JP2008505136A

JP2008505136A - テトラヒドロキノリン

Info

Publication number: JP2008505136A
Application number: JP2007519634A
Authority: JP
Inventors: カイシーマン、; ダヴィドブリュージュ、; ハンス−ペーターブーフシュタラー、; ディルクフィンジンガー、; ヴォルフガングシュテール、; クリスティアンアメンデット、; ウルリッヒエンデ、; フランクツェンケ、
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2025-06-03
Also published as: DE102004031656A1; ZA200700819B; AR049654A1; US20090030028A1; CA2572350C; MXPA06014293A; EP1778694A1; CA2572350A1; KR20070037585A; AU2005259676B2; JP5121450B2; AU2005259676A1; US7915416B2; CN1976936A; RU2007103300A; WO2006002726A1; BRPI0512784A

Abstract

式Ｉの化合物（ここで、Ｗ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項１に示された意味を示す）。式Ｉの化合物はとりわけ腫瘍の治療に使用することが可能である。

Description

本発明は、化合物と、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５、の阻害、調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／または調整（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）が役割を果たす疾患の治療および予防のためのその使用と、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物とに関する。

発明の背景
本発明は、価値ある性質、特に薬剤の調製に使用できる性質、を有する新規な化合物を見出すことを目的とした。

本発明は詳細には、１つまたは複数の有糸分裂モータータンパク質を好ましくは阻害、調節および／または調整する式Ｉの化合物と、これらの化合物を含む組成物と、血管新生、癌、腫瘍の形成、増殖および増殖、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜新生血管および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶のような疾患および病訴の治療にそれらを使用するための方法とに関する。本発明の化合物は、特に癌疾患の療法または予防に適する。

有糸分裂の際に、多様なキネシンが、染色体が正しく調和して配列および分離することを担う紡錘体の形成および動力学を調節する。有糸分裂モータータンパク質であるＥｇ５の特異的阻害は、紡錘糸の崩壊をもたらすことが観察されていた。この結果、染色体はもはや娘細胞に正しく分配されない。これは、有糸分裂停止をもたらし、よって細胞死を引き起こしうる。モータータンパク質Ｅｇ５の上方調節が、例えば乳房腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍からの組織で記載されていた。Ｅｇ５は有糸分裂特異的機能を担うことから、Ｅｇ５の阻害により影響されるのは主として急速に分裂する細胞であり、完全に分化した細胞ではない。さらに、Ｅｇ５は細胞骨格の移動ではなく有糸分裂微小管（紡錘体）の移動を専ら調節する。このことは本発明の化合物の副作用プロファイルに決定的である。なぜなら、タキソールの場合にみられるように、例えばニューロパシーが起こらないか、または弱い程度でのみ起こるからである。したがって、本発明の化合物によるＥｇ５の阻害は、悪性腫瘍の治療のための関連した療法概念である。

例えば単球性白血病、脳癌、泌尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌ならびに、肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌、のような全ての固形腫瘍および非固形腫瘍を一般に式Ｉの化合物で治療できる。さらなる例には前立腺癌、膵臓癌および乳癌が含まれる。

本発明の化合物が有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５、の特異的阻害をもたらすことが驚くことに見出された。本発明の化合物は、例えば本明細書に記載したアッセイで容易に検出できる有利な生物学的活性を好ましくは示す。本発明の化合物は、そのようなアッセイでは適切な範囲、好ましくはマイクロモルのモル濃度の範囲、さらに好ましくはナノモルのモル濃度の範囲、でのＩＣ₅₀値によって通常は記録される阻害作用を好ましくは示し、引き起こす。

本明細書に論じるように、本発明の化合物の作用は多様な疾患に関連する。したがって本発明の化合物は、１つまたは複数の有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５、の阻害によって影響される疾患の予防および／または治療に有用である。

本発明は、したがって前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤有効成分としての本発明の化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬調製物に関する本発明の化合物の使用と、本発明の１つまたは複数の化合物をその投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療のための方法とにも関する。

異種移植腫瘍モデルで、本発明の化合物が有利な作用を有することを示すことができる。

宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究にとって重要である。

本発明の化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性をｉｎｖｉｔｒｏで検査することによって決定できる。細胞培養物は、概して有効成分が細胞死を誘導または遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間から１週間の間で、多様な濃度で本発明の化合物と組み合わされる。生検試料から培養した細胞をｉｎｖｉｔｒｏ検査のために使用できる。次に、治療後に残存する生存細胞を計数する。

用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は、概して標的組織中の好ましくない細胞集団を大幅に減少させるのに十分である一方で、患者の生存能力は維持される。大幅な減少、例えば細胞負荷（ｃｅｌｌｂｕｒｄｅｎ）の少なくとも約５０％の減少が起こるまで治療を一般に続け、本質的に好まれない細胞が体内から検出されなくなるまで続けることができる。

（本発明の要約）
本発明は式Ｉの化合物

ここで、
ＷはＣＨまたはＮを意味し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＯＣＦ₃、シクロアルキル、−ＳＣＨ₃、−ＳＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂、（ＣＹ₂）_n−ＯＡ、（ＣＹ₂）_n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ₃、（ＣＹ₂）_n−ＣＯＮＲ₂、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＳＯ₂Ａを意味し、
ＹはＨ、Ａ、Ｈａｌ（ハロゲン）を意味し、
Ａはアルキルまたはシクロアルキルを意味し
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒあるいはＩを意味し、
ＲはＨあるいはＡ（一対の基Ｒの場合にはともにさらに−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₄− または −（ＣＨ₂）₂−ＮＲ−（ＣＨ₂）₂を意味し、
Ｒ⁴とＲ⁵はともに −Ｘ（ＣＨ₂）₂Ｘ−、−Ｘ（ＣＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＲ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＲ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−Ｘ（ＣＨ₂）₂Ｘ−、−ＸＣＨＱＣＲ₂Ｘ、−ＸＣＲ₂ＣＨＱＸ−、−ＸＣＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）ＣＲ₂Ｘ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、

を意味し、
ＱはＣＨ₂Ｈａｌ、ＣＨＯ、ＣＯＲ^a、ＣＨ₂Ｒ^a、ＣＨ₂ＯＣＯＲ^a、ＣＨ₂ＮＣＯＲ¹、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＯＲ¹、ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＯＣＯＯＲ¹、ＣＨ₂ＮＨＣＯＮ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹、を意味し、
Ｒ^aは、

、ＯＲ、ＮＨＲ₂、ＮＲ_2,ＯＲ、ＮＨＲ₂、ＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ¹、Ｎ［ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＯＲ］₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＯＳＯ₂Ａ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＯＳＯ₂Ａｒ、ＯＣＯＮＲ₂、ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、を意味し、
ＺはＣＨ₂、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＯＨ、Ｎ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₂、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ2、Ｘ（ＣＨ₂）_nＮＲ2、ＮＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、を意味し、
ＸはＯ、ＳあるいはＮＲを意味し、
Ｒ⁶はアリールあるいはヘテロアリールであって、各々は置換されていないか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールによって単置換、あるいは多置換されており、さらに各々、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＲ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂、によって、あるいはＨａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮまたは−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂によって置換されていてもよいものを意味し、
Ｒ⁷は（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₂、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを意味し、
そして、ｎ、ｍは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５、６あるいは７を意味する；
およびその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩類、ならびにそれらの立体異性体であってそれらのすべての比率における混合物を含むもの、に関する。

本発明はさらに、その光学活性型（立体異性体）、対掌体、ラセミ体、ジアステレオマー、およびこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。用語「化合物の溶媒和物」は、不活性な溶媒分子が、化合物上に、それらの相互の引力に起因して付加したものを意味する。溶媒和物は例えばアルコキシドの一あるいは二水和物である。

用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、本発明に係る化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物をも意味する。

用語「プロドラッグ誘導体」は、式Ｉの化合物であって、例えばアルキル基ないしアシル基、糖あるいはオリゴペプチドを用いて修飾されたものであり、生体内で急速に解離して本発明に係る有効な化合物を形成するものを意味する。

これらには、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１−６７頁（１９９５）で説明されているような本発明の化合物の生分解性高分子誘導体が含まれる。

「有効な量」という表現は、薬剤自体の、あるいは薬剤の活性成分の量であって、細胞組織、器官系、動物体あるいは人体内部において、例えば研究者または内科医によって求められるか望まれる、生物学的あるいは医学的反応を引き起こす分量、を意味する。加えて、「治療上有効な量」という表現は、所定の量が与えられていない対応する対象と比較した場合に下記の結果が得られるような量を意味する：
治療方法の改善；疾病、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の治癒、予防もしくは除去；あるいはさらに疾病、状態あるいは障害の進行の軽減。
さらに、「治療上有効な量」という表現には、さらに正常な生理的機能を増進するために有効な量をも包含する。

本発明は、さらに、本発明の化合物の混合物の使用、例えば２つのジアステレオマーを、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００あるいは１：１０００で混合した混合物の使用に関する。これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉの化合物、およびその塩に関し、さらに本特許で請求する式Ｉの化合物、および薬学的に使用可能な誘導体、塩類、溶媒和物およびそれの立体異性体、の調製の方法であって、
式ＩＩの化合物を、

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記の意味を有する）
式ＩＩＩの化合物、

（ここで、Ｒ⁶は上記の意味を有する）、
および式ＩＩＩの化合物、その二重結合異性体（Ｅ異性体）、あるいはそれの混合物と、

（ここで、Ｒ⁴とＲ⁵は意味を上に示す）
好ましくはプロトン酸またはルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、ビスマス（ＩＩＩ）クロリド、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラートあるいはセリウム（ＩＶ）硝酸アンモニウムなどの存在下で反応させることを特徴とし、また、Ｈ以外の基については、任意にＲ⁷のための従来法によって導入される方法に関する。

上に説明された方法によって得ることができる、式Ｉの化合物のジアステレオマーおよび対掌体の混合物は、好ましくはクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離される。
ＷがＣＨを意味しない場合、式ＩＩの対応する化合物は調製方法に対して使用される。

所望により、上に説明された方法によって得られた式Ｉの塩基および酸は、それらの塩類に変換される。

上記および下記において明らかに他の意味を示していない限りにおいて、基Ｗ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｙおよびｎは、式Ｉにおいて示された意味を有する。

個々の基が化合物中に繰り返し現れる場合、それぞれの基が独立して示された意味をとる。

Ａはアルキル基、好ましくは非分岐（直鎖）、あるいは分岐しており、１、２、３、４、５、６、７、８、９あるいは１０個のＣ原子を含む。
Ａは好ましくはメチルに加えてエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらにペンチル、
１−、２−または３−メチルブチル、
１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、
１−エチルプロピル、ヘキシル、
１−、２−、３−または４−メチルペンチル、
１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、
１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、また好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。

Ａは特に非常に好ましくは、１、２、３、４、５あるいは６個のＣ原子を含むアルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを意味する。Ａはさらにシクロアルキルを意味する。

シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルあるいはシクロヘプチルを意味する。

Ｒ¹は好ましくはＡ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ₃を、好ましくはさらにｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、イソプロピル、エチルあるいはメチルを意味する。Ｒ¹は特にｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ₃、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＣＦ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、ｎ−プロピル、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ｎ−ブチル、−ＳＣＮ、ＣＨ₂ＣＮを意味する。Ｒ¹は、特に好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、エチルあるいはＣＦ₃を意味する。

Ｒ²は、好ましくはＨａｌ、ＡまたはＯＡを、特にＢｒ、シクロプロピル、ＯＣＨ₃を示す。ＨまたはＦもまた特に好ましい。

Ｒ³は、好ましくはＨまたはＡ、特にＨを意味する。Ｒ³は５−位にあるのが好ましい。Ｒ³は特に好ましくはＨまたはＦを意味する。

式Ｉの化合物では、特に好ましくはＲ²とＲ³は同時にＨを意味する。他の好ましい式Ｉの化合物では、Ｒ²とＲ³の基の一方がＨを意味し、他方がＦを意味する。

Ｒ⁵は、Ｒ⁴とともに、好ましくは次の意味のうちの１つを採用する：

（ここで、ＸとＲは前述の意味を有し、Ｘは特にＯを意味する。）
Ｒ⁴は、Ｒ⁵とともに、特に好ましくは次の意味のうちの１つを採用する：

（ここで、Ｒは前述の意味を有する）
Ｒ⁶は好ましくはフェニル、２−,３−あるいは４−ピリジル、ピリミジル、フリルあるいはチエニルであって、それぞれ置換されていないか、あるいは、Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂、ＯＣＯＣＨ₃またはＡによって単置換または多置換されたもの、を意味する。Ｒ⁶は、特に次のグループのうちの１つを意味する：

ここで、ＱはＯまたはＳを意味し、Ａは上記の意味を示すが、好ましくはメチルを意味する。また、Ｈａｌは好ましくはＦまたはＣｌを意味する。

特に好ましくは、式Ｉの化合物においてＲ⁶は、次の意味のうちの１つを有する：

Ｒ⁷は、好ましくはＨまたはＡを、特にＨを意味する。

アリールは好ましくはフェニル、ナフチルあるいはビフェニルであって、それぞれ置換されていないか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ａ、−ＣＨ₂−ＣＯＯＨまたは −ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨによって単置換、２置換または３多置換されたもの、を意味する。

アリールは好ましくはフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−,ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、
ｏ−,ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−,ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、また、好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、
３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、
を意味する。

ヘテロアリールは好ましくは１つ以上のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含む、単環あるいは二環式の芳香族複素環式化合物であって、置換されていないか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＯＡ、ＣＯＯＡまたはＣＮによって単置換、２置換または３多置換されたもの、を意味する。

ヘテロアリールは、特に好ましくは、１個のＮ、ＳまたはＯ原子を含む、単環の飽和あるいは芳香族複素環式化合物であって、置換されていないか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＯＯＡまたはベンジルによって単置換、２置換または３多置換されたもの、を意味する。

置換の有無を問わず、ヘテロアリールを置換していない状態のもので好ましい例を挙げれば、
２−または３−フリル、２−または３−チエニル、
１−、２−または３−ピロリル、
１−、２−、４−または５−イミダゾリル、
１−、３−、４−または５−ピラゾリル、
２−、４−または５−オキサゾリル、
３−、４−または５−イソオキサゾリル、
２−、４−または５−チアゾリル、
３−、４−または５−イソチアゾリル、
２−、３−または４−ピリジル、
２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
また、好ましいものとして
１、２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、
１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、
１−または５−テトラゾリル、
１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、
１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、
１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、
１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、
１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、
３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、
１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、
４−または５−イソインドリル、
１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、
１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、
２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、
３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、
２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、
２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、
４−、５−、６−、または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、
２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、
１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、
３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、
２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、
５−または６−キノキサリニル、
２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
また、好ましくは
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、
２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル
または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル
を意味する。

Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒだけでなくＩをも意味し、特に好ましくはＦまたはＣｌを意味する。

本発明の全体にわたって、二度以上現れる基はみな同一であっても、異なっていてもよい、すなわち、互いにそれぞれ独立している。

式Ａの化合物において：

Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＯＣＦ₃、シクロアルキル、−ＳＣＨ₃、−ＳＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂、（ＣＹ₂）_n−ＯＡ、（ＣＹ₂）_n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ₃、（ＣＹ₂）_n−ＣＯＮＲ₂、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＳＯ₂Ａを意味し、
ＹはＨ、Ａ、Ｈａｌを意味し、
Ａはアルキルまたはシクロアルキルを意味し、
ＨａｌはＣｌ、ＢｒあるいはＩを意味し、
ＲはＨあるいはＡ（一対の基Ｒの場合にはともにさらに−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₄−または−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ−（ＣＨ₂）₂を意味し、
Ｒ⁴とＲ⁵はともに−Ｘ（ＣＨ₂）₂Ｘ−、−ＸＣＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＲ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＲ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−Ｘ（ＣＨ₂）₂Ｘ−、−ＸＣＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）ＣＲ₂Ｘ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、

を意味し、
ＸはＯ、ＳあるいはＮＲを意味し、
Ｒ⁶はアリールあるいはヘテロアリールであって、各々は置換されていないか、あるいは、アリールまたはヘテロアリールによって単置換、あるいは多置換されており、さらに各々、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＲ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂、によって、あるいはＨａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮまたは−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂、によって置換されていてもよいものを意味し、
Ｒ⁷は（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₂、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを意味し、
そして
ｎは０、１、２、３、４、５、６あるいは７を意味する；
また、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩類、ならびにそれらの立体異性体であってそれらのすべての比率における混合物を含むものも含まれる。

Ｗは好ましくはＣＨを意味する。

式Ｉの化合物は１つ以上のキラルの中心を有する場合があり、したがって、この場合様々な立体異性の形態で存在する。式Ｉはこれらの形態をすべて包含する。

特に、式Ｉの化合物として好ましいのは下位一般式ＩＡないしＩＢのものである：

ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＸは、上記の意味を有し、
そして
Ｒ⁸はＨ、ＣＨ₂ＯＲあるいはＣＨ₂ＮＲ₂を意味する。

特に、式ＩＡの化合物として好ましいのは下位一般式ＩＡ１ないしＩＡ３のものである：

ここで、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁷は、上記の意味を有する。

式ＩＢとして特に好ましい化合物では、Ｒ⁸はＨを意味する。

Ｒ⁴基およびＲ⁵基は、特に好ましくは互いにシス位の関係にある。Ｒ⁶基はさらに好ましくはＲ⁵基に対してトランス位にある。

好ましくは、式ＡまたはＢの化合物は、下記の構造を含む：

およびそれらのラセミ体あるいは他の対掌体の混合物。

従って、本発明は特に、式Ｉの化合物において前記の少なくとも１つの基が、上記において示された好ましい意味のうちの１つを有するものに関する。いくつかの好適な化合物群は、下位一般式Ｉ１ないしＩ４３によって表現してもよい：

式Ｉの化合物およびさらにそれらの調製用の出発物質は、さらに、それ自身既知の手法によって調製される。このような手法は、下記の文献、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、およびＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒまたはｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（有機化学の手法、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）のような標準的な著作物において説明されており、前述の反応を行うための既知の好適な反応条件を正確に設定することによりなされる。それ自身既知であるが、ここでは詳細に言及していない変形についてもここで用いることができる。

所望により、出発物質も反応の場において形成することができる。これは、反応混合物から分離されずにさらに即座に式Ｉの化合物にさらに変換されるようにするためである。

反応は、不活性な溶媒、好ましくはＴＦＡ、ＨＦＩＰ、ビスマス（ＩＩＩ）塩類、イッテルビウム（ＩＩＩ）塩類あるいはＣＡＮのようなプロトン酸またはルイス酸が存在する溶媒の中で一般に行なわれる。

使用される状態にもよるが、反応時間は数分ないし１４日の間であり、反応温度は約０℃ないしと１８０℃の間、通常は０℃ないし１００℃の間、特に好ましくは１５℃ないしと３５℃の間である。

適切な不活性溶媒としては、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンあるいはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムあるいはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；アセトニトリルのようなニトリル；二硫化炭素；ギ酸あるいは酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物、あるいは前述の溶剤の混合物、が挙げられる。

式Ｉの化合物においてＲ⁷がＨ以外の意味を有するものは、好ましくは式Ｉの化合物においてＲ⁷がＨを意味するものを、アルキル化あるいはアシル化することによって調製される。

所望により、式Ｉの化合物中の官能基修飾となっているアミノ基または水酸基は、従来法により加溶媒分解あるいは水素添加分解により解離することも可能である。これは、例えば水、水／ＴＨＦあるいは水／ジオキサンの中でＮａＯＨまたはＫＯＨを使用しながら０℃ないし１００℃の間の温度で行うことができる。

エステルのアルデヒドまたはアルコールへの還元、あるいはニトリルのアルデヒドまたはアミンへの還元は、当業者に既知の、あるいは有機化学の標準的著作物で説明されているような手法により行われる。

本発明の前述の化合物は、最終的な非塩形態で使用することができる。他方では、本発明は、さらに、それらの薬理学的に許容され、当業者に既知の手順によって、様々な有機または無機の酸および塩基に由来しうる塩での形態でこれらの化合物を使用することに関する。式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩形態の大部分は、従来法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含んでいる場合、その適切な塩類のうちの１つは、化合物を、対応する塩基付加塩を与える適切な塩基と反応させることにより形成される。そのような塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；カリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシドのようなアルカリ金属アルコキシ；またピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンのような様々な有機塩基が挙げられる。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの化合物の中のあるものの場合には、酸付加塩は、薬理学的に許容される有機・無機酸でこれらの化合物を処理することにより形成することができ、有機・無機酸の例として、塩化水素、臭化水素あるいはヨウ化水素のようなハロゲン化水素、他の鉱酸およびその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩、またアルキル−およびモノアリールスルホナート類、例えばエタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼンスルホナートおよび他の有機酸およびその対応する塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。従って、式Ｉの化合物の薬理学的に許容される酸付加塩には、下記のものが含まれる：
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルフォナート、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、
シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホナート、フマル酸エステル、ガラクテラート（粘液酸からの）、ガラクトウロナート、グルコヘプタノアート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォナート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオナート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデラート、メタリン酸塩、メタンスルフォナート、安息香酸メチル、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ペクチナート、過硫酸塩、酢酸フェニル、３−フェニルプロピオナート、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかし、これに制限されることを表わすものではない。

更に、本発明による化合物の塩基塩類はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含んでいる、しかし、これらに限定することを表わす意図はない。前述の塩類のうち、好ましいものはアンモニウム；アルカリ金属であるナトリウムおよびカリウムの塩；およびアルカリ土類金属であるカルシウムおよびマグネシウムの塩である。薬理学的に許容される無毒な有機塩基に由来する式Ｉの化合物の塩類としては、第一、第二および第三アミンおよび置換したアミンの塩が挙げられ、さらに天然の置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂が挙げられる、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が挙げられる、しかし、これらに限定することを表わす意図はない。

塩基性窒素を含む基を含む本発明の化合物は、（Ｃ₁ないしＣ₄）ハロゲン化アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−塩化（または臭化、ヨウ化）ブチル）；ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）硫酸アルキル（例えばジメチル、ジエチル、ジアミル硫酸塩）；（Ｃ₁₀−Ｃ₁₈）ハロゲン化アルキル（例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミスチリル、ステアリル、の、塩化物、臭化物、ヨウ化物）またアリール（Ｃ₁−Ｃ₄）ハロゲン化アルキル（例えば塩化ベンジル、フェネチル臭化物）のような作用薬を使用しながら四級化することができる。水および油の双方に可溶な化合物はそのような塩類を使用しながら、本発明によって調製することができる。

前述の薬剤の塩として好適なものとしては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミスクシナート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデラート、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバラート、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラートおよびトロメタミンが挙げられる、しかし、これらに限定することを表わす意図はない。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、通常のやり方で遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸に接触させ、塩の形成を生ずることによって調製される。遊離塩基は、通常のやり方で塩の形態を塩基に接触させ、遊離塩基を単離することによって再生成することができる。遊離塩基の形態は、極性溶媒への可溶性などいくつかの物性に関して、対応するその塩の形態とある点においては異なるものの、本発明において塩は、それ以外の点ではそれぞれの遊離塩基の形態に対応するものである。

前述のように、薬剤として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属はナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、通常のやり方で遊離酸の形態を十分な量の所望の塩基に接触させ、塩の形成を生ずることによって調製される。遊離酸は、通常のやり方で塩の形態を酸に接触させ、遊離酸を単離することによって再生成することができる。遊離酸の形態は、極性溶媒への可溶性などいくつかの物性に関して、対応するその塩の形態とある点においては異なるものの、本発明において塩は、それ以外の点ではそれぞれの遊離酸の形態に対応するものである。

本発明の化合物が、このタイプの薬剤として許容される塩を形成することができる２つ以上のグループを含有する場合、本発明はまた、多様な塩を包含する。一般的な多様な塩の形態は、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩、および三塩酸塩が含まれるが、これに制限することを意味するものではない。

上述のものに関して、本発明に関連する「薬剤として許容される塩」という用語は、特に、この塩の形態が、有効成分の遊離形態または以前に使用された有効成分の他のいかなる塩の形態と比較して改良された薬物動態特性を有効成分に付与する場合に、その塩のうちの１つの形態の式Ｉの化合物を含む有効成分を意味すると解釈されることがわかる。有効成分の薬剤として許容される塩の形態はまた、以前には有していなかった所望の薬物動態特性を有するこの有効成分を初めて提供することができ、身体中でのその治療効果に関して、この有効成分の薬物動態に正の影響を与えることもできる。

さらに本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物、ならびに／あるいはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬剤として使用できるその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、場合によっては賦形剤および／または補助剤を含む医薬品に関連する。

製剤は、投与単位当たり所定量の有効成分を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる一単位は、治療対象となる状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存し、例えば、本発明の化合物を０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、あるいは投与単位当たり所定量の有効成分を含む投与単位の形態で、製剤を投与することができる。好ましい投与単位製剤は、先に指摘したように、１日量またはその部分量を含むものであり、あるいはそれに対応する有効成分の画分を含むものである。さらに、このタイプの製剤は、一般に製薬分野で周知の方法を使用して調製することができる。

製剤は、いかなる所望の適切な方法、例えば、経口（口腔または舌下を含めた）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下、または経皮を含めた）、経膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含めた）法による投与に適合させることができる。このような製剤は、製薬分野で周知のすべての方法を使用して、例えば、有効成分に賦形剤（複数）または補助剤（複数）を組み合わせることにより調製することができる。

経口投与に適合する製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤、粉剤または顆粒剤、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、食用発泡剤または発泡性食品、あるいは水中油乳液または油中水乳濁液などの個別単位として投与することができる。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、有効成分の構成要素は、例えばエタノール、グリセロール、水などの、経口用非毒性の薬剤として許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を適切な微細な寸法に微粉砕し、それを同様のやり方で微粉砕した例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物といった、薬剤としての賦形剤と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および染料も同様に存在することができる。

カプセルは、前述のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチン殻をそれで充填することによって製造される。例えば、高度分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体状態のポリエチレングリコールなどの流動補助剤および潤滑剤を、充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取された後の医薬品の効用を向上させるために、例えば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に添加することができる。

さらに所望により、または必要により、適切な結合剤、潤滑剤、および崩壊剤、ならびに染料も同様に混合物中に組み込むことができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然の砂糖、トウモロコシから製造された甘味剤、例えば、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形中に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、それらには限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、その混合物を粒状化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤を与えるために混合物全体を圧縮することによって製剤される。粉末混合物は、前述のように、微粉砕された化合物を、希釈剤または塩基、場合によっては例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、四級塩などの吸収促進剤、および／または例えば、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と、適切なやり方で混合することによって調製される。粉末混合物は、それを例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿（ａｃａｄｉａｍｕｃｉｌａｇｅ）、あるいはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させて、それをふるいにかけて圧縮することによって粒状化することができる。粒状化の代わりとして、粉末混合物を打錠機に通し、不均一な形状の塊を与え、それを破砕して顆粒を形成することができる。錠剤成形型に粘着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって、顆粒を潤滑させることができる。次いで潤滑した混合物を圧縮して錠剤を与える。本発明の化合物を、易流動性の不活性の賦形剤と組み合わせ、次いで直接圧縮して、粒状化または乾燥圧縮ステップを行わずに錠剤を与えることもできる。セラックシーリング層、糖またはポリマー材料の層、ワックスの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してよい。異なる投与単位を区別できるようにするために、これらのコーティングに色素を添加することができる。例えば、溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤などの経口用液剤は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適切な風味を有する水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、非毒性のアルコール賦形剤を使用して調製される。懸濁液は、化合物を非毒性の賦形剤中に分散させることによって製剤することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳剤、保存剤、例えばペパーミント油または天然甘味剤もしくはサッカリンなどの香味添加剤、あるいは他の人口甘味剤等も同様に添加することができる。

経口投与用の投与単位製剤は、所望によりマイクロカプセル中に封入することができる。製剤は、例えばポリマーおよびワックスなどで粒状材料をコーティングするまたは埋め込むことによって、放出を延長または遅延させるようにするやり方で調製することもできる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的機能を有する誘導体は、例えば、小型単層小胞、大型単層小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的機能を有する誘導体は、化合物分子が結合する単一クローン抗体を個々の担体として使用して送達させることもできる。この化合物は、標的とする医薬品担体としての可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。このようなポリマーは、パルミトイル基で置換されるポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することもできる。さらに、この化合物は、医薬品の制御放出を実現するのに適したあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。

経皮投与に適合する製剤は、レシピエントの表皮と長期間密着するように単独の硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば有効成分は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般論として記載のイオン泳動によって硬膏剤から送達させることができる。

局所投与に適合する薬剤としての化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油として製剤することができる。

目、または他の外組織、例えば口および皮膚などの治療では、製剤は、好ましくは局所用軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィン系または水混和性クリームベースと共に使用することができる。あるいは、有効成分は、水中油クリームベースまたは油中水ベースのクリームと共に与えるように製剤することもできる。

目の局所塗布に適合する製剤には、有効成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁した点眼剤が含まれる。

口内の局所塗布に適合する製剤は、トローチ剤、香錠、および含嗽剤を包含する。

直腸投与に適合する製剤は、座剤または浣腸剤の形態で投与することができる。

担体物質が固体である経鼻投与に適合する製剤は、粒径が例えば２０〜５００ミクロンの範囲である粗末を含み、それを嗅ぎ取るやり方で、すなわち鼻の近くに保持された粉末の入った容器から、鼻腔を介して急速に吸引することによって投与される。担体物質としての液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するための適切な製剤は、有効成分の水または油溶液を包含する。

吸入による投与に適合する製剤は、様々なタイプの、エアロゾルを用いる加圧式ディスペンサ、ネブライザ、または注入器によって生成することができる微細粒子状の粉塵またはミストを包含する。

膣内投与に適合する製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤、またはスプレー製剤として投与することができる。

非経口投与に適合する製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含む、水性または非水性無菌注射溶液を含み、それによって製剤は、治療対象となるレシピエントの血液と等張にされ、またこの製剤は、懸濁媒体および像粘剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁液を含む。製剤は、単回または多回用量容器、例えば、封止したアンプルおよびバイアルで投与することができ、またフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し、その結果、無菌の担体用液体、例えば注入目的の水の添加が、使用直前に初めて必要とされるようにすることができる。

配合表に従って調製される注射溶液および懸濁液は、無菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。

言うまでもなく、これらの製剤は、特定のタイプの製剤に対して、特に前述の構成成分に加えて当分野で通例の他の薬剤を含むこともできる。したがって、例えば経口投与に適する製剤は、香味剤を含むことができる。

式Ｉの化合物の薬剤として有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする詳細な状態、その重症度、製剤の性質、および投与方法を含めたいくつかの要因に依存して決まり、最終的には処置を行う医師または獣医によって決定される。しかし、新生物の増殖、例えば、結腸癌または乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般に１日当たりレシピエント（哺乳類）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に一般には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日当たりの単回用量として、または１日当たりの部分回用量系（例えば、２、３、４、５、または６回）で投与することができるが、結果として全１日量が同じになるようにする。塩または溶媒和物、あるいは生理的機能を有するその誘導体の有効量は、本発明による化合物の有効量の画分それ自体として決定することができる。前述の他の状態の治療に対して、同様の投与量が適すると推測することができる。

さらに本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物、ならびに／あるいはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬剤として使用できるその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬品有効成分を含む医薬品に関する。

本発明は、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物、ならびに／あるいはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬剤として使用できるその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬品有効成分
の別々のパックからなるセット（キット）にも関する。

このセットは、箱、個々の瓶、袋、またはアンプルなど、適切な容器を含む。このセットは、例えば個別のアンプルを含むことができ、それぞれが、有効量の式Ｉの化合物、ならびに／あるいはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬剤として使用できるその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびに溶解または冷凍乾燥した形態の有効量のさらなる医薬品有効成分を含有する。

表１の医薬品は、排他的ではないが、好ましくは式Ｉの化合物と組み合わせられる。式Ｉと表１からの医薬品との組合せを、式ＶＩの化合物と組み合わせることもできる。

式Ｉの化合物は、好ましくは周知の抗癌剤と組み合わせられる。

本発明の化合物はまた、周知の抗癌剤と組み合わせるのに適している。これら周知の抗癌剤には、以下の、エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および血管新生阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、特に放射線治療と同時に投与するのに適している。放射線治療との組合せにおけるＶＥＧＦの阻害の相乗効果は、専門家によって説明されている（ＷＯ００／６１１８６参照のこと）。

「エストロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、エストロゲンと受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの具体例には、それには限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、およびＳＨ６４６が含まれる。

「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、アンドロゲンと受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの具体例には、フィナステライドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンが含まれる。

「レチノイド受容体モジュレータ」は、機構にかかわらず、レチノイドと受容体との結合を妨害または阻害する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレータの具体例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４カルボキシ−フェニルレチナミドが含まれる。

「細胞毒性薬」は、主に細胞機能への直接作用によって細胞死をもたらし、または細胞縮瞳を阻害または阻害する、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤を含めた化合物を指す。

細胞毒素の作用薬の例としては、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン（抗新生物薬）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（国際特許公開００／５００３２を参照）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

微小管抑制剤の例としては、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカアロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。

トポイソメラーゼ抑制剤のいくつかの例としては、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルージン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナンチリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−ｙｌメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナが挙げられる。

「反増殖の作用薬」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡとＤＮＡのオリゴヌクレオチド、およびエノシタビンのような代謝拮抗剤、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン水酸化ナトリウム、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキストラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン，が挙げられる。「反増殖の作用薬」は、さらに「血液造成阻害剤」として挙げられたもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、トラスツズマブ、および、組み換えウイルスを媒介とした遺伝子転送（例えば、米国特許Ｎｏ．６，０６９，１３４を参照）によって伝えることができる、ｐ５３のような腫瘍抑圧遺伝子などが挙げられる。

腫瘍疾患の治療および予防に、本発明の化合物を使用することが特に好ましい。

腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、および／または肺の腫瘍からなる群から選択されるのが好ましい。

さらに腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺腺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌、および乳癌の群から選択されるのが好ましい。

さらに、血液および免疫系の腫瘍の治療、好ましくは急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病からなる群から選択される腫瘍の治療に使用することが好ましい。

本発明は、以下を投与することによって、癌などの新生物を有する患者を治療する方法も包含する。

ａ）１種または複数の式Ｉの化合物、

ｂ）および１種または複数の式ＶＩの化合物。

式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ互いに独立に、ＯまたはＮを示し、Ｒ^7'およびＲ^9'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂またはＮＨ₂を示し、ｐは両端を含み２〜６の間の整数を示し、Ｒ^6'およびＲ^8'は、それぞれ互いに独立に、好ましくはメタ位またはパラ位にあり、以下の基から選択される。

ただし、第１および第２の化合物は、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で、同時にまたは互いに１４日以内に投与される。

式Ｉの化合物と式ＶＩの化合物および他のペンタミジン類似体との組合せは、新生物の阻害に相乗作用をもたらす。

ペンタミジンまたはその誘導体の作用基序は、現在のところ明らかに説明されていない。ペンタミジンまたはその誘導体は、多面的作用を有すると思われる。というのは、それによってＤＮＡ、ＲＮＡ、およびタンパク質合成が減少するからである。近年、ペンタミジンは、ＰＲＬ１、２、および３ホスファターゼの有能な阻害剤であり（Ｐａｔｈａｋｅｔａｌ．、２００２）、かつチロシンホスファターゼの有能な阻害剤でもあり、またそれらの過剰発現には、ヒトの新生物悪性腫瘍が伴うと説明された。一方、ペンタミジンは、ＤＮＡの副溝と結合する医薬品であり（Ｐｕｃｋｏｗｓｋａｅｔａｌ．、２００４）、遺伝子発現および／またはＤＮＡ合成を妨げることによって、その作用を及ぼすと説明されてきた。

本発明の付属の実験によって、以下のことが示される。
− ペンタミジンおよび式Ｉの化合物は共に、細胞をＧ２／Ｍ細胞周期に維持する。
− ペンタミジンおよび式Ｉの化合物の組合せは、細胞増殖への相加的協力作用を有する。

適切な他のペンタミジン類似体は、スチルバミジン（Ｇ−１）およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２）、ならびにそれらのインドール類似体（例えばＧ−３）が含まれる。

各アミジン単位は、互いに独立に、Ｒ⁸およびＲ⁹について上記で定義した単位の１つによって置き換えることができる。ベンズイミダゾールおよびペンタミジンの場合のように、スチルバミジンの塩、ヒドロキシスチルバミジンの塩、およびそれらのインドール誘導体の塩も、本発明の方法に適している。好ましい塩には、例えば、二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩が含まれる。

さらなる他の類似化合物は、下記に列挙する米国特許において提供される化学式に該当し、それぞれは参照として全体の中に組み入れられる。すなわち：
５，４２８，０５１号公報、５，５２１，１８９号公報、５，６０２，１７２号公報、５，６４３，９３５号公報、５，７２３，４９５号公報、５，８４３，９８０号公報、６，１７２，１０４号公報、および６，３２６，３９５号公報、あるいは米国特許公開公報Ｎｏ．ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１である。

実例となる類似化合物として下記のものが挙げられる：
１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，３−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，３−ビス（４’−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビスアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２，８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２，８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）−５，５−ジオキソジベンゾチオフェン、３，７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ジアミノジベンゾチオフェン、３，７−ジブロモジベンゾチオフェン、３，７−ジシアノジベンゾチオフェン、２，８−ジアミジノジベンゾフラン、２，８−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシｌアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（Ａ−ヒドロキシｌアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ジニトロｂｉフェニル、２メトキシ−２’−ニトロ−４，４’−ジブロモｂｉフェニル、２−メトキシ−２’−アミノ−４，４’−ジブロモｂｉフェニル、３，７−ジブロモジベンゾフラン、３，７−ジシアノジベンゾフラン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、１メチル−２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、１メチル−２，５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾイル）ピリジン、２，６−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］フラン、２，５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）−３，４−ジメチルフラン、２，５−ジ−ｐ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］フラン、２，５−［ビス｛４−（２−テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−［ビス｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル）フラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２，５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３，４−ビス（メトキシメチル）フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，２−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，８−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］オクタン、トランス−１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエンおよび１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、２，４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２，４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］チオフェン、２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピリジン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１，２−ジフェニルエタン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フッ素、２，５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ８，Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２，５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン。

上記の化合物のうちの１つの調製方法は、下記に列挙する米国特許において説明されている。すなわち、５，４２８，０５１号公報、５，５２１，１８９号公報、５，６０２，１７２号公報、５，６４３，９３５号公報、５，７２３，４９５号公報、５，８４３，９８０号公報、６、１７２，１０４号公報、また６、３２６、３９５号公報、あるいは米国特許公開公報Ｎｏ．ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１、である。

ペンタミジン代謝産物も同様に、本発明の抗増殖性の組合せに適している。ペンタミジンは、身体中で急速に、少なくとも７種の主要な代謝産物に代謝される。これらの代謝産物のいくつかは、ペンタミジンと共通の１つまたは複数の作用を有する。ペンタミジン代謝産物は、ベンズイミダゾールまたはその類似体と組み合わせると、抗増殖作用を有する。

７種類のペンタミジン類似体を以下に示す。

式Ｉの化合物および式ＶＩの化合物、またはそれらの類似体およびそれらの代謝産物の本発明による組合せは、新生物の治療に適している。併用療法は、単独でまたは別の療法（例えば、手術、照射、化学療法、生物療法）と組み合わせて実施することができる。さらに、新生物を発生する危険性がより高いヒト（例えば、遺伝的傾向があるヒト、または以前新生物を有していたヒト）には、新生物の形成を阻害しまたは遅延させるために予防的処置を与えることができる。

本発明はまた、キネシンＡＴＰａｓｅＥｇ５／ＫＳＰと、式ＶＩの化合物、ペンタミジン、それらの類似体、および／またはそれらの代謝産物との組合せに関する。

組合せ中の各化合物の投与量およびその頻度は、独立に制御することができる。例えば、第１の化合物は１日３回経口投与することができ、第２の化合物は１日当たり１回筋肉内投与することができる。これらの化合物を一緒に製剤して、両方の化合物を投与することもできる。

本発明の抗増殖性の組合せは、薬剤パッケージの構成要素として提供することもできる。２種類の医薬品を一緒にまたは別々に、個々の用量で製剤することができる。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）および（ＶＩ）の化合物を抗増殖剤と組み合わせて投与することによって、癌などの新生物を有する患者を治療することを包含する。適切な抗増殖剤は、表１に提供されるものを包含する。

前述およびこれ以降、すべて温度は、℃で示される。以下の実施例において「通常の試験」とは、最終生成物の構成に依存して、必要ならば水を添加し、必要ならばｐＨを２〜１０の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させ、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値は、溶離液：酢酸エチル／メタノールが９：１である。

質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ⁺
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例１

ａ．トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下での反応

実施例２

４−トリフルオロメチルアニリン（１４５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１．５ｍｌに溶かし、ＴＦＡを添加する。まず、１，４−ジオキセン（７６．１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ１．５ｍｌ中に導入し、次いでアセトニトリル中の４−トリフルオロメチルアニリンＴＦＡ塩を、室温で迅速に添加する。反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。溶媒を回収する。精製は、クロマトグラフィーによって実施する。得られた２種類の異性体は、分離することができる。

２種類のラセミ体混合物は、キラルＨＰＬＣによって、対応する各鏡像異性体に分離させることができる。

［Ｍ⁺＋１］＝３３６
本発明の以下の化合物は、対応する前駆体を使用して、同様に得られる。

実施例Ａ：アッセイＩ
本発明の化合物の有効性は、例えば、Ｅｇ５ＡＴＰａｓｅ活性により決定することができ、これは、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）を使用して生成物ＡＤＰをＡＴＰに酵素的に再生し、続いてＮＡＤＨ依存の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）との結合反応によって測定される。この反応は、ＮＡＤＨ依存のＬＤＨと結合することによる吸光度３４０ｎｍの変化によってモニタすることができる。同時に、ＡＴＰの再生成によって、基質濃度は一定に保たれる。時間単位当たりの吸光度の変化は、グラフ上で分析され、線形回帰は、反応の視覚的線形領域内で実施される。

実施例Ｂ：アッセイＩＩ
抗原虫ペンタミジンとキネシンＡＴＰａｓｅＥｇ５／ＫＳＰの阻害剤との組合せは、結腸癌の細胞系ＨＣＴ１１６を用いた細胞増殖試験において阻害効果の増大を生じる。

Ｅｇ５阻害剤は、ＡＴＰａｓｅ活性に悪影響を与え、紡錘体極分離におけるエラーにより細胞周期の経過を阻害する。

式ＶＩの化合物および／または表Ｉの医薬品と組み合わせた本発明の式Ｉの化合物の有効性の判定は、以下のように、組合せアッセイで実証することができる。

明確な細胞系の細胞１０³〜１０⁴個（ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１等）を、９６−ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに播種し、標準条件下で終夜培養する。試験対象となる組合せの各物質について、ＤＭＳＯの原液１０〜５０ｍＭを調製した。個々の物質の希釈系列（一般に３倍希釈ステップ）を、ピペット式スキームの形態で互いに組合せ（以下のスキームを参照のこと）、ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％（ｖ／ｖ）に維持した。翌朝、物質混合物を細胞に加え、それをさらに４８時間、培養条件下でインキュベートした。培養の最後に、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施した。クリスタルバイオレットを固定細胞から抽出した後、分光光度法で５５０ｎｍの吸光度を測定した。これは、存在する粘着細胞の定量的測定値として使用することができる。

スキーム

実施例Ｃ：注射バイアル
式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを、２回蒸留水３ｌに入れた溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、有効成分５ｍｇを含有する。

実施例Ｄ：座薬
式Ｉの有効成分２０ｇと、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇとの混合物を溶融し、成形型に注ぎ、放置冷却する。各座薬は、有効成分２０ｍｇを含有する。

実施例Ｅ：溶液
２回蒸留水９４０ｍｌに入れた式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液は１ｌまでとし、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用することができる。

実施例Ｆ：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。

実施例Ｇ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、通常のやり方で圧縮し、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含有するようなやり方で錠剤を与える。

実施例Ｈ：糖衣錠
錠剤を、実施例Ｅと同様に圧縮し、その後通常のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料のコーティングで被覆する。

実施例Ｉ：カプセル
式Ｉの有効成分２ｋｇを、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含有するような通常のやり方で、硬ゼラチンカプセル中に導入する。

実施例Ｊ：アンプル
式Ｉの有効成分１ｋｇを２回蒸留水６０ｌに入れた溶液を、無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは、有効成分１０ｍを含有する。

Claims

式Ｉの化合物、

［式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＯＣＦ₃、シクロアルキル、−ＳＣＨ₃、−ＳＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂、（ＣＹ₂）_n−ＯＡ、（ＣＹ₂）_n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ₃、（ＣＹ₂）_n−ＣＯＮＲ₂、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＳＯ₂Ａを示し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌを示し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
Ｒは、ジェミナル基Ｒの場合、ＨまたはＡを示し、一緒になって−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₄−、または−（ＣＨ₂）₂−ＮＲ−（ＣＨ₂）₂であり、
Ｒ⁴、Ｒ⁵は一緒になって−Ｘ（ＣＨ₂）₂Ｘ−、−Ｘ（ＣＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＲ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＲ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−Ｘ（ＣＨ₂）₂Ｘ−、−ＸＣＨＱＣＲ₂Ｘ、−ＸＣＲ₂ＣＨＱＸ−、−ＸＣＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ）ＣＲ₂Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）Ｘ−、−ＸＣＨ（ＣＨ₂ＮＲ₂）ＣＲ₂Ｘ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、

を示し、
Ｑは、ＣＨ₂Ｈａｌ、ＣＨＯ、ＣＯＲ^a、ＣＨ₂Ｒ^a、ＣＨ₂ＯＣＯＲ^a、ＣＨ₂ＮＣＯＲ¹、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＯＲ¹、ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＯＣＯＯＲ¹、ＣＨ₂ＮＨＣＯＮ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹を示し、
Ｒ^aは、

ＯＲ、ＮＨＲ₂、ＮＲ₂、ＯＲ、ＮＨＲ₂、ＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ¹、Ｎ［ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＯＲ］₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＯＳＯ₂Ａ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＯＳＯ₂Ａｒ、ＯＣＯＮＲ₂、ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＮＲ₂を示し、
Ｚは、ＣＨ₂、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＯＨ、Ｎ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＣＨＮＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ２）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₂、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｘ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＮＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂を示し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲを示し、
Ｒ⁶は、アリールまたはヘテロアリールを示し、そのそれぞれが、非置換あるいはアリールまたはヘテロアリールにより一置換または多置換されており、そのそれぞれが、Ｈａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＮＲ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、またはＯＣＨ（ＣＦ₃）₂によって、あるいはＨａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮ、または−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂によって置換されてよく、
Ｒ⁷は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₂、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、Ｈ、またはＡを示し、
ｎ、ｍは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５、６、または７を示す］
ならびに、あらゆる比のそれらの混合物を含む、薬剤として使用できるそれらの誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、および立体異性体。
Ｒ¹が、Ａ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ₃、ｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、イソプロピル、エチル、またはメチルを示す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ²が、ＦまたはＨを示す、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ³が、ＦまたはＨを示す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物。
Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になって以下の基、
−Ｘ（ＣＲ₂）₂Ｘ−または−ＸＣＲ₂Ｘ−
の一方を示し、ＸおよびＲが、請求項１に示された意味を有する、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物。
ＸがＯを示す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物。
Ｒ⁵がＲ⁴と一緒になって以下の意味

（式中、
ＸおよびＲは、請求項１に示された意味を有する）
の１つを示す、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物。
Ｒ⁶が、フェニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、ピリミジル、フリル、またはチエニルを示し、そのそれぞれが、非置換あるいはＨａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂、ＯＣＯＣＨ₃、またはＡで一置換または多置換されている、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物。
Ｒ⁶が、以下の基の１つを示す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物。
Ｒ⁷が、Ｈを示す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物。
下位式ＩＡからＩＢの化合物：

（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、およびＸは、請求項１に示された意味を有し、Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＨ₂ＯＲ、またはＣＨ₂ＮＲ₂を示す）。
下位式ＡおよびＢの化合物：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、請求項１に示された意味を有する）、およびそれらのラセミ体または他の鏡像異性体の混合物。
下位式Ｉ１からＩ４３の化合物。
請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬剤として使用できる誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体の調製方法であって、式ＩＩの化合物

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、請求項１に示された意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物

（式中、
Ｒ⁶は、請求項１に示された意味を有する）
と反応させ、かつ、式ＩＩＩの化合物、その二重鎖の異性体（Ｅ異性体）、またはその混合物

（式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１に示された意味を有する）
と反応させ、所望により、Ｈを示す基Ｒ⁷をＨ以外の意味を有する基Ｒ⁷に変換し、
かつ／または所望により、
式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換する
ことを特徴とする方法。
前記反応が、プロトン酸またはルイス酸の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
前記反応が、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラート、またはセリウム（ＩＶ）硝酸アンモニウムの存在下で実施されることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の方法。
請求項１から１３に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、ならびに／あるいはあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬剤として使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、場合によっては賦形剤および／または補助剤を含む医薬品。
１種または複数の式Ｉの化合物およびある量の１種または複数の式ＶＩの化合物、それらの類似体、ならびに／あるいはそれらの代謝産物を含む混合物。

（式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ互いに独立に、ＯまたはＮを示し、Ｒ^7'およびＲ^9'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂またはＮＨ₂を示し、ｐは、両端を含み２〜６の間の整数を示し、Ｒ^6'およびＲ^8'は、それぞれ互いに独立に、メタ位またはパラ位にあり、以下の基から選択される）。
使用される式ＶＩの化合物が、ペンタミジンまたはその塩である、請求項１８に記載の使用。
有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、調節、および／または調整によって影響を受けることがある疾患の治療用医薬品を調製するための、請求項１から１３に記載の化合物、ならびにあらゆる比のそれらの混合物を含む、薬剤として使用できるその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、および立体異性体、あるいは請求項１８に記載の混合物の使用。
癌疾患の治療および予防用医薬品を調製するための、請求項１から１３に記載の化合物または請求項１８に記載の混合物の使用。
癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、および／または肺の腫瘍の群からの腫瘍に付随する、請求項２１に記載の使用。
腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺腺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、乳癌、および結腸癌の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
治療対象となる癌疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項２１に記載の使用。
腫瘍が、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項２４に記載の使用。
治療有効量の１種または複数の式ＶＩの化合物、その類似体、および／またはその代謝産物と組み合わせた、腫瘍の治療用医薬品を調製するための、請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用であって、

（式中、
Ｙ’およびＺ’は、それぞれ互いに独立にＯまたはＮを表し、Ｒ^7'およびＲ^9'は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂またはＮＨ₂を表し、ｐは両端を含み２〜６の間の整数を示し、Ｒ^6'およびＲ^8'は、それぞれ互いに独立に、メタ位またはパラ位にあり、以下の基から選択される）

ただし、
式Ｉの化合物および式ＶＩの化合物、それらの類似体および／またはそれらの代謝産物は、腫瘍または他の過剰増殖性細胞の増殖を阻害するのに十分な量で、同時にまたは互いに１４日以内に投与される使用。
使用される式ＶＩの化合物が、ペンタミジンまたはその塩である、請求項２６に記載の使用。
治療有効量の式Ｉの化合物が、放射線治療、ならびに１）エストロゲン受容体モジュレータ、２）アンドロゲン受容体モジュレータ、３）レチノイド受容体モジュレータ、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される、腫瘍治療用の医薬品を調製するための、請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物ならびに／あるいはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用。