JP2007536306A - ジヒドロベンゾチオフェン類 - Google Patents
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Abstract
Description
組成物、ならびに血管新生、癌、腫瘍の形成、成長および増殖、動脈硬化、眼疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶反応などの疾患および愁訴の治療のためにこれらを使用する方法に関する。特に、本発明による化合物は癌疾患の治療または予防に適する。
[発明の概要]
本発明は式Iの化合物
R1はH、A、Ar、Het、フェニル、メチル、OR5、SR5、OAr、SAr、N(R5)2、NR5Ar、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR5、(CH2)mCOOAr、(CH2)mCON(R5)2、(CH2)mCONHAr、COR5、COAr、S(O)mA、S(O)mAr、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2ArまたはSO2N(R5)2、ヘテロアリール、Hal、−(CY2)n−SA−、−(CY2)n−SCF3、−(CY2)n−SCN、−(CY2)n−CF3、−(CY2)n−OCF3、シクロアルキル、−SCH3、−SCN、−CF3、−OCF3、−OA、−(CY2)n−OH、−(CY2)n−CO2R5、−(CY2)n−CN、−(CY2)n−Hal、−(CY2)n−N(R5)2、(CY2)n−OA、(CY2)n−OCOA、−SCF3、(CY2)n−CON(R5)2、−(CY2)n−NHCOA、−(CY2)n−NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO−(CY2)n−CH3、−(CY2)n−(N−ピロリドン)を表し、また、R1が2つあり而も芳香環上で隣接する場合、一緒になって−N−C(CF3)=N−、−N−CR=N−、−N−N=N−をも表し、
R2、R3は互いに独立して、A、Het、H、−OH、−OA、−OAr、Ar、−O−CO−A、−OSO3R5、−OSO2R5、−OAr2R5、SO2R5、Hal、COOR5、CON(R5)2、NHSO2A、COA、CHOまたはSO2N(R5)2、−(CH2)o−Ar、−(CH2)o−シクロアルキル、−(CH2)o−OH、−(CH2)o−N(R5)2、NO2、CN、−(CH2)o−COOR5、−(CH2)o−CON(R5)2、−(CH2)o−NHCOA、NHCON(R5)2、−(CH2)o−NHSO2A、−(C(R5)2)o−Ar、またはアリールもしくはヘテロアリールを表し、それらのアリールもしくはヘテロアリールの各々は非置換であるかまたは1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール(Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2で置換されていてもよい)、またはHal、NO2、CN、OR、A、−(CY2)n−OR、−OCOR5、−(CY2)n−CO2R5、−(CY2)n−CN、−NCOR5、−COR5もしくは−(CY2)n−N(R5)2、N[(CH2)nXCOOR5]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nXアリール、N[(CH2)nXR5]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR5COOR5]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nNR5アリール、N[(CH2)nN(R5)2]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nXヘテロアリール、N[(CH2)nXR5]SO2(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR5COOR5]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nヘテロアリールもしくはN[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nNR5ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
R4はO、=CH−(CH2)nN(R5)2、またはシクロ[C(CH2)k(NY1)−(CH2)p−]、シクロ[C(CH2)k(CHY1)−(CH2)p−]、またはEもしくはZ−=CH(CH2)nX(CH2)l−Q(CH2)sTを表し、
R5はHまたはAを表し、ジェミナルな基の場合、R5は一緒になって−(CH2)5−、−(CH2)4−、または−(CH2)n−Q−(CH2)nをも表し、
YはH、A、Halを表し、
Y1はR2、R5、Ar、−(C(R5)2)o−Arまたは−(C(R5)2)o−Het、X(CH2)lQ(CH2)sT、XCH2TまたはTを表し、
XはNR5、CH2、COまたはSO2または一重結合を表し、
QはCH2、NR5、O、S、CO、SO2、C(R5)2または一重結合、CH(CH2)nNR5COOR5、CHNR5COOR5、NCO、CH(CH2)nCOOR5、NCOOR5、CHX(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nN(R5)2、CHX(CH2)nN(R5)2、C(OH)R5、CHNCOR5、CH(CH2)nアリール、CH(CH2)nヘテロアリール、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR5、CH(CH2)nX(CH2)nアリール、CH(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、N(CH2)nCON(R5)2、CHCONR5(CH2)nN(R5)2を表し、
TはR2、Het、
Hetは、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、非置換であるかまたはHal、A、−(CH2)o−Ar、−(CH2)0−シクロアルキル、−(CH2)o−OH、−(CH2)o−N(R5)2、NO2、CN、−(CH2)o−COOR5、−(CH2)o−CON(R5)2、−(CH2)o−NHCOA、NHCON(R5)2、−(CH2)o−NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2および/またはS(O)oAにより一、二または三置換されていてよく、
Arはアリールすなわちフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NHCOA、NHCON(R5)2、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R5)2またはS(O)oAにより一、二または三置換されており、
Aは、1または複数のH原子がHal、特にFまたはArにより置換されていてもよい、1から10のC原子を有する、分岐していないかまたは分岐しているアルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
oは0、1、2、または3を表し、
mは0、1、2、または3を表し、
nは0、1、2、3または4を表し、
k、p、l、sは0、1、2、3、4または5を表し、
ただし、
k+pは2、3、4または5を表し、
および
qは0、1、2、3または4を表す]
およびそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体ならびにそれらの全ての比の混合物に関する。
プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生体中で急速に開裂して有効な本発明の化合物を形成する式Iの化合物を意味するものとする。
さらに、「治療有効量」という表現は、その量を受けなかった対応する被検者に比較して、次の結果を生ずる量を指す:
疾患、症候群、病状、愁訴、障害もしくは副作用の治療処置、治癒、予防または除去の改善、あるいはそれに加えて疾患、病状もしくは障害の進行の遅延。
「治療有効量」という表現も、正常な生理機能を向上させるのに有効な量を含む。
これらは特に立体異性化合物の混合物であることが好ましい。
を式IIIの化合物
と反応させることを特徴とする、式Iの化合物およびその塩に、また特許請求項に記載の式Iの化合物ならびにその薬理学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関する。
を鹸化により遊離酸に変換し、続いてこれを従来法によって対応する式V
に変換する。
に変換する。
式IAの化合物は好ましい。
特に好ましいものは式IA1の化合物
である。
R2および/またはR3がHを表す式Iの化合物を、さらにR2および/またはR3がH以外の意味を有する式Iの化合物に、例えば塩基、例えば水素化ナトリウムなど、およびアルキル化剤を用いる反応によって変換できる。
アルキルは極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6C原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを表す。アルキルはまたシクロアルキルをも表す。
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを表す。
Wは好ましくはSを表す。
=CH(CH2)nX(CH2)lQ(CH2)ST、特に
式Iの本質的にジアステレオマーとして単一の化合物、すなわち単一のEまたはZジアステレオマーが好ましい。
したがって本発明は、特に、前記の基の少なくとも1つが、上記で示した好ましい意味を1つ有する、式Iの化合物に関する。
ドもしくはアミンへの還元は、当業者に知られていて、有機化学の標準的著作物に記載されているような方法により実施する。
処方に従って調製する注射液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
(a)有効量の式Iの化合物および/またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(全ての比のそれらの混合物を含む)および
(b)有効量のさらなる薬剤有効成分
の別々の梱包からなるセット(キット)に関する。
本発明の化合物は、既知の抗癌剤との併用にも適している。これらの既知の抗癌剤には次のものが含まれる:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、リバーストランスクリプターゼ阻害剤およびその他の血管形成阻害剤。本発明の化合物は放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との併用におけるVEGF阻害の相乗効果は専門家によって記述されている(WO00/61186を参照)。
細胞毒性薬の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デクシホスファミド、cis−アミンジクロロ(2−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、GPX100、(trans,trans,trans)ビス−μ−(ヘキサン−1,6−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン、三酸化砒素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニルダウノルビシン(WO00/50032参照)が挙げられるが、これらに限定はされない。
a)式Iの化合物の1つまたは複数、
の投与による癌などの新生物を有する患者の治療方法をも包含するが、第1の化合物と第2の化合物を同時にまたは互いに14日以内に、新生物の増殖を抑制するのに十分な量で投与する。
1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンズイミダゾリル]−1−メチルブタン、1,4−ビス−[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンズイミダゾリル]−2−エチルブタン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンズイミダゾリル]−1−メチル−1−ブテン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンズイミダゾリル]−2,3−ジエチル−2−ブテン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンズイミダゾリル]−1,3−ブタジエン、1,4−ビス[5−(2−イミダゾリル)−2−ベンズイミダゾリル]−2−メチル−1,3−ブタジエン、ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]メタン、1,2−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]エタン、1,3−ビス[5−アミジノ−2−ベンズイミダゾリル]プロパン、1,3−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]プロパン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]ブタン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]−1−ブテン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]−2−ブテン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]−1−メチルブタン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]−2−エチルブタン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]−1−メチル−1−ブテン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]−2,3−ジエチル−2−ブテン、1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]−1,3−ブタジエンおよび1,4−ビス[5−(2−ピリミジル)−2−ベンズイミダゾリル]−2−メチル−1,3−ブタジエン、2,4−ビス(4−グアニルフェニル)ピリミジン、2,4−ビス(4−イミダゾリン−2−イル)ピリミジン、2,4−ビス[(テトラヒドロピリミジニル−2−イル)フェニル]ピリミジン、2−(4−[N−i−プロピルグアニル]フェニル)−4−(2−メトキシ−4−[N−i−プロピルグアニル]フェニル)ピリミジン、4−(N−シクロペンチルアミジノ)−1,2−フェニレンジアミン、2,5−ビス[2−(5−アミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5−ビス[2−{5−(2−イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]フラン、2,5−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]−フラン、2,5−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フラン、2,5−ビス[2−(5−アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5−ビス[2−{5−(2−イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]−ピロール、2,5−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、1−メチル−2,5−ビス[2−(5−アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピロール、2,5−ビス[2−{5−(2−イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]−1−メチルピロール、2,5−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]−1−メチルピロール、2,5−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]チオフェン、2,6−ビス−[2−{5−(2−イミダゾリノ)}ベンズイミダゾイル]ピリジン、2,6−ビス[2−(5−アミジノ)ベンズイミダゾイル]ピリジン、4,4’−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]−1,2−ジフェニルエタン、4,4’−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]−2,5−ジフェニルフラン、2,5−ビス[2−(5−アミジノ)ベンズイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,5−ビス[2−(5−N−シクロペンチルアミジノ)ベンズイミダゾイル]ベンゾ[b]フラン、2,7−ビス[2−(5−N−イソプロピルアミジノ)ベンズイミダゾイル]フッ素、2,5−ビス[4−(3−(N−モルホリノプロピル)−カルバモイル)フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(2−N,N−ジメチルアミノエチルカルバモイル)−フェニル]フラン、2,5−ビス[4−(3−N,N−ジメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]−フラン、2,5−ビス[4−(3−N−メチル−3−N−フェニルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]−フラン、2,5−ビス[4−(3−N,N8,N11−トリメチルアミノプロピルカルバモイル)フェニル]フラン、2,5−ビス[3−アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[3−(N−イソプロピルアミジノ)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[3−[(N−(2−ジメチルアミノエチル)アミジノ]フェニルフラン、2,5−ビス[4−(N−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−チオエチルカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−ベンジルオキシカルボニル)−アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−(4−フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(N−(4−メトキシ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン、2,5−ビス[4−(1−アセトキシエトキシカルボニル)アミジノフェニル]フランおよび2,5−ビス[4−(N−(3−フルオロ)フェノキシカルボニル)アミジノフェニル]フラン。上記化合物のどの1つにしてもその製造方法は、米国特許第5428051号、第5521189号、第5602172号、第5643935号、第5723495号、第5843980号、第6172104号および第6326395号または公開番号米国第2002/0019437A1号の米国特許出願のなかに記載されている。
質量分析法(MS):
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝突)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学イオン化−質量分析法)(M+H)+
下記で使用するマンデル酸誘導体は、文献に記載されている、例えば芳香族アルデヒドからの合成により入手できる。
a)クロロフェニル酢酸メチル1の合成
本発明の式Iの化合物の有効性は、例えば、Eg5のATPアーゼ活性により定量できる。Eg5ATPアーゼ活性は、生成物ADPのピルビン酸キナーゼ(PK)によるATPへの酵素的再生とそれに続くNADH依存性乳酸脱水素酵素(LDH)反応への連結によって測定される。この反応は、NADH依存性LDHへの連結による340nmの吸光度変化によりモニターできる。ATPへの再生は同時に、基質濃度が一定で変わらないことを保証する。単位時間当りの吸光度変化は図形的に解析し、視覚的に反応の線形領域で直線回帰を実施する。
式VIの化合物および/または表1の薬品との併用における本発明の式Iの化合物の有効性は、次のように連結アッセイで定量して示すことができる。
スキーム
3lの蒸留水中に式Iの有効成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸を使用してpH6.5に調節し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥させ、無菌条件で密封する。各注射用バイアルには5mgの有効成分が含まれる。
式Iの有効成分20gとソーヤレシチン100gおよびココアバター1400gとの混合物を溶融し、鋳型に流し込んで放冷する。各座薬には20mgの有効成分が含まれる。
液剤を、940mlの再蒸留水中で1gの式Iの有効成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンズアルコニウムから調製する。pHを6.8に調節して液剤を1lにし、放射線によって滅菌する。この液剤は点眼薬の形態で使用できる。
式Iの有効成分500mgを無菌条件でワセリン99.5gと混合する。
式Iの有効成分1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を常法により加圧して、各錠剤が10mgの有効成分を含むように錠剤化する。
実施例Eと同様に錠剤を加圧成形し、次いで通常の方法で、砂糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。
式Iの有効成分2kgを硬質ゼラチンカプセル中に、各カプセル剤が20mgの有効成分を含むように、常法により導入する。
60lの再蒸留水中に式Iの有効成分1kgの溶液を無菌濾過して、アンプルに移し、無菌条件下に凍結乾燥させて無菌条件下に密封する。各アンプルは10mgの有効成分を含む。
Claims (20)
- 式Iの化合物およびそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体ならびにそれらの全ての比の混合物。
R1はH、A、Ar、Het、フェニル、メチル、OR5、SR5、OAr、SAr、N(R5)2、NR5Ar、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR5、(CH2)mCOOAr、(CH2)mCON(R5)2、(CH2)mCONHAr、COR5、COAr、S(O)mA、S(O)mAr、NHCOA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2ArまたはSO2N(R5)2、ヘテロアリール、Hal、−(CY2)n−SA−、−(CY2)n−SCF3、−(CY2)n−SCN、−(CY2)n−CF3、−(CY2)n−OCF3、シクロアルキル、−SCH3、−SCN、−CF3、−OCF3、−OA、−(CY2)n−OH、−(CY2)n−CO2R5、−(CY2)n−CN、−(CY2)n−Hal、−(CY2)n−N(R5)2、(CY2)n−OA、(CY2)n−OCOA、−SCF3、(CY2)n−CON(R5)2、−(CY2)n−NHCOA、−(CY2)n−NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO−(CY2)n−CH3、−(CY2)n−(N−ピロリドン)を表し、また、R1が2つあり而も芳香環上で隣接する場合、一緒になって−N−C(CF3)=N−、−N−CR=N−、−N−N=N−をも表し、
R2、R3は互いに独立して、A、Het、H、−OH、−OA、−OAr、Ar、−O−CO−A、−OSO3R5、−OSO2R5、−OAr2R5、SO2R5、Hal、COOR5、CON(R5)2、NHSO2A、COA、CHOまたはSO2N(R5)2、−(CH2)o−Ar、−(CH2)o−シクロアルキル、−(CH2)o−OH、−(CH2)o−N(R5)2、NO2、CN、−(CH2)o−COOR5、−(CH2)o−CON(R5)2、−(CH2)o−NHCOA、NHCON(R5)2、−(CH2)o−NHSO2A、−(C(R5)2)o−Ar、またはアリールもしくはヘテロアリールを表し、それらのアリールもしくはヘテロアリールの各々は非置換であるかまたは1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール(Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2に置換されていてもよい)、またはHal、NO2、CN、OR、A、−(CY2)n−OR、−OCOR5、−(CY2)n−CO2R5、−(CY2)n−CN、−NCOR5、−COR5もしくは−(CY2)n−N(R5)2、N[(CH2)nXCOOR5]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nXアリール、N[(CH2)nXR5]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR5COOR5]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nNR5アリール、N[(CH2)nN(R5)2]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR5]CO(CH2)Het、N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nXHet、N[(CH2)nXR5]SO2(CH2)nHetl、N[(CH2)nNR5COOR5]CO(CH2)nHet、N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nHetもしくはN[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nNR5Hetによって置換されていてもよく、
R4はO、=CH−(CH2)nN(R5)2、またはシクロ[C(CH2)k(NY1)−(CH2)p−]、シクロ[C(CH2)k(CHY1)−(CH2)p−]またはEもしくはZ−=CH(CH2)nX(CH2)l−Q(CH2)sTを表し、
R5はHまたはAを表し、ジェミナルな基の場合、R5は一緒になって−(CH2)5−、−(CH2)4−、または−(CH2)n−Q−(CH2)nをも表し、
YはH、A、Halを表し、
Y1はR2、R5、Ar、−(C(R5)2)o−Arまたは−(C(R5)2)o−Het、
X(CH2)lQ(CH2)sT、XCH2TまたはTを表し、
XはNR5、CH2、COまたはSO2または一重結合を表し、
QはCH2、NR5、O、S、CO、SO2、C(R5)2または一重結合、CH(CH2)nNR5COOR5、CHNR5COOR5、NCO、CH(CH2)nCOOR5、NCOOR5、CHX(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nN(R5)2、CHX(CH2)nN(R5)2、C(OH)R5、CHNCOR5、CH(CH2)nアリール、CH(CH2)nヘテロアリール、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR5、CH(CH2)nX(CH2)nアリール、CH(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、N(CH2)nCON(R5)2、CHCONR5(CH2)nN(R5)2を表し、
TはR2、Het、
Hetは、1から4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、非置換であるか、またはHal、A、−(CH2)o−Ar、−(CH2)0−シクロアルキル、−(CH2)o−OH、−(CH2)o−N(R5)2、NO2、CN、−(CH2)o−COOR5、−(CH2)o−CONR5、−(CH2)o−NHCOA、NHCONR5、−(CH2)o−NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2および/またはS(O)oAにより一、二または三置換されていてよく、
Arはアリールすなわちフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、NHCOA、NHCON(R5)2、NHSO2A、CHO、COA、SO2N(R5)2もしくはS(O)oAにより一、二または三置換されており、
Aは、1または複数のH原子がHalまたはArにより置換されていてもよい、1から10のC原子を有する、分岐していないかまたは分岐しているアルキルを表し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表し、
oは0、1、2、または3を表し、
mは0、1、2、または3を表し、
nは0、1、2、3または4を表し、
k、p、l、sは0、1、2、3、4または5を表し、
ただし、
k+pは2、3、4または5を表し、
および
qは0、1、2、3または4を表す] - R1がA、SR5、OR5、Hal、CN、NO2、N(R5)2を表し、qが1または2を表し、R5が請求項1で示した意味を有する請求項1に記載の化合物。
- R2がH、A、Arまたはメチルを表し、R3がH、Arまたは−(C(R5)2)oArを表す請求項1または2に記載の化合物。
- Wがイオウ原子Sの意味を有する請求項1ないし3の一項または複数の項に記載の化合物。
- R4が、シクロ[−C(CH2)k(NY)−(CH2)P−]または−=CH(CH2)nX(CH2)lQ(CH2)STを表す請求項1ないし4の一項または複数の項に記載の化合物。
- 式IIの化合物
が式IIIの化合物
と反応し、その結果生成した式IVの化合物
を鹸化により遊離酸に変換し、続いてこれを従来法により対応する式V
に変換し、
次いで、式Vの化合物を、適当な触媒の存在下に式IA
に変換し、
場合により、R2および/またはR3が水素である式Iの化合物を、塩基およびアルキル化剤中の反応により、さらにR2および/またはR3が水素以外である式Iの化合物に変換し、また場合により、R4がOを表す式Iの化合物を、対応する有機金属試薬との反応とそれに続く脱離によって、さらにR4が請求項1で示した意味を有する式Iの化合物に変換し、また場合により、WがSOまたはSO2を表す式Iの化合物を、適当な酸化剤との反応によって得ること
を特徴とする、請求項1ないし7に記載の式Iの化合物およびそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法。 - 使用される触媒がフリーデルクラフツ触媒であることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 請求項1ないし7に記載の式Iの少なくとも1つの化合物および/またはその薬理学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、それらの全ての比の混合物を含めて、また場合によっては賦形剤および/または補助剤を含む薬剤。
- 有糸分裂モータータンパク質Eg5の抑制、制御および/または変調が役割を演ずる疾患を治療する薬剤調製を目的とする、請求項1ないし7に記載の化合物ならびにそれらの薬理学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体ならびにそれらの全ての比の混合物の使用。
- 癌疾患の治療および予防のための薬剤調製を目的とする、請求項1ないし7記載の化合物の使用。
- 癌疾患が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖器管、リンパ系、胃喉頭および/または肺の腫瘍の群からの腫瘍を伴う、請求項13に記載の使用。
- 腫瘍が、単球白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、および乳癌および結腸癌の群に由来する、請求項14に記載の使用。
- 治療すべき疾患が血液および免疫系の腫瘍である、請求項15に記載の使用。
- 腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から由来する、請求項16に記載の使用。
- 治療有効量の式Iの化合物を、放射線治療ならびに1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞毒性薬、5)抗増殖剤、6)プレニルタンパク質トランスアミナーゼ阻害剤、7)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、8)HIVプロテアーゼ阻害剤、9)リバーストランスクリプターゼ阻害剤および10)さらに血管形成阻害剤の群の化合物と併用して投与する、腫瘍治療のための薬剤調製を目的とする、請求項1ないし7に記載の式Iの化合物および/または生理学的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用。
- R4がOを表す式Iの化合物を適当な有機金属試薬と反応させ、水での処理にかけることを特徴とする、請求項8または9に記載の化合物の調製方法。
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