre 1 mg/10 ml; actividad espec. 954 U/mg;

- Poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma n.° de cat. P1152 Pruebas in vivo

Proceso experimental: Los ratones Balb/C hembra (criador: Charles River Wiga) tenlan a su llegada una edad de 5 semanas. Se aclimataron durante 7 dlas en nuestras condiciones de crla. A continuacion se inyectaron a cada raton 10 4 millones de celulas TPR-Met / NIH3T3 en 100 ml de PBS (sin Ca++ y Mg++) por via subcutanea en la zona de la

pelvis. Tras 5 dlas se aleatorizaron los animales en 3 grupos, de modo que cada grupo de 9 ratones tenia un volumen tumoral medio de 110 ml (intervalo: 55 - 165). Al grupo de control se le administraron 100 ml de vehlculo (metilcelulosa al 0,25%/tampon acetato 100 mM, pH 5.5), a los grupos de tratamiento se les administraron 200 mg/kg de “A56” o “A91” disueltos en el vehlculo (volumen igualmente 100 ml/animal) por sonda gastrica diariamente. 15 Tras 9 dias los controles tenian un volumen medio de 1530 ml y se finalizo el ensayo.

Medicion del volumen tumoral: Se midieron la longitud (L) y la anchura (B) con un calibrador y se calculo el volumen tumoral segun la formula LxBxB/2.

Condiciones de cria: En cada caso 4 o 5 animales por jaula, alimentacion con pienso para ratones comercial (empresa Sniff).

20 Anteriormente y a continuacion todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos “procesamiento habitual” significa: En caso necesario se anade agua, en caso necesario, segun la constitucion del producto final, se ajustan valores de pH entre 2 y 10, se realiza una extraccion con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante cromatografia en gel de silice y/o mediante cristalizacion. Valores de Rf en gel de silice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

25 Espectrometria de masas (EM): EI (ionizacion por bombardeo electronico) M+

FAB (Fast Atom Bombardment, bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+

ESI (Electrospray Ionization, ionizacion por Electrospray) (M+H)+

APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry, espectrometria de masas por ionizacion 30 quimica a presion atmosferica) (M+H)+.

Ejemplo 1

La produccion tiene lugar de manera analoga al esquema de reaccion general siguiente

imagen8

Produccion de 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo (“A1”)

1.1 A una disolucion de 10,0 g (83,94 mmol) de 5-amino-2-cianopiridina en 150 ml de etanol se le anaden directamente 27,91 g (109,96 mmol) de yodo y 34,02 g (109,13 mmol) de sulfato de plata y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente a lo largo de 11 h. Se filtra el sedimento y se lava posteriormente el residuo varias veces con etanol. Se concentran a vaclo las fases organicas combinadas y se purifica cromatograficamente el 5 residuo sobre gel de sllice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 8/2). Se obtienen 16,30 g (66,52 mmol, 79,2%) de 5-amino-6-yodopicolinonitrilo como cristales de color beis

ESI-MS: m/z: 246 ([M+H]+).

1.2 Se secan 5,02 g (20,50 mmol) de 5-amino-6-yodopicolinonitrilo y 33,39 g (102,50 mmol) de Cs2CO3 a vaclo y se disuelven bajo nitrogeno en 100 ml de THF seco. Se anaden 3,14 g (22,55 mmol) de clorhidrato de 4-etinilpi ridino, 10 390 mg (2,05 mmol) de Cul y 837 mg (1,02 mmol) de Pd(dppf)2C^CH2Cl2 bajo nitrogeno y se agita la disolucion a

50°C a lo largo de 48 h, entonces durante 72 h mas a TA. Se filtra el sedimento y se lava este posteriormente con acetato de etilo. Se concentran a vaclo las fases organicas combinadas y se mezcla el residuo con disolucion de NaCl, se extrae con EE y se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4. Tras eliminar el disolvente se obtiene tras cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (eluyente: EE/MeOH 99/1 a 95/5) 2,80 g (12,71 mmol, 15 62%) de 5-amino-6-(piridin-4-iletinil)picolinonitrilo como un solido de color amarillo

ESI-MS: m/z: 221 ([M+H]+), 463 ([2M+Na]+).

1.3 Se secan 1,75 g (4,90 mmol) de 5-amino-6-(piridin-4-iletinil)picolinonitrilo a vaclo y se disuelven bajo nitrogeno en 15 ml de NMP. Tras anadir 935 mg (8,33 mmol) de terc-butilato de potasio se calienta la mezcla de reaccion durante 4 h hasta 90°C. A continuacion se enfrla hasta 0°C y se anade gota a gota una disolucion de 1,65 g (7,35 20 mmol) de N-yodosuccinimida en 10 ml de NMP. Tras 1 h a TA se enfrla de nuevo la mezcla de reaccion hasta 0° y se anade gota a gota una disolucion de 5,35 g (24,52 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y 599 mg (4,90 mmol) de 4-(dimetilamino)-piridina en 5 ml de NMP. Tras 1 h a 0°C se mezcla la mezcla de reaccion con 250 ml de agua helada y se extrae con CH2O2. Se lavan las fases organicas combinadas con disolucion saturada de NaCl y se secan sobre Na2SO4, y se elimina el disolvente a vaclo. Tras una cromatografla ultrarrapida sobre oxido de aluminio 25 neutro (eluyente: EE/CH 9/1) se obtienen 1750 mg (3,92 mmol, 80%) de 5-ciano-3-yodo-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo como solido de color blanco

ESI-MS: m/z: 447 ([M+H]+), 347 ([M-BOC]+).

1.4 Se agita una disolucion de 223 mg (0,5 mmol) de 5-ciano-3-yodo-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1- carboxilato de terc-butilo, 104 mg (0,75 mmol) de acido 4-fluorobencenoboronico y 207 mg de K2CO3 en 7,5 ml de 30 DME/H2O (2/1) 10 min en bano de ultrasonidos y se mezcla bajo nitrogeno con 20 mg (0,025 mmol) de Pd(dppf)2Cl2^CH2Cl2 [complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio(II)-diclorometano]. Tras calentar hasta 80°C durante 2,5 h se enfrla la mezcla de reaccion hasta tA y se anaden gota a gota 5 ml de una disolucion de etanol.HCl y a continuacion se agita durante 16 h a 60°C. Tras enfriar hasta TA se ajusta el pH con disolucion diluida de NaOH a aproximadamente 12 y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases 35 organicas combinadas sobre Na2SO4 y se elimina el disolvente a vaclo. Tras una cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (eluyente: EE/MeOH 9/1) se obtienen 136 mg (0,43 mmol, 86%) de 3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo (“A1”) como un solido de color amarillo;

imagen9

imagen10

imagen11

imagen12

EI-MS: m/z (%): 313 (100, [M-H]+), 286 (15, [CiyH-ioFNaf); F. 230°C; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,30 (dd, 2H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 7,48 - 7,53 (m, 4H), 7,81 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 8,63 (dd, 2H, J = 5 6,0 Hz, J = 1,6 Hz), 12,65 (a, 1 H) ppm.

Ejemplo 2

La produccion tiene lugar de manera analoga al esquema de reaccion general siguiente

imagen13

Produccion de 3-(4-fluorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo (“A14”)

10 2.1 Se disuelven 5,00 g (20,40 mmol) de 5-amino-6-yodopicolinonitrilo y 751 mg (4,08 mmol) de MgBr2 en 50 ml de

THF seco, se mezclan con 10 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano y se calienta durante 48 h a reflujo. A continuation se elimina el disolvente a vaclo y se purifica cromatograficamente el residuo sobre gel de sllice (eluyente: EE/CH 7/3). Se obtienen 6,70 g (20,40 mmol, cuant.) de 6-yodo-5-(tetrahidro-2H-piran-2-ilamino)picolinonitrilo como aceite de color ligeramente amarillo;

imagen14

ESI-MS: m/z: 246 ([M-THP]+), 330 ([M+H]+), 681 ([2M+Na]+).

2.2 Se calientan 6,35 g (60,0 mmol) de Na2CO3 y 953 mg (22,50 mmol) de LiCl a vaclo y se disuelven bajo nitrogeno en 150 ml de DMF seca. Se anaden 4,93 g (15,0 mmol) de 6-yodo-5-(tetrahidro-2H-piran-2-ilamino)picolinonitrilo,

5

10

15

20

25

5,27 g (22,50 mmol) de trietil((4-fluorofenil)etinil)silano y 1,22 g (1,50 mmol) de Pd(dppf)2C^CH2Cl2 y se agita durante 30 h a 110°C. Se mezcla la mezcla de reaccion con disolucion saturada de NaCl y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se elimina el disolvente a vaclo. Tras una cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (eluyente: CH/EE 9/1 a 7/3) se obtienen 2,70 g (6,19 mmol, 41%) de 3- (4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2-(trietilsilil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo como un solido de color blanco;

imagen15

ESI-MS: m/z: 436 ([M+H]+), 458 ([M+Na]+), 893 ([2M+Na]+).

2.3 Se disuelven 1,30 g (2,98 mmol) de 3-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2-(trietilsilil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo y 1,33 g (3,58 mmol) de tetrafluoroborato de bis(piridin)yodonio en 15 ml de dicloroetano y se mezclan con 523 ml (5,96 mmol) de acido trifluorometanosulfonico. Se calienta la mezcla de reaccion durante la noche a reflujo. Se anaden 700 mg (1,88 mmol) mas de tetrafluoroborato de bis(piridin)yodonio as! como 523 ml (5,96 mmol) de acido trifluorometanosulfonico con calor y se calienta durante 5 h mas a reflujo. Tras enfriar hasta TA se mezcla con agua, se ajusta con disolucion diluida de NaOH a aproximadamente pH 11 y se extrae la fase acuosa con diclorometano. Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4. Tras eliminar el disolvente a vaclo se purifica el residuo con cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (eluyente: CH/EE 7/3 a 1/1). Se obtienen 850 mg (2,34 mmol, 78%) de 3-(4-fluorofenil)-2-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo como un solido de color ligeramente amarillo;

imagen16

+

2.4 Se agita una disolucion de 181 mg (0,5 mmol) de 3-(4-fluorofenil)-2-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo, 92 mg (0,75 mmol) de acido 5-pirimidinilboronico y 207 mg de K2CO3 en 7,5 ml de DMF/H2O (2/1) durante 10 min en bano de ultrasonidos y se mezcla bajo nitrogeno con 20 mg (0,025 mmol) de Pd(dppf)2Cl2^CH2Cl2. Tras calentar hasta 80°C durante 5 h se anaden a la mezcla de reaccion 9,2 mg mas de acido 5-pirimidinilboronico y 2 mg de Pd(dppf)2Cl2^CH2Cl2 y se agita durante 23 h a 80°C. Tras enfriar hasta TA se mezcla con agua y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se elimina el disolvente a vaclo. Tras una cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (eluyente: EE/CH 7/3 a EE) se obtienen 15 mg (0,04 mmol, 9%) de 3-(4-fluorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo (“A14”) como un solido de color amarillo;

imagen17

ESI-MS: m/z: 316 ([M+H]+), 653 ([2M+Na]+);

EI-MS: m/z (%): 315 (100, [M]+), 314 (95, [M-H]+);

F. 230-232°C;

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,23 - 7,32 (m, 2H), 7,51 - 7,55 (m, 2H), 7,83 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 8,12 (d, 1 H, J 5 = 8,4 Hz), 8,91 (s, 2H), 9,23 (s, 1 H), 12,04 (a, 1 H) ppm.

Una posibilidad de acceso adicional con una sustitucion identica para R1 y R2 se obtiene del siguiente esquema (por ejemplo compuesto “A11”, vease mas adelante) en analogla con las instrucciones mencionadas anteriormente:

imagen18

10

imagen19

De manera analoga a los ejemplos descritos anteriormente se obtienen los siguientes compuestos

o

N.° de compuesto

Nombre y/o estructura F. [°C]; ESI-MS

“A2”

3-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H- pirrolo[3,2,b]piridin-5-carbonitrilo F NCL J j-----v TX>0 —J ____________________H___________________ 289; m/z: 333 ([M+H]+), 687 ([2M+Na]+)

1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,26 (dd, 1H, J = 10,7 Hz, J = 7,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 10,7 Hz, J = 9,7 Hz), 7,47 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J = 1,3 Hz), 7,61 (dd 1H, J = 17,3 Hz, J = 7,8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,66 (dd, 2H, J = 5,0 Hz, J = 1,6 Hz), 12,85 (a, 1H) ppm

“A3”

3-(3,4-difluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo >300; APCI-MS: m/z (%): 333 (100, [M+H]+)

N.° de compuesto

Nombre y/o estructura F. [°C]; ESI-MS

F NC-. .N. J ,---. Y TY-O1 H

1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 = 7,26 (m, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 4H), 7,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,69 (m, 2H), 12,70 (a, 1H) ppm. 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 8 = 113,2, 117,6, 117,8, 118,7, 118,9, 120,1, 122,6, 122,6, 125,7, 126,9, 126,9, 129,4, 130,4, 138,0, 138,1, 145,1, 150,2 ppm.

“A4”

3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo NC. ____/ ,------ XXK> ____________________H___________________ 284-286; APCI-MS: m/z (%): 297 (100, [M+H]+), 272 (25, [C1aH14Na]+)

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,44 - 7,49 (m, 7H), 7,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,63 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz), 12,61 (a, 1H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): 8 = 115,6, 118,8, 119,9, 122,1, 122,5, 125,5, 127,2, 128,5, 130,1, 130,5, 131,9, 137,5, 138,4, 145,5, 150,1 ppm.

“A5”

3-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo F rya NC. _NL 1 .------- X2>X> H >300; APCI-MS: m/z (%): 349 (100, [M+H]+)

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz) 7,38 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48 - 7,52 (m, 2H), 7,74 - 7,79 (m, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,68 (m, 2H), 12,69 (a, 1H) ppm

“A6”

3-(4-bromofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo Br NC. 1 ------- XX>^N ____________________H___________________ 283; APCI-MS: m/z (%): 375 (100, [M+H]+), 270 (33 [C18H12N3]+), 296 (25, [C19H12N4]+).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,33 - 7,36 (m, 1H), 7,41 - 7,44 (m, 2H), 7,46 - 7,47 (m, 1H), 7,48 - 7,50 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,07 (d, 1H, = 8,4 Hz), 8,64 - 8,66 (m, 2H), 12,72 (a, 1H) ppm

“A7”

3-(4-cianofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo >300; m/z: 322 ([M+H]+), 665 ([2M+Na]+)

N.° de compuesto

Nombre y/o estructura F. [°Cl; ESI-MS

CN NC. / ------- TXHX ____________________H___________________

1H-RMN (500 MHz, DMSO-da): 5 = 7,51 (dd, 2H J = 4,2 Hz, J = 1,5 Hz), 7,70 (dd, 2H, J = 6,5 Hz, J = 1,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (dd, 2H, J = 6,5 Hz, J = 1,4 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,69 (dd, 2H, J = 4,0 Hz, J = 1,4 Hz), 12,82 (a, 1H) ppm

“A8”

3-(3,5-diclorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo CL fVc| NO. .N- 1 .-----' TX^O H 258-260; m/z: 365 ([M+H]+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,49 (da, 2H J = 1,5 Hz), 7,52 (dd, 2H, J = 4,2 Hz, J = 1,6 Hz), 7,61 (ta, 1H, J = 1,9 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,71 (dd, 2H, J = 4,2 Hz, J = 1,4 Hz), 12,84 (a, 1H) ppm. 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 5 = 111,6, 118,2, 119,8, 122,3, 125,3, 126,0, 127,8, 130,0, 133,5, 134,0, 135,1, 137,3, 138,3, 144,4, 149,8 ppm.

“A9”

3-(2-aminopirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo NH, (/ N NC____N. J ------v ____________________H___________________ >300; APCI-MS: m/z (%): 314 (100, [M+H]+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 6,82 (a, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,30 (m, 1H), 8,69 (m, 2H), 12,77 (a, 1H) ppm

“A10”

3-(4-clorofenil)-2-(piridin-4-il)-1 H-pi rrolo[3,2- blpiridin-5-carbonitrilo 265-270; m/z: 331 ([M+H]+), 683 ([2M+Na]+)

“A11”

2,3-di(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo -— NC. .N. I -----, ____________________H___________________ >300; EI-MS: m/z (%): 296 (100, [M-H]+), 297 (60, [M]+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 7,50 - 7,55 (m, 4H), 7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,59 (dd, 2H, J = 4,3 Hz, J = 1,5 Hz), 8,69 (dd, 2H, J = 4,3 Hz, J = 1,5 Hz) 8,9 (a, 1H) ppm

“A12”

2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo >300; EI-MS: m/z (%): 220 (100, [M]+)

“A15”

3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-piridin-4-il-1H- pirrolo[3,2-blpiridin-5-carbonitrilo 294-296; m/z: 375 ([M+H]+), 295 ([C1BH11N4]+

N.° de compuesto

Nombre y/o estructura F. [°C]; ESI-MS

_____________________H_____^ ^________

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 = 7,55 (dd, 2H, J = 4,2 Hz, J = 1,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (dd, 2H, J = 6 Hz, J = 1,6 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,70 (dd, 2H, J = 4,2 Hz, J = 1,4 Hz), 12,83 (a, 1H) ppm. 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 8 = 43,0, 112,9, 118,2, 119,8, 122,2, 122,4, 125,4, 126,7, 129,8, 130,1, 136,8, 137,6, 138,2, 138,5, 144,5, 149,7 ppm.

“A16”

2-(2-cloropi ridin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo F NIC. ,I\L / -----, TIH> H V, 298-300 (descomposicion); EI- MS: m/z (%): 348 (90, [M]+), 313 (100, [MCl]+)

“A17”

2-(2-bencilamino-piridin-4-il)-3-(3-cloro-4- fluorofenil)-1 H-pi rrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo Fx__Cl n=<I^^nh J \__NH I lQ 254-258; m/z (%): 454 ([M+H]+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,46 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,26 (a, 1H), 7,29 (m, 6H), 7,46 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 1,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,06 (dd, 1H, J = 5,9 Hz, J = 1 Hz), 12,55 (a, 1H) ppm. 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6): 43,58, 106,61, 110,30, 111,37, 116,44 (d, 2Jcf = 20 Hz), 118,37, 118,83 (d, 2Jcf = 17 Hz), 119,37, 121,83, 124,97, 126,00, 126,52, 127,65, 129,59 (d, 4Jcf = 3,8 Hz), 129,77, 129,99 (d, 3Jcf = 7 Hz), 130,90, 138,21, 139,06, 139,77, 144,64, 148,00, 155,70 (d, 1Jcf = 250 Hz). 158,41 ppm

“A45”

3-(3,4-diclorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo Cl NC>. .N. 1 -------- T Th)" H APCI-MS: m/z (%): 366 (100, [M+H]+)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,41 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 1,9), 7,83 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,69 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 12,75 (a, 1H) RPm; 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): 112,54, 118,77, 120,24, 122,67, 122,78, 125,81, 129,70, 130,12, 130,63, 130,75,

N.° de compuesto | Nombre y/o estructura | F. [°C]; ESI-MS

131,12, 131,46, 132,76, 138,03, 138,55, 145,03, 150,33 ppm

“A46”

3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo F NCL ,I\L / .—N W-O H m/z (%):315 ([M+H]+)

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,43 - 7,54 (m, 3H), 7,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,90 (m, 1H), 8,0 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,61 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 1,6), (8,70 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 0,8), 12,58 (a, 1H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): 113,33, 115,45 (d, 2Jcf = 21 Hz), 118,92, 119,59, 122,10, 123,75, 125,32, 128,42 (d, 4Jcf = 3 Hz), 130,45, 131,87 (d, 3Jcf = 8,1 Hz), 136,04, 137,94, 145,46, 149,39 (d, 1Jcf = 243 Hz) ppm.

“A47”

2-(6-aminopiridin-3-il)-3-(4-fluorofenil)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo F T XV-( H

“A50”

3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo F NC. M____J V. H

“A51”

3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)- 1H-pirrolo[3,2-b]pi ridin-5-carbonitrilo F NC. .N. 1 m T TK1 N"N\ H

“A52”

3-(4-fluorofenil)-2-(tiofen-2-il)-1H-pirrolo[3,2- blpiridin-5-carbonitrilo

N.° de compuesto

Nombre y/o estructura F. [°C]; ESI-MS

F NC. 1 q \XK3 H

“A53”

3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(pi ridin-4-il) 1H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo <°T NC. .N. 1 -------v T23-0 H

“A54”

3-(2-metilfuran-3-il)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo ___ O-^ NC. ,N 1 ,-- T Th)n H

Datos farmacologicos Inhibicion de Met cinasa

Tabla 2

N.° de compuesto

CI50 (enzima) CI50 (celula)

“A1”

B

“A2”

C

“A3”

B

“A4”

B

LO <

A

“A6”

C

OO <

B

“A10”

C

“A45”

C

CI50: 1 nM - 0,1 mM = A

5 0,1 mM - 10 mM = B

> 10 mM = c

Los siguientes ejemplos se refieren a farmacos:

Ejemplo A: Viales para inyeccion

Se ajusta una disolucion de 100 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 y 5 g de 10 hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua destilada dos veces con acido clorhldrico 2 N a pH 6,5, se filtra de

5

10

15

20

25

manera esteril, se introduce en viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se cierra de manera esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B: Supositorios

Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

Ejemplo C: Disolucion

Se prepara una disolucion a partir de 1 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. Se ajusta a pH 6,8, se llena hasta 1 I y se esteriliza mediante radiacion. Esta disolucion puede utilizarse en forma de gotas oftalmicas.

Ejemplo D: Unguento

Se mezclan 500 mg de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.

Ejemplo E: Comprimidos

Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de fecula de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de la manera habitual para dar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.

Ejemplo F: Grageas

De manera analoga al ejemplo E se comprimen comprimidos, que a continuacion se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, fecula de patata, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Capsulas

Se introducen 2 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 de la manera habitual en capsulas de gelatina dura, de modo que cada capsula contiene 20 mg del principio activo.

Ejemplo H: Ampollas

Se filtra de manera esteril una disolucion de 1 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 en 60 l de agua destilada dos veces, se introduce en ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se cierra de manera esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuestos seleccionados del grupo

   N.°

   Nombre y/o estructura

   “A1”

   3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi ridin-5- carbonitrilo

   “A2”

   3-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2,b]piridin-5- carbonitrilo

   “A3”

   3-(3,4-difluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A4”

   3-fenil-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo

   “A5”

   3-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A6”

   3-(4-bromofenil)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A7”

   3-(4-cianofenil)-2-(pi ridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]pi ridin-5- carbonitrilo

   “A8”

   3-(3,5-diclorofenil)-2-(pi ridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A9”

   3-(2-aminopirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A10”

   3-(4-clorofenil)-2-( piridin-4-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi ridin-5-carbonitrilo

   “A11”

   2,3-di(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo

   “A12”

   2-(piridi n-4-il)-1 H-pi rrolo[3,2-b]piridin-5-carbonitrilo

   “A14”

   3-(4-fluorofenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A15”

   3-(4-metanosulfonil-fenil)-2-piridin-4-il-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A16”

   2-(2-cloropi ridin-4-il)-3-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A17”

   2-(2-bencilamino-piridin-4-il)-3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H- pirrolo[3,2-b]pi ridin-5-carbonitrilo Fx___Cl / \___NH I

   “A45”

   3-(3,4-diclorofenil)-2-(pi ridin-4-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi ridin-5- carbonitrilo

   “A46”

   3-(4-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A47”

   2-(6-aminopiridin-3-il)-3-(4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]pi ridin-5- carbonitrilo

   “A50”

   3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A51”

   3-(4-fluorofenil)-2-( 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-carbonitrilo

   “A52”

   3-(4-fluorofenil)-2-(tiofen-2-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A53”

   3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-(pi ridin-4-il) 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   “A54”

   3-(2-metilfuran-3-il)-2-(piridin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- carbonitrilo

   5

   10

   15

   20

   25

   as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
2. 2. Farmaco, que contiene al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, as! como dado el caso vehlculos y/o excipientes.
3. 3. Uso de compuestos segun la reivindicacion 1 as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la production de un farmaco para el tratamiento de tumores, cancer, aparicion, crecimiento y propagation de tumores, arteriosclerosis, enfermedades de los ojos, tales como degeneration macular debida a la edad, neovascularization coroidal y retinopatla diabetica, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneracion, psoriasis, reestenosis, curacion de heridas, rechazo de un trasplante, enfermedades metabolicas y del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sangulneos.
4. 4. Uso segun la reivindicacion 3, en el que la enfermedad que va a tratarse es un tumor solido.
5. 5. Uso segun la reivindicacion 4, en el que el tumor solido procede del grupo de los tumores del epitelio escamoso simple, de la vejiga, del estomago, de los rinones, de cabeza y cuello, del esofago, del cuello uterino, de la tiroides, del intestino, del hlgado, del cerebro, de la prostata, del tracto urogenital, del sistema linfatico, de la laringe y/o del pulmon.
6. 6. Uso segun la reivindicacion 4, en el que el tumor solido procede del grupo leucemia monocltica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de celulas pequenas, cancer de pancreas, glioblastomas y carcinoma de mama.
7. 7. Uso segun la reivindicacion 4, en el que el tumor solido procede del grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de celulas pequenas, cancer de pancreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
8. 8. Uso segun la reivindicacion 3, en el que la enfermedad que va a tratarse es un tumor del sistema circulatorio e inmunitario.
9. 9. Uso segun la reivindicacion 8, en el que el tumor procede del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica aguda y/o leucemia linfatica cronica.