JP2012506389A - アザインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の調製のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
特に、本発明は、Metキナーゼによるシグナル伝達の阻害、制御および/または調節が役割を果たす化合物および化合物の使用に関する。
癌療法のための他のMetキナーゼ阻害剤が、J.G. Christensen et al.によってCancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
本発明の化合物およびその塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に良好に耐容されることが見出された。
他のアザインドール誘導体は、WO2004016609、WO1999020624、WO2004078756、WO2005062795、WO2005085244、WO2005095400、WO2006004984、WO2006127587、WO2006017443、WO2006112828、WO2004032874、WO2007002433、WO2007002325、WO2007007919、WO2007044779、WO2007067537、WO2007077949、US7282588、WO2007135398、WO2007076320、WO2006114520、WO2008014249においてキナーゼ阻害剤として記載されている。
X1、X2、X3、X4は、各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
ここでラジカルX1、X2、X3、X4の1つのみが、Nを示し、
R1は、H、CN、Hal、Het2、A、COOH、COOAまたはCONH(CH2)mNA2を示し、
R2は、H、Het1またはArを示し、
R3は、H、(CH2)nArまたはHet1を示し、
ここでラジカルR2またはR3の一方は、≠Hであり、
R4は、H、A、(CH2)nArまたはHet2を示し、
Het2は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aによって単置換または二置換されていてもよい、単環式の不飽和または飽和複素環を示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜7個のH原子は、OH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよく、
mは、1、2、3または4を示し、
nは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の用語はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
a)式Iで表され、式中R4がHを示す化合物の製造のために、式II
で表される化合物を、式III
R3−L III
式中、R3は、請求項1において示した意味を有し、
Lは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
その後、または同時に、Boc基を切断して除去し、
あるいは、
で表される化合物を、式V
R2−L V
式中、R2は、請求項1において示した意味を有し、
Lは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
で表される化合物を、式VII
R2−C≡C−R3 VII
式中、R2およびR3は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
1回より多く出現するすべてのラジカルについて、それらの意味は、互いに独立している。
Aは、極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
R2は、好ましくはHet1またはAr、さらにHを示す。
R3は、好ましくは(CH2)nArまたはHet1、さらにHを示す。
R4は、好ましくはH、さらにA、(CH2)nArまたはHet2を示す。
ここで、複素環はまた、Hal、A、NH2および/またはNHCH2Arによって単置換、二置換または三置換されていてもよい。
ここで、複素環はまた、Aによって単置換または二置換されていてもよい。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくはFまたはClを示し;mは、好ましくは1または2を示し;nは、好ましくは0、1、2または3を示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、R2は、Het1またはArを示し;
Icにおいて、R3は、(CH2)nArまたはHet1を示し;
Idにおいて、R4は、Hを示し;
ここで、複素環はまた、Hal、A、NH2および/またはNHCH2Arによって単置換、二置換または三置換されていてもよく;
ここで複素環はまた、Aによって単置換または二置換されていてもよく;
Ihにおいて、Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく;
ここでラジカルX1、X2、X3、X4の1つのみが、Nを示し、
R1は、H、CN、Hal、Het2、A、COOH、COOA、CONH2、CONH(CH2)mNA2またはCONH(CH2)mHet2を示し、
R2は、Het1またはArを示し、
R3は、(CH2)nArまたはHet1を示し、
R4は、Hを示し、
ここで、複素環はまた、Hal、A、NH2および/またはNHCH2Arによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
ここで複素環はまた、Aによって単置換または二置換されていてもよく、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2、3または4を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し;
ここでラジカルX1、X2、X3、X4の1つのみが、Nを示し、
R1は、H、CN、Hal、Het2、A、COOH、COOA、CONH2、CONH(CH2)mNA2またはCONH(CH2)mHet2を示し、
R2は、H、Het1またはArを示し、
R3は、H、(CH2)nArまたはHet1を示し、
ここで、ラジカルR2またはR3の一方は、≠Hであり、
R4は、H、A、(CH2)nArまたはHet2を示し、
ここで、複素環はまた、Hal、A、NH2および/またはNHCH2Arによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
ここで複素環はまた、Aによって単置換または二置換されていてもよく、
Aは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜5個のH原子は、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2、3または4を示し、
nは、0、1、2、3または4を示し;
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
当該反応を、スズキ反応として当業者に知られている条件下で行う。
式IIで表される化合物において、Lは、好ましくは
当該反応を、スズキカップリングの標準的な条件下で行う。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンおよび/または水である。
当該反応を、スズキ反応として当業者に知られている条件下で行う。
式Vで表される化合物において、Lは、好ましくは
当該反応を、スズキカップリングの標準的な条件下で行う。
好適な不活性溶媒は、上述のものである。
式VIおよびVIIで表される出発化合物は、一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって調製することができる。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30℃〜140℃、通常0℃〜100℃、特に約60℃〜約90℃である。
好適な不活性溶媒は、上述のものである。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物および/または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生(糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生(または血管形成)の増殖が含まれる。
血管形成が関与するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
したがって、本発明は、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
好ましいのは、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物の、請求項1に記載の化合物によってチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患の処置のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、肺、扁平上皮、膀胱、胃(stomach)、腎臓、頭頸部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および/または喉頭の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
例中に記載した式Iで表される化合物を、以下に記載するアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは、文献から知られており、当業者によって容易に行うことができた(例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照)。
製造者のデータ(Met、活性、Upstate、カタログ番号14−526)において、Metキナーゼを、昆虫細胞(Sf21;S. frugiperda)におけるタンパク質産生の目的のために発現させ、その後バキュロウイルス発現ベクターにおいて「N末端6Hisタグ付与」組換えヒトタンパク質としてアフィニティークロマトグラフィー精製する。
用いる試験プレートは、Perkin Elmerからの96ウェルFlashplate(登録商標)マイクロタイタープレート(カタログ番号SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の構成成分を、アッセイプレート中にピペットで移送する。Metキナーゼおよび基質のポリAla−Glu−Lys−Tyr(pAGLT、6:2:5:1)を、室温にて3時間、放射活性標識した33P−ATPと共に、100μlの合計容積において試験物質の存在下および不存在下でインキュベートする。当該反応を、150μlの60mMのEDTA溶液を用いて終了する。室温にてさらに30分間インキュベーションした後、上清を、吸引により濾別し、ウェルを、各々の回において200μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄する。結合した放射活性の測定を、シンチレーション測定機器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)によって行う。
30μlのアッセイ緩衝液
10%のDMSOと共にアッセイ緩衝液中で試験するべき物質10μl
10μlのATP(最終濃度1μM低温、0.35μCiの33P−ATP)
アッセイ緩衝液中のMetキナーゼ/基質混合物50μl;
(10ngの酵素/ウェル、50ngのpAGLT/ウェル)
− アッセイ緩衝液:
50mM HEPES
3mM 塩化マグネシウム
3μM オルトバナジウム酸ナトリウム
3mM 塩化マンガン(II)
1mM ジチオスレイトール(DTT)
pH=7.5(水酸化ナトリウムを用いて設定)
60mMのTitriplex III(EDTA)
− 33P−ATP:Perkin-Elmer;
− Metキナーゼ:Upstate、カタログ番号14−526、保存1μg/10μl;比活性954U/mg;
− ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、6:2:5:1:Sigma、カタログ番号P1152
実験的手順:雌のBalb/Cマウス(ブリーダー:Charles River Wiga)は、到着時に5週齢であった。それらを、本発明者らの保持条件に7日間慣れさせた。その後、各々のマウスに、100μlのPBS(Ca++およびMg++を有しない)中の400万個のTPR−Met/NIH3T3細胞を、骨盤領域中に皮下注射した。5日後、当該動物を、3つの群に無作為化し、各々の群の9匹のマウスが、110μlの平均腫瘍容積(範囲:55〜165)を有するようにした。100μlのビヒクル(0.25%のメチルセルロース/100mMの酢酸緩衝液、pH5.5)を、対照群に毎日投与し、ビヒクルに溶解した200mg/kgの「A56」または「A91」(容積は同様に100μl/動物であった)を、各々の場合において胃管によって処置群に毎日投与した。9日後、対照は、1530μlの平均容積を有しており、実験を終了した。
保持条件:ケージあたり4匹または5匹の動物、商業的なマウス食物(Sniff)を摂食させた。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析法)(M+H)+。
調製を、以下の一般的な反応スキームと同様にして行う。
1.1 27.91g(109.96mmol)のヨウ素および34.02g(109.13mmol)の硫酸銀を、10.0g(83.94mmol)の5−アミノ−2−シアノピリジンを150mlのエタノールに溶解した溶液中に直接導入し、反応混合物を、室温にて11時間撹拌する。沈殿物を濾別し、残留物を、エタノールで多数回洗浄する。混ぜ合わせた有機相を真空において蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル8/2)によって精製し、16.30g(66.52mmol、79.2%)の5−アミノ−6−ヨードピコリノニトリルをベージュ色結晶として得る。
EI−MS:m/e(%):313(100、[M−H]+)、286(15、[C17H10FN3]+);融点230℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 7.30 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.63 (dd, 2H, J = 6.0 Hz, J = 1.6 Hz), 12.65 (br, 1H) ppm.
調製を、以下の一般的な反応スキームと同様にして行う。
2.1 5.00g(20.40mmol)の5−アミノ−6−ヨードピコリノニトリルおよび751mg(4.08mmol)のMgBr2を、50mlの乾燥THFに溶解し、10mlの3,4−ジヒドロ−2H−ピランを加え、混合物を還流下で48時間加熱する。その後、溶媒を真空において除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離剤:EA/CH 7/3)によって精製し、6.70g(20.40mmol、定量的)の6−ヨード−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルアミノ)ピコリノニトリルを淡黄色油として得る;
EI−MS:m/e(%):315(100、[M]+)、314(95、[M−H]+);
融点230〜232℃;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 - 7.32 (m, 2H), 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.91 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 12.04 (br, 1H) ppm.
Metキナーゼ阻害
表1
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (19)
- 式I
X1、X2、X3、X4は、各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
ここでラジカルX1、X2、X3、X4の1つのみが、Nを示し、
R1は、H、CN、Hal、Het2、A、COOH、COOA、CONH、CONH(CH2)mNA2またはCONH(CH2)mHet2を示し、
R2は、H、Het1またはArを示し、
R3は、H、(CH2)nArまたはHet1を示し、
ここでラジカルR2またはR3の一方は、≠Hであり、
R4は、H、A、(CH2)nArまたはHet2を示し、
Het1は、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、それは非置換であるか、またはHal、A、NH2および/またはNHCH2Arによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Het2は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aによって単置換または二置換されていてもよい、単環式の不飽和または飽和複素環を示し、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、OH、OA、CN、NO2、SO2A、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、CHO、COA、CHO、CONH2、CONHA、CONA2、SO2NH2、SO2NHAおよび/またはNHCOAによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜7個のH原子は、OH、F、Clおよび/またはBrによって置き換えられていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、1、2、3または4を示し、
nは、0、1、2、3または4を示す、
で表される化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R2が、Het1またはArを示す、
請求項1に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R3が、(CH2)nArまたはHet1を示す、
請求項1または2に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - R4が、Hを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、インダゾリル、ベンゾ−2,1,3−チアジアゾリルまたはピロロ[2,3−b]ピリジニルを示し、
ここで、複素環がまた、Hal、A、NH2および/またはNHCH2Arによって単置換、二置換または三置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het2が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
ここで複素環がまた、Aによって単置換または二置換されていてもよい、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよい、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - X1、X2、X3、X4が、各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
ここでラジカルX1、X2、X3、X4の1つのみが、Nを示し、
R1が、H、CN、Hal、Het2、A、COOH、COOA、CONH2、CONH(CH2)mNA2またはCONH(CH2)mHet2を示し、
R2が、Het1またはArを示し、
R3が、(CH2)nArまたはHet1を示し、
R4が、Hを示し、
Het1が、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、インダゾリル、ベンゾ−2,1,3−チアジアゾリルまたはピロロ[2,3−b]ピリジニルを示し、
ここで、複素環がまた、Hal、A、NH2および/またはNHCH2Arによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Het2が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
ここで複素環がまた、Aによって単置換または二置換されていてもよく、
Arが、非置換であるか、またはHal、A、OH、OA、CN、NO2および/またはSO2Aによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
mが、1、2、3または4を示し、
nが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - X1、X2、X3、X4が、各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
ここでラジカルX1、X2、X3、X4の1つのみが、Nを示し、
R1が、H、CN、Hal、Het2、A、COOH、COOA、CONH2、CONH(CH2)mNA2またはCONH(CH2)mHet2を示し、
R2が、H、Het1またはArを示し、
R3が、H、(CH2)nArまたはHet1を示し、
ここで、ラジカルR2またはR3の一方が、≠Hであり、
R4が、H、A、(CH2)nArまたはHet2を示し、
Het1が、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−1,3−ジオキソリル、インダゾリル、ベンゾ−2,1,3−チアジアゾリルまたはピロロ[2,3−b]ピリジニルを示し、
ここで、複素環がまた、Hal、A、NH2および/またはNHCH2Arによって単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Het2が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
ここで複素環がまた、Aによって単置換または二置換されていてもよく、
Arが、非置換であるか、またはHal、A、OH、OA、CN、NO2および/またはSO2Aによって単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
Aが、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜5個のH原子が、Fおよび/またはClによって置き換えられていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
mが、1、2、3または4を示し、
nが、0、1、2、3または4を示す、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物あるいは、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
a)式Iで表され、式中R4がHを示す化合物の製造のために、式II
で表される化合物を、式III
R3−L III
式中、R3は、請求項1において示した意味を有し、
Lは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
その後、または同時に、Boc基を切断して除去し、
あるいは、
b)式Iで表され、式中R4がHを示す化合物の製造のために、式IV
で表される化合物を、式V
R2−L V
式中、R2は、請求項1において示した意味を有し、
Lは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
c)式Iで表され、式中R4がHを示す化合物の製造のために、式VI
で表される化合物を、式VII
R2−C≡C−R3 VII
式中、R2およびR3は、請求項1において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/または、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物あるいはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、腫瘍、癌、腫瘍の形成、成長および増殖、動脈硬化、眼の疾患、例えば年齢によって誘発された黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝疾患および免疫系の疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患を処置するための医薬の調製のための使用。
- 処置するべき疾患が固形腫瘍である、請求項13に記載の使用。
- 固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群から発生する、請求項14に記載の使用。
- 固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫および乳癌の群から発生する、請求項14に記載の使用。
- 固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から発生する、請求項14に記載の使用。
- 処置するべき疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項13に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から発生する、請求項18に記載の使用。
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