CN116332940A - 一种7-脱氮嘌呤衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
本发明涉及制药技术领域,特别涉及一种7‑脱氮嘌呤衍生物及其制备方法和应用。所述7‑脱氮嘌呤衍生物为具有式(Ⅰ‑Ⅲ)结构的化合物或其药物上可接受的盐或前药,本发明以生物电子等排原理等药物设计方法,设计并合成含7‑脱氮嘌呤骨架的衍生物,通过MTT法筛选了该类衍生物对口腔表皮样癌细胞(KB)及两株肝癌细胞(Huh7、HepG2)的细胞毒活性,它们的IC50值为2.0‑90.1μg/mL,具有较好的抗肿瘤活性,在相应药物的研制上有一定的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域,特别涉及一种7-脱氮嘌呤衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
手术、化疗和放疗是最常见的癌症治疗方法,但这些治疗方法并不完美,可能导致严重的不良副作用和并发症,如腹泻、恶心和脱发等;此外,化疗和放疗的最大缺点是癌细胞药物耐药性的迅速发展。并且,癌细胞的生长不受限制,通过血液或淋巴循环可以侵入并扩散到其它器官。因此,癌症的治疗仍然是一个巨大的临床挑战。由于癌症治疗的严峻形势,迫切需要开发更加高效、低毒的抗癌新药。
7-脱氮嘌呤是由嘧啶和吡咯组成的杂环芳香族有机化合物,在抗肿瘤、抗病毒、抗炎和免疫抑制等药物分子中都含有7-脱氮嘌呤药效基团,例如由美国辉瑞公司研发的托法替布(tofacitinib),就是一种JAK抑制剂,可有效抑制JAK1和JAK3的活性,用于中至重度类风湿性关节炎等炎症的治疗。但7-脱氮嘌呤作为药效基团在新物研发方面还有广阔的应用前景,本申请发明人以生物电子等排原理等药物设计方法,设计并合成含7-脱氮嘌呤骨架的衍生物,具有较好抗肿瘤活性,并且该衍生物目前还没有文献报道,因此特出本发明。
发明内容
本发明的发明目的在于:针对上述存在的问题,提供一种7-脱氮嘌呤衍生物及其制备方法和应用,该7-脱氮嘌呤衍生物对口腔表皮样癌细胞及肝癌细胞具有较好的抗肿瘤活性。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种7-脱氮嘌呤衍生物,所述7-脱氮嘌呤衍生物为具有式(Ⅰ-Ⅲ)结构的化合物或其药物上可接受的盐或前药,
其中,n=1或2,R1、R2、R3、R5、R4和R6各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、叔丁氧羰基、乙酰基、乙酰胺基、苄基、三氟甲基、巯基、磺酰基、烷氧基、任何碳链、任何碳环及任何杂环、-(CH2)k-杂环基;其中k是1到6的整数。
优选地,所述7-脱氮嘌呤衍生物为下述7-脱氮嘌呤衍生物5a-5s或其药物上可接受的盐或前药,
本发明还提供所述7-脱氮嘌呤衍生物的制备方法,其合成路线如下式所示:
其制备方法包括以下步骤:
(1)6-氯-7-脱氮嘌呤7位选择性碘代:
将6-氯-7-脱氮嘌呤和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温反应1-4h,反应结束后加水猝灭反应,抽滤,滤饼水洗即可得到中间产物1;
(2)保护胺基:
a、当保护基为叔丁基二甲基硅烷羟甲基时:
将中间产物1溶于乙腈中,依次加入碱、水和甲醛,在40-60℃的条件下,反应1-2h,反应结束后加水猝灭反应,抽滤,滤饼水洗,得固体;将固体溶于吡啶中,然后滴加叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯,在室温下反应0.5-1h,反应结束后加入乙醇和水淬灭反应,抽滤,滤饼用0-5℃乙醇洗涤,得到中间产物2;
其中碱为氢氧化钠或氢氧化钾;
b、当保护基为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基时:
将中间产物1溶于无水四氢呋喃或二氧六环中,然后于0℃下分批加入碱,氮气保护继续在0℃下反应0.5-1h,接着加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯,并于室温反应为12-24h,反应结束后加水猝灭反应,乙酸乙酯萃取,硅胶柱层析纯化即可获得中间产物2;
其中碱为钠氢或叔丁醇钾;
(3)Suzuki偶联反应:将中间产物2、硼酸、四三苯基膦钯和碱,溶于1,4-二氧六环及水的混合液中,混合液中二氧六环和水的体积比为4:1,在惰性气体保护,反应温度为90-110℃的条件下反应12-24h,反应结束后用乙酸乙酯萃取,有机层用水、饱和食盐水分别洗涤,接着用无水Na2SO4干燥,浓缩,经硅胶柱层析纯化得到中间产物3;
其中,所述中间产物2与硼酸摩尔比为1:1.2至1:2.0;碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;
(4)亲核取代反应:将中间产物3、N,N-二异丙基乙胺和相应的胺溶于正丁醇中,在反应温度为110-130℃条件下反应24-36h,反应结束后得中间产物4;
其中,所述相应的胺为丙胺、正丁胺、异丁胺、乙胺、环丙基甲胺、苄胺、乙醇胺、丙醇胺、4-氨甲基四氢吡喃、N-甲基丙胺、2-(乙氨基)-乙醇、2-甲氨基乙醇、四氢吡咯、4-甲氧基哌啶、4-羟基哌啶、4-乙酰氨基哌啶、4-甲基-4-羟基哌啶、N-甲基哌嗪、1-乙酰哌嗪中的一种;
所述中间产物3与相应的胺的摩尔比为1:3.0;
(5)脱保护,采用以下方法进行叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅烷羟甲基或叔丁基二甲基硅烷羟甲基的脱除:
a、脱叔丁氧羰基保护基:
对于需要脱除叔丁氧羰基的产物,进行叔丁氧羰基的脱除,方法是将中间产物4溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中,混合溶剂中二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为4:1,室温搅拌反应2-4h,反应结束后氨水碱化,接着萃取,有机层经硅胶柱层析纯化可得目标产物;
b、对于需要脱除脱2-(三甲基硅基)乙氧基甲基保护基的产物,采用脱叔丁氧羰基相同的方法进行2-(三甲基硅基)乙氧基甲基保护基的脱除;
c、脱叔丁基二甲基硅烷羟甲基保护基:
将中间产物4溶于四氢呋喃中,并加入乙二胺和四丁基氟化铵(TBAF),在0℃反应10-30min,然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,接着用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,浓缩,最后经硅胶柱层析纯化可得所述7-脱氮嘌呤衍生物。
在上述制备方法中,步骤(1)中所述6-氯-7-脱氮嘌呤和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的摩尔比为1:1.2。
在上述制备方法中,步骤(2)a中,中间产物1和碱的摩尔比为1:1.2,碱和2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的摩尔比为1:1。
在上述制备方法中,步骤(2)b中,中间产物1和碱的摩尔比为10:1,中间产物1和甲醛的摩尔比为1:2。
在上述制备方法中,步骤(2)b中,中间产物1与叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯的摩尔比为1:1.2。
在上述制备方法中,步骤(5)c中,中间产物4与乙二胺的摩尔比为1:2、中间产物4与四丁基氟化铵的摩尔比分别为1:1。
本发明还提供了所述7-脱氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
综上所述,由于采用了上述技术方案,本发明具有以下有益效果:
本发明以生物电子等排原理等药物设计方法,设计并合成含7-脱氮嘌呤骨架的衍生物,通过MTT法筛选了该类7-脱氮嘌呤衍生物对口腔表皮样癌细胞(KB)及两株肝癌细胞(Huh7、HepG2)的细胞毒活性,它们的IC50值为2.0-90.1μg/mL,具有较好的抗肿瘤活性,在相应药物的研制上有一定的应用前景。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案,下面对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都应当属于本申请保护的范围。
本发明提供一种7-脱氮嘌呤衍生物,所述7-脱氮嘌呤衍生物为具有式(Ⅰ-Ⅲ)结构的化合物或其药物上可接受的盐或前药,
其中,n=1或2,R1、R2、R3、R5、R4和R6各自独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、叔丁氧羰基、乙酰基、乙酰胺基、苄基、三氟甲基、巯基、磺酰基、烷氧基、任何碳链、任何碳环及任何杂环、-(CH2)k-杂环基;其中k是1到6的整数。
优选地,所述7-脱氮嘌呤衍生物为下述7-脱氮嘌呤衍生物5a-5s或其药物上可接受的盐或前药,
以下通过具体实施例详细说明所述7-脱氮嘌呤衍生物的制备方法及其应用,其合成路线如下:
一、制备实施例
实施例1:7-脱氮嘌呤衍生物5a的制备
(1)6-氯-7-脱氮嘌呤7位选择性碘代:
将6-氯-7-脱氮嘌呤(10.0g,65.1mmol)和NIS(17.6g,78.1mmol)溶于100mLDMF中,并于室温搅拌反应1h,反应结束后将反应液倒入900mL水中猝灭反应,抽滤,滤饼用水洗涤两次,真空干燥,即可得到中间产物1,中间产物1质量18.2g,产率95.0%。
利用核磁共振对中间产物1结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,JinHz)δ(ppm):12.93(s,1H),8.58(s,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H).
(2)保护胺基:
中间产物1(8.0g,28.6mmol)溶于40mL乙腈中,然后依次加入氢氧化钠(0.11g,2.86mmo1)、水(8.0mL)和甲醛(37%,4.4mL,57.3mmol),在反应温度为40℃的条件下,反应1h,反应结束后减压除去乙腈,将混合物倒入20mL水中淬灭反应,抽滤,滤饼用水(3×5mL)洗涤,真空干燥,得到8.34g淡黄色固体;将固体溶于57mL吡啶中,然后于0℃下滴加叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(7.9mL,34.4mmol),在室温下搅拌反应0.5h,反应结束后于0℃下加入乙醇(60mL)和水(180mL)淬灭反应,抽滤,滤饼用0℃乙醇(2×20mL)洗涤,得到中间产物2a,中间产物2a质量为10.4g,产率86.0%。
利用核磁共振对中间产物2a结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):8.54(s,1H),7.47(s,1H),5.70(s,2H),0.78(s,9H).
(3)Suzuki偶联反应:
将中间产物2a(5.0g,12.2mmol)、1-Boc-2-吡咯硼酸(3.09g,14.64mmol)、四三苯基膦钯(0.33g,0.31mmol)和碳酸钠(2.59g,24.41mmol),溶于1,4-二氧六环及水的混合液中,混合液100ml(Vdioxane:VH2O=4:1),氮气保护下加热至90℃,反应12h,反应结束后用乙酸乙酯(200mL)萃取,有机层用水、饱和食盐水各洗1次(50mL),接着用无水Na2SO4干燥,浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE:EtOAc=30:1)得到中间产物3a,中间产物3a质量为3.95g,收率70.0%。
利用核磁共振对中间产物3a结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):8.53(s,1H),7.36(m,1H),7.25(s,1H),6.16-6.10(m,2H),5.71(s,2H),1.11-1.08(m,9H),0.78-0.75(m,9H).
(4)亲核取代反应:
将中间产物3a(0.20g,0.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.12g,0.89mmol)和丙胺(1.35mmol)溶于15mL正丁醇中,加热至110℃反应24h,反应结束后减压除去正丁醇,干燥,得中间产物4a,中间产物4a不经纯化直接用于下一步反应;
(5)脱保护:
将本实施例步骤(4)中所得的中间产物4a全部溶于10mL四氢呋喃中,于冰水浴下加入乙二胺(0.06mL,0.9mmol)和TBAF(0.45mmol,1MinTHF),在0℃的条件下反应10min后,加入饱和氯化铵溶液(5mL)和水(10mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(3×50mL),合并有机层并用饱和食盐水洗涤1次(30mL),用无水Na2SO4干燥,浓缩,经硅胶柱层析纯化可得目标产物7-脱氮嘌呤衍生物5a。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5a结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.53(s,1H),8.37(s,1H),7.49(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.33–6.25(m,2H),4.65(t,J=5.4Hz,1H),3.43(m,2H),1.53(m,2H),1.17(s,9H),0.88(t,J=7.4Hz,3H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):156.86,151.85,149.90,149.18,126.16,122.82,120.17,116.18,110.81,107.55,103.45,83.78,42.36,27.36,22.69,11.25.
实施例2:7-脱氮嘌呤衍生物5b的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5b,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为正丁胺,步骤(5)中加入乙二胺和四丁基氟化铵后,在0℃反应的时间为30min。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5b结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.10(s,1H),8.37(s,1H),7.50(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.32-6.25(m,2H),4.61(t,J=5.3Hz,1H),3.47(m,2H),1.49(q,J=7.1Hz,2H),1.29(dd,J=8.5,6.4Hz,2H),1.18(s,9H),0.90(t,J=7.3Hz,3H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):156.83,151.94,149.80,149.16,126.09,122.81,120.03,116.19,110.80,107.64,103.42,83.79,40.29,31.47,27.36,19.92,13.74.
实施例3:7-脱氮嘌呤衍生物5c的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5c,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为异丁胺。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5c结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.53(s,1H),8.37(s,1H),7.49(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.33–6.25(m,2H),4.65(t,J=5.4Hz,1H),3.43(m,2H),1.53(m,2H),1.17(s,9H),0.88(t,J=7.4Hz,3H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):156.86,151.85,149.90,149.18,126.16,122.82,120.17,116.18,110.81,107.55,103.45,83.78,42.36,27.36,22.69,11.25.
实施例4:7-脱氮嘌呤衍生物5d的制备
(1)6-氯-7-脱氮嘌呤7位选择性碘代:
将6-氯-7-脱氮嘌呤(10.0g,65.1mmol)和NIS(17.6g,78.1mmol)溶于100mLDMF中,并于室温搅拌反应4h,反应结束后将反应液倒入900mL水中猝灭反应,抽滤,滤饼用水洗涤两次,真空干燥,即可得到中间产物1,中间产物1质量18.2g,产率95.0%。
(2)保护胺基:
中间产物1(8.0g,28.6mmol)溶于40mL乙腈中,然后依次加入氢氧化钾(0.11g,2.86mmo1)、水(8.0mL)和甲醛(37%,4.4mL,57.3mmol),在反应温度为60℃的条件下,反应2h,反应结束后减压除去乙腈,将混合物倒入20mL水中淬灭反应,抽滤,滤饼用水(3×5mL)洗涤,真空干燥,得到8.34g淡黄色固体;将固体溶于57mL吡啶中,然后于0℃下滴加叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯(7.9mL,34.4mmol),在室温下搅拌反应1h,反应结束后于0℃下加入乙醇(60mL)和水(180mL)淬灭反应,抽滤,滤饼用5℃乙醇(2×20mL)洗涤,得到中间产物2a,中间产物2a质量为10.4g,产率86.0%。
(3)Suzuki偶联反应:
将中间产物2a(5.0g,12.2mmol)、1-Boc-2-吡咯硼酸(5.2g,24.4mmol)、四三苯基膦钯(0.14g,0.12mmol)和碳酸钾(2.6g,24.4mmol),溶于1,4-二氧六环及水的混合液中,混合液100ml(Vdioxane:VH2O=4:1),氮气保护下加热至110℃,反应24h,反应结束后用乙酸乙酯(200mL)萃取,有机层用水、饱和食盐水各洗1次(50mL),接着用无水Na2SO4干燥,浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE:EtOAc=15:1)得到中间产物3a,中间产物3a质量为4.8g,产率88.0%。
(4)亲核取代反应:
将中间产物3a(0.20g,0.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.12g,0.89mmol)和乙胺(1.35mmol)溶于15mL正丁醇中,加热至130℃反应36h,反应结束后减压除去正丁醇,干燥,得中间产物4d,中间产物4d不经纯化直接用于下一步反应。
(5)脱保护:
将本实施例步骤(4)中所得的中间产物4d全部溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中(VDCM:VTFA=4:1),室温搅拌反应2h,TLC监测反应至完成。减压浓缩除去溶剂,然后再加入二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)及氨水(2mL),再室温搅拌反应18h。二氯甲烷(100mL)萃取,有机层用水、饱和食盐水各洗涤1次(20mL),无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析纯化(洗脱剂为DCM:MeOH=20:1)得目标产物7-脱氮嘌呤衍生物5d。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5d结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Methanol-d4,JinHz)δ(ppm):8.09(s,1H),7.03(s,1H),6.81(dd,J=2.8,1.5Hz,1H),6.21(t,J=3.1Hz,1H),6.14(dd,J=3.3,1.5Hz,1H),3.45(q,J=7.2Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(100MHz,MeOD)δ(ppm):156.61,151.02,148.76,124.74,119.27,118.06,108.66,108.54,107.08,100.86,35.12,13.50.
实施例5:7-脱氮嘌呤衍生物5e的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5e,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为环丙基甲胺。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5e结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Methanol-d4,JinHz)δ(ppm):8.09(s,1H),7.03(s,1H),6.81(dd,J=2.8,1.5Hz,1H),6.21(t,J=3.1Hz,1H),6.14(dd,J=3.3,1.5Hz,1H),3.45(q,J=7.2Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(100MHz,Methanol-d4)δ(ppm):156.61,151.02,148.76,124.74,119.27,118.06,108.66,108.54,107.08,100.86,35.12,13.50.
实施例6:7-脱氮嘌呤衍生物5f的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5f,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为苄胺。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5f结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Methanol-d4,JinHz)δ(ppm):8.09(s,1H),7.03(s,1H),6.81(dd,J=2.8,1.5Hz,1H),6.21(t,J=3.1Hz,1H),6.14(dd,J=3.3,1.5Hz,1H),3.45(q,J=7.2Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).
13CNMR(100MHz,Methanol-d4)δ(ppm):156.61,151.02,148.76,124.74,119.27,118.06,108.66,108.54,107.08,100.86,35.12,13.50.
实施例7:7-脱氮嘌呤衍生物5g的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5g,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为乙醇胺。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5g结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):10.54(s,1H),8.32(s,1H),7.48(t,J=2.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.30(d,J=2.7Hz,2H),5.15(t,J=5.6Hz,1H),3.77(t,J=4.6Hz,2H),3.62(s,2H),1.20(s,9H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):157.17,151.30,149.78,149.29,125.73,123.09,120.63,116.34,110.95,107.96,103.40,84.07,77.22,63.63,44.76,27.39.
实施例8:7-脱氮嘌呤衍生物5h的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5h,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为丙醇胺。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5h结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.52(s,1H),8.33(s,1H),7.48(dd,J=3.2,2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.36-6.18(m,2H),5.04(t,J=6.3Hz,1H),3.66(q,J=6.1Hz,2H),3.62-3.58(m,2H),1.71(q,J=5.8Hz,2H),1.22(s,9H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):157.36,151.35,149.73,149.18,125.98,122.97,120.81,116.32,110.86,107.68,103.19,83.90,58.56,37.39,32.99,27.44.
实施例9:7-脱氮嘌呤衍生物5i的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5i,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为4-氨甲基四氢吡喃。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5i结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.23(s,1H),8.36(s,1H),7.49(t,J=3.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.37-6.11(m,2H),4.72(t,J=5.6Hz,1H),3.96(m,2H),3.41-3.31(m,4H),1.73(m,1H),1.53(m,2H),1.18(s,9H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):156.90,151.74,149.72,149.10,126.00,122.85,120.31,116.26,110.86,107.46,103.49,83.85,67.57,46.22,35.17,30.54,27.39.
实施例10:7-脱氮嘌呤衍生物5j的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5j,区别在于,步骤(4)中使用的胺为N-甲基丙胺。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5j结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.34(s,1H),8.36(s,1H),7.43(t,J=3.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.27-6.17(m,2H),3.27(s,2H),2.82(s,3H),1.49(q,J=7.4Hz,2H),1.09(s,9H),0.74(t,J=7.4Hz,3H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):159.92,152.38,150.24,149.36,129.13,122.27,120.73,114.64,110.57,109.43,104.78,83.28,52.75,36.58,27.24,20.34,11.28.
实施例11:7-脱氮嘌呤衍生物5k的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5k,区别在于,步骤(4)中使用的胺为2-(乙氨基)-乙醇。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5k结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.40(s,1H),8.30(s,1H),7.42(t,J=2.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.25(d,J=2.6Hz,2H),3.81(t,J=4.7Hz,2H),3.70(s,2H),3.26(s,2H),1.14(s,9H),0.87(t,J=7.1Hz,3H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):159.42,152.34,149.51,149.26,128.43,122.52,122.14,115.11,110.65,109.33,105.26,83.53,61.72,51.43,45.11,27.40,13.72.
实施例12:7-脱氮嘌呤衍生物5l的制备
采用与实施例4相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5l,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为2-甲氨基乙醇。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5l结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.69(s,1H),9.19(s,1H),8.08(s,1H),7.12(s,1H),6.88(q,J=2.3Hz,1H),6.26(t,J=2.3Hz,2H),3.76(m,4H),2.70(s,3H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):160.24,151.93,149.33,126.41,121.17,118.19,109.38,108.95,106.98,103.48,59.94,53.74,38.64.
实施例13:7-脱氮嘌呤衍生物5m的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5m,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为四氢吡咯。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5m结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):11.88(s,1H),8.33(s,1H),7.40(t,J=2.6Hz,1H),7.06(s,1H),6.23(d,J=2.7Hz,2H),3.29(d,J=84.5Hz,4H),1.83(s,2H),1.71(s,2H),1.09(s,9H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):157.17,151.78,150.30,149.41,128.90,121.78,121.26,115.21,110.70,108.92,104.52,83.44,48.28,27.22,25.57.
实施例14:7-脱氮嘌呤衍生物5n的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5n,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为4-甲氧基哌啶。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5n结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Chloroform-d,JinHz)δ(ppm):10.75(s,1H),8.43(s,1H),7.45(t,J=3.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.37-6.15(m,2H),3.64(s,2H),3.31(s,3H),3.28(m,1H),3.12-2.94(m,2H),1.74(s,2H),1.45(s,2H),1.06(s,9H).
13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ(ppm):160.41,152.45,150.44,149.40,128.40,122.99,120.76,114.16,110.46,109.58,106.11,83.20,77.43,77.23,75.89,55.50,46.08,30.54,29.71,27.15.
实施例15:7-脱氮嘌呤衍生物5o的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5o,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为4-羟基哌啶。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5o结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,JinHz)δ(ppm):11.85(s,1H),8.28(s,1H),7.39(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),6.35-6.15(m,2H),4.63(d,J=3.7Hz,1H),4.03(q,J=7.1Hz,1H),3.52(m,2H),2.82(s,2H),1.99(s,1H),1.53(s,2H),1.18(t,J=7.1Hz,2H),0.95(s,9H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.27,152.86,150.58,149.38,129.19,122.85,122.31,114.05,110.97,108.41,105.96,82.96,66.22,39.46,34.35,26.95.
实施例16:7-脱氮嘌呤衍生物5p的制备
(1)6-氯-7-脱氮嘌呤7位选择性碘代:
将6-氯-7-脱氮嘌呤(10.0g,65.1mmol)和NIS(17.6g,78.1mmol)溶于100mLDMF中,并于室温搅拌反应2h,反应结束后将反应液倒入900mL水中猝灭反应,抽滤,滤饼用水洗涤两次,真空干燥,即可得到中间产物1,中间产物1质量18.2g,产率95.0%。
(2)保护胺基:
中间产物1(25.0g,89.6mmol)溶于300mL无水四氢呋喃中,然后在0℃下分批加入60%的NaH(4.3g,107.5mmol),氮气保护下继续在0℃下反应0.5h,接着加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(17.8g,107.5mmol),反应液升至室温并反应12h,反应结束后加水猝灭反应,用乙酸乙酯(3×200mL)萃取,有机层用饱和食盐水洗涤1次,然后用无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE:EtOAc=15:1),得中间产物2b,中间产物2b的质量为19.0g,产率52.0%。
(3)Suzuki偶联反应:
将中间产物2b(5.0g,12.2mmol)、1-Boc-2-吡咯硼酸(5.2g,24.4mmol)、四三苯基膦钯(0.14g,0.12mmol)和碳酸铯(2.6g,24.4mmol),溶于1,4-二氧六环及水的混合液中,混合液100ml(Vdioxane:VH2O=4:1),氮气保护下加热至90℃,反应12h,反应结束后用乙酸乙酯(200mL)萃取,有机层用水、饱和食盐水各洗1次(50mL),接着用无水Na2SO4干燥,浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE:EtOAc=15:1)得到中间产物3b,中间产物3b质量为4.8g,产率88.0%。
(4)亲核取代反应:
将中间产物3b(100mg,0.22mmol)、4-乙酰氨基哌啶(93.9mg,0.66mmol)溶于20mL正丁醇中,加热至110℃反应18h,反应结束后用二氯甲烷萃取,有机层用水、饱和食盐水各洗涤一次,无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析纯化(洗脱剂为DCM:MeOH=30:1)得中间产物4p,中间产物4p质量为109.8mg,产率90.0%。
(5)脱保护:
将中间产物4p(109.8mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中(VDCM:VTFA=4:1),室温搅拌反应4h,TLC监测反应至完成。减压浓缩除去溶剂,然后再加入二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)及氨水(2mL),再室温搅拌反应18h。二氯甲烷(100mL)萃取,有机层用水、饱和食盐水各洗涤1次(20mL),无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析纯化(洗脱剂为DCM:MeOH=20:1)得目标产物7-脱氮嘌呤衍生物5p。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5p结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,Methanol-d4,JinHz)δ(ppm):8.26(s,1H),7.21(s,1H),6.84(m,1H),6.23-6.14(m,2H),4.00-3.91(m,2H),3.75(m,1H),2.91(m,2H),1.92(s,3H),1.71(m,2H),1.51-1.36(m,3H),1.31(s,1H).
13CNMR(100MHz,Methanol-d4)δ(ppm):171.12,160.34,151.65,149.66,125.85,120.85,117.71,109.69,107.95,106.35,103.67,30.95,21.19.
实施例17:7-脱氮嘌呤衍生物5p的制备
本实施例与实施例16的区别在于步骤(2),步骤(1)、(3)、(4)和步骤(5)均与实施例1一致,本实施例的步骤(2)具体如下。
(2)保护胺基:
中间产物1(25.0g,89.6mmol)溶于300mL二氧六环中,然后在0℃下分批加入60%的叔丁醇钾(4.3g,107.5mmol),氮气保护下继续在0℃下反应1h,接着加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(17.8g,107.5mmol),反应液升至室温,室温下反应24h,反应结束后加水猝灭反应,用乙酸乙酯(3×200mL)萃取,有机层用饱和食盐水洗涤1次,然后用无水Na2SO4干燥,浓缩,硅胶柱层析纯化(洗脱剂为PE:EtOAc=15:1),得中间产物2b,中间产物2b的质量为19.0g,产率52.0%。
实施例18:7-脱氮嘌呤衍生物5q的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5q,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为4-甲基-4-羟基哌啶。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5q结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,JinHz)δ(ppm):11.82(s,1H),8.27(s,1H),7.38(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),6.31-6.21(m,2H),4.21(s,1H),3.04(s,1H),1.99(s,1H),1.37-1.27(m,3H),1.27-1.13(m,3H),1.05(s,4H),0.97(s,9H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.16,152.86,150.63,149.38,129.32,122.74,122.12,113.95,110.99,108.42,105.75,82.95,66.26,45.89,44.20,38.40,30.52,26.96.
实施例19:7-脱氮嘌呤衍生物5r的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5r,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为N-甲基哌嗪。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5r结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,JinHz)δ(ppm):11.92(s,1H),8.30(s,1H),7.40(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),6.32-6.21(m,2H),3.11(d,J=5.3Hz,4H),2.13(d,J=18.9Hz,6H),0.95(s,9H).
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,JinHz)δ(ppm):164.97,157.65,155.32,154.05,133.75,127.66,127.30,118.92,115.73,113.01,110.85,87.75,59.48,53.70,50.91,31.77.
实施例20:7-脱氮嘌呤衍生物5s的制备
采用与实施例1相同的方法合成7-脱氮嘌呤衍生物5s,区别在于,本实施例步骤(4)中使用的胺为1-乙酰哌嗪。
利用核磁共振对7-脱氮嘌呤衍生物5s结构进行表征,其结果如下。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,JinHz)δ(ppm):11.98(s,1H),8.35(s,1H),7.47-7.32(m,2H),6.36-6.23(m,2H),3.23(d,J=5.1Hz,3H),3.02(t,J=5.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.34(s,1H),1.23(d,J=4.1Hz,2H),0.95(s,9H).
13CNMR(100MHz,DMSO)δ(ppm):168.69,160.18,152.98,150.60,149.49,128.77,122.93,114.35,111.22,108.07,106.34,83.22,49.59,49.28,45.71,40.92,26.98,21.58.
二、抗肿瘤活性试验
采用MTT法对合成的7-脱氮嘌呤衍生物5a-5s在细胞水平进行体外抗肿瘤活性筛选,选用KB、Huh7和HepG2三株癌细胞,具体实验步骤如下:
(1)取状态良好的对数生长期的细胞,PBS缓冲液洗涤2-3次后,取适量0.25%的胰蛋白酶消化细胞,加入培养基进行吹打,移取一定量对数生长期的细胞均匀稀释于培养基中,每孔180μL细胞悬浮液(约4500-5000个细胞)接种于96孔培养板中,四周用200μLPBS缓冲液液封。
(2)待细胞贴壁后,生长至孔面积的2/3左右时,每行按每孔20μL准确加入实施例1-20所制备的一定浓度梯度的7-脱氮嘌呤衍生物(5a-5s)溶液,平行设置10个复孔,并同时设置相应的空白对照组。
(3)继续放在培养箱中培养48h后,每孔再加入10μLMTT试剂(浓度为5mg/mL)。
(4)继续孵育4h后,取出96孔培养板并弃去每孔中的上清液,再向每孔中加入100μLDMSO,轻微振荡反应5-8min,使甲瓒结晶颗粒溶解完全。
(5)空白对照组调零,使用酶标仪测定490nm波长处的吸光度值,并用5个浓度梯度的吸光度值得出化合物对肿瘤细胞系的IC50值,所有实验均重复3次后取平均值。结果如表1所示:
根据表1可知,大部分衍生物对口腔表皮样癌细胞具有较好的活性,其中衍生物5e的抗肿瘤活性最好(对KB、Huh7和HepG2的IC50值分别为5.86,7.84,2.00μg/ml),其次是5a和5b,5f和5c的IC50与临床一线药物Sorafenib在24h的IC50接近。由此可见,本发明设计并合成含7-脱氮嘌呤骨架的衍生物具有较好的抗肿瘤活性,在相应药物的研制上有一定的应用前景。
上述说明是针对本发明较佳可行实施例的详细说明,但实施例并非用以限定本发明的专利申请范围,凡本发明所提示的技术精神下所完成的同等变化或修饰变更,均应属于本发明所涵盖专利范围。
Claims (9)
3.根据权利要求2所述的7-脱氮嘌呤衍生物的制备方法,其特征在于,其合成路线如下:
其制备方法包括以下步骤:
(1)6-氯-7-脱氮嘌呤7位选择性碘代:
将6-氯-7-脱氮嘌呤和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温反应1-4h,反应结束后加水猝灭反应,抽滤,滤饼水洗即可得到中间产物1;
(2)保护胺基,保护基为叔丁基二甲基硅烷羟甲基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基:
a、当保护基为叔丁基二甲基硅烷羟甲基时:
将中间产物1溶于乙腈中,依次加入碱、水和甲醛,在40-60℃的条件下,反应1-2h,反应结束后加水猝灭反应,抽滤,滤饼水洗,得固体;将固体溶于吡啶中,然后滴加叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯,在室温下反应0.5-1h,反应结束后加入乙醇和水淬灭反应,抽滤,滤饼用0-5℃乙醇洗涤,得到中间产物2;
其中碱为氢氧化钠或氢氧化钾;
b、当保护基为2-(三甲基硅基)乙氧基甲基时:
将中间产物1溶于无水四氢呋喃或二氧六环中,然后于0℃下分批加入碱,氮气保护继续在0℃下反应0.5-1h,接着加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯,并于室温反应为12-24h,反应结束后加水猝灭反应,乙酸乙酯萃取,硅胶柱层析纯化即可获得中间产物2;
其中碱为钠氢或叔丁醇钾;
(3)Suzuki偶联反应:将中间产物2、硼酸、四三苯基膦钯和碱,溶于1,4-二氧六环及水的混合液中,混合液中二氧六环和水的体积比为4:1,在惰性气体保护,反应温度为90-110℃的条件下反应12-24h,反应结束后用乙酸乙酯萃取,有机层用水、饱和食盐水分别洗涤,接着用无水Na2SO4干燥,浓缩,经硅胶柱层析纯化得到中间产物3;
其中,所述中间产物2与硼酸摩尔比为1:1.2至1:2.0;碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;
(4)亲核取代反应:将中间产物3、N,N-二异丙基乙胺和相应的胺溶于正丁醇中,在反应温度为110-130℃条件下反应24-36h,反应结束后得中间产物4;
其中,所述相应的胺为丙胺、正丁胺、异丁胺、乙胺、环丙基甲胺、苄胺、乙醇胺、丙醇胺、4-氨甲基四氢吡喃、N-甲基丙胺、2-(乙氨基)-乙醇、2-甲氨基乙醇、四氢吡咯、4-甲氧基哌啶、4-羟基哌啶、4-乙酰氨基哌啶、4-甲基-4-羟基哌啶、N-甲基哌嗪、1-乙酰哌嗪中的一种;
所述中间产物3与相应的胺的摩尔比为1:3.0;
(5)脱保护,采用以下方法进行叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅烷羟甲基或叔丁基二甲基硅烷羟甲基的脱除:
a、脱叔丁氧羰基保护基:
对于需要脱除叔丁氧羰基的产物,进行叔丁氧羰基的脱除,方法是将中间产物4溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂中,混合溶剂中二氯甲烷和三氟乙酸的体积比为4:1,室温搅拌反应2-4h,反应结束后氨水碱化,接着萃取,有机层经硅胶柱层析纯化可得目标产物;
b、对于需要脱除脱2-(三甲基硅基)乙氧基甲基保护基的产物,采用脱叔丁氧羰基相同的方法进行2-(三甲基硅基)乙氧基甲基保护基的脱除;
c、脱叔丁基二甲基硅烷羟甲基保护基:
对于需要脱除叔丁基二甲基硅烷羟甲基保护基的产物,进行叔丁基二甲基硅烷羟甲基保护基的脱除,方法是将中间产物4溶于四氢呋喃中,并加入乙二胺和四丁基氟化铵(TBAF),在0℃反应10-30min,然后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应,接着用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,用无水Na2SO4干燥,浓缩,最后经硅胶柱层析纯化可得所述7-脱氮嘌呤衍生物。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述6-氯-7-脱氮嘌呤和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)的摩尔比为1:1.2。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)a中,中间产物1和碱的摩尔比为1:1.2,碱和2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)b中,中间产物1和碱的摩尔比为10:1,中间产物1和甲醛的摩尔比为1:2。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)b中,中间产物1与叔丁基二甲基硅烷基三氟甲烷磺酸酯的摩尔比为1:1.2。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(5)c中,中间产物4与乙二胺的摩尔比为1:2、中间产物4与四丁基氟化铵的摩尔比分别为1:1。
9.根据权利要求1或2所述的7-脱氮嘌呤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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