KR20090130071A - 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 암 치료를 위한 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 가치 있는 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 의약 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견하고자 하는 목적을 갖는다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 유사분열 모터 단백질, 특히 유사분열 모터 단백질 Eg5 의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환의 치료 및 예방을 위한 이의 용도, 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상세히는, 본 발명은 하나 이상의 유사분열 모터 단백질을 바람직하게는 억제, 조절 및/또는 조정하는 화학식 I 의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 질환 및 병증, 예컨대 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 증식, 동맥경화증, 안 질환, 맥락막혈관신생 및 당뇨망막병증, 염증성 질환, 관절염, 신경퇴행, 재협착, 상처치유 또는 이식 거부의 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 암 질환 치료 또는 예방에 적합하다.
유사분열 동안, 다양한 키네신이 염색체의 올바르고 조화로운 배열 및 분리를 담당하는 방추 장치의 형성과 역동성을 조절한다. 유사분열 모터 단백질 Eg5 의 특이적 억제가 방추 섬유의 와해를 가져오는 것이 관찰되었다. 상기 결 과는 염색체가 딸세포에 더이상 올바르게 분포될 수 없다는 것이다. 이것은 유사분열을 중지시키고, 세포 사멸을 야기할 수 있다. 모터 단백질 Eg5 의 상향조절은 예를 들어, 유방, 폐 및 결장 종양으로부터의 조직에서의 징후이다. Eg5 가 유사분열-특이적 작용을 담당하므로, Eg5 는 원칙적으로 Eg5 억제에 영향을 받는 빠르게 분열하는 세포 및 완전히 분화하지 않은 세포이다. 또한, Eg5 는 오로지 유사분열 미세관 (방추 장치) 의 운동만을 조절하고 및 세포골격의 운동은 조절하지 않는다. 이것은 예를 들어, 택솔의 경우에서 관찰되는 신경병증이 발생하지 않거나 약한 정도로 일부만 발생하므로 본 발명에 따른 화합물의 부작용 프로파일에 중요하다. 그러므로 본 발명에 따른 화합물에 의한 Eg5 의 억제는 악성 종양의 치료에 관련된 치료 개념이다.
일반적으로, 모든 고체 및 비고체 종양은 화학식 I 의 화합물로 치료될 수 있다 (예컨대, 단핵구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 샘암종 및 소세포 폐암종을 비롯한 폐암종). 추가 예에는 전립선, 췌장 및 유방 암종이 포함된다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 유사분열 모터 단백질, 특히 Eg5 의 특이적 억제에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본원에 기재된 검정법에서 쉽게 검출될 수 있는 유리한 생물학적 활성을 나타낸다. 이러한 검정법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 적합한 범위, 바람직하게는 마이크로몰 범위, 더욱 바람직하게는 나노몰 범위의 IC50 값에 의해 통상 입증되는 억제 효과를 나타내고 이를 야기한다.
본원에서 논의되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 효과는 다양한 질환에 관련된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 유사분열 모터 단백질, 특히 Eg5 의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
그러므로 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에서의 의약 및/또는 의약 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 이의 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 이종이식 종양 모델에서 유리한 효과를 지닌다는 것을 나타낼 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관 내 테스트로 측정될 수 있다. 통상적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포이동을 억제하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 본 발명에 따른 화합물을 다양한 농도로 하여 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.
투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 병태 등에 따라 가변적이다. 통상적으로 치료적 투여량은 환자의 생존가능성이 유지되면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
발명의 요약
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 호변체, 염 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물:
[식 중
X 는 0, NR 또는 S 를 나타내며,
R1, R2 는 서로 독립적으로, H, A, Hal, SA, (CH2)pCN, SCN, (CF2)pCF3, SF5, OA, O(CF2)pCF3, S(CF2)pCF3, NR2, NRCOR, NRS02R, NR(CH2)pNR2, CONR(CH2)pNR2, S02NR(CH2)pNR2, CONR2, S02NR2, COOR 을 나타내고,
R3 은 H, A 를 나타내며,
A 는 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 또는 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬을 나타내고,
R4 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 비치환 또는 단일- 또는 다치환되고, 이들 각각은 Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2 에 의해, 또는 Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-0R, -OCOR, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN 또는 -(CY2)n-NR2 에 의해 치환될 수 있으며,
Y 는 H, A, Hal, OR 을 나타내고,
R 은 H, A, (CH2)pO(CH2)pR3, (CH2)pNA(CH2)pR3 을 나타내며,
W 는 CH2, C=O, C=S 또는 단일 결합을 나타내고,
Q1 은 NR, 0, S 또는 단일 결합을 나타내며,
Q2 는 NR, S, 0 또는 단일 결합을 나타내며,
R5 는 H, (CY2)pNR2, (CY2)pOR, (CY2)pSR, , (CY2)pQ1COQ1R, (CY2)pCOOR 을 나타내고, Q2 가 단일 결합을 나타낼 경우, 또한 Hal 이며,
Hal 은 F, Br 또는 Cl 을 나타내고,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내며,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 을 나타내며,
s 는 0, 1 또는 2 를 나타냄].
본 명세서는 바람직하게는 하기 화학식 I1의 화합물에 관한 것이다:
[식 중 E, R3, R4, R5, Y, W, Q1, Q2, Z, X, m 및 s 는 상기 지시된 의미와 같음].
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물과 관련이 있다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화학식 I 의 화합물 상 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알콕시드이다.
약학적으로 사용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
유사한 화합물은 예를 들어 [Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org Chem.1997, 62, 4880-4882, J. Org Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org Chern. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US2003149069A1] 에 기재되어 있으나, 암 치료에 관해서 언급되어 있지 않고/않거나 본 발명에 주요 특징을 포함하지 않는다.
"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 의약 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 인간 또는 포유동물에 비하여, 하기의 효과 중 하나 이상의 효과가 상기 상응하는 대상체에서 나타내는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 통증의 호소 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키고 강화시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은, 하기 군으로부터 선택되는 화학식 II의 화합물을 화학식 Ⅲ 의 화합물 및 화학식 IV 의 화합물과, 바람직하게는 프로톤산 또는 루이스산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로이소프로판올, 비스무트 (Ⅲ) 클로라이드, 이테르븀(Ⅲ)트리플레이트, 스칸듐 (Ⅲ) 트리플레이트 또는 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체의 제조방법에 관한 것이다:
[식 중 R1, R2 및 R 은 상기 지시된 의미와 같음],
[식 중 R4 는 상기 지시된 의미와 같음],
[식 중 X 및 s 는 상기 지시된 의미와 같음],
H 이외의 라디칼은 R3 에 대한 통상적인 방법에 의해 임의로 도입되고/되거나 화학식 I 의 염기 또는 산이 이의 염들 중 하나로 임의 전환됨.
상기 기재된 과정에 의해 수득되는 화학식 I 의 화합물의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 임의 혼합물은 바람직하게는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분석된다.
원한다면, 상기 기재된 과정에 의해 수득되는 화학식 I 의 염기 및 산은 그의 염으로 전환될 수 있다.
상기 및 하기, 라디칼 Hal, R, R1, R2, R3, R4, R5, W, Q1, Q2, Z, m, n, s 및 p 는 달리 지시되지 않은 한 화학식 I 에 지시된 의미와 같다. 개별 라디칼이 화합물 내에서 1 회 초과로 나타난 경우, 라디칼은 서로 독립적으로 지시된 의미를 채택한다.
알킬은 바람직하게는 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 을 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
알킬은 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을나타낸다. 알킬은 또한 시클로알킬을 나타낸다.
시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸, 특히 시클로펜틸을 나타낸다.
X 는 바람직하게는 0 또는 NR, 특히 O 이다.
R1 은 바람직하게는 알킬, CF3, OCF3, SCN, COOR, CH2CN, OH, S 알킬, O 알킬, Hal, SCF3 을 나타낸다. 특히, R1 은 t-부틸, CF3, Br, Cl, CF3 또는 COOR 을 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 H 또는 Br, 특히 H 를 나타낸다.
R3 은 바람직하게는 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸, 특히 H 를 나타낸다.
R4 는 바람직하게는 아릴이고, 이는 F, Cl, OR 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다. 특히, R4 는 페닐, 히드록시페닐 또는 알킬페닐을 나타낸다.
R 은 바람직하게는 H, 또는 A 또는 (CH2)pNA(CH2)p, R3 이다.
W 은 바람직하게는 CH2 또는 단일 결합, 특히 CH2 이다.
Q1 은 바람직하게는 NR, 단일결합 또는 0, 특히 NR 이다. 매우 특히 바람직하게는 Q1 은 NH 을 나타낸다.
Z 는 바람직하게는 S02, CO, CS 또는 단일 결합을 나타낸다.
Q2 는 바람직하게는 NR, 0 또는 단일 결합이다.
R5 는 바람직하게는 H, (CY2)pNR2 또는 (CY2)pOR, 특히 (CY2)pNR, 또는 H 를 나타낸다.
Y 는 바람직하게는 H, A 또는 F, 특히 H 를 나타낸다.
n 은 바람직하게는 0, 1, 2, 또는 3 을 나타낸다.
m 은 바람직하게는 0 또는 1, 특히 O 을 나타낸다.
p 는 바람직하게는 0 또는 2 를 나타낸다.
s 는 바람직하게는 0 또는 1 을 나타낸다.
아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH 로 1-, 2- 또는 3 치환된다.
아릴은 바람직하게는, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설포닐)페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-이오도페닐, 3,6-디-클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
헤테로아릴은 바람직하게는 미치환되거나 Hal, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA 또는 CN 으로 1-, 2- 또는 3 치환된 N, 0 및/또는 S 원자를 하나 이상 갖는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
헤테로아릴은 특히 바람직하게는 미치환되거나 Hal, A, NHA, NA2, NO2, COOA 또는 벤질로 1-, 2- 또는 3 치환될 수 있는 하나의 N, S 또는 0 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
추가 치환기와 무관하게, 비치환된 헤테로아릴은 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 특히 F 또는 Cl 을 나타낸다.
본 발명을 통틀어, 1 회 초과로 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 은 모든 이러한 형태를 포함한다.
특히 바람직한 화학식 I 의 화합물은 하위 화학식 IA 내지 IF 의 화합물이다:
[Y, W, Q1, Q2, Z, R, R1, R2, R4, R5 및 n 은 상기 지시된 의미와 같음].
또한, 화학식 I 의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발물질은, 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 정확하게 하기 위해, 문헌 (예를 들어 표준 작업, 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기재된 바와 같이 지금까지 공지된 방법으로 제조된다. 출발 물질은 바람직하게는 WO 2005/063735 에 따라 제조된다. 여기에서 더욱 상세히 언급되어 있지 않은 한 지금까지 알려진 변수가 사용될 수 있다.
원한다면, 출발 물질은 또한 반응 혼합물로부터 단리되지 않으나, 대신 즉시 화학식 I 의 화합물로 추가로 전환되도록 그 자리에서 형성될 수 있다.
화학식 III 의 화합물과 화학식 II 의 화합물의 반응은 일반적으로 비활성 용매 중에서 수행된다. 사용되는 조건에 따라 다르게, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 0℃ 내지 180℃, 보통은 0℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 70℃ 이다.
적합한 비활성 용매는 예를 들어, 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
원한다면, 화학식 I 의 화합물 중의 관능기가 개질된 아미노 및/또는 히드록실기가 통상적인 방법에 의한 가용매분해 또는 수소첨가분해에 의해 방출될 수 있다. 이것은 예를 들어, 0 내지 100℃ 의 온도에서 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중 NaOH 또는 KOH 를 사용하여 수행될 수 있다.
알데히드 또는 알코올로 에스테르의 환원 또는 알데히드 또는 아민으로 니트릴의 환원은 당업자에게 공지된 방법에 의해 수행되며, 유기 화학의 표준 작업에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기산 및 염기로부터 당업계에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 통상적인 방법을 통해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 형성되어 상응하는 염기-부가염을 얻을 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것은 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 화학식 I 의 화합물의 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 환식 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화될 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두는 상기 염을 이용해 제조될 수 있다.
바람직한 상술한 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
화학식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 바람직한 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 통상의 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 바람직한 염기과 자유 산 형태를 접촉시켜, 통상의 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 통상의 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리 시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 이상 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화학식 I 의 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 그리고 이의 모든 비율의 혼합물 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약학적 제형물이 투약 단위 당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 원하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
원한다면 경구 투여용 투여 단위 제형물은, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 또는 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양성 성장, 예를 들어 결장암 또는 유방암 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및 /또는 약학적으로 이용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 그리고 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 그리고 이의 모든 비율의 혼합물 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체 이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량, 및 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 포함한다.
하기 표 1 로부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합된다. 화학식 I 및 하기 표 1 의 약제와의 조합은 또한 화학식 V 의 화합물과 조합될 수 있다.
[표 1]
화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 공지된 항암제와 조합된다.
상기 공지된 항암제에는 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제, 항증식제, 프레닐-단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제 및 기타 혈관신생 억제제가 포함된다. 본 화합물은 특히 방사선요법과 동시에 투여되기에 적합하다. 방사선요법과 병용한 VEGF 의 억제에 대한 상승효과는 전문 (WO 00/61186 참조) 에 기술되어 있다.
"에스트로겐 수용체 조절제" 는 메커니즘에 관계없이 에스트로겐과 수용체의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다.
에스트로겐 수용체 조절제의 예에는 타목시펜, 랄록시펜, 이독시펜, L Y353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디히드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐히드라존 및 SH646 이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
"안드로겐 수용체 조절제" 는 메커니즘에 관계없이 안드로겐과 수용체의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 안드로겐 수용체 조절제의 예에는 피나스테라이드 (finasteride) 및 기타 5α-환원효소 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트가 포함된다.
"레티노이드 수용체 조절제" 는 메커니즘에 관계없이 레티노이드와 수용체와의 결합을 방해하거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 레티노이드 수용체 조절제의 예에는 벡사로텐 (bexarotene), 트레티노인, 13-시스-레티노산, 9-시스-레티노산, α-디플루오로메틸오르니틴, ILX237553, 트랜스-N-(4'-히드록시페닐)레틴아미드 및 N-4-카르복시페닐레틴아미드가 포함된다.
"세포독성제" 는 알킬화제, 종양괴사인자, 삽입제 (intercalator), 미세소관 억제제 및 토포이소머라아제 억제제를 비롯하여 세포 기능에 대한 직접 작용을 통해 주로 세포사를 일으키거나, 유사분열 (myosis) 을 억제하거나 방해하는 화합물을 지칭한다.
세포독성제의 예에는 티라파지민 (tirapazimine), 세르테네프 (sertenef), 카켁틴 (cachectin), 이포스프아미드 (ifosfamide), 타소네르민 (tasonermin), 로니다민 (lonidamine), 카르보플라틴 (carboplatin), 알트레타민 (altretamine), 프레드니무스틴 (prednimustine), 디브로모둘시톨 (dibromodulcitol), 라니무스틴 (ranimustine), 포테무스틴 (fotemustine), 네다플라틴 (nedaplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 테모졸로미드 (temozolomide), 헵타플라틴 (heptaplatin), 에스트라무스틴 (estramustine), 임프로술판 토실레이트 (improsulfan tosylate), 트로포스프아미드 (trofosfamide), 니무스틴 (nimustine), 디브로스피듐 클로라이드 (dibrospidium chloride), 푸미테파 (pumitepa), 로바플라틴 (lobaplatin), 사트라플라틴 (satraplatin), 프로피로마이신 (profiromycin), 시스플라틴 (cisplatin), 이로풀벤 (irofulven), 덱시포스프아미드 (dexifosfamide), 시스-아민디클로로(2-메틸피리딘)백금, 벤질구아닌 (benzylguanine), 글루포스프아미드 (glufosfamide), GPX100, (트랜스,트랜스,트랜스)비스-뮤-(헥산-1,6-디아민)뮤-[디아민플라티늄(II)]비스-[디아민(클로로)플라티늄(II)]테트라클로라이드, 디아리지디닐스페르민 (diarizidinylspermine), 아르세닉 트리옥시드 (arsenic trioxide), 1-(11-도데실아미노-10-히드록시운데실)-3,7-디메틸잔틴, 조루비신 (zorubicin), 아이다루비신 (idarubicin), 도노루비신 (daunorubicin), 비산트렌 (bisantrene), 미톡산트론 (mitoxantrone), 피라루비신 (pirarubicin), 피나피드 (pinafide), 발루비신 (valrubicin), 암루비신 (amrubicin), 안티네오플라스톤 (antineoplastone), 3'-데아미노-3'-모르폴리노-13-데옥소-10-히드록시카르미노마이신, 안나마이신 (annamycin), 갈라루비신 (galarubicin), 엘리나피드 (elinafide), MEN10755 및 4-데메톡시-3-데아미노-3-아지리디닐-4-메틸술포닐도노루비신 (WO 00/50032 참조) 이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
미세소관 억제제의 예에는 파클리탁셀 (paclitaxel), 빈데신 술페이트 (vindesine sulfate), 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-8'-노르빈칼루코블라스틴, 도세탁솔 (docetaxol), 리족신 (rhizoxin), 돌라스타틴 (dolastatin), 미보불린 아이세티오네이트 (mivobulin isethionate), 아우리스타틴 (auristatin), 세마도틴 (cemadotin), RPR109881, BMS184476, 빈플루닌 (vinflunine), 크리톱토피신 (cryptophycin), 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드, 안하이드로빈블라스틴 (anhydrovinblastine), N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤일-L-프롤린-t-부틸아미드, TDX258 및 BMS188797 이 포함된다.
토포이소머라아제 억제제의 일부 예는 토포테칸 (topotecan), 히캅타민 (hycaptamine), 아이리노테칸 (irinotecan), 루비테칸 (rubitecan), 6-에톡시프로피오닐-3',4'-O-엑소벤질리덴카르트류신 (exobenzylidenechartreusin), 9-메톡시-N,N-디메틸-5-니트로피라졸로[3,4,5-클]아크리딘-2-(6H)프로판아민, 1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[데]피라노[3'A':b,7]인돌리지노[1,2b]퀴놀린-10,13(9H,15H)디온, 루르토테칸 (lurtotecan), 7-[2-(N-이소프로필아미노)에틸]-(20S)캄프토테신 (camptothecin), BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, 에토포시드 포스페이트 (etoposide phosphate), 테니포시드 (teniposide), 소부족산 (sobuzoxane), 2'-디메틸아미노-2'-데옥시에토포시드, GL331, N-[2-(디메틸아미노)에틸]-9-히드록시-5,6-디메틸-6H-피리도[4,3-b]카르바졸-1-카르복사미드, 아술라크린 (asulacrine), (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노]에틸]-5-[4-히드록시-3,5-디메톡시페닐]-5,5a,6,8,8a,9-헥소하이드로푸로(3',4':6,7)나프토(2,3-d)-1,3-디옥솔-6-온, 2,3-( 메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시벤조[c]페난트리디늄, 6,9-비스[(2-아미노에틸)아미노]벤조[g]이소퀴놀린-5,10-디온, 5-(3-아미노프로필아미노)-7,10-디히드록시-2-(2-히드록시에틸아미노메틸)-6H-피라졸로[4,5,1-데]아크리딘-6-온, N-[1-[2(디에틸아미노)에틸아미노]-7-메톡시-9-옥소-9H-티옥산텐-4일메틸]포름아미드, N-(2-(디메틸아미노)에틸)아크리딘-4-카르복사미드, 6-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-3-히드록시-7H-인데노[2,1-c]퀴놀린-7-온 및 디메스나 (dimesna) 가 포함된다.
"항증식제" 에는 G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 및 INX3001 과 같은 안티센스 RNA 및 DNA 올리고뉴클레오티드, 및 항대사물질, 예컨대 에노시타빈 (enocitabine), 카르모푸르 (carmofur), 테가푸르 (tegafur), 펜토스타틴 (pentostatin), 독시플루리딘 (doxifluridine), 트리메트렉세이트 (trimetrexate), 플루다라빈 (fludarabine), 카펙시타빈 (capecitabine), 갈로시타빈 (galocitabine), 사이타라빈 옥포스페이트 (cytarabine ocfosfate), 포스테아빈 나트륨 하이드레이트 (fosteabine sodium hydrate), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 팔티트렉시드 (paltitrexid), 에미테푸르 (emitefur), 티아조푸린 (tiazofurin), 데시타빈 (decitabine), 놀라트렉세드 (nolatrexed), 페메트렉세드 (pemetrexed), 넬자라빈 (nelzarabine), 2'-데옥시-2'-메틸리덴사이티딘, 2'-플루오로메틸렌-2'-데옥시사이티딘, N-[5-(2,3-디히드로벤조푸릴)술포닐]-N'-(3,4-디클로로페닐)우레아, N6-[4-데옥시-4-[N2-[2(E),4(E)-테트라데카디에노일]글리실아미노]-L-글리세로-B-L-만노헵토피라노실]아데닌, 아플리딘 (aplidine), 엑티나시딘 (ecteinascidin), 트록사시타빈 (troxacitabine), 4-[2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미디노[5,4-b]-1,4-티아진-6-일-(S)-에틸]-2,5-티에노일-L-글루탐산, 아미노프테린 (aminopterin), 5-플루오로우라실, 알라노신 (alanosine), 11-아세틸-8-(카르바모일옥시메틸)-4-포르밀-6-메톡시-14-옥사-1, 11-디아자테트라시클로(7.4.1.0.0)테트라데카-2,4,6-트리엔-9-일-아세트산 에스테르, 스와인소닌 (swainsonine), 로메트렉솔 (lometrexol), 덱스라족산 (dexrazoxane), 메티오닌아제 (methioninase), 2'-시아노-2'-데옥시-N4-팔미토일-1-B-D-아라비노푸라노실 사이토신 및 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존이 포함된다. "항증식제" 는 또한 "혈관신생 억제제" 로 나열된 것들 이외의 성장 인자, 예컨대 트라스트주마브, 및 종양 억제 유전자, 예컨대 p53 에 대한 단일클론 항체를 포함하고, 이는 재조합 바이러스-매개 유전자 전이를 통해 전달될 수 있다 (예를 들어 미국 특허 제 6,069,134호 참조).
특히 바람직하게는 종양 질병의 치료 및 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
상기 종양은 바람직하게는 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군으로부터 선택된다.
상기 종양은 또한 바람직하게는 폐 샘암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.
또한 바람직하게는 혈액 및 면역계의 종양 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프 백혈병 및/또는 만성 림프 백혈병 군으로부터 선택된 종양 치료를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 하기 a) 및 b) 의 화합물을 신생물의 성장을 억제하는데 충분한 양으로 동시에 또는 서로 14 일 이내에 투여하는, 하기 a) 및 b) 의 투여에 의한 암과 같은 신생물 환자의 치료 방법을 포함한다:
a) 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및
b) 하나 이상의 하기 화학식 V 의 화합물 또는 이의 산-부가염, 특히 염산염:
[식 중,
Y' 및 Z' 는 각각 서로 독립적으로 O 또는 N 을 나타내고, R9 및 R10 은 각각 서로 독립적으로 H, OH, 할로겐, OC1-10-알킬, OCF3, NO2 또는 NH2 를 나타내고, s' 는 2 내지 6 사이의 정수를 나타내고 (2 와 6 도 포함), R8 및 R11 은 각각 서로 독립적으로 바람직하게는 메타- 또는 파라-위치에 있고, 하기 군으로부터 선택됨:
화학식 I 의 화합물과 화학식 V 의 화합물, 및 기타 펜타미딘 유사체의 병용은 신생물의 억제에 대한 상승 작용을 일으킨다. 화학식 V 의 화합물을 포함하는 조합은 예를 들어 WO 02058684 에 언급되어 있다.
펜타미딘 또는 이의 유도체의 작용 메커니즘은 현재 명확하게 설명되어 있지 않다: 펜타미딘 또는 이의 유도체는 DNA, RNA 및 단백질 합성에서 감소를 일으키므로 다면발현성 작용을 갖는 것으로 보인다. 펜타미딘은 PRL 1, -2 및 3 포스파타아제 (Pathak et al., 2002) 및 티로신 포스파타아제의 유능한 억제제이고, 이의 과발현은 인간에서 신생물 악성 종양이 수반되는 것으로 최근 기재되었다. 한편, 펜타미딘은 DNA 좁은 고랑 (minor groove) 에 결합하는 의약이고 (Puckowska et al., 2004), 이의 작용이 유전자 발현 및/또는 DNA 합성의 교란을 통해 발휘할 수 있다고 기재되어 있다.
기타 적합한 펜타미딘 유사체는 스틸바미딘 (stilbamidine) (G-1) 및 히드록시스틸바미딘 (G-2) 및 이의 인돌 유사체 (예를 들어 G-3) 를 포함한다:
각 아미딘 단위는 서로 독립적으로, R8 및 R11 에 대해 상기 정의된 단위 중 하나에 의해 대체될 수 있다. 벤즈이미다졸 및 펜타미딘의 경우와 같이, 스틸바미딘, 히드록시스틸바미딘 및 이의 인돌 유도체의 염은 또한 본 발명에 따른 방법에 적합하다. 바람직한 염은 예를 들어 디히드로클로라이드 및 메탄술포네이트 염을 포함한다.
또다른 기타 유사체는 각각 참조에 의해 전체가 인용된 미국 특허 제 5,428,051 호, 제 5,521,189 호, 제 5,602,172 호, 제 5,643,935 호, 제 5,723,495 호, 제 5,843,980 호, 제 6,172,104 호 및 제 6,326,395 호 또는 공보 US 2002/0019437 A1 호의 미국 특허 출원 중 하나에 제공된 화학식의 것이다. 예시적 유사체에는 1,5-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,3-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,4-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,5-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)펜탄, 1,4-비스(4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)부탄, 1,3-비스(4'-(4-히드록시아미디노)페녹시)프로판, 1,3-비스(2'-메톡시-4'-(N-히드록시아미디노)페녹시)프로판, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란 비스아미드 옥심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란 비스-O-메틸아미드 옥심, 2,5-비스[4-아미디노페닐]푸란 비스-O-에틸아미드 옥심, 2,8-디아미디노디벤조티오펜, 2,3-비스(N-이소프로필아미디노)카르바졸, 2,8-비스-(N-히드록시아미디노)카르바졸, 2,8-비스(2-이미다졸리닐)디벤조티오펜, 2,8-비스(2-이미다졸리닐)-5,5-디옥소디벤조티오펜, 3,7-디아미디노디벤조티오펜, 3,7-비스(N-이소프로필아미디노)디벤조티오펜, 3,7-비스(N-히드록시아미디노)디벤조티오펜, 3,7-디아미노디벤조티오펜, 3,7-디브로모디벤조티오펜, 3,7-디시아노디벤조티오펜, 2,8-디아미디노디벤조푸란, 2,8-디-(2-이미다졸리닐)디벤조푸란, 2,8-디-(N-이소프로필아미디노)디벤조푸란, 2,8-디-(N-히드록실아미디노)디벤조푸란, 3,7-디-(2-이미다졸리닐)디벤조푸란, 3,7-디(이소프로필아미디노)디벤조푸란, 3,7-디-(A-히드록실아미디노)디벤조푸란, 2,8-디시아노디벤조푸란, 4,4'-디브로모-2,2'-디니트로비페닐, 2-메톡시-2'-니트로-4,4'-디브로모비페닐, 2-메톡시-2'-아미노-4,4'-디브로모비페닐, 3,7-디브로모디벤조푸란, 3,7-디시아노디벤조푸란, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 2,5-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 2,6-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴]피리딘, 1-메틸-2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 1-메틸-2,5-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴)피롤, 1-메틸-2,5-비스[5-(1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디닐)-2-벤즈이미다졸릴]피롤, 2,6-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다조일)피리딘, 2,6-비스[5-(1,4,5,6-테트라히드로-2-피리미디닐)-2-벤즈이미다졸릴]피리딘, 2,5-비스(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스[5-(2-이미다졸리닐)-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스(5-N-이소프로필아미디노-2-벤즈이미다졸릴)푸란, 2,5-비스(4-구아닐페닐)푸란, 2,5-비스(4-구아닐페닐)-3,4-디메틸푸란, 2,5-디-p-[2-(3,4,5,6-테트라히드로피리미딜)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]푸란, 2,5-[비스{4-(2-테트라히드로피리미디닐)}페닐]-p-(톨릴옥시)푸란, 2,5-[비스{4-(2-이미다졸리닐)}페닐]-3-p-(톨릴옥시)푸란, 2,5-비스{4-[5-(N-2-아미노에틸아미도)벤즈이미다졸-2-일}페닐}푸란, 2,5-비스[4-(3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤즈이미다졸-2-일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)페닐]푸란, 2,5-비스(4-N,N-디메틸카르복스히드라지도페닐)푸란, 2,5-비스{4-(2-(N-2-히드록시에틸)이미다졸리닐]페닐}푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]푸란, 2,5-비스{4-[3-(디메틸아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-아미노프로필)아미디노]페닐}푸란, 2,5-비스[2-(이미다졸리닐)페닐]-3,4-비스(메톡시메틸)푸란, 2,5-비스[4-N-(디메틸아미노에틸)구아닐]페닐푸란, 2,5-비스{4-[(N-2-히드록시에틸)구아닐]페닐}푸란, 2,5-비스[4-N-(시클로프로필구아닐)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N,N-디에틸아미노프로필)구아닐]페닐푸란, 2,5-비스{4-[2-(N-에틸이미다졸리닐)]페닐}푸란, 2,5-비스{4-[N-(3-펜틸구아닐)]}페닐푸란, 2,5-비스[4-(2-이미다졸리닐)페닐]-3-메톡시푸란, 2,5-비스[4-(N-이소프로필아미디노)페닐]-3-메틸푸란, 비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,2-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,3-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]부탄, 1,8-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]옥탄, 트랜스-1,2-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]에텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2,3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-1,3-부타디엔, 1,4-비스[5-(2-이미다졸릴)-2-벤즈이미다졸릴]-2-메틸-1,3-부타디엔, 비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]메탄, 1,2-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]에탄, 1,3-비스[5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,3-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]프로판, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]부탄, 1,4-비스-[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-에틸부탄, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-메틸-1-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2,3-디에틸-2-부텐, 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1,3-부타디엔 및 1,4-비스[5-(2-피리미딜)-2-벤즈이미다졸릴]-2-메틸-1,3-부타디엔, 2,4-비스(4-구아닐페닐)피리미딘, 2,4-비스(4-이미다졸린-2-일)피리미딘, 2,4-비스[(테트라히드로피리미디닐-2-일)페닐]피리미딘, 2-(4-[N-i-프로필구아닐]페닐)-4-(2-메톡시-4-[N-i-프로필구아닐]페닐)피리미딘, 4-(N-시클로펜틸아미디노)-1,2-페닐렌디아민, 2,5-비스(2-(5-아미디노)벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다졸릴]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]푸란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스(2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 1-메틸-2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피롤, 2,5-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]-1-메틸피롤, 2,5-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]티오펜, 2,6-비스[2-{5-(2-이미다졸리노)}벤즈이미다조일]피리딘, 2,6-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]피리딘, 4,4'-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]-1,2-디페닐에탄, 4,4'-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]-2,5-디페닐푸란, 2,5-비스[2-(5-아미디노)벤즈이미다조일]벤조[b]푸란, 2,5-비스[2-(5-N-시클로펜틸아미디노)벤즈이미다조일]벤조[b]푸란, 2,7-비스[2-(5-N-이소프로필아미디노)벤즈이미다조일]플루오린, 2,5-비스[4-(3-(N-모르폴리노프로필)카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(2-N,N-디메틸아미노에틸카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N-디메틸아미노프로필카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N-메틸-3-N-페닐아미노프로필카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[4-(3-N,N8,N11-트리메틸아미노프로필카르바모일)페닐]푸란, 2,5-비스[3-아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[3-(N-이소프로필아미디노)아미디노페닐]푸란 2,5-비스[3-((N-(2-디메틸아미노에틸)아미디노]페닐푸란, 2,5-비스[4-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-티오에틸카르보닐)아미디노페닐)푸란, 2,5-비스[4-(N-벤질옥시카르보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-페녹시카르보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-플루오로)페녹시카르보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(N-(4-메톡시)페녹시카르보닐)아미디노페닐]푸란, 2,5-비스[4-(1-아세톡시에톡시카르보닐)아미디노페닐]푸란 및 2,5-비스[4-(N-(3-플루오로)페녹시카르보닐)아미디노페닐]푸란이 포함된다. 상기 화합물 중 어느 하나의 제조 방법은 미국 특허 번호 제 5,428,051 호, 제 5,521,189 호, 제 5,602,172 호, 제 5,643,935 호, 제 5,723,495 호, 제 5,843,980 호, 제 6,172,104 호 및 제 6,326,395 호 또는 공보 US 2002/0019437 A1 의 미국 특허 출원에 기재되어 있다.
마찬가지로 펜타미딘 대사물질은 본 발명에 따른 항증식성 조합에 적합하다. 펜타미딘은 체내에서 7 가지 이상의 1 차 대사물질로 빠르게 대사된다. 이러한 대사물질 중 일부는 펜타미딘과 공동으로 하나 이상의 작용을 갖는다. 펜타미딘 대사물질은 벤즈이미다졸 또는 이의 유사체와 조합되는 경우 항증식성 작용을 갖는다.
7 가지의 펜타미딘 유사체를 하기에 제시한다.
화학식 I 및 화학식 V 의 화합물 및 이의 유사체 및 이의 대사물질의 본 발명에 따른 조합은 신생물 치료에 적합하다. 조합 요법은 단독으로 또는 또다른 요법 (예를 들어 수술, 방사능 치료, 화학요법, 생물학적 요법) 과 조합으로 수행될 수 있다. 또한, 신생물의 발병 여지가 좀더 큰 사람 (예를 들어 유전적 소인이 있는 사람이나 이전에 신생물이 있던 병력이 있는 사람) 은 신생물 형성의 억제 또는 지연을 위해 예방 치료를 받을 수 있다.
또한 본 발명은 키네신 ATPase Eg5/KSP 와 화학식 V 의 화합물, 펜타미딘, 이의 유사체 및/또는 이의 대사물질의 조합에 관한 것이다.
조합시 각 화합물의 투여량 및 투여 빈도는 독립적으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 하나의 화합물을 1 일 3 회 경구 투여하고, 두번째 화합물을 1 일 1 회 근육내 투여할 수 있다. 또한 상기 화합물은 함께 제형화되어 두 화합물을 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항증식성 조합은 또한 약학 패키지의 성분으로서 제공될 수 있다. 2 가지 의약은 함께 또는 별도로 그리고 개별 투여량으로 제형화될 수 있다.
또다른 양상에서, 본 발명은 항증식제와 조합으로 화학식 (I) 및 (V) 의 화합물을 투여하여 암과 같은 신생물 환자를 치료하기 위한 [생략] 을 포함한다. 적합한 항증식제에는 표 1 에 제시된 것들이 포함된다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적인 마무리 작업"은, 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 사이의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시키고, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. 실리카겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분석법 (MS): EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격법) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)+
실시예 1
1-메틸-5-페닐-1,4,5,5a,6,7,8,9a-옥타히드로-9-옥사-1,4-디아자시클로펜타[a]나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 2 의 합성
a. 아세토니트릴 중 아민 1 의 TFA/HCl 염 용액 (아민 1 (320 mg, 1.68 mmol) 을 아세토니트릴 (2 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, TFA (0.13 ml, 1.68 mmol)를 교반하면서 천천히 첨가하였음) 을 아세토니트릴 (1 ml) 중 0 ℃ 로 냉각된, 벤잘데히드 (178 mg, 1.68 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (141 mg, 1.68 mmol) 용액에 빠르게 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 추가 18 시간 동안 교반하였다. Tert-부틸 메틸 에테르 (5 ml) 을 조생성물(crude batch)에 첨가하고, 그리고 원하는 생성물을 침전시켰다. 이를 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고 건조하여 무색 고체 (232 mg, 0.71 mmol, 42%)를 수득하고, 이는 화합물 2 의 시스/트랜스 혼합물임을 확인하였다.
실시예 2
(4aS, 10R, 10aS)-10-페닐-6-트리플루오로메틸-2,3,4a,9,10,10a-헥사히드로-1H-4-옥사-5,9-디아자페난트렌 3 의 합성
b. 아세토니트릴 중 5-아미노-2-트리플루오로메틸피리딘의 TFA/HCl 염 용액 (5-아미노-2-트리플루오로메틸피리딘 (120 mg, 0.74 mmol)을 아세토니트릴 (1 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각하고, TFA (60 ㎕, 0.74 mmol) 을 교반하면서 천천히 첨가하였음) 을 아세토니트릴 (1 ml) 중 벤잘데히드 (80 ㎕, 0.79 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (70 ㎕, 0.77 mmol) 의 0 ℃ 로 냉각된 용액에 빠르게 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 압력 플라스크에서 추가 18 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 진공에서 증발건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제하여, 무색 고체를 수득하고 (80 mg, 0.24 mmol, 32%), 화합물 3 의 트랜스 이성질체임을 확인하였다.
실시예 3
2-에틸-5-페닐-2,4,5,5a,6,7,8,9a-옥타히드로-9-옥사-2,4-디아자시클로펜타[a]나프탈렌 6 의 합성
c. 발연 HN03 (0.5 ml) 을 0 ℃ 에서 2 ml 의 빙초산 중 1-에틸피롤 (1.00 g, 10.5 mmol) 에 첨가하여고, 무수아세트산 (10 ml) 을 적가하고, 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 진공에서 증발건조하였다. 남아있는 다크 오일 (0.8 g, 주로 화합물 4) 을 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
d. 조화합물 4 (0.4 g, 약 2.85 mmol)을 30 ml 의 MeOH 중에 용해시키고, Pd/C (5%, 54% H20 습함, 200 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발건조하였다. 남아있는 다크 오일 (0.33 g, 주로 화합물 5) 을 추가 정제 없이 즉시 반응시켰다.
e. 실시예 1 과 유사하게, 5 의 TFA 염 (330 mg, 3.00 mmol) 을 아세토니트릴 (5 ml) 중 벤잘데히드 (0.32 g, 3.01 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (0.27 ml. 2.99 mmol)로 반응시켰다. 조생성물을 증발건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제시켜, 무색고체 (26 mg, 0.09 mmol, 3%)를 수득하였고, 이는 화합물 6 의 시스/트랜스 혼합물임을 입증하였다.
실시예 4
2-이소부틸-5-페닐-2,4,5,5a,6,7,8,9a-옥타히드로-9-옥사-1,2,4-트리아자시클로펜타[a]나프탈렌 9 의 합성
4-니트로피라졸의 합성은 J.Med.Chem. 2005, 48, 5780-5793 에 기재되었다.
f. 4-니트로피라졸 (610 mg, 5.40 mmol) 을 90 ml 의 MeOH 중에 용해시키고, 1-이오도-2-메틸프로판 (3.8 ml, 32.9 mmol) 및 KOH 펠렛 (0.91 g, 16.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 그후 DCM 으로 여러 차례 추출하고, 결합된 유기상을 건조하고, 진공에서 증 발건조시켰다. 남아 있는 다크 오일 (0.67 g, 주로 화합물 7) 을 추가 정제 없이 추가 반응시켰다.
d. 조화합물 7 (0.3 g, 약 1.77 mmol) 을 10 ml 의 MeOH 중 용해시키고, Pd/C (5%, 54% H20 습함, 300 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발건조하였다. 남아 있는 다크 오일을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/MeOH) 로 정제하고, 다크 오일로서 화합물 8 을 수득하였다 (190 mg, 77%).
e. 실시예 1 과 유사하게, 8 의 TFA 염 (170 mg, 1.22 mmol)을 아세토니트릴 (2 ml) 중 벤잘데히드 (0.13 g, 1.29 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (0.11 ml, 1.229 mmol) 과 반응시켰다. 조생성물을 증발건조시키고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제하여, 화합물 9 의 시스/트랜스 혼합물임이 증명된 무색 고체를 수득하였다 (42 mg, 0.13 mmol, 11%).
본 발명에 따른 하기 화합물을 전구체를 사용하여 유사하게 수득하거나, 상응하는 전구체를 수득하였다:
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예
C: 주입 유리병
3 l 의 2차 증류수 중 화학식 I 의 활성 성분 100 g 과 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조절하고, 무균 여과하고 주입 유리병에 옮기고, 무균 조건에서 동결건조시키고, 무균 조건에서 밀봉하였다. 각 주 입 유리병에는 활성 성분 5 mg 이 함유되었다.
실시예
D: 좌약
콩 레시틴 100 g 과 함께 화학식 I 의 활성 성분 20 g 과 및 코코아 버터 1400 g 의 혼합물을 녹여, 틀에 부어 냉각시켰다. 각 좌약에는 활성 성분 20 mg 이 함유되었다.
실시예
E: 용액
2차 증류수 940 ml 중 1 g의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H2O 및 0.1 g 의 염화 벤잘코늄으로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조절하고, 용액을 1 l 로 만들고, 조사로 살균시켰다. 이 용액을 안약의 형태로 사용할 수 있었다.
실시예
F: 연고
화학식 I 의 활성 성분 500 mg 을 무균 조건에서 바셀린 99.5 g 과 혼합하였다.
실시예
G: 정제
화학식 I 의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg 및 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10 mg 을 함유하는 식으로 정제를 제공하도록 통상적인 방식으로 가압하였다.
실시예
H: 당의정 (
Dragee
)
정제를 실시예 E 와 유사하게 가압하고, 이어서 자당, 감자 전분, 탈크, 트 래거캔스 및 염료의 코팅물을 이용하여 통상적인 방식으로 코팅시켰다.
실시예
I: 캡슐
화학식 I 의 활성성분 2 kg 를 각 캡슐이 활성 성분 20 mg 씩 함유하는 식으로 통상적인 방식으로 단단한 젤라틴 캡슐에 도입시켰다.
실시예
J:
앰풀
60 l 의 2차 증류수 중 화학식 I 의 1 kg 의 활성 성분 용액을 무균 여과하고, 앰풀(ampoule)로 전달시키고, 무균 조건에서 동결건조시켜 무균 조건에서 밀봉하였다. 각 앰풀에는 활성 성분 10mg 이 함유되었다.
Claims (24)
- 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 호변체, 염 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물:[식 중X 는 0, NR 또는 S 를 나타내며,R1, R2 는 서로 독립적으로, H, A, Hal, SA, (CH2)pCN, SCN, (CF2)pCF3, SF5, OA, O(CF2)pCF3, S(CF2)pCF3, NR2, NRCOR, NRS02R, NR(CH2)pNR2, CONR(CH2)pNR2, S02NR(CH2)pNR2, CONR2, S02NR2, COOR 을 나타내고,R3 은 H, A 를 나타내며,A 는 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 또는 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬을 나타내고,R4 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 비치환 또는 단일- 또는 다치환되고, 이들 각각은 Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2 에 의해, 또는 Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-0R, -OCOR, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN 또는 -(CY2)n-NR2 에 의해 치환될 수 있으며,Y 는 H, A, Hal, OR 을 나타내고,R 은 H, A, (CH2)pO(CH2)pR3, (CH2)pNA(CH2)pR3 을 나타내며,W 는 CH2, C=O, C=S 또는 단일 결합을 나타내고,Q1 은 NR, 0, S 또는 단일 결합을 나타내며,Q2 는 NR, S, 0 또는 단일 결합을 나타내며,R5 는 H, (CY2)pNR2, (CY2)pOR, (CY2)pSR, , (CY2)pQ1COQ1R, (CY2)pCOOR 을 나타내고, Q2 가 단일 결합을 나타낼 경우, 또한 Hal 이며,Hal 은 F, Br 또는 Cl 을 나타내고,n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내며,m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 을 나타내며,s 는 0, 1 또는 2 를 나타냄].
- 제 1 항에 있어서, R1 은 알킬, CF3, OCF3, SCN, COOR, CH2CN, OH, S 알킬, 0 알킬, Hal 또는 SCF3 을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 는 H 또는 Br 을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 은 H, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 아릴을 나타내고, 이는 F, Cl, OR 또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 CH2 또는 단일 결합을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 -S02-, -SO-, -CO-, -CS 또는 단일 결합을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 및 Q2 가 서로 독립적으로, 단일 결합, NR 또는 O 를 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 H, (CY2)pNR2, 또는 (CY2)pOR 을 나타내는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 H, A 또는 (CH2)pNA(CH2)pR3 을 나타내는 화합물.
- 하기 군으로부터 선택되는 화학식 II의 화합물을 화학식 Ⅲ 의 화합물 및 화학식 IV 의 화합물과, 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로아세트산, 헥사플루오 로이소프로판올, 비스무트 (Ⅲ) 클로라이드, 이테르븀 (Ⅲ) 트리플레이트, 스칸듐 (Ⅲ) 트리플레이트 또는 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트와 같은 프로톤산 또는 루이스산의 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변체 및 입체이성질체의 제조방법:[식 중 R1, R2 및 R 은 상기 지시된 의미와 같음],[식 중 R4 는 상기 지시된 의미와 같음],[식 중 X 및 s 는 상기 지시된 의미와 같음],H 이외의 라디칼은 R3 에 대한 통상적인 방법에 의해 임의로 도입되고/되거나 화학식 I 의 염기 또는 산이 이의 염들 중 하나로 임의 전환됨.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및 또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
- 제 14 항에 있어서, 사용되는 화학식 V 의 화합물이 펜타미딘 또는 이의 염인 용도.
- 유사분열 모터 단백질 Eg5 의 억제, 조절 및/또는 조정에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변체 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물, 또는 제 14 항에 따른 혼합물의 용도.
- 암 질환의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 14 항에 따른 혼합물의 용도.
- 제 17 항에 있어서, 암 질환이 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군으로부터의 종양을 동반하는 용도.
- 제 18 항에 있어서, 종양이 단핵구성 백혈병, 폐 샘암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종 및 결장 암종의 군으로부터 유래하는 용도.
- 제 19 항에 있어서, 치료되는 암 질환이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
- 제 20 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 유래하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 하기 화학식 V 의 화합물, 이의 유사체 및/또는 이의 대사물질을 종양 또는 기타 과증식성 세포의 성장을 억제하는데 충분한 양으로 서로 동시에 또는 14 일 내에 투여하는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 V 의 화합물, 이의 유사체 및/또는 이의 대사물질과 조합으로 종양의 치료용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도:[식 중,Y' 및 Z' 는 각각 서로 독립적으로 0 또는 N 을 나타내고,R9 및 R10 은 각각 서로 독립적으로 H, OH, 할로겐, OC1-10-알킬, OCF3, NO2 또는 NH2 를 나타내고, s' 는 2 내지 6 사이의 정수를 나타내고 (2 와 6 도 포함), R8 및 R11 은 각각 서로 독립적으로 메타- 또는 파라-위치에 있고, 하기 군으로부터 선택됨:
- 제 22 항에 있어서, 사용되는 화학식 V 의 화합물이 펜타미딘 또는 이의 염인 용도.
- 치료학적 유효량의 화학식 I 의 화합물이 1) 에스트로겐 수용체 조절제, 2) 안드로겐 수용체 조절제, 3) 레티노이드 수용체 조절제, 4) 세포독성제, 5) 항증식제, 6) 프레닐-단백질 전이효소 억제제, 7) HMG-CoA 환원효소 억제제, 8) HIV 프로 테아제 억제제, 9) 역전사효소 억제제 및 10) 추가 혈관형성 억제제의 군으로부터의 화합물 및 방사선 요법을 병용하여 투여되는, 종양 치료용 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도.
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