CN111233761B - 一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用 - Google Patents

一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物与化工技术领域，涉及一类2‑取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用。本发明制备得到的2‑取代四氢喹啉化合物及其衍生物，具有抗疟活性，可以作为多种药用关键中间体，可以应用于制备抗肿瘤药物和HIF‑1抑制剂，制备方法绿色、简化和高效。

Description

一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物与化工技术领域，更具体地，涉及一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物、制备方法和应用。
背景技术
缺氧诱导因子HIF-1是一种碱性螺旋-环-螺旋蛋白(bHLH-PAS)家族蛋白，由它的α和β亚基形成异二聚体并起转录因子的作用。HIF-1β在任何状态下都表达,HIF-1α受氧状态调节。在富氧状态下，HIF-1α的生成和降解处于平衡状态。在此过程中，氧依赖性降解(ODD)结构域中的两个脯氨酸位点(Pro402和Pro564)被脯氨酰羟化酶羟化。在哺乳动物细胞中的三种脯氨酰羟化酶(PHD1，PHD2和PHD3)，已知PHD2起主要作用。常氧状态下，PHD2 使用分子氧和2-氧代戊二酸(α-酮戊二酸)作为共底物，用于HIF-1α的脯氨酸羟基化。然后羟基化的HIF-1α被肿瘤抑制蛋白von Hippel-Lindau(VHL)识别，随后被泛素化并降解。低氧环境限制了PHD2的功能并增强了HIF-1α的稳定性。稳定的HIF-1α与其β亚基形成异二聚体并易位到细胞核中，并与其靶基因启动子结合(称为缺氧反应元件(HRE))，从而激活基因转录。
在大多数实体肿瘤中，肿瘤的快速生长导致过量的氧需求和缺氧环境。缺氧肿瘤通过上调重要生物过程(例如细胞增殖，血管生成，细胞能量代谢，细胞凋亡抗性和转移)的靶基因的转录来适应低氧环境。HIF-1是通过调节参与肿瘤进展和治疗抗性的大量基因的表达来控制缺氧诱导途径的关键因子。HIF-1介导的这些适应性使肿瘤更具侵袭性和治疗抗性，导致临床效果不佳。免疫组织化学分析显示HIF-1α在许多人类癌症中过度表达，并且与患者死亡率密切相关。HIF-1过表达不仅参与了肿瘤进展，而且与放射和化疗耐药有关。由于HIF-1 在肿瘤发展和进展中的重要性，其已被公认为癌症治疗的有吸引力的靶标，已经进行了大量努力来鉴定用于治疗癌症的HIF-1抑制剂。不幸的是，到目前为止还没有FDA批准的药物
研究发现，在C-2位带有取代基的1,2,3,4-四氢喹啉是一类重要的分子骨架，是许多天然产物以及生物活性分子的关键结构，具有丰富多样的生物学特性，包括抗疟疾、抗病毒、抗菌、抗癌和作用于离子通道、膜受体等药效学靶点等。
由于该类化合物的重要性，人们一直在开发构建2-取代四氢喹啉骨架的方便、通用的方案。一些广泛应用的方法包括分子内环化反应、帕瓦罗夫反应等分子内或分子间的成键反应， 2-取代喹啉的部分还原反应等。除此之外，亲核试剂进攻喹啉盐提供了直接获取2-取代二氢喹啉的有效策略，进一步的氢化还原也将获得2-取代四氢喹啉骨架。但以上提及的方法经常需要基于稀有的、昂贵的，甚至有毒的贵金属的均相催化剂，因此损害了可持续性(S.A.Girard, T.Knauber,C.Li,Angew.Chem.Int.Ed,2014,53,74-100)。
本发明基于分子内芳氢化交叉脱氢偶联反应(G.Li,H.Nakamura,Angew.Chem.Int.Ed. 2016,55,6758-6761)，利用易得的底物N-炔丙基苯胺，高效、绿色地制备了多种2-取代1,2,3,4- 四氢喹啉及其衍生物。反应无需添加外在氧化剂，N-炔丙基苯胺中的炔基起到了内在氧化剂的作用，反应的原子利用率达100％。而且由于C-2取代的硝甲基或炔基可以容易地进一步转化为其他重要的官能团或参与成环反应，因而可以制备具有生物活性的四氢喹啉如加利平、cuscuseine以及重要的三环骨架。
该反应为构建具有官能化取代的的四氢喹啉及其衍生物提供了一种通用，绿色，简化和有效的合成方法。通过使用锌作为催化剂来替代贵金属过渡金属，它具有一定的工业转化的潜力。
发明内容
本发明为制备具有多官能化取代的的四氢喹啉及其衍生物提供了一种通用、绿色、简化和有效的合成方法；本发明的目的是为了提供一系列新的具有抗肿瘤活性和HIF-1抑制活性的四氢喹啉化合物，以及其在制备抗肿瘤药物和HIF-1抑制剂中的应用。
本发明的技术方案：
一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物，具体结构式如式(Ⅰ)-(X)所示：
Figure BDA0002412934310000021
其中：
R1为苄基、苯基、烯丙基、甲基、2-乙酸乙酯基或氯乙基；
R2为甲氧基、甲基、氟、氯或氢；
R3为甲基、正丁基、苯基或氢；
R4为甲氧基、甲基、氟、氯、1-甲酸甲酯基或氢；
R5为氧亚甲基或甲氧基；
R1、R2、R3和R4不同。
一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物的制备方法，步骤如下：
化合物I的制备
Figure BDA0002412934310000031
其中：
R1为苄基、苯基、烯丙基、甲基、2-乙酸乙酯基或氯乙基；
R2为甲氧基、甲基、氟、氯或氢；
R3为甲基、正丁基、苯基或氢；
R1、R2和R3不同；
共有13种化合物1，生成13种化合物I(1-13)。
在90～110℃温度条件下，以二价锌Lewis酸(溴化锌、碘化锌或氯化锌)为催化剂，以硝基甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃为溶剂，化合物1与化合物2反应20-26h得到化合物I，其中化合物1与化合物2的摩尔比为1：(18-110)，化合物1与溴化锌的摩尔比为1：(0.05-0.3)。
化合物II的制备
Figure BDA0002412934310000032
其中：
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；
在室温下，以雷尼镍为催化剂，以四氢呋喃为溶剂，在氮气氛围下，化合物I-1与氢气反应8-16h，得到化合物II；其中化合物I-1与雷尼镍的质量比为1：(0.2-0.4)。
化合物III的制备
Figure BDA0002412934310000033
在室温下，以三乙胺为缚酸剂，以四氢呋喃为溶剂，化合物II与乙酸酐反应0.5-2h，得到化合物III；其中，化合物II与乙酸酐的摩尔比为1：(1-2)；化合物II与三乙胺的比例为 1：(1-2)。
化合物IV的制备
Figure BDA0002412934310000041
其中：
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；
在室温下，以钯碳为催化剂，以甲醇和四氢呋喃混合溶剂为反应溶剂，在氮气氛围下，化合物I-1与氢气反应10-14h，得到化合物IV；其中化合物I-1与钯碳的质量比为1：(0.2-0.4)。
化合物V的制备
Figure BDA0002412934310000042
在50-80℃温度条件下，以四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂为反应溶剂，氮气氛围下，化合物IV与1,1-羰基二咪唑(CDI)反应10-24h，得到化合物V；其中化合物IV和1,1-羰基二咪唑(CDI)的摩尔比为1：(2.0-2.8)；四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1：(2-4)。
化合物VI的制备
Figure BDA0002412934310000043
其中：
R1为苄基、苯基、烯丙基、甲基、2-乙酸乙酯基或氯乙基；
R2为甲氧基、甲基、氟、氯或氢；
R3为甲基、正丁基、苯基或氢；
R4为甲氧基、甲基、氟、氯、1-甲酸甲酯基或氢；
R1、R2、R3和R4不同。
在120～140℃温度条件下，以溴化锌或一价铜Lewis酸(溴化亚铜或碘化亚铜)为催化剂，1,2-二氯乙烷为溶剂，化合物1与化合物3反应10-24h得到化合物VI；其中化合物1与化合物3的摩尔比为1：(2-4)，化合物1与溴化锌的摩尔比为1：(0.15-0.3)。
化合物VII的制备
Figure BDA0002412934310000051
其中：
R1为甲基；R2为氢；R3为氢；
R5为氧亚甲基或甲氧基。
在120～140℃温度条件下，以溴化锌或一价铜(溴化亚铜或碘化亚铜)为催化剂，1,2- 二氯乙烷为溶剂，化合物1与化合物5反应10-24h得到化合物VI；其中化合物1-4与化合物5的摩尔比为1：(2-4)，化合物1与溴化锌的摩尔比为1：(0.15-0.3)。
化合物VIII的制备
Figure BDA0002412934310000052
其中：
R5为氧亚甲基或甲氧基。
在室温下，以钯碳为催化剂，以甲醇为溶剂，在氮气氛围下，化合物VII与氢气反应8-14 h，得到化合物VIII；其中化合物VII与钯碳的质量比为1：(0.05-0.15)。
化合物IX的制备
Figure BDA0002412934310000053
其中：
R1为烯丙基；R2为氢；R3为氢；R4为氢；
在80-120℃温度条件下，以Grubbs-II为催化剂，以甲苯为溶剂，化合物VI-3反应38-42 h得到化合物IX；其中化合物VI-3与化合物Grubbs-II的摩尔比为1：(0.02-0.06)。
化合物X的制备
Figure BDA0002412934310000061
其中：
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；
在100-130℃温度条件下，以醋酸锌为催化剂，以1,2-二氯乙烷为溶剂，化合物1-1与化合物6反应20-26h得到化合物X；其中化合物1-1与化合物6的摩尔比为1：(2-4)；化合物1-1与醋酸锌的摩尔比为1：(0.1-0.3)。
一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物，应用于制备抗肿瘤药物和HIF-1抑制剂。
本发明的有益效果：
本发明制备得到的2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物，具有抗疟活性，可以作为多种药用关键中间体，制备方法绿色、简化和高效。
具体实施方式
以下结合技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1
化合物I-1(N-苄基-2-硝甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为氢
取化合物1-1(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol， 5.7mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，淡黄色固体，产率：65％(45.8mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(t,J＝7.3Hz,2H),7.23(dd, J＝14.1,7.1Hz,3H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(t,J＝7.3Hz,1H), 6.55(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(ABq,J＝16.9Hz,2H),4.54-4.39(m,2H),4.20(td,J＝8.2,3.7Hz, 1H),2.98-2.74(m,2H),2.13-1.94(m,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ142.9,137.9,129.4, 128.8,127.5,127.3,126.4,120.9,117.5,112.8,76.2,56.5,54.4,23.2,22.9；HRMS(ESI)m/z Calcd for C17H19N2O2[M+H]+:283.1446.Found:283.1436.
实施例2
化合物I-2(N-苯基-2-硝甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苯基；R2为氢；R3为氢
取化合物1-2(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7 mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：61％(40.8mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.20-7.14(m, 3H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(t,J＝7.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz, 1H),4.63-4.44(m,3H),2.93-2.84(m,2H),2.15(ddd,J＝18.2,10.1,4.0Hz,1H),1.99(dt,J＝13.8, 2.8Hz,1H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ147.1,142.2,129.5,126.9,125.9,125.1,123.2,119.7, 118.4,76.4,57.7,23.0,22.9；HRMS(ESI)m/z Calcd forC16H17N2O2[M+H]+:269.1290.Found: 269.1285.
实施例3
化合物I-3(N-烯丙基-2-硝甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为烯丙基；R2为氢；R3为氢
取化合物1-3(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7 mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体，产率：55％(31.9mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝ 7.3Hz,1H),6.69(t,J＝7.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),5.85(ddt,J＝15.6,10.0,4.9Hz,1H), 5.24-5.16(m,2H),4.53(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),4.43(dd,J＝11.4,8.6Hz,1H),4.15(dq,J＝8.7, 3.9Hz,1H),4.04(dd,J＝17.3,4.9Hz,1H),3.88(dd,J＝17.2,4.8Hz,1H),2.82(qt,J＝12.5,6.7 Hz,2H),1.99(dd,J＝8.7,4.2Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ142.6,133.4,129.3,127.4, 121.0,117.3,116.8,112.5,76.4,56.2,53.4,23.0,23.0；HRMS(ESI)m/z Calcd for C13H17N2O2 [M+H]+:233.1290.Found:233.1279.
实施例4
化合物I-4(N-甲基-2-硝甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为甲基；R2为氢；R3为氢
取化合物1-4(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7 mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：69％(35.5mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.12(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝ 7.3Hz,1H),6.70(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.40 (dd,J＝11.3,8.0Hz,1H),4.12(tt,1H),2.99(s,3H),2.90-2.74(m,2H),2.11-1.93(m,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ143.5,129.1,127.5,120.9,117.2,111.5,75.8,57.8,38.1,23.3, 22.8；HRMS(ESI)m/z Calcd for C11H15N2O2[M+H]+:207.1133.Found:207.1125.
实施例5
化合物I-5(N-乙酸乙酯基-2-硝甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为乙酸乙酯基；R2为氢；R3为氢
取化合物1-5(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7mg) 加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应 24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：40％(27.8mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.09-7.02(m,2H),6.71(t,J＝7.3Hz,1H), 6.39(d,J＝8.2Hz,1H),4.71(dd,J＝12.3,6.1Hz,1H),4.46(dd,J＝12.3,7.9Hz,1H),4.19(q,J ＝7.1Hz,3H),4.10(s,2H),2.91-2.75(m,2H),2.10(ddt,J＝13.1,10.7,5.0Hz,1H),1.96(ddt,J＝ 14.1,5.8,2.9Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ170.8,142.0,129.5, 127.5,120.9,117.9,111.4,76.7,61.3,57.4,53.4,23.0,22.8；HRMS(ESI)m/z Calcd for C14H18N2O4[M+H]+:279.1345.Found:279.1342.
实施例6
化合物I-6(N-氯乙基-2-硝甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为氯乙基；R2为氢；R3为氢
取化合物1-6(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7 mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：17％(10.8mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.00(m,2H),6.73(t,J＝7.4Hz, 1H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),4.49(dd,J＝11.6,7.0Hz,1H),4.39(dd,J＝11.6,7.1Hz,1H),4.27 (tdd,J＝7.0,4.2,2.8Hz,1H),3.90(ddd,J＝15.2,6.8,4.1Hz,1H),3.69(dt,J＝10.9,7.4Hz,1H), 3.59(ddd,J＝11.0,7.1,4.1Hz,1H),3.47(dt,J＝15.2,7.6Hz,1H),2.80(dd,J＝8.9,3.5Hz,2H), 2.12-2.01(m,1H),1.96(ddd,J＝10.7,5.8,3.1Hz,1H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ141.3, 130.0,127.6,121.1,117.9,112.2,76.4,57.0,52.9,40.8,22.7；HRMS(ESI)m/z Calcd for C12H15ClN2O2[M+H]+:255.0895.Found:255.0900.
实施例7
化合物I-7(N-苄基-2-硝甲基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为甲氧基；R3为氢
取化合物1-7(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7 mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：47％(36.7mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(t,J＝7.3Hz,2H),7.24(t,J＝7.4 Hz,3H),6.66-6.57(td,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.53(ABq,J＝16.6Hz,2H),4.50-4.36(m, 2H),4.13(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.93-2.73(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.99-1.89(m, 1H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ151.9,138.2,137.1,128.7,127.2,126.6,122.6,114.8,114.7, 113.0,76.0,56.3,55.5,23.2,23.1；HRMS(ESI)m/zCalcd for C18H21N2O3[M+H]+:313.1552. Found:313.1543.
实施例8
化合物I-8(N-苄基-2-硝甲基-6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为甲基；R3为氢
取化合物1-8(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7mg) 加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应 24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：52％(38.5mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.20(m,4H), 6.89(s,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(ABq,J＝16.8Hz,2H),4.54- 4.42(m,2H),4.19(td,J＝8.1,3.6Hz,1H),2.89(ddd,J＝18.2,12.7,5.9Hz,1H),2.80(ddd,J＝ 16.9,5.6,2.7Hz,1H),2.22(s,3H),2.14-1.95(m,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ140.5, 138.0,130.0,128.7,128.0,127.2,126.8,126.5,121.0,113.1,76.0,56.5,54.7,23.2,22.8,20.2；HRMS(ESI)m/z Calcd for C18H21N2O2[M+H]+:297.1603.Found:297.159
实施例9
化合物I-9(N-苄基-2-硝甲基-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氟；R3为氢
取化合物1-9(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7 mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，黄色油状液体；产率：44％(33.0mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,2H), 6.77(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.70(td,J＝8.6,3.0Hz,1H),6.46(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.56 (ABq,J＝16.8Hz,2H),4.52-4.38(m,2H),4.19(td,J＝8.2,3.7Hz,1H),2.93-2.75(m,2H), 2.12-1.93(m,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ156.7,154.4,139.2,139.2,137.8,128.9,127.4, 126.5,122.7,115.8,115.6,114.2,114.1,114.1,113.8,76.1,56.4,55.3,23.2,23.0；HRMS(ESI)m/z Calcd for C17H18FN2O2[M+H]+:301.1352.Found:301.1343.
实施例10
化合物I-10(N-苄基-2-硝甲基-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氯；R3为氢
取化合物1-10(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol，5.7mg) 加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应 24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，黄色油状液体；产率：70％(55.3mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H), 7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(ABq,J＝ 17.0Hz,2H),4.55-4.39(m,2H),4.22(td,J＝8.2,3.6Hz,1H),2.93-2.75(m,2H),2.03(ttd,J＝ 14.0,7.1,6.2,3.8Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ141.4,137.3,128.9,128.8,127.4,127.3, 126.3,122.5,122.2,114.0,76.0,56.4,54.5,23.0,22.8；HRMS(ESI)m/z Calcd for C17H18ClN2O2 [M+H]+:317.1057.Found:317.1048.
实施例11
化合物I-11(N-苄基-2-硝甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为苯基
取化合物1-11(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol， 5.7mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)；根据相关报道，此化合物构型由2-H和4-H的耦合常数确定(G.Li,H.Nakamura,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,6758-6761)。trans-isomoer:浅黄色固体；产率:40％(27.8mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.31(m,4H),7.30-7.23(m,5H),7.22-7.17(m,2H),7.06-6.99(m,1H),6.73(d,J＝7.6Hz, 1H),6.67-6.57(m,2H),4.69(ABq,J＝16.7Hz,2H),4.65-4.48(m,2H),4.22(tt,J＝7.5,4.0Hz, 1H),4.14(dd,J＝12.1,5.8Hz,1H),2.29(ddd,J＝13.6,12.3,4.4Hz,1H),2.19(ddd,J＝13.8,5.8, 3.4Hz,1H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ144.6,143.3,137.9,130.0,128.8,128.7,128.6,127.8, 127.4,126.8,126.6,125.0,117.8,113.4,56.3,55.0,39.8,33.4；HRMS(ESI)m/z Calcd for C23H23N2O2[M+H]+:359.1760.Found:359.1744.
实施例12
化合物I-12(N-苄基-2-硝甲基-4-正丁基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为正丁基
取化合物1-12(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol， 5.7mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)；根据相关报道，此化合物构型由2-H和4-H的耦合常数确定(G.Li,H.Nakamura,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,6758-6761)。trans-isomoer：黄色油状液体；产率：22％(18.6mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.25(t,J＝10.1Hz,4H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz, 1H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.62(ABq,J＝16.9Hz,2H),4.56-4.39(m, 2H),4.15(dq,J＝9.7,4.9Hz,1H),2.86(tt,J＝10.0,5.1Hz,1H),2.06(dt,J＝13.6,5.0Hz,1H), 1.91(dtt,J＝14.4,10.6,4.8Hz,2H),1.34(ddt,J＝23.5,17.5,8.6Hz,4H),0.93(t,J＝6.6Hz,3H)；13C-NMR(151MHz,CDCl3):δ143.5,138.1,128.8,127.3,127.3,126.7,126.6,126.4,117.9,113.6, 77.1,56.0,55.1,34.5,32.0,30.2,28.6,22.9,14.1；HRMS(ESI)m/z Calcd for C21H27N2O2[M+H]+: 339.2068.Found:339.1994.
实施例13
化合物I-13(N-苄基-2-硝甲基-4-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为甲基取化合物1-13(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取金属催化剂ZnBr2(0.025mmol， 5.7mg)加入厚壁耐压瓶中，量取硝基甲烷(500μl)加入耐压瓶中，N2保护，于100℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)；根据相关报道，此化合物构型由2-H和4-H的耦合常数确定(G.Li,H.Nakamura,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55, 6758-6761)。trans-isomoer:黄色油状液体；产率:41％(30.2mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32(t,J＝7.1Hz,2H),7.28-7.19(m,4H),7.01(t,J＝7.7Hz,1H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),6.55(d, J＝8.2Hz,1H),4.63(ABq,J＝17.0Hz,2H),4.57-4.45(m,2H),4.21-4.14(m,1H),2.96-3.05(m, 1H),2.01(dt,J＝14.6,3.3Hz,1H),1.86(td,J＝13.8,13.3,4.1Hz,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H)；13C-NMR(151MHz,CDCl3):δ142.7,137.8,128.8,127.4,127.3,127.0,126.5,126.4,117.7,112.9, 76.8,56.5,32.7,26.4,20.6；HRMS(ESI)m/z Calcd for C18H21N2O2[M+H]+:296.1603.Found: 297.1597.
实施例14
化合物II的制备
使用N2置换100ml反应瓶5次，取化合物I-1(60.0mg，0.21mmol)，并用四氢呋喃(15.0 ml)溶解,再次使用N2置换反应体系5次，称取雷尼镍(18.0mg，30％)于N2保护下加入反应瓶中。使用氢气球置换反应体系5次，于30℃搅拌反应12h。反应完成后，将反应液过滤至茄型瓶中(使用硅藻土)，并减压浓缩。最后硅胶柱层析，洗脱剂为甲醇/二氯甲烷＝1：10(v/v),得无色油状液体纯产品30.7mg，产率为57％。1H-NMR(400MHz,Methanol-d4):δ 7.35-7.19(m,5H),7.01-6.90(m,2H),6.63-6.55(m,2H),4.70(d,J＝16.9Hz,1H),4.51(d,J＝16.9Hz,1H),3.54(dq,J＝8.3,5.1Hz,1H),2.95-2.79(m,3H),2.74(dt,J＝16.3,4.2Hz,1H),2.07 (ddt,J＝12.1,5.8,3.3Hz,1H),1.93(ddt,J＝18.1,11.6,4.9Hz,1H)；13C-NMR(101MHz, Methanol-d4):δ143.9,139.0,128.6,128.2,126.7,126.6,126.5,116.5,113.2,57.5,54.7,48.2,48.0, 47.8,47.6,47.4,47.2,47.0,41.3,22.9,22.0；HRMS(ESI)m/zCalcd for C17H20N2[M+H]+: 253.1705.Found:279.1699.
实施例15
化合物III的制备
使用四氢呋喃(1.5ml)溶解化合物II(0.2mmol,52.8mg)，然后加入三乙胺(0.2mmol， 35μl)和化合物3(乙酸酐，0.29mmol,27μl)，在室温下搅拌反应1h。完成后，减压浓缩，并使用乙酸乙酯溶解，通过饱和NaHCO3溶液洗涤。使用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩除去溶剂。硅胶柱层析，洗脱溶剂为EtOAc，得到淡灰色固体纯产物54.8mg，产率为98％；1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ7.35-7.21(m,5H),7.01(t,J＝7.4Hz,2H),6.64(t,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J ＝8.3Hz,1H),5.62(s,1H),4.62(d,J＝17.0Hz,1H),4.52(d,J＝17.0Hz,1H),3.51(p,J＝6.2Hz, 1H),3.31(q,J＝6.1Hz,2H),2.91-2.81(m,1H),2.75(dt,J＝16.5,4.5Hz,1H),1.98-1.92(m,2H), 1.78(s,3H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ170.3,144.6,139.4,129.1,128.8,127.3,127.0,126.7, 122.0,116.8,113.1,57.4,55.8,41.6,23.9,23.3,23.2.
实施例16
化合物IV的制备
使用N2置换100ml反应瓶5次，取化合物I-1(105.0mg)，并用甲醇/四氢呋喃的22ml(v:v＝10:1)混合溶剂溶解，再次使用N2置换反应体系5次，称取钯/碳(5％载量，31.5mg，30％)于N2保护下加入反应瓶中。使用氢气球置换反应体系5次，于30℃搅拌反应24h。反应完成后，将反应液过滤至茄型瓶中(使用硅藻土)，并减压浓缩，得粗产品。最后进行硅胶柱层析，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷＝1：10(v/v),得白色固体纯产品60.5mg，产率为99％；1H-NMR(400MHz,Methanol-d4):δ6.94(t,J＝7.5Hz,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,2H),3.61(dq,J＝8.7,5.4Hz,1H),3.06(d,J＝5.7Hz,2H),2.82(dtt,J＝27.9,10.6,5.7Hz,2H),1.99(dtd,J＝15.1, 5.7,3.7Hz,1H),1.85-1.74(m,1H).
实施例17
化合物V的制备
于15ml厚壁耐压封管，取化合物IV(0.33mmol，54.3mg)溶于THF/DMF的1.2ml (v:v＝1:3)混合溶液中，称取CDI(1,1-羰基二咪唑，0.8mmol，101.7mg，2.4equiv)加入体系中，N2置换10次，升温至70℃，过夜反应。反应完成后，将溶液转移至茄型瓶中，减压浓缩后，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：4(v/v)，得白色固体产物45.9mg，产率为74％；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.09 (d,J＝7.5Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,1H),4.78(s,1H),4.09(dtd,J＝11.1,8.2,2.7Hz,1H),3.68(t,J＝8.4Hz,1H),3.22(t,J＝8.1Hz,1H),3.02-2.83(m,2H),2.11(ddd,J＝10.6,5.8,2.9Hz,1H), 1.89(tt,J＝12.7,6.3Hz,1H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ159.3,136.7,129.0,126.7,124.4, 122.1,118.6,54.6,44.0,27.3,27.0；HRMS(ESI)m/z Calcd for C11H12N2O[M+H]+:189.1022. Found:189.1030.
实施例18
化合物VI-1(N-苄基-2-苯乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；R4为氢
取化合物1-1(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg) 加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol，81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：61％(49.3mg)；1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ7.33(d,J＝6.8Hz,6H),7.29-7.21(m,4H),7.01(dd,J＝18.4,7.7Hz,2H), 6.64(t,J＝7.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),4.71-4.60(ABq,J＝17.0Hz,2H),4.47(t,J＝3.5Hz,1H),3.26(dt,J＝16.6,8.7Hz,1H),2.78(d,J＝15.9Hz,1H),2.41-2.08(m,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ144.2,138.7,131.7,128.8,128.6,128.2,128.0,127.2,126.8,126.7,123.0,122.2,116.7,111.8,89.2,83.3,53.8,27.8,24.9；HRMS(ESI)m/z Calcd forC24H21N [M+H]+:324.1754.Found:324.1740.
实施例19
化合物VI-2(N-苯基-2-苯乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苯基；R2为氢；R3为氢；R4为氢
取化合物1-2(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：51％(39.4mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.44-7.38(m,4H),7.33(dd,J＝6.7,3.1Hz,2H),7.28-7.23(m,4H),7.08(d,J＝7.5Hz, 1H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.70(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),4.74(t,J＝3.7Hz, 1H),3.33(ddd,J＝17.2,12.2,5.9Hz,1H),2.84(dt,J＝16.3,3.6Hz,1H),2.28(tddt,J＝12.8,9.4, 6.3,3.6Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ146.8,143.1,131.6,129.5,129.3,128.1,128.0, 126.5,125.2,123.0,122.7,118.1,115.2,89.4,83.9,52.1,27.7,24.5；HRMS(ESI)m/z Calcd for C24H21N[M+H]+:310.1597.Found:310.1586.
实施例20
化合物VI-3(N-烯丙基-2-苯乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为烯丙基；R2为氢；R3为氢；R4为氢
取化合物1-3(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：58％(39.6mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.37(dq,J＝8.1,4.3,3.9Hz,2H),7.26(dt,J＝6.3,2.9Hz,3H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H), 7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.66-6.59(m,2H),5.94(ddt,J＝17.1,10.0,4.9Hz,1H),5.33-5.15(m, 2H),4.44(t,J＝3.8Hz,1H),4.12-3.99(m,2H),3.20(ddd,J＝16.4,12.0,5.2Hz,1H),2.74(dt,J＝ 15.9,3.8Hz,1H),2.17(tddt,J＝17.1,12.7,8.9,4.2Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ143.8, 134.0,131.7,128.8,128.2,128.0,127.1,123.1,122.2,116.5,116.0,111.7,89.5,83.1,52.5,49.8, 27.8,24.9；HRMS(ESI)m/zCalcd for C20H19N[M+H]+:274.1596.Found:274.1591.
实施例21
化合物VI-4(N-甲基-2-苯乙炔基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为甲基；R2为氢；R3为氢；R4为氢
取化合物1-4(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：70％(43.2mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.39-7.33(m,2H),7.28-7.22(m,3H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H), 6.68(t,J＝8.0Hz,2H),4.35(t,J＝3.8Hz,1H),3.19(ddd,J＝16.8,11.6,6.1Hz,1H),3.01(s,3H), 2.74(d,J＝16.1Hz,1H),2.21(qt,J＝12.9,6.8Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ144.9, 131.7,128.7,128.2,128.0,127.1,123.0,122.7,117.3,112.0,88.4,83.7,51.9,37.9,27.7,24.7；HRMS(ESI)m/z Calcd for C18H17N[M+H]+:248.1439.Found:248.1439.
实施例22
化合物VI-5(N-苄基-2-苯乙炔基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为甲基；R3为氢；R4为氢
取化合物1-5(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：58％(51.2mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.39-7.30(m,6H),7.25(dd,J＝5.5,2.1Hz,4H),6.66(d,J＝2.8Hz,1H),6.59(dd,J＝ 8.9,2.8Hz,1H),6.49(d,J＝8.9Hz,1H),4.64-4.51(ABq,J＝16.5Hz,2H),4.40(t,J＝3.8Hz, 1H),3.72(s,3H),3.48(s,2H),3.24(ddd,J＝16.5,11.1,6.1Hz,1H),2.81-2.71(m,1H),2.22(qt,J ＝9.0,5.3Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ151.5,139.2,138.8,131.8,128.6,128.2,128.1, 127.0,126.9,123.8,123.1,115.0,113.2,112.4,89.2,83.5,55.7,54.6,50.4,28.1,25.3；HRMS(ESI) m/z Calcd for C25H23NO[M+H]+:354.1858.Found:354.1846.
实施例23
化合物VI-6(N-苄基-2-苯乙炔基-6-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为甲基；R3为氢；R4为氢取化合物1-6(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率:52％(43.8mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.38-7.19(m,10H),6.86(s,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H), 4.68-4.56(ABq,J＝16.8Hz,2H),4.43(t,J＝3.9Hz,1H),3.23(dt,J＝16.6,8.6Hz,1H),2.75(dt, J＝16.1,4.0Hz,1H),2.22(d,J＝7.7Hz,5H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ142.1 139.0,131.7, 129.6,128.5,128.2,128.0,127.6,126.8,125.9,123.1,122.3,112.0,89.3,83.4,54.0,50.3,28.0, 24.9,20.2；HRMS(ESI)m/z Calcd for C25H23N[M+H]+:338.1909.Found:338.1901.
实施例24
化合物VI-7(N-苄基-2-苯乙炔基-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氟；R3为氢；R4为氢取化合物1-7(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：61％(52.0mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.41-7.22(m,11H),6.77(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.68(td,J＝8.6,3.0Hz,1H),6.44 (dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.64-4.54(ABq,J＝16.7Hz,2H),4.42(t,J＝3.9Hz,1H),3.24(dt,J＝ 16.8,8.9Hz,1H),2.76(dt,J＝16.3,4.1Hz,1H),2.26-2.18(m,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3): δ156.5,140.7,140.7,138.6,131.7,128.6,128.2,128.1,127.0,127.8,124.0,123.9,122.9,115.4, 115.2,113.3,113.1,112.8,112.8,88.8,83.7,54.5,50.3,27.8,25.1；HRMS(ESI)m/z Calcd for C24H20FN[M+H]+:342.1658.Found:342.1646.
实施例25
化合物VI-8(N-苄基-2-苯乙炔基-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氯；R3为氢；R4为氢取化合物1-8(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：56％(50.0mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.38-7.23(m,11H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.44(d,J＝ 8.8Hz,1H),4.66-4.58(ABq,J＝16.9Hz,2H),4.45(t,J＝3.6Hz,1H),3.23(ddd,J＝16.9,10.9, 6.4Hz,1H),2.75(dt,J＝16.1,3.8Hz,1H),2.26-2.17(m,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ 135.8,131.2,124.7,121.7,121.5,121.2,120.0,119.8,119.6,116.9,115.8,114.5,106.1,81.7,70.3, 70.0,69.7,47.0,43.3,20.6,17.8；HRMS(ESI)m/z Calcd for C24H20ClN[M+H]+:358.1363.Found: 358.1357.
实施例26
化合物VI-9(N-苄基-2-苯乙炔基-4-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为苯基；R4为氢取化合物1-9(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物。根据相关报道，此化合物构型由2-H和4-H的耦合常数确定(G.Li,H.Nakamura,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,6758-6761)。只得到trans-isomoer 异构体:浅黄色油状液体；产率:59％(58.9mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42-7.31(m, 8H),7.26(ddd,J＝11.4,6.0,1.8Hz,7H),7.05-6.99(m,1H),6.69(dt,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.63(d, J＝8.3Hz,1H),6.57(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),4.79-4.64(ABq,J＝16.8Hz,2H),4.47(dt,J＝9.1, 5.0Hz,2H),2.52-2.39(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ145.0,144.5,138.7,131.7,129.4, 128.9,128.6,128.5,128.2,128.1,127.5,126.9,126.9,126.5,125.4,122.9,116.9,112.1,89.1,83.9, 54.0,49.5,41.3,36.8；HRMS(ESI)m/z Calcd for C30H25N[M+Na]+:422.1885.Found:422.2190.
实施例27
化合物VI-10(N-苄基-2-苯乙炔基-4-正丁基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为正丁基；R4为氢取化合物1-10(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物。根据相关报道，此化合物构型由2-H和4-H的耦合常数确定(G.Li,H.Nakamura,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,6758-6761)。Trans/cis isomer总产率:67％(总质量:63.5mg),trans-isomer和cis-isomer的混合物(trans/cis＝5:1)以及比例可以在1H-NMR谱和13C-NMR谱中区分开。trans-isomer:Light yellow oil；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.32-7.13(m,10H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.64-6.57(m,1H),6.50(dd,J＝7.6,4.4Hz,1H),4.72-4.50(ABq,J＝16.8Hz,2H),4.45-4.35(m,1H),3.00(tt,J＝8.8,4.9 Hz,1H),2.32-2.12(m,1H),2.01(ddd,J＝12.9,8.3,4.4Hz,1H),1.81(ddt,J＝15.3,10.2,5.2Hz, 1H),1.52(dtt,J＝13.2,8.6,3.5Hz,1H),1.43-1.26(m,4H),0.90-0.82(m,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3):δ144.25,138.93,131.61,128.48,128.16,127.99,127.50,127.17,127.02,126.87, 126.76,126.58,123.03,116.80,112.36,89.58,83.57,53.85,48.82,36.27,34.32,33.93,33.61, 28.86,22.92,14.08；HRMS(ESI)m/z Calcd forC28H30N[M+H]+:380.2378.Found:380.2371.
实施例28
化合物VI-11(N-苄基-2-苯乙炔基-4-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为甲基；R4为氢取化合物1-11(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-1苯乙炔(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物。根据相关报道，此化合物构型由2-H和4-H的耦合常数确定(G.Li,H.Nakamura,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,6758-6761)。Trans/cis isomer总产率:51％(总质量:43.0mg),trans-isomer和cis-isomer的混合物(trans/cis＝5:1)以及比例可以在1H-NMR谱和13C-NMR谱中区分开。Trans/cis isomer total yield:51％trans-isomer:浅黄色油状；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.22(m,5H),7.18(dt,J＝9.2,3.9Hz,5H),7.10 (dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.63(dtd,J＝11.5,7.4,1.0Hz,1H),6.48-6.44(m,5H), 4.67-4.53(ABq,J＝17.0Hz,5H),4.44-4.36(m,1H),3.23(dq,J＝11.6,6.8,5.8Hz,1H),2.16(dt, J＝12.9,4.5Hz,1H),2.03-1.88(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,14H)；13C NMR(101MHz,CDCl3): δ143.90,138.77,131.70,128.58,128.18,128.06,127.33,127.10,126.83,126.73,126.53,123.03,117.37,116.83,112.80,111.86,89.65,83.49,53.89,49.58,36.60,28.14,20.37；HRMS(ESI)m/z Calcd for C25H24N[M+H]+:338.1909.Found:338.1906.
实施例29
化合物VI-12(N-苄基-2-(4-甲氧基苯乙炔基)-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；R4为甲氧基取化合物1-1(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-2(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率:58％(51.2mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.36-7.28(m,5H),7.27-7.21(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.80-6.76(m,2H),6.63(t,J＝ 7.3Hz,1H),6.53(d,J＝8.2Hz,1H),4.70-4.60(ABq,J＝17.0Hz,2H),4.45(t,J＝3.7Hz,1H), 3.77(s,3H),3.25(dt,J＝16.5,9.0Hz,1H),2.77(dt,J＝15.9,3.9Hz,1H),2.24-2.18(m,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ159.4,144.3,138.8,133.1,128.8,128.5,127.2,126.8,126.7,122.3, 116.6,115.1,113.8,111.8,87.8,83.2,55.2,53.8,50.4,25.0；HRMS(ESI)m/z Calcd for C25H24NO [M+H]+:354.1858.Found:354.1855.
实施例30
化合物VI-13(N-苄基-2-(4-甲基苯乙炔基)-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；R4为甲基取化合物1-1(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-3(0.75mmol， 81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：75％(63.2mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.32(q,J＝7.6Hz,4H),7.23(d,J＝6.7Hz,3H),7.10-6.95(m,4H),6.64(t,J＝7.3Hz, 1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),4.70-4.60(ABq,J＝16.9Hz,2H),4.45(t,J＝3.8Hz,1H),3.25(dt, J＝16.5,8.8Hz,1H),2.77(dt,J＝16.1,3.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.22(dq,J＝7.0,3.8Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ144.3,138.9,138.1,131.6,128.9,128.9,128.6,127.2,126.8,126.7, 122.3,120.0,116.7,111.9,88.6,83.5,53.8,50.4,27.9,25.0,21.4；HRMS(ESI)m/z Calcd for C25H24N[M+H]+:338.1909.Found:338.1905.
实施例31
化合物VI-14(N-苄基-2-(4-氟苯乙炔基)-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；R4为甲基
取化合物1-1(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-4(0.75mmol，81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：73％(62.2mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.36-7.27(m,6H),6.98(dt,J＝28.0,8.2Hz,4H),6.65(t,J＝7.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),4.70-4.59(ABq,J＝16.9Hz,2H),4.45(t,J＝3.9Hz,1H),3.24(dt,J＝16.6,8.6Hz, 1H),2.79(dt,J＝16.1,3.7Hz,1H),2.22(dt,J＝8.3,4.0Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ 163.6,161.1,144.2,138.7,133.6,133.5,128.9,128.6,127.2,126.9,126.7,122.2,119.1,119.0, 116.8,115.5,115.3,111.9,89.0,82.4,53.9,50.3,27.8,25.0；HRMS(ESI)m/z Calcd for C24H21FN [M+H]+:342.1658.Found:342.1643.
实施例32
化合物VI-15(N-苄基-2-(4-甲基苯乙炔基)-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；R4为氟
取化合物1-1(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-5(0.75mmol，81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：60％(53.6mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.36-7.28(m,5H),7.27-7.21(m,7H),7.01(dd,J＝16.8,7.7Hz,3H),6.65(t,J＝7.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),4.70-4.58(ABq,J＝16.9Hz,2H),4.45(t,J＝4.1Hz,1H),3.23(dt,J ＝16.6,8.6Hz,1H),2.84-2.73(m,2H),2.22(dt,J＝8.4,4.1Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3): δ144.1,138.6,134.0,132.9,128.9,128.6,128.5,127.2,126.9,126.7,122.1,121.5,116.9,111.9, 90.3,82.3,53.9,50.3,27.7,24.9；HRMS(ESI)m/z Calcd forC24H21ClN[M+H]+:358.1363.Found: 358.1357.
实施例33
化合物VI-16(N-苄基-2-(4-甲酸甲酯苯乙炔基)-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为氢；R4为甲酸甲酯基
取化合物1-1(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取ZnBr2(0.05mmol，11.3mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物4-6(0.75mmol，81μl)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，黄色油状液体；产率：78％(74.3mg)；1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.35-7.33(m,3H),7.26(s,3H),7.02 (dd,J＝16.9,7.7Hz,2H),6.66(t,J＝7.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.72-4.60(ABq,J＝16.9Hz,2H),4.49(t,J＝3.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.25(dt,J＝16.6,8.6Hz,1H),2.80(dt,J＝ 16.1,3.8Hz,1H),2.25(dt,J＝8.4,4.1Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ166.5,144.1,138.6,131.6,129.4,129.3,128.9,128.6,127.7,127.3,126.9,126.7,122.1,117.0,111.9,92.5,82.8, 53.9,52.2 50.4,27.7,25.0；HRMS(ESI)m/z Calcd for C26H24NO2[M+H]+:382.1807.Found: 382.1797.
实施例34
化合物VII-1(N-甲基-2-(3,4-二甲氧基苯乙炔基)-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为甲基；R2为氢；R3为氢；R5＝甲氧基
取化合物1-4(0.25mmol，36.2mg)溶于1,2-二氯乙烷中(0.25ml)，加入ZnBr2(11.3mg, 0.05mmol)以及化合物5-1(0.75mmol)，使用N2保护体系，并于120℃下搅拌24h。反应混合物减压浓缩，粗产物通过硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v/v)，得到终产物，黄色油状液体；产率:57％(43.8mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-7.07(m,1H), 7.03-6.99(m,1H),6.96(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H), 6.68(t,J＝7.3Hz,2H),4.35(t,J＝3.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.18(ddd,J＝16.2,11.2, 6.3Hz,1H),3.01(s,3H),2.74(dt,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.27-2.13(m,2H)；13C-NMR(101MHz, CDCl3):δ149.2,148.5,145.0,128.7,127.1,125.0,122.6,117.0,115.2,114.4,111.8,110.8,87.0, 83.5,55.9,55.8,51.8,37.8,27.8,24.7；HRMS(ESI)m/z Calcd for C20H22NO2[M+H]+:308.1651. Found:308.1644.
实施例35
化合物VII-2(N-甲基-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙炔基)-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为甲基；R2为氢；R3为氢；R5＝氧亚甲基
取化合物1-4(0.25mmol，36.2mg)溶于1,2-二氯乙烷中(0.25ml),加入ZnBr2(11.3mg,0.05 mmol)以及化合物5-2(0.75mmol)，使用N2保护体系，并于120℃下搅拌24h。反应混合物减压浓缩，粗产物通过硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝30:1(v/v)，得到终产物，白色固体；产率：58％(42.2mg)；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.10(td,J＝8.1,1.4Hz,1H), 7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),6.70-6.63(m,2H), 5.93(s,2H),4.33-4.30(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.99(s,3H),2.73(dt,J＝16.1,4.2Hz,1H), 2.18(ddtt,J＝9.9,7.8,6.1,4.2Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ147.7,147.3,145.1,128.8, 127.1,126.3,122.7,117.1,116.4,111.9,111.8,108.3,101.2,86.9,83.5,51.9,37.9,27.9,24.8；HRMS(ESI)m/z Calcd for C19H18NO2[M+H]+:292.1338.Found:292.1330.
实施例36
化合物VIII-1(2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为甲基；R2为氢；R3为氢；R5＝甲氧基
取化合物VII-1(42.6mg,0.14mmol)溶于甲醇中(10ml)，于N2保护下加入Pd/C(5％载量,12.8mg,30％)，使用氢气球置换体系，并于室温下过夜搅拌。混合物通过减压浓缩除去溶剂，得到白色固体终产物，质量为43.1mg，产率为99％，无需进一步的纯化。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.08(t,J＝7.7Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d, J＝10.0Hz,2H),6.59(t,J＝7.2Hz,1H),6.53(d,J＝8.2Hz,1H),3.86(d,J＝5.7Hz,6H),3.29 (dq,J＝8.4,4.1Hz,1H),2.92(s,3H),2.85(ddd,J＝17.7,11.9,6.4Hz,1H),2.68(ddd,J＝18.8, 9.5,4.8Hz,2H),2.53(ddd,J＝13.9,10.1,6.5Hz,1H),2.00-1.86(m,3H),1.73(dtd,J＝13.9,9.5, 5.5Hz,1H)；MS(ESI)m/z Calcd for C20H26NO2[M+H]+:312.20.Found：312.27.
实施例37
化合物VIII-2(2-(2-(苯并[1,3]二氧杂)-5-乙基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备 R1为甲基；R2为氢；R3为氢；R5＝氧亚甲基取化合物VII-2(55.6mg,0.19mmol)溶于甲醇中(10ml)，于N2保护下加入Pd/C(5％载量,16.7mg,30％)，使用H2(0.6Mpa)置换反应体系，在室温下搅拌反应6h。反应混合物通过硅藻土过滤，以及减压浓缩得到白色固体终产物，质量为56.1mg，产率为99％，不需要进一步的纯化过程；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(t,J＝7.7Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz, 1H),6.74-6.67(m,2H),6.65-6.56(m,2H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),5.91(s,2H),3.26(dq,J＝8.5, 4.1Hz,1H),2.90(s,3H),2.83(ddd,J＝17.6,11.5,6.7Hz,1H),2.65(ddt,J＝23.9,15.4,4.9Hz, 2H),2.50(ddd,J＝13.9,9.9,6.6Hz,1H),1.95-1.83(m,3H),1.70(dtd,J＝14.2,9.5,5.5Hz,1H)；MS(ESI-TOF)m/z Calcd forC19H22NO2[M+H]+:295.17.Found:296.22
实施例38
化合物IX(3-(1-苯基乙烯基)-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹啉)的制备
R1为烯丙基；R2为氢；R3为氢
取化合物VI-3(0.25mmol，68.2mg)溶于甲苯(1.5ml)中，加入Grubbs-II催化剂(0.01 mmol，8.5mg)，于110℃下搅拌反应40h。硅胶柱层析分离提出，洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1：4(v/v)，得到白色固体纯产品24.0mg，产率51％；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(dd,J＝7.8,1.6Hz,2H),7.36-7.27(m,5H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),7.17(d,J＝3.1Hz,1H),7.06 (td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.27(d,J＝3.0Hz,1H),5.39(d,J＝1.6Hz,1H),5.22(d,J＝1.6Hz,1H), 2.81-2.76(m,2H),2.64(dd,J＝8.2,5.7Hz,2H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3):δ143.9,142.3, 136.6,128.8,128.0,128.0,127.8,127.6,127.4,127.4,123.9,120.9,115.2,114.2,112.5,111.2,26.7, 21.6；HRMS(ESI)m/z Calcd for C24H20ClN[M+H]+:272.1439.Found:272.1425.
实施例39
化合物X(N-苄基-2-(3-吲哚)-1,2,3,4-四氢喹啉)的制备
R1为苄基；R2为氢；R3为氢
取化合物1-1(0.25mmol)于15ml厚壁耐压瓶中，称取Zn(OAc)2(0.05mmol，9.2mg)加入耐压瓶中，量取1,2-二氯乙烷(250μl)加入体系中，溶解底物，取化合物6吲哚(0.75mmol， 87.9mg)加入耐压瓶中，N2保护，于120℃下搅拌反应24h。反应结束后，使用二氯甲烷将反应液转移至25ml茄型瓶中，减压浓缩，对粗产物硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝30：1(v/v)，分离提纯得到纯产物，无色固体；产率：81％(67.7mg)；1H-NMR(400MHz； CDCl3):7.88(brs,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.23(m,2H), 7.22-7.17(m,4H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(t,J＝ 7.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(t,J＝4.0Hz,1H),4.68(ABq,J＝17.6Hz,2H), 2.77-2.61(m,2H),2.34-2.30(m,2H).
本发明提供的一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物结构式如下：
Figure BDA0002412934310000241
应用例1
2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物应用于MTT细胞毒实验
(1)药物浓度选择
所有化合物浓度选择：50.0μM，16.7μM，5.7μM，1.8μM，0.6μM，0.2μM
(2)细胞培养条件
Hela细胞传代培养，培养条件为含有青霉素、链霉素、10％FBS的DMEM培养基，当细胞长满培养瓶90％时，弃去旧培养基，使用1ml PBS洗涤细胞2次，弃去PBS后加入1ml的0.25％ (w/v)Trypsin-0.02％(w/v)EDTA混合消化液，置于常氧培养箱37℃消化约30s，弃去胰蛋白酶，加入3ml培养基吹打细胞，将细胞悬液转移至离心管中，离心3min(1000r/min)，弃去上清液，加入3ml培养基，吸打混匀，取1/3体积，继续培养，隔天换液。
(3)实验操作
将对数生长期的Hela细胞以2000cells/孔接种于96孔板，至于37℃，5％CO2条件下培养12h。随后分别加入不同浓度含化合物(50.0μM，16.7μM，5.7μM，1.8μM，0.6μM， 0.2μM)的DMEM培养基孵育48h。孵育结束后，每孔加入20μl MTT溶液(5mg/ml)， 37℃避光培养4h，弃培养液，每孔加入200μl DMSO(色谱纯)，待结晶物充分溶解后使用多功能酶标仪测定570nm波长出吸光度OD570细胞存活率＝[(对照组相对OD值-实验组相对 OD值)/对照组相对OD值]×100％，计算出药物的IC50值。
本发明的2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物对肿瘤细胞抗增殖实验结果：
Figure BDA0002412934310000242
Figure BDA0002412934310000251
对合成的2-取代四氢喹啉化合物进行了MTT实验，研究结果表明，它们的细胞毒性均很小。
应用例2
本发明2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物对缺氧诱导因子HIF-1的转录抑制活性
(1)药物浓度选择
所有化合物浓度选择：50.0μM，16.7μM，5.6μM，1.9μM，0.6μM，0.2μM
(2)细胞培养条件
使用慢病毒介导的稳转双萤光素酶(萤火虫萤光素酶、海肾萤光素酶)Hela细胞系，经传代培养，培养条件为含有嘌呤霉素、10％FBS的DMEM培养基，当细胞长满培养皿90％时，弃去旧培养基，使用2ml PBS洗涤细胞2次，弃去PBS后加入2ml的0.25％(w/v) Trypsin-0.02％(w/v)EDTA混合消化液，置于常氧培养箱37℃下消化30s，弃去胰蛋白酶，加入3ml培养基，吹打细胞，将细胞悬液转移至离心管后，离心3min(1000r/min)，弃去上清液，加入3ml培养基，吸打混匀，取1/5体积，继续培养，隔天换液。
(3)光萤光素酶报告基因测试实验操作
将对数生长期的Hela细胞以25000cells/孔接种于不透光96孔白板，至于37℃，5％CO2条件下培养12h。随后分别加入含不同浓度的各化合物(50.0μM，16.7μM，5.6μM，1.9μM， 0.6μM，0.2μM)的DMEM培养基孵育，经1小时常氧条件(37℃，5％CO2)稳定1h后，常氧对照于常氧条件下(37℃，5％CO2)孵育12h，低氧对照及实验组转入低氧条件下(37 ℃，0.1％O2)孵育12h。弃去上清培养基，各孔加入100μl PBS洗涤一次，每孔加入10μl 被动裂解液(PBS稀释)，震荡裂解18min。配制测试液：LARII Buffer加入底物混匀，STOP &GLO底物加入Buffer中混匀，使用全自动酶标仪，依次加入50μl LARII和STOP&GLO，分别测定发光值。
本发明的2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物对缺氧诱导因子HIF-1的转录抑制结果：
Figure BDA0002412934310000252
Figure BDA0002412934310000261
Figure BDA0002412934310000262
以HIF-1抑制剂化合物7为阳性对照，通过双萤光素酶报告基因检测系统来测试合成的炔酚类天然产物的类似物HIF-1转录的抑制活性，结果显示所测试的化合物都显示出中等的抑制活性。化合物I-1和X表现出了低细胞毒性和对HIF-1转录的抑制活性，有希望对其进行结构优化，开发成为新型的低毒高效的HIF-1抑制剂。

Claims (3)

1.一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物，其特征在于，所述的2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物的结构式如式Ⅰ-1、Ⅰ-7、Ⅰ-9所示：
Figure FDA0003344585050000011
2.权利要求1所述的一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
Figure FDA0003344585050000012
在90～110℃温度条件下，以溴化锌、碘化锌或氯化锌为催化剂，以硝基甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃为溶剂，化合物1与化合物2反应20-26h得到式(I)，其中化合物1与化合物2的摩尔比为1：(18-110)，化合物1与溴化锌的摩尔比为1：(0.05-0.3)；R1～R3对应权利要求1具体化合物的相应取代基。
3.权利要求1所述的一类2-取代四氢喹啉化合物及其衍生物的用途，应用于制备HIF-1抑制剂。
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