WO2005108355A2 - Dihydrobenzothiophene - Google Patents

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WO2005108355A2
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Soheila Anzali
Matthias Frech
Johannes Gleitz
Nina Heiss
Bjoern Hock
Kai Schiemann
Frank Zenke
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the present invention further relates to compounds of the formula I for the prophylaxis and treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of the mitotic motor proteins, in particular the mitotic motor protein Eg5, plays a role
  • the present invention relates to compounds of the formula I which preferably inhibit one or more mitotic motor proteins,
  • compositions containing these compounds regulate and / or modulate, compositions containing these compounds, and methods of their use for the treatment of diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumor formation, growth and spread, arteriosclerosis, eye
  • -. diseases choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis, wound healing or graft rejection.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
  • various kinesins regulate the formation and dynamics of the spindle apparatus, which is responsible for correct and coordinated alignment and separation of the chromosomes. It has been observed that specific inhibition of a mitotic motor protein - Eg5 - leads to a collapse of the spindle fibers. This results, that the chromosomes can no longer be correctly distributed to the daughter cells. This leads to mitotic arrest and can do so
  • Eg5 was e.g. described in tissue from breast, lung and colon tumors. Since Eg5 has a specific function for mitosis, cells that divide quickly and cells that are not fully differentiated are mainly affected by Eg5 inhibition. In addition, Eg5 regulates only the movement of mitotic microtubules (spindle apparatus) and not that of the cytoskeleton. This is crucial for the side effect profile, e.g. Neuropathies, such as those observed with Taxol, do not occur or only weakly. Therefore, the inhibition of Eg5 by organic molecules is a relevant therapy concept for the treatment of malignant tumors.
  • all solid and non-solid tumors can be treated with the compounds of formula I, e.g. monocyte leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, larynx and lung carcinoma, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • Other examples include prostate, pancreatic and breast cancer.
  • Compounds cause a specific inhibition of the mitotic motor proteins, especially Eg5.
  • the compounds according to the invention preferably exhibit an advantageous biological activity which is easily detectable in the assays described, for example, herein.
  • the compounds according to the invention preferably show and bring about an inhibitory effect which is usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably in the nanomolar range.
  • effects are those of the present invention
  • the compounds according to the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases which are influenced by inhibition of one or more mitotic motor proteins, in particular Eg5.
  • the present invention therefore relates to the invention
  • the compounds according to the invention have an advantageous effect in a xenograft tumor model.
  • the host or patient can belong to any mammalian species, e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for treating a human disease.
  • mammalian species e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for treating a human disease.
  • the sensitivity of a particular cell to treatment with the compounds according to the invention can be determined by testing in vitro.
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to enable the active agents to induce cell death or to inhibit migration, usually between about an hour and a week.
  • Cultured cells from a biopsy sample can be used for in vitro testing. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • a therapeutic dose is sufficient to significantly reduce the unwanted cell population in the target tissue while maintaining the patient's viability. Treatment generally continues until there is a substantial reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no unwanted cells can be detected in the body.
  • the invention relates to compounds of the formula I:
  • R 2 , R 3 independently of one another A, Het, H, -OH, -OA, -OAr, Ar, -O-CO-A, -OS0 3 R 5 , -OSO2R 5 , -OAr 2 R 5 , S0 2 R 5 , shark, COOR 5 , CON (R 5 ) 2) NHS0 2 A, COA, CHO or S0 2 N (R 5 ) 2) - (CH 2 ) 0 -Ar, - (CH 2 ) 0 - cycloalkyl, - (CH 2 ) 0 -OH, - (CH 2 ) oN (R 5 ) 2 , N0 2 , CN, - (CH 2 ) 0 -COOR 5 , - (CH 2 ) o-CON (R 5 ) 2 , - (CH 2 ) 0 -NHCOA, NHCON (R 5 ) 2 , - (CH 2 ) 0 -NHCO
  • R 5 is H or A, in the case of geminal radicals R 5 together also - (CH 2 ) s-, (CH 2 ) 4 - or - (CH 2 ) n -Q- (CH 2 ) n ,
  • A has a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, the unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, - (CH 2 ) 0 -Ar, - (CH 2 ) 0 -cycloalkyl, - (CH 2 ) 0 -OH, - (CH 2 ) 0 -N (R 5 ) 2 , N ( CN, - (CH 2 ) 0 -COOR 5 , - (CH 2 ) o-CON (R 5 ) 2) - (CH 2 ) 0 -NHCOA, NNHHCCOONN ((RR 55 )) 22 ,, - ((CCHH 22 )) 00 --NNHHSS00 22 A, CHO, COA, S0 2 NH 2 and / or S (0) 0 A may be substituted,
  • a unbranched or branched alkyl having 1 -10 C atoms it being possible for one or more H atoms to be replaced by sharks, in particular F or Ar,
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • an effective amount means the amount of a drug or active pharmaceutical ingredient that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. is sought or sought by a researcher or medical professional.
  • therapeutically effective amount means an amount that, compared to a corresponding subject, this
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts that are effective in increasing normal physiological function.
  • the invention also relates to the use of mixtures of the compounds of the formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula according to the patent claims and their pharmaceutically usable derivatives, salts, solvates and stereoisomers, characterized in that a compound of the formula II
  • R 2 , R and R 4 have the meanings given in claim 1 and X 1 can be a leaving group and preferably shark or a reactive modified OH group, in particular tosyl or mesyl, with a compound of the formula
  • R 1 has the meanings given in claim 1,
  • R) 1, ⁇ R-) 2, o R3, D R4 and q have the meanings given in claim 1, is converted into the free acid by hydrolysis and this is then converted into the corresponding formula V by customary methods
  • L shark or a reactive modified OH group such as tiflate, nonaflate, tosylate, mesylate or benzenesulfonate, but especially tosylate or mesylate and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and q have the meanings given in claim 1 ,
  • the compound of formula V is then in the presence of a suitable catalyst, such as. B. a Friedel craft catalyst, in particular AICI 3 to formula IA
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and q have the meanings given in Claim 1.
  • the compounds of the formula IA1 are particularly preferred:
  • R 1 , R 2 , X, Y 1 and n have the meaning given above and R 1 is preferably methyl.
  • Alkylation reagents such as e.g. iodoalkane,
  • the corresponding tertiary alcohols which are likewise an object of the invention, are preferably obtained from the reaction of the compounds of the formula I in which R 4 is O with the organometallic reagents mentioned. These are particularly preferably the compounds of the formulas A, B, C and D.
  • the compounds of the formula I, IA, VIA and VIB are also preferably used as starting materials for an oxidation of the sulfur atom. This is preferably done by using H 2 0 2 or others Oxidizing agents (e.g. according to Patai, "Supplement E,” Ref. 42, pt. 1, pp. 539-608; Org. Prep. Proced. Int. 14, 45-89 (1982); "The Chemisti ⁇ of Sulfur , "pp. 385-390, Plenum, New York, 1977; Tetrahedron Lett. 22, 1287 (1981)).
  • the compounds of the formula I in which W is SO or SO 2 are very particularly preferably prepared by starting from corresponding intermediates which are oxidized on the sulfur atom and which can be produced by oxidation of the thio compounds of the formulas II, IV and V.
  • the compounds oxidized to the sulfoxides or sulfones can be reacted like the underlying thio compounds of the formula II, IV and V.
  • R 4 in the compounds of the formulas II, IV and V is preferably O.
  • R 2 and / or R 3 are particularly preferred for R 2 and / or R 3 :
  • Q f stands for F, Cl, Br or A, in particular ethyl or methyl
  • R 1 and W 1 are Cl, Br, A, in particular methyl and ethyl or SA, and in particular SMethyl and SEthyl, and in which R 3 is preferably H or alkyl, in particular methyl.
  • R 2 is preferably p- or m-hydroxyphenyl, and o, m or p-fluorophenyl.
  • all radicals, such as the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Q, Q 1 , Y, Y 1 , m, n, y, T, k, p , q, I and s have the meanings given in formula I, unless expressly stated otherwise. If individual residues occur several times within a compound, the residues independently assume the meanings given.
  • Y 1 preferably denotes COCH 2 NMe 2 .
  • Alkyl and is preferably unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • Alkyl is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1, 2-, 1,3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferred eg Trifluoromethyl.
  • Alkyl very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or 1, 1, 1 trifluoroethyl.
  • Alkyl also means cycloalkyl. Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R 1 preferably denotes A, SR 5 , OR 5 , shark, CN, N0 2 , N (R 5 ) 2 .
  • R denotes methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, F, Cl, CN, or OH.
  • R 2 preferably denotes H, A, such as, for example, ethyl, phenyl, methyl, aryl ooddeerr HHeett. IInnssbbeessoonnddeerree bbeeddceutet R 2 A or Ar.
  • W preferably means S.
  • R preferably denotes H, A, Ar or - (C (R 5 ) 2 ) oAr, in particular denotes
  • R 2 denotes Ar
  • Ar preferably denotes phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-
  • 2-amino-6-chlorophenyl 2-nitro-4-N, N-dimethylamino- or 3-nitro-4-N, N-dimethylammophenyl, 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3, 5-, 2,3,6-, 2,4,6- or
  • Het preferably means a mono- or dinuclear aromatic or saturated heterocycle with one or more N-, O- and / or S-
  • N0 2l NHA, NA 2 , OA, COOA or CN can be substituted.
  • Het groups are preferred.
  • Het means unsubstituted heteroaryl. This is e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2 -, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2 -, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazo -, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl , 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thi
  • 6- or 7-benzisoxazolyl 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7 -Benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-,
  • 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-Benzo [1, 4] oxazinyl, more preferred
  • Shark is preferably F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene or mixtures of the solvents mentioned.
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Nitriles such as acetonitrile
  • Carbon disulphide Carboxylic acids
  • Nitro compounds such as nitromethan
  • a functionally modified amino and / or hydroxyl group in a compound of the formula I can be obtained by solvolysis or Hydrogenolysis can be set free according to customary methods. This can be done, for example, with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • the compounds according to the invention mentioned can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also includes the use of these compounds in the form of them
  • a C pharmaceutically acceptable salts that can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art. Most of the pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are prepared conventionally. If the compound of formula I is a carboxylic acid
  • Contains 20 group one of their suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to the corresponding base addition salt.
  • bases are, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; 5 alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; as well as various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • bases are, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; 5 alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; as well as various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are, for example, alkal
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts 5 such as sulfate, nitrate or phosphate and the like and alkyl and monoaryl sulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as
  • pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts 5 such as sulfate, nitrate or phosphate and the like and alkyl and monoaryl sulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids
  • compositions of the formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate,
  • Cyclopentanepropionate digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate,
  • Metaphosphate methanesulfonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate
  • 2-naphthalene sulfonate nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate,
  • Phthalate but this is not a limitation.
  • the base salts of the compounds according to the invention also include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium -, sodium and zinc salts, but this should not be a limitation.
  • Preferred among the salts mentioned above are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Salts of the compounds of the formula I which are derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, e.g.
  • Hydrabamine isopropylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procain, purines,
  • Compounds of the present invention which contain basic nitrogen-containing groups can be prepared using agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, for example methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide;
  • Di (-C 4 ) alkyl sulfates such as dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C 10 -
  • Ci 8 alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; as well as aryl (C 1 -C 4 ) alkylhaiogenides, for example
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • Meglumine nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be a limitation.
  • the acid addition salts of basic compounds of the formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid, which is how the salt is prepared in the usual way.
  • the free base can be obtained by contacting the salt form with a base and isolating the free base to conventional ones
  • the free base forms differ in a sense from their corresponding salt forms with regard to certain physical properties such as solubility in polar solvents; in the In the context of the invention, however, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the base addition salts of acidic compounds according to the invention are prepared by bringing the free acid form with a C A sufficient amount of the desired base, causing the formation of the salt in the conventional manner.
  • the free acid can be regenerated in a conventional manner by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid.
  • the free acid forms differ in a sense from their corresponding salt forms in
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also includes multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate,
  • 35 is to be understood as an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially when this salt form Drug gives improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug used previously.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also give this active ingredient a desired pharmacokinetic property which it did not previously have, and can even have a positive influence on the pharmacodynamics of this active ingredient with regard to its therapeutic effectiveness in the body.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in A g in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • compositions can be presented in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit.
  • a unit can, for example, 0.5 mg to 1 g,
  • 20 preferably contain 1 mg to 700 mg, particularly preferably 5 mg to 100 mg, of a compound according to the invention, depending on the condition of the disease being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations can be used in
  • Preferred dosage unit formulations are those which contain a daily dose or partial dose, as stated above, or a corresponding fraction thereof of a Q active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be produced using one of the methods generally known in the pharmaceutical field.
  • compositions can be administered
  • any suitable route for example by oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual, or transdermal), vaginal, or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, or intradermal) routes.
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal including buccal or sublingual
  • nasal including buccal, sublingual, or transdermal
  • vaginal including vaginal, or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, or intradermal) routes.
  • parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous, or intradermal
  • Formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example by the
  • Active ingredient is brought together with the carrier (s) or auxiliary (s).
  • compositions adapted for oral administration can be used as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam dishes; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be administered with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as e.g. Ethanol, glycerin, water etc. combine.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as e.g. Ethanol, glycerin, water etc. combine.
  • Powders are made by comminuting the compound to an appropriate fine size and with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and color may also be present.
  • Capsules are made by making a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells with it.
  • Lubricants such as e.g. finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • Disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate, can also be added to improve the availability of the medication after taking the capsule.
  • Lubricants, disintegrants and dyes can also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and others.
  • Disintegrants include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite,
  • the tablets are formulated by, for example, producing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrant and compressing the whole to tablets.
  • a powder mixture is prepared by appropriately comminuting the compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution retarder such as paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed.
  • a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a solution retarder such as paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent
  • bentonite kaolin or dicalcium phosphate
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder, such as syrup, starch paste, Acadia mucilage or solutions made of cellulose or polymer materials, and pressing it through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia mucilage or solutions made of cellulose or polymer materials
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine, resulting in irregularly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules can be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased The mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then without carrying out the granulation or
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a
  • Shellac a layer of sugar or polymeric material and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to be able to differentiate between different dosage units.
  • Oral liquids e.g. Solution, syrups and elixirs can be prepared in unit dosage forms so that a given quantity contains a given amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an aqueous solution with a suitable taste, while elixirs are made using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavor additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, etc. can also be added.
  • Dosage unit formulations for oral administration can optionally be enclosed in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared in such a way that the release is prolonged or delayed, for example by coating or embedding particulate material in polymers, wax and the like.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be large in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • soluble polymers can be coupled as targeted drug carriers.
  • Such polymers can include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide phenol, polyhydroxyethylaspartamide phenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues.
  • the compounds can be linked to a class of biodegradable polymers which are suitable for achieving a controlled release of a pharmaceutical, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipatic block copolymers
  • a pharmaceutical e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipatic block copolymers
  • compositions adapted for transdermal administration can be administered as independent patches for prolonged, close contact with the epidermis of the recipient.
  • the active ingredient can be supplied from the patch by means of iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration can be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably used as a topical ointment or cream applied.
  • the active ingredient can be used either with a paraffinic or with a water-miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base 5.
  • compositions adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration can be administered in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the carrier substance is a solid, contain a coarse powder with a particle size, for example in the range of 20-500 micrometers, which is administered in the manner in which snuff is taken up, i.e. by rapid inhalation via the nasal passages from a container with the powder held close to the nose.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as carrier include
  • Fine particulate dusts or mists which are formed using various types of pressurized dispensers
  • Formulations can be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes,
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions, the antioxidants, buffers, bacteriostatics and solutes, through which the formulation is isotonic with the blood of the person to be treated
  • Recipient is made included; as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which can contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations can be in single dose or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, presented and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections is required immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions prepared according to the recipe can be made from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may contain, in addition to the above-mentioned ingredients, other means common in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of Formula I will depend on a number of factors, including, for example, the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and will ultimately determined by the attending doctor or veterinarian. However, an effective amount is one Compound according to the invention for the treatment of neoplastic materials.
  • Growth e.g. Colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and particularly typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more usually in a series of
  • Partial doses (such as two, three, four, five or six) can be given per day so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined perse as a proportion of the effective amount of the compound of the invention. It is believed that similar dosages are suitable for the treatment of the other conditions mentioned above.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can contain, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically usable Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
  • the medicaments in Table 1 are combined with the compounds of the formula I.
  • a combination of Formula I and drugs of Table I can also be combined with compounds of Formula VI.
  • Antibiotics D) Azonafid doxorubicin (Adriamycin) anthrapyrazole Deoxyrubicin Oxantrazol Valrubicin losoxantrone daunorubicin bleomycin sulfate (daunomycin) (Blenoxane) epirubicin Bleomycinklare Therarubicin bleomycin A Idarubicin Bleomycin B rubidazone mitomycin C Plicamycinp MEN-10755 (Menarini) porfiromycin GPX-100 (Gem Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) M l Mitoxantron (Novantron)
  • TNF-alpha virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • Agent inhibitor Sanofi-BioCryst Synthelabo) Ranpimase Tocladesin (cyclic (ribonuclease stimulant, AMP agonist, Ribapharm) Alfacell) alvocidib (CDK inhibitor, galarubicin (RNA-Aventis) synthesis inhibitor, Dong-CV-247 (COX -2-inhibitor, A) Ivy Medical) Tirapazamine P54 (COX-2 inhibitor, (reducing agent, SRI Phytopharm) International) CapCell TM (CYP450-N-acetylcysteine stimulant, Bavarian (reducing agent, Nordic) zambon) GCS-IOO (gal3 - R-Flurbiprofen (NF-antagonist, kappaB inhibitor, Encore) GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB- G17DT immunogen inhibitor, Active Biotech) (gastrin inhibitor, aphtone) Seocaicitol (vitamin D
  • PBI-1402 PMN stimulant, (immunotoxin, KS ProMetic LifeSciences) Biomedix) bortezomib (Proteasome-PCK-3145 (apoptosis inhibitor, millennium) promoter, Procyon) SRL-172 (T cell doranidazole (apoptosis stimulant, SR Pharma) Conveyor, Pola) TLK-286 (Glutathione-S-CHS-828 (cytotoxic
  • TNF-alpha virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • ProMetic promoter ProMetic promoter, Pola) LifeSciences
  • CHS-828 cytotoxic bortezomib (proteasome agent, Leo) inhibitor, millennium
  • trans retinoic acid SRL-172 T cell (differentiator, NIH) stimulant, SR Pharma)
  • MX6 Apoptosis promoter, TLK-286 (Glutathione-S-MAXIA)
  • the compounds of the formula I are preferably combined with those with known anti-cancer agents:
  • estrogen receptor modulators include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxics, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other.
  • the present compounds are particularly suitable for joint use with radiotherapy.
  • the synergistic effects of inhibiting VEGF in combination with radiotherapy have been described in the specialist field (see WO 00/61186).
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this is done.
  • the estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifene, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant , 4- [7- (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1 - piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1 - benzopyran-3-yl] phenyl -2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, which, however, is not intended to be a limitation.
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this is done.
  • the androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, Bicalutamide, liarozole and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this is done.
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis retinoic acid,
  • Cytotoxics refers to compounds that cause cell death primarily through direct action on cell function or that inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis
  • cytotoxics include, for example, tirapazimin, sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermin, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine,
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S ' ⁇ ' - Dideshydro ⁇ '- deoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol,
  • Rhizoxin Rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin,
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-0-exo-benzylidene-chartreusin, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4, 5-kl] acridine-2
  • antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, and antimetabolites such as enocitabine, Carmofur, Tegafur, pentostatin, Doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazo-furin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed-2'-desfluoro-ethane -2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-
  • antiproliferative agents also contain monoclonal antibodies against growth factors other than those already mentioned under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, and tumor suppressor genes, such as p53, which can be released via recombinant virus-mediated gene transfer (see, for example, US Pat. No. 6,069,134).
  • the use of the compound according to the invention is particularly preferred for the treatment and prophylaxis of tumor diseases.
  • the tumor is preferably selected from the group of tumors of the squamous epithelium, the bladder, the stomach, the kidneys, the head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine, the liver, the brain, the prostate and the urogenital tract , the lymphatic system, the stomach, the larynx and / or the lungs.
  • the tumor is also preferably selected from the group of lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphatic leukemia and / or chronic lymphatic leukemia.
  • the invention also encompasses a method for treating a patient who has a neoplasm, such as a cancer, by administering a) one or more of the compounds of the formula I:
  • Y 'and Z' each independently represent O or N
  • R 7 and R 9 each independently represent H, OH, halogen, OCI-10-alkyl, OCF 3 , N0 2 or NH 2
  • n is an integer between 2 and 6, each inclusive
  • R 6 and R 8 are each independently of one another at the meta or para position and from the group:
  • first and second compounds are selected, the first and second compounds being administered simultaneously or within 14 days of each other in amounts sufficient to inhibit the growth of the neoplasm.
  • Suitable pentamidine analogs include stilbamidine (G-1) and hydroxystilbamidine (G-2) and their indole analogues (e.g. G-3):
  • Each amidine unit can be replaced independently of one another by one of the other entire units.
  • salts of stilbamidine, hydroxystilbamidine and their indole derivatives are also suitable in the process according to the invention.
  • Preferred salts include, for example, dihydrochloride and methanesulfonate salts.
  • Exemplary analogs include 1, 5-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1, 3-bis (4' - (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis (2 , -methoxy-4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1,4-bis (4' - (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1,5-bis (4 '- (N- hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1,4-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1,3-bis (4' - (4-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1,3-bis - (2 ' methoxy-4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 2,5-bis- [4-amidinophenyljfuran, 2,5-bis- [4-amidinophenyl] furan-bis-amidoxime, 2,5-bis-bis-[4
  • Pentamidine metabolites are also suitable in the antiproliferative combination according to the invention. Pentamidine is rapidly metabolized to at least seven primary metabolites in the body. Some of these metabolites share one or more effects with pentamidine. Some pentamidine metabolites can show antiproliferative effects when combined with a benzimidazole or an analogue thereof.
  • Neoplasms A combination therapy can be carried out alone or in conjunction with another therapy (e.g. surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy).
  • another therapy e.g. surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy.
  • a person who is at greater risk of developing a neoplasm e.g., someone who is genetically predisposed or someone who has previously had a neoplasm
  • each compound of the combination can be controlled independently. For example, one
  • Compound can be administered intramuscularly once a day.
  • the antiproliferative combinations according to the invention can also be provided as components of a pharmaceutical package.
  • the two drugs can be formulated together or separately and in individual dosage amounts.
  • the invention includes for treating a patient who has a neoplasm such as a cancer by administering a compound of formula (I) and (VI) in combination with an antiproliferative agent.
  • Suitable antiproliferative agents include those provided in Table 1.
  • customary workup means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the End product to pH values between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) + ESI (Electrospray ionization) (M + H) + APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M + H) +
  • mandelic acid derivatives used below are e.g. accessible from aromatic aldehydes.
  • methyl mandelate 10.0 g (60 mmol) of methyl mandelate are dissolved in 10 mL dichloromethane and, after adding 4.79 mL (66 mmol, 1.1 equiv.) Thionyl chloride, heated to 60 ° C. The mixture is stirred for 18 hours, the reaction solution is cooled to room temperature, a further 20 ml of dichloromethane are added and the mixture is extracted twice with 30 ml of water and saturated NaHC03 solution. The organic Phase is dried over sodium sulfate and the reaction product is obtained after filtration and distillation of the solvent.
  • phenyl-p-tolylsulfanylacetic acid 2.2 g (6.4 mmol) 2 are dissolved in 8 mL methanol and a solution of 1.32g (9.57 mmol, 1.5 equiv.) Potassium carbonate in 1.5 mL water. The mixture is heated under reflux for 15 hours. After the solvent has been distilled off, the residue is dissolved in water and extracted once with diethyl ether. The aqueous phase is mixed with cooling with 18 mL 1N HCl and extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, Filtration and distillation of the solvent gives the product 3.
  • phenyl methyl 10. phenyl methyl H 0 11. phenyl phenyl H 0 12. phenyl methyl methyl 0 13. phenyl phenyl methyl 0 14. phenyl methyl H
  • phenyl methyl 90. phenyl methyl HO 91. phenyl phenyl HO 92. phenyl methyl methyl O 93. phenyl phenyl methyl 0 94. phenyl methyl H
  • the determination of the effectiveness of the compounds of formula I according to the invention can, for. B. on the Eg5-ATPase activity, which is measured via an enzymatic regeneration of the product ADP to ATP using pyruvate kinase (PK) and subsequent coupling to a NADH-dependent lactate dehydrogenase (LDH) reaction.
  • PK pyruvate kinase
  • LDH NADH-dependent lactate dehydrogenase
  • the reaction can be followed by changing the absorbance at 340 nm.
  • regeneration of the ATP ensures that the substrate concentration remains constant.
  • the absorbance changes per unit of time are analyzed graphically and a linear regression is carried out in the vusually linear area of the reaction.
  • 10 3 to 10 4 cells of a defined cell line (HCT116, Colo 205, MDA-MB 231, etc.) are sown per well in a 96-well microtiter plate and cultivated overnight under standard conditions.
  • 10-50 mM stock solutions in DMSO were prepared for the substances of the combination to be tested.
  • Dilution series (usually 3-fold dilution steps) of the individual substances were combined in the form of a pipetting scheme (see scheme below), while maintaining a final DMSO concentration of 0.5% (v / v).
  • the cells were mixed with the substance mixtures and kept under for a further 48 hours Culture conditions incubated. At the end of the cultivation, the cells were crystal violet stained. After extraction of the crystal violet from the fixed cells, the absorption was measured spectrophotometrically at 550 nm. It can be used as a quantitative measure of the adherent cells present.
  • Example C Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • Example D suppositories
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example F ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient ,
  • Example H coated tablets Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Zusammenfassung Verbindungen der Formel (I) worin W, R1, R2, R3, R4, und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Dihydrobenzothiophene
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
5 Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
10 Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotische Motor-Proteine, insbesondere des mitotischen Motor-Protein Eg5 eine Rolle spielt, ferner
15 pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die bevorzugt eines oder mehrere mitotische Motor-Proteine hemmen,
20 regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augen-
„-. erkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen. 30 Während der Mitose regulieren verschiedenen Kinesine die Ausbildung und Dynamik des Spindelapparates, der für eine korrekte und koordinierte Ausrichtung und Separation der Chromosomen verantwortlich ist. Es wurde 35 beobachtet, dass eine spezifische Inhibierung eines mitotischen Motor- Proteins - Eg5 - zu einem Kollaps der Spindelfasern führt. Daraus resultiert, dass die Chromosomen nicht mehr korrekt auf die Tochterzellen aufgeteilt werden können. Dies führt zu mitotischem Arrest und kann damit das
Absterben der Zelle verursachen. Eine Hochregulierung des Motorproteins
Eg5 wurde z.B. in Gewebe von Brust- Lungen- und Colon- Tumoren beschrieben. Da Eg5 eine für die Mitose spezifische Funktion einnimmt, sind hauptsächlich sich schnell teilende Zellen und nicht vollständig ausdifferenzierte Zellen von einer Eg5 Inhibierung betroffen. Darüber hinaus regelt Eg5 ausschließlich die Bewegung mitotischer Mikrotubuli (Spindelapparat) und nicht die des Cytoskeletts. Dies ist entscheidend für das Nebenwirkungsprofil, da z.B. Neuropathien, wie sie bei Taxol beobachtet werden, nicht oder nur abgeschwächt auftreten. Daher ist die Inhibierung von Eg5 durch organische Moleküle ein relevantes Therapiekonzept für die Behandlung von malignen Tumoren.
Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.
Es wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine spezifische Inhibierung der mitotischen Motor-Proteine, insbesondere Eg5 bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschrieben Assays, leicht nachweisbar ist. In derartigen Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird. Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen
Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung eines oder mehrerer mitotischer Motor-Proteine, insbesondere Eg5, beeinflusst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße
Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können.
STAND DER TECHNIK
Ähnliche Verbindungen sind in US3328411 beschrieben, sind aber nicht im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen genannt und/oder enthalten nicht die erfindungswesentlichen Merkmale.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
Figure imgf000005_0001
wobei
W S, SO oder S02l R1 H, A, Ar, Het, Phenyl, Methyl, OR5, SR5, OAr, SAr, N(R5)2, N R5Ar, Hai, N02, CN, (CH2)mCOOR5, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(R5)2, (CH2)mCONHAr, COR5, COAr, S(0)mA, S(0)mAr, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHS02Ar oder S02N(R5)2, Heteroaryl, Hai, - (CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, Cycloalkyl, -SCH3l -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n- C02R5, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, -(CY2)n-N(R5)2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CON(R5)2, - (CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHS02A, SF5l Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3j - (CY2)n-(N-Pyrolidon), und, sofern der R1 doppelt und vicinal am aromatischen Ring auftritt, zusammen auch -N-C(CF3)=N-, -N- CR=N-, -N-N=N-,
R2, R3 unabhängig voneinander A, Het, H, -OH, -OA, -OAr, Ar, -O-CO-A, -OS03R5, -OSO2R5, -OAr2R5, S02R5, Hai, COOR5, CON(R5)2) NHS02A,COA, CHO oder S02N(R5)2) -(CH2)0-Ar, -(CH2)0- Cycloalkyl, -(CH2)0-OH, -(CH2)o-N(R5)2, N02, CN, -(CH2)0-COOR5, - (CH2)o-CON(R5)2, -(CH2)0-NHCOA, NHCON(R5)2, -(CH2)0-NHSO2A, -(C(R5)2)o-Ar, oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Aryl oder Heteroaryl, das durch Hai, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2 substituiert sein kann, Hai, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCO R5, -(CY2)n-C02 R5, -(CY2)n-CN, - NGO R5, -CO R5 oder -(CY2)n-N(R5)2 substituiertes Aryl oder Heteroaryl, N[(CH2)nXCOOR5]CO(CH2)nAryl, N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nAryl, N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nXAryl, N[(CH2)πXR5]S02(CH2)πAryl, N[(CH2)nNR5COOR5]CO(CH2)nAryl, N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nAryl, N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)πNR5Aryl, N[(CH2)nN(R5)2]S02(CH2)πAryl, N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nHeteroaryl, N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nXHeteroaryl, N[(CH2)nXR5]Sθ2(CH2)nHeteroaryl, N[(CH2)nNR5COOR5]CO(CH2)nHeteroaryl, N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nHeteroaryl oder N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nNR5Heteroaryl,
R4 0, =CH-(CH2)nN(R5)2, oder cyclo[C(CH2)κ (NY1)-(CH2)P-] , cyclo[C(CH2)κ (CHY1)-(CH2)P-] oderE oder Z - =CH(CH2)nX(CH2)ιQ(CH2)sT
R5 H oder A, bei geminalen Resten R5 zusammen auch -(CH2)s-, (CH2)4- oder -(CH2)n-Q-(CH2)n,
Y H, A, Hai
Y1 R2, R5, Ar, -(C(R5)2)0-Ar oder -(C(R5)2)0-Het, X(CH2),Q(CH2)ST, XCH2T oderT,
X NR5, CH2) CO oder S02 oder eine Einfachbindung
Q CH2, NR5, O, S, CO, S02, C(R5)2 oder eine Einfachbindung, CH(CH2)nNR5C00R5, CHNR5COOR5, NGO, CH(CH2)nCOOR5, NCOOR5, CHX(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2) CH(CH2)nN(R5)2, CHX(CH2)nN(R5)2) C(OH)R5, CHNCOR5, CH(CH2)nAryl, CH(CH2)nHeteroaryl, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR5, CH(CH2)nX(CH2)nAryl, CH(CH2)nX(CH2)nHeteroaryl, N(CH2)nCON(R5)2, CHCONR5(CH2)nN(R5)2,
Figure imgf000007_0001
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -(CH2)0-Ar, -(CH2)0-Cycloalkyl, -(CH2)0-OH, -(CH2)0-N(R5)2, N( CN, -(CH2)0-COOR5, -(CH2)o-CON(R5)2) -(CH2)0-NHCOA, NNHHCCOONN((RR55))22,, --((CCHH22))00--NNHHSS0022A, CHO, COA, S02NH2 und/oder S(0)0A substituiert sein kann,
Ar Aryl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NHCOA, NHCON(R5)2) NHS02A, CHO, COA, S02N(R5)2 oder S(0)oA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, wobei eines oder mehrere H-Atome durch Hai insbesondere F oder Ar ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, o 0, 1 , 2 oder 3, m 0 , 1, 2 oder 3, n 0, 1 , 2 ,3 oder 4, k,p,l,s 1, 2, 3, 4 oder 5,
wobei
k + p 2, 3, 4 oder 5
und
q 1, 2, 3 oder 4
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1 , 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel nach den Patentansprüchen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000010_0001
worin R2, R und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X1 eine Abgangsgruppe und bevorzugt Hai oder eine reaktionsfähige abgewandelte OH-Gruppe, insbesondere Tosyl oder Mesyl sein kann, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000011_0001
worin
R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist,
umgesetzt wird.
Die daraus resultierende Verbindung der Formel IV
Figure imgf000011_0002
worin
R )1 , ι R-)2 , o R3 , D R4 und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, wird durch Verseifung in die freie Säure umgewandelt und diese anschließend nach üblichen Methoden in die entsprechende Formel V
Figure imgf000011_0003
worin L Hai oder eine reaktionsfähige abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. Tiflat, Nonaflat, Tosylat, Mesylat oder Benzolsulfonat, insbesondere aber Tosylat oder Mesylat bedeutet und R1, R2 , R3, R4 und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, überführt.
Die Verbindung der Formel V wird dann in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. eines Friedel-Craft-Katalysators, insbesondere AICI3 zu Formel IA
Figure imgf000012_0001
umgesetzt, worin
R1, R2, R3 , R4 und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel IA sind bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der Formel IA1 :
Figure imgf000012_0002
worin R1, R2, X, Y1 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen und R1 bevorzugt Methyl bedeutet.
Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 H bedeuten, können beispielsweise durch Umsetzung mit einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid und einem Alkylierungsreagenz in die weiteren Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R3 eine andere Bedeutung als H aufweisen, umgewandelt werden.
Besonders bevorzugt werden Alkylierungsreagenzien wie z.B. lodalkan,
Alkylsulfat, Benzylhalogenide, -sulfate, -mesylate oder -tosylate, insbesondere lodmethan, Methylsulfat oder Benzylchlorid.
Verbindungen der Formel I worin R4 0 bedeutet, werden gegebenenfalls durch Umsetzung mit entsprechenden metallorganischen Reagenzien wie zum Beispiel lithiumorganische oder Grignard Verbindungen insbesondere Verbindungen der Formeln
Figure imgf000013_0001
HalMg-CH2(CH2)nX(CH2),Q(CH2)sT oder Li-CH2(CH2)nX(CH2)ιQ(CH2)sT und nachfolgender Eliminierung in die weiteren Verbindungen der Formel I, worin R4 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgewandelt. Gegebenenfalls erhaltene E/Z-Isomerengemische können durch bekannte, vorzugsweise chromatographische Methoden, oder aber durch Kristallisation voneinander getrennt werden.
Durch wässrige Aufarbeitung werden aus den durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I, worin R4 O bedeutet, mit den genannten metallorganischen Reagenzien bevorzugt zunächst die entsprechenden tertiären Alkohle erhalten, die als Zwischenstufen ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Besonders bevorzugt sind dies die Verbindungen der Formel A, B, C und D.
Figure imgf000014_0001
Die Sulfoxide (W=SO) und Sulfone (W=S02) der Verbindungen der Formel I, A, B, C und D lassen sich bevorzugt durch Oxidation der Verbindungen der Formel I, worin W S bzw. SO bedeutet, herstellen. Bevorzugt werden auch die Verbindungen der Formel I, IA, VIA und VIB als Ausgangsmaterialien für eine Oxidation des Schwefelatoms eingesetzt. Dies geschieht bevorzugt durch Anwendung von H202 oder anderen Oxidationsmitteln (z. B. nach Patai, „Supplement E, „ Ref. 42, pt. 1 , pp. 539-608; Org. Prep. Proced. Int. 14, 45-89 (1982); „The Chemistiγ of Sulfur," pp. 385-390, Plenum, New York, 1977; Tetrahedron Lett. 22, 1287 (1981)).
Ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I worin W SO oder S02 bedeutet, hergestellt, indem man von entsprechenden am Schwefelatom oxidierten Zwischenstufen ausgeht, die sich durch Oxidation der Thioverbindungen der Formel II, IV und V erzeugen lassen. Die zu den Sulfoxiden oder Sulfonen oxidierten Verbindungen lassen sich wie die zugrundeliegenden Thioverbindungen der Formel II, IV und V umsetzen.
Bevorzugt weist R4 in den Verbindungen der Formel II, IV und V die Bedeutung O auf.
Für die Formel III werden bevorzugt die nachfolgenden Formeln 1111- 15 eingesetzt:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
wobei Verbindungen bevorzugt sind, die mit der Ausnahme von F keine Sustituenten an C-5, C-7 oder C-8 aufweisen (bezogen auf Formel I). Weiterhin sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
Figure imgf000016_0004
sowie , insbesondere
Insbesondere werden für R2 und/oder R3 die nachfolgenden Gruppen bevorzugt:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0004
insbesondere
wobei Q f fü.--.r F, Cl, Br, oder A insbesondere Ethyl oder Methyl steht,
Figure imgf000017_0005
wobei Q1 und W1 für Cl, Br, A, insbesondere Methyl und Ethyl oder SA, und insbesondere SMethyl und SEthyl steht und worin R3 bevorzugt H oder Alkyl insbesondere Methyl bedeuten. R2 ist bevorzugt p- oder m- Hydroxyphenyl, sowie o, m oder p-Fluorphenyl. Vor- und nachstehend haben sämtliche Reste, wie z.B. die Reste R1, R2, R3, R4, R5, X, Q, Q1, Y, Y1, m , n , y, T, k, p, q, I und s die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten einzelner Reste innerhalb einer Verbindung nehmen die Reste unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen an.
Y1 bedeutet vorzugsweise COCH2NMe2.
Alkyl und ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1,2- oder 2,2-Dimethyl- propyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1 ,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2, 2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
Alkyl bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl. Alkyl bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R1 bedeutet bevorzugt A, SR5, OR5, Hai, CN, N02, N(R5)2. Insbesondere bedeutet R Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, F, Cl, CN, oder OH.
R2 bedeutet bevorzugt H, A wie zum Beispiel Ethyl, Phenyl, Methyl, Aryl ooddeerr HHeett.. IInnssbbeessoonnddeerree bbeeddceutet R2 A oder Ar. W bedeutet vorzugsweise S. R bedeutet bevorzugt H, A, Ar oder -(C(R5)2)oAr, Insbesondere bedeutet
R3 H oder A.
In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeutet R2 Ar und
R3 gleichzeitig A.
R4 bedeutet bevorzugt cyclo[-C(CH2)k (NY1)-(CH2)P-] , oder E oder Z =CH(CH2)nX(CH2)ιQ(CH2)sT, insbesondere ,
Figure imgf000019_0001
sowie die E oder Z-Isomere der folgenden Gruppen R
Figure imgf000020_0001
worin X, n, I, Q, s und T die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Im Wesentlichen diastereomerenreine Verbindungen der Formel I d.h. reine
E- oder Z-Diasteromere sind bevorzugt.
Ar bedeutet bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethyl- phenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)- phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N- Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-
Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-
Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder
2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nιtro-4-N,N- dimethylammophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder
3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-
Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit einem oder mehreren N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, Methyl,
N02l NHA, NA2, OA, COOA oder CN substituiert sein kann. Aromatische
Gruppen Het sind bevorzugt.
Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet Het unsubstituiertes Heteroaryl. Dies ist z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazo -, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5- yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyi, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-
, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chin- oxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt
1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -
5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 11 bis I64 ausgedrückt werden:
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I64
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel l umsetzt.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Nitrile wie Acetonitril; Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktioneil abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser- Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen.
Die Reduktion eines Esters zum Aldehyd oder zum Alkohol, oder die Reduktion eines Nitrils zum Aldehyd oder Amin erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann bekannt sind und in Standardwerken der organischen Chemie beschrieben sind.
10 Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer
A C pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäure¬
20 gruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; 5 Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I
30 zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen 5 wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie
Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat,
Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat,
Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat,
Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat,
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat,
Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat,
Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium,sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin
(Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine,
Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Trιs-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;
Di(Cι-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-
Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Cι-C4)Alkylhaiogeniden, z.B.
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel l werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis- sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions-
5 salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,
10 Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer A C ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in
20 bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
25 Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat,
30 Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang
35 ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
10 Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in A g allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g,
20 vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
25 Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestir imte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Q Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über
35 einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche
Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der
Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff (en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in- Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-FIüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,
Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder
Trockenverpressungssch ritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer
Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktioneile Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
5 Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit
10 löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Poly- hydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen.
Λ C Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere
20 von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen 25 Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
30 An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
35 Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis 5 formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in 10 einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische A C Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
20 An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen 5 wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
3Q Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
35 Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können. An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem
Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro
Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von
Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der Formel I und Arzneimitteln der Tabelle I kann auch mit Verbindungen der Formel VI kombiniert werden.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin Busulfan Procarbazin Ifosfamid Altretamin Melphalan Estramustinphosphat Hexamethylmelamin Mechlorethamin Thiotepa Streptozocin Chlorambucil Temozolomid Dacarbazin Semustin Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED) Spiroplatin Lobaplatin (Aetema) Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Tetraplatin Matthey) Ormiplatin BBR-3464 (Hoffmann-La Iproplatin Röche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex Gemcitabin Trimetrexate Capecitabin Deoxycoformycin 5-Fluoruracil Fludarabin Floxuridin Pentostatin 2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed 6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff 6-Thioguanin Decitabin (SuperGen) Cytarabin Clofarabin (Bioenvision) 2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharrna) Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Idatrexate Röche) Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi) Etoposid Quinamed (ChemGenex) Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau) Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour- Irinotecan (CPT-11) Ipsen) 7-EthyH O- TAS-103 (Taiho) hyd roxycam ptothecin Elsamitrucin (Spectrum) Topotecan J-107088 (Merck & Co) Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik) (TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun Pixantron (Novuspharrna) Dang) Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko) (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol Deoxyrubicin Oxantrazol Valrubicin Losoxantron Daunorubicin Bleomycinsulfat (Daunomycin) (Blenoxan) Epirubicin Bleomycinsäure Therarubicin Bleomycin A Idarubicin Bleomycin B Rubidazon Mitomycin C Plicamycinp MEN-10755 (Menarini) Porfiromycin GPX-100 (Gem Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) M l Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicin E7010 (Abbott) Vinblastin PG-TXL (Cell Vincristin Therapeutics) Vinorelbin IDN 5109 (Bayer) Vindesin A 105972 (Abbott) Dolastatin lO (NCI) A 204197 (Abbott) Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica) Lambert) ER-86526 (Eisai) Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS) RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) Cryptophycin 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena) Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma) Hormone) Azaepothilon B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Dolastatin-10 (NrH) Taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestan
Thymidylatsyntha Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) se-lnhibitoren ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
DNA- Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Antagonisten Glufosfamid (Baxter International) International) Apaziquon (Spectrum Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06-Benzylguanin Thymectacin (NewBiotics) (Paligent) Edotreotid (Novartis)
Famesyltransfera Arglabin (NuOncology Tipifarnib (Johnson & se-lnhibitoren Labs) . Johnson) lonafamib (Schering- Perillylalkohol (DOR Plough) BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyltransf Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat erase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Moiecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health) Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson) LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatore Interferon Dexosom-Therapie n Oncophage (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer Adenokarzinom-Impfstoff Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) Sy nch rovax- 1 mpf Stoffe MGV (Progenics) (CTL Immuno) I3-Alethin (Dovetail) Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen) Immuno) p21-RAS-lmpfstoff (GemVax)
Hormonelle und Ostrogene Prednison antihormonelle konjugierte Ostrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon Chlortrianisen Aminoglutethimid Idenestrol Leuprolid Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin Medroxyprogesteron Bicalutamid Testosteron Flutamid Testosteronpropionat Octreotid Fluoxymesteron Nilutamid Methyltestosteron Mitotan Diethylstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Methoxyöstradiol Tamoxifen (EntreMed) Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly) Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda) (Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) Phenoxodiol O Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech) Squalamin (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst) Synthelabo) Ranpimase Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans, AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA- Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong- CV-247 (COX-2-lnhibitor, A) Ivy Medical) Tirapazamin P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI Phytopharm) International) CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel, Nordic) Zambon) GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF- Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore) GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB- G17DT-lmmunogen Inhibitor, Active Biotech) (Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocaicitol (Vitamin-D- Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo) Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA- Pi-88 (Heparanase- Antagonist, Inhibitor, Progen) TransMolecular) Tesmilifen (Histamin- Eflomithin (ODC-Inhibitor, Antagonist, YM ILEX Oncology) BioSciences) Minodronsäure Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor, Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi) Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans, Inhibitor, Ribapharm) Eisai) Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor, Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar) SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
10 Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech) Synthelabo) Gemtuzumab (CD33- CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst) Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese- Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker, Cell Pathways) Pharmagenesis) CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
15 Cell Pathways) Oralspülung, Endo) AG-2037 (GART-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin- Pfizer) Prodrug, Wellstat) WX-UK1 SN-4071 (Sarkom-Mittel, (Plasminogenaktivator- Signature BioScience) Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
20 PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS ProMetic LifeSciences) Biomedix) Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose- Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon) SRL-172 (T-Zell- Doranidazol (Apoptose- Stimulans, SR Pharma) Förderer, Pola) TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
25 Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo) Telik) trans-Retinsäure PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH) Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer, Therapeutics) MAXIA) Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
30 Novartis) Förderer, ILEX Oncology) Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose- Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche) CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose- Förderer, Everlife) Förderer, La Röche) SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose- Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
35 Ceflatonin (Apoptose- Förderer, ChemGenex) Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin Busulfan Procarbazin Ifosfamid Altretamin Melphalan Estramustinphosphat Hexamethylmelamin Mechlorethamin Thiotepa Streptozocin Chlorambucil Temozolomid Dacarbazin Semustin Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED) Spiroplatin Lobaplatin (Aeterna) Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Tetraplatin Matthey) Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La Iproplatin Röche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) ,
Antimetabolite Azacytidin Tomudex Gemcitabin Trimetrexate Capecitabin Deoxycoformycin 5-Fluoruracil Fludarabin Floxuridin Pentostatin 2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed 6-Mercaptopurin Hydroxyhamstoff 6-Thioguanin Decitabin (SuperGen) Cytarabin Clofarabin (Bioenvision) 2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma) Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Idatrexate Röche) Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi) Etoposid Quinamed (ChemGenex) Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau) Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour- lrinotecan (CPT-11) Ipsen) 7-EthyMO- TAS-103 (Taiho) hydroxycamptothecin Elsamitrucin (Spectrum) Topotecan J-107088 (Merck & Co) Dexrazoxanet BNP-1350 (BioNumerik) (TopoTarget) CKD-602 (Chong Kun Pixantron (Novuspharrna) Dang) Rebeccamycin-Analogon KW-2170 (Kyowa Hakko) (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna)
Antitumor- Dactinomycin (Actinomycin Amonafid
Antibiotika D) Azonafid Doxorubicin (Adriamycin) Anthrapyrazol Deoxyrubicin Oxantrazol Valrubicin Losoxantron Daunorubicin Bleomycinsulfat (Daunomycin) (Blenoxan) Epirubicin Bleomycinsäure Therarubicin Bleomycin A Idarubicin Bleomycin B Rubidazon Mitomycin C Plicamycinp MEN-10755 (Menarini) Porfiromycin GPX-100 (Gem Cyanomorpholinodoxorubi Pharmaceuticals) r U*ιlri 1ι Mitoxantron (Novantron)
Antimitotische Paclitaxel SB 408075
Mittel Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicin E7010 (Abbott) Vinblastin PG-TXL (Cell Vincristin Therapeutics) Vinorelbin IDN 5109 (Bayer) Vindesin A 105972 (Abbott) Dolastatin lO (NCI) A 204197 (Abbott) Rhizoxin (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulin (Warner- D 24851 (ASTA Medica) Lambert) ER-86526 (Eisai) Cemadotin (BASF) Combretastatin A4 (BMS) RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrin-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epothilon B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) Cryptophycin 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena) Vinflunin (Fabre) AVLB (Prescient Auristatin PE (Teikoku NeuroPharma) Hormone) Azaepothilon B (BMS)
Figure imgf000059_0001
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosidred Marimastat (British Tezacitabin (Aventis) uktase- Biotech) Didox (Molecules for
Inhibitoren Galliummaltolat (Titan) Health) Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antago Therapeutics) nisten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurerezepto Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) r-Agonisten Johnson) LGD-1550 (Ligand)
Immunmodulatore Interferon Dexosom-Therapie n Oncophage (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer Adenokarzinom-Impfstoff Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) Synchrovax-Impfstoffe MGV (Progenics) (CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail) Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen) Immuno) p21-RAS-lmpfstoff (GemVax)
Hormonelle und Ostrogene Prednison antihormonelle konjugierte Ostrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon Chlortrianisen Aminoglutethimid Idenestrol Leuprolid Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin Medroxyprogesteron Bicalutamid Testosteron Flutamid Testosteronpropionat Octreotid Fluoxymesteron Nilutamid Methyltestosteron Mitotan Diethylstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Methoxyöstradiol Tamoxifen (EntreMed) Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly) Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda) (Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) Phenoxodiol O Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech) Squalamin (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-Inhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst) Synthelabo) Ranpirnase (Ribonuclease- Tocladesin (cyclisches- Stimulans, Alfacell) AMP-Agonist, Ribapharm) Galarubicin (RNA- Alvocidib (CDK-Inhibitor, Synthese-Inhibitor, Dong-A) Aventis) Tirapazamin CV-247 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI Ivy Medical) International) P54 (COX-2-lnhibitor, N-Acetylcystein Phytopharm) (Reduktionsmittel, Zambon) CapCell™ (CYP450- R-Flurbiprofen (NF- Stimulans, Bavarian kappaB-lnhibitor, Encore) Nordic) 3CPA (NF-kappaB- GCS-IOO (gal3- Inhibitor, Active Biotech) Antagonist, Seocaicitol (Vitamin-D- GlycoGenesys) Rezeptor-Agonist, Leo) G17DT-lmmunogen 131-I-TM-601 (DNA- (Gastrin-Inhibitor, Aphton) Antagonist, Efaproxiral (Oxygenator, TransMolecular) Allos Therapeutics) Eflornithin (ODC-Inhibitor, PI-88 (Heparanase- ILEX Oncology)
10 Inhibitor, Progen) Minodronsäure Tesmilifen (Histamin- (Osteoclasten-lnhibitor, Antagonist, YM Yamanouchi) BioSciences) Indisulam (p53-Stimulans, Histamin (Histamin-H2- Eisai) Rezeptor- Agonist, Aplidin (PPT-Inhibitor, Maxim) PharmaMar)
15 Tiazofurin (IMPDH- Rituximab (CD20- Inhibitor, Ribapharm) Antikörper, Genentech) Cilengitid (Integrin- Gemtuzumab (CD33- Antagonist, Merck KGaA) Antikörper, Wyeth Ayerst) SR-31747 (IL-1- PG2 (Hämatopoese- Antagonist, Sanofi- Verstärker,
20 Synthelabo) Pharmagenesis) CCI-779 (mTOR-Kinase- Immunol™ (Triclosan- Inhibitor, Wyeth) Oralspülung, Endo) Exisulind (PDE-V- Triacetyluridin (Uridin- Inhibitor, Cell Pathways) Prodrug, Wellstat) CP-461 (PDE-V-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel, Cell Pathways) Signature BioScience)
25 AG-2037 (GART-Inhibitor, TransMID-107™ Pfizer) (Immunotoxin, KS WX-UK1 Biomedix) (Plasminogenaktivator- PCK-3145 (Apoptose- Inhibitor, Wilex) Förderer, Procyon) PBI-1402 (PMN- Doranidazol (Apoptose-
30 Stimulans, ProMetic Förderer, Pola) LifeSciences) CHS-828 (cytotoxisches Bortezomib (Proteasom- Mittel, Leo) Inhibitor, Millennium) trans-Retinsäure SRL-172 (T-Zell- (Differentiator, NIH) Stimulans, SR Pharma) MX6 (Apoptose-Förderer, TLK-286 (Glutathion-S- MAXIA)
35 Transferase-Inhibitor, Apomin (Apoptose- Telik) Förderer, ILEX Oncology) PT-100 Urocidin (Apoptose- (Wachstumsfaktor- Förderer, Bioniche) Agonist, Point Ro-31-7453 (Apoptose- Therapeutics) Förderer, La Röche) Midostaurin (PKC- Brostallicin (Apoptose- Inhibitor, Novartis) Förderer, Pharmacia) Bryostatin-1 (PKC- Stimulans, GPC Biotech) CDA-II (Apoptose- Förderer, Everlife) SDX-101 (Apoptose- Förderer, Salmedix) Ceflatonin (Apoptose- Förderer, ChemGenex)
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186). „Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und 5 zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
10 „Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure,
A C 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumomekrose-
20 faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer. Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,
25 Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-
30 methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis- [diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid,
35 Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin , Docetaxol,
Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-
(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-0-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-
(δH)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4,:b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10!13(9H,15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331, N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazoi-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N- methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4- carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-
Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-hepto- pyranosyljadenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5- thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 ,11 -diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmem" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten .virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen.
Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge. Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung a) einer oder mehrerer der Verbindung der Formel I:
Figure imgf000067_0001
b) und mindestens einer Verbindung der Formel VI:
Figure imgf000067_0002
worin Y' und Z' jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R7 und R9 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Halogen, OCI-10-Alkyl, OCF3, N02 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:
Figure imgf000068_0001
ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum des Neoplasmas zu hemmen.
Andere geeignete Pentamidin-Analoga umfassen Stilbamidin (G-1) und Hydroxystilbamidin (G-2) und ihre Indolanaloga (z.B. G-3):
Figure imgf000068_0002
(G-1)
Figure imgf000069_0001
(G-2)
Figure imgf000069_0002
(G-3)
Jede Amidineinheit kann unabhängig voneinander durch eine der weiteren gesamten Einheiten ersetzt werden. Wie im Fall der Benzimidazole und Pentamidine, eignen sich auch Salze von Stilbamidin, Hydroxystilbamidin und ihren Indolderivaten in dem erfindungsgemäßen Verfahren. Bevorzugte Salze umfassen zum Beispiel Dihydrochlorid- und Methansulfonatsalze.
Noch andere Analoga sind diejenigen, die unter eine Formel fallen, die in einem der U.S.-Patente Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der U.S.Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 bereitgestellt werden, die jeweils in ihrer Gesamtheit durch Bezugname aufgenommen sind. Beispielhafte Analoga umfassen 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,3-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2,-methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)-phenoxy)- propan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butan, 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)butan, 1 ,3-Bis-(4'-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'- methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 2,5-Bis-[4- amidinophenyljfuran, 2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxim, 2,5-Bis-
[4-amidinophenyl]furan-bis-0-methylamidoxim, 2,5-Bis-[4- amidinophenyljfuran-bis-O-ethylamidoxim, 2,8-Diamidinodibenzothiophen,
2,8-Bis-(N-isopropylamidino)carbazol, 2,8-Bis-(N-hydroxyamidino)carbazol, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)dibenzothiophen, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)-5,5- dioxodibenzothiophen, 3,7-Diamidinodibenzothiophen, 3,7-Bis-(N- isopropylamidino)dibenzothiophen, 3,7-Bis-(N-hydroxyamidino)-dibenzo- thiophen, 3,7-Diaminodibenzothiophen, 3,7-Dibromdibenzothiophen, 3,7- Dicyanodibenzothiophen, 2,8-Diamidinodibenzofuran, 2,8-Di-(2- imidazolinyl)dibenzofuran, 2,8-Di-(N-isopropylamidino)dibenzofuran, 2,8-Di- (N-hydroxylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(2-imidazolinyI)dibenzofuran, 3,7- Di-(isopropylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(A- hydroxylamidino)dibenzofuran, 2,8-Dicyanodibenzofuran, 4,4'-Dibrom-2,2'- dinitrobiphenyl, 2-Methoxy-2'-nitro-4,4,-dibrombiphenyl, 2-Methoxy-2'- amino-4,4'-dibrombiphenyl, 3,7-Dibromdibenzofuran, 3,7-Dicyano- dibenzofuran, 2,5-Bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 2,5-Bis-[5-(2- imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2- benzimidazolyljpyridin, 1-Methyl-2,5-bis-(5-amidino-2-benzimidazolyl)pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis- [5-(1 ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6-Bis-(5- amidino-2-benzimidazoyl)pyridin, 2,6-Bis-[5-(1 ,4,5,6-tetrahydro-2- pyrimidinyl)-2-benzimidazolyl]pyridin, 2,5-Bis-(5-amidino-2- benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]furan, 2,5-Bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-(4- guanylphenyl)furan, 2,5-Bis(4-guanylphenyl)-3,4-dimethylfuran, 2,5-Di-p-[2- (3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-imidazolinyl)phenyl]- furan, 2,5-[Bis-{4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-p-(tolyloxy)furan, 2,5- [Bis-{4-(2-imidazolinyl)}-phenyl]-3-p-(tolyloxy)furan, 2,5-Bis-{4-[5-(N-2- aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(3a,4,5,6,7,7a- hexahydro-1H-benzimidazol-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(4,5,6,7- tetrahydro-1 H-1 ,3-diazepin-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-(4-N,N- dimethylcarboxhydrazidphenyl)furan, 2,5-Bis-{4-[2-(N-2- hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(N-isopropyl- amidino)phenyl]furan, 2,5-Bis-{4-[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}- furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-aminopropyl)amidino]phenyl}furan, 2,5-Bis-[2- 5 (imidzaolinyl)phenyl]-3,4-bis-(methoxymethyl)furan, 2,5-Bis-[4-N-(dimethyl- aminoethyl)guanyl]-phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[(N-2-hydroxyethyl)guanyl]- phenyljfuran, 2,5-Bis-[4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N,N- diethylaminopropyl)-guanyl]phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]-
10 phenyl}furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(2- imidazolinyl)phenyl]-3-methoxyfuran, 2,5-Bis-[4-(N- isopropylamidino)phenyl]-3-methylfuran, Bis-[5-amidino-2- benzimidazolyljmethan, Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-
A 5 Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,2-Bis-[5-(2-ιmidazolyl)-2- benzimidazolyljethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis- [5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-amidino-2-benzimida- zolyljpropan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1 ,8-Bis-[5- amidino-2-benzimidazolyl]octan, trans-1 ,2-Bis-[5-amidino-2-
20 benzimidazolyljethen, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- imidazolyl)-2-benzimidazolyi]-1-methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-
25 methyl-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2- buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 ,3-butadien, 1 ,4-Bis-[5- (2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-methyl-1 ,3-butadien, Bis-[5-(2-pyrimidyl)- 2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]ethan,
3Q 1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyljpropan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]butan, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1- methylbutan, 1,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 ,4-
35 Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2-buten, ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-1 ,3-butadien und 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazoiyl]~ 2-methyl-1 ,3-butadien, 2,4-Bis-(4-guanylphenyl)pyrimidin, 2,4-Bis-(4- imidazolin-2-yl)pyrimidin, 2,4-Bis-[(tetrahydropyrimidinyl-2- yl)phenyl]pyrimidin, 2-(4-[N-i-Propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i- 5 propylguanyl]phenyl)pyrimidin, 4-(N-Cyclopentylamidino)-1 ,2- phenylendiamin, 2,5-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-{5- (2-imidazolino)}benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyljfuran, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-benzimida-
10 zoyljfuran, 2,5-Bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyljpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)- benzimidazoyljpyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol,
A 5 2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-1 -methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyl]thiophen, 2,6-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyridin, 2,6-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]- pyridin, 4,4'-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-1,2-diphenylethan,
20 4,4'-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2,5-diphenylfuran, 2,5- Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,7-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyl]fluor, 2,5-Bis-[4-(3-(N-morpholinopropyl)-
25 carbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-N,N- dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N- dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N-methyl-3-N- phenylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N8,N11-
3Q trimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[3- amidinophenyljfuran, 2,5-Bis-[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-[(N-(2-dimethylaminoethyl)amidino]phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(N- 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-
35 benzyloxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis[4-(N-phenoxycarbonyl)- amidinophenyljfuran, 2,5-Bis-[4-(N-(4-fluor)-phenoxycarbonyl)amidino- phenyljfuran, 2,5-Bis-[4-(N-(4- methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(1- acetoxyethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan und 2,5-Bis-[4-(N-(3- fluor)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan. Verfahren zur Herstellung einer der vorstehenden Verbindungen sind in den U.S.-Patenten Nr.
5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980,
6,172,104 und 6,326,395 oder der US-Patentanmeldung mit der
Veröffentlich ungsnr. US 2002/0019437 A1 beschrieben.
Pentamidin-Metabolite eignen sich ebenfalls in der erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombination. Pentamidin wird im Körper schnell zu mindestens sieben primären Metaboliten metabolisiert. Einige dieser Metabolite haben eine oder mehrere Wirkungen mit Pentamidin gemeinsam. Einige Pentamidin-Metabolite können antiproliferative Wirkung zeigen, wenn sie mit einem Benzimidazol oder einem Analogon davon kombiniert werden.
Sieben Pentamidin-Analoga sind nachstehend gezeigt.
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Verbindungen der Formel I und Formel VI und einer Metaboliten eignen sich zur Behandlung von
Neoplasmen. Eine Kombinationstherapie kann allein oder in Verbindung mit einer anderen Therapie (z.B. Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, biologische Therapie) durchgeführt werden. Zusätzlich kann eine Person, deren Risiko, ein Neoplasma zu entwickeln, größer ist, (z.B. jemand, der genetisch prädisponiert ist, oder jemand, der zuvor ein Neoplasma hatte) eine prophylaktische Behandlung erhalten, um die Neoplasmabildung zu hemmen oder zu verzögern.
Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung jeder Verbindung der Kombination kann unabhängig gesteuert werden. Zum Beispiel kann eine
Verbindung dreimal täglich oral verabreicht werden, während die zweite
Verbindung einmal pro Tag intramuskulär verabreicht werden kann. Die
Verbindungen können auch zusammen formuliert werden, so dass eine
Verabreichung beiden Verbindungen zuführt.
Die erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombinationen können auch als Komponenten eines pharmazeutischen Pakets bereitgestellt werden. Die zwei Arzneimittel können zusammen oder getrennt und in einzelnen Dosierungsmengen formuliert werden.
Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), und (VI) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1 bereitgestellten.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Electronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+
Die im Folgenden eingesetzten Mandelsäurederivate sind nach in der Literatur beschriebenen Synthesen z.B. aus aromatischen Aldehyden zugänglich.
Beispiel 1
a) Synthese von Chlorphenylessigsäure-methylester 1.
Figure imgf000076_0001
Zur Synthese von Chlorphenylessigsäure-methyleste werden 10,0 g (60 mmol) Mandelsäuremethylester in 10 mL Dichlomethan gelöst und nach Zusatz von 4,79 mL (66 mmol, 1.1 equiv.) Thionylchlorid auf 60°C erwärmt. Es wird 18 Stunden gerührt, die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit weiteren 20 mL Dichlormethan versetzt und je zweimal mit 30 mL Wasser und gesättigter NaHC03-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Reaktionsprodukt nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten.
b) Synthese von Phenyl-p-tolylsulfanylessigsäure-methylester 2
Figure imgf000077_0001
Zur Synthese von Phenyl-p-tolylsulfanylessigsäure-methyleste werden 2,0 g (7.9 mmol) 1 in 10 mL Dichlormethan gelöst, mit je 1 equiv. 4- Methylthiophenol (7.9 mmol, 0.98 g) und Natriumhydroxid (7.9 mmol, 0.32 g) versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel nach Filtration abdestilliert. Wodurch das Produkt 2 erhalten wurde.
c) Synthese von Phenyl-p-tolylsulfanylessigsäure 3
Figure imgf000077_0002
Zur Synthese von Phenyl-p-tolylsulfanylessigsäure werden 2,2 g (6.4 mmol) 2 in 8 mL Methanol gelöst und mit einer Lösung von 1.32g (9.57 mmol, 1.5 equiv.) Kaliumcarbonat in 1.5 mL Wasser versetzt. Es wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und einmal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird unter Kühlung mit 18 mL 1N HCI versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt 3 erhalten.
d) Synthese von Phenyl-p-tolylsulfanylessigsäurechlorid 4
Figure imgf000078_0001
Zur Synthese von Phenyl-p-tolylsulfanylessigsäurechlorid werden 1 ,7 g (5.5 mmol) 3 in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 1.4 mL (3.5 equiv.) Thionylchlorid versetzt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und da Lösungsmittel nach Filtration abdestilliert wodurch das Produkt 4 erhalten wurde.
e) Synthese von 5-Methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-benzothiophen-3-on 5
Figure imgf000078_0002
Zur Synthese von 5-Methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-benzothiophen-3-on werden zu 0,33g (2.44 mmol, 1.3 equiv.) AlCI3 in 2 mL Dichlormethan, vorgekühlt auf -65°C, 0.8 g (1.88 mmol) 4 in 8 mL Dichlormethan langsam zugetropft. Nach 15 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt und 2 mal gegen 1N Natronlauge extrahiert. Der pH-Wert wird mit 50%iger Essigsäure auf 6 eingestellt und das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert.
f) Synthese von 2,5-Dimethyl-2-phenyl-2,3-dihydrobenzothiophen-3-on _6
Figure imgf000079_0001
Zur Synthese von 2,5-Dimethyl-2-phenyl-2,3-dihydrobenzothiophen-3-on werden 23.8 mg Natriumhydrid (0,59 mmol, 60% in Paraffinöl) in 10 mL Toluol suspendiert. Unter Rühren werden 122 μl (1.27 mmol; 3 equiv.) tert- Butanol zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 200 mg (0,42 mmol) 5 zugegeben und eine halbe Stunde auf 60 °C erhitzt und nach Abkühlen auf 40°C mit 90,3 mg (0,63 mmol, 1.5 equiv.) lodmethan versetzt. Es wird 3 Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Eiswasser versetzt und nach Abtrennen der organischen Phase mit Toluol nachextrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird abfiltriert. Das Produkt 6 wird nach Filtration über Kieselgel und Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten.
g) Synthese von 2,5-Dimethyl-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-2-phenyl-2,3- dihydro-benzothiophen-3-ol 7
Figure imgf000079_0002
Zur Synthese von 2,5-Dimethyl-3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-2-phenyl-2,3- dihydro-benzothiophen-3-o werden 0,42 g Magnesium-Späne in 5 mL getrocknetem THF vorgelegt und die Grignard Reaktion durch Zusatz von lod und Ethylbromid gestartet. Unter Rühren werden 2.3 g (17.2 mmol, 1.5 equiv.) N-Methyl-4-chlorpiperidin (erhalten aus N-Methylpiperidinol durch Umsetzen mit Thionylchlorid) gelöst in 5 mL THF zugesetzt und eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf 10 °C werden 2.66 g (11.0 mmol) 6 gelöst in 10 mL THF zugetropft und über Nacht gerührt. Nach Zusatz von 2 mL Wasser wird der Niederschlag abfiltriert, die flüssige Phase eingeengt und mit 1 N HCI versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit NaOH-Lösung auf pH 12 eingestellt und das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert.
h) Synthese von 4-(2,5-Dimethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-benzothiophen-3- ylidene)-1-methyl-piperidin 8
Figure imgf000080_0001
Zur Synthese von 4-(2,5-Dimethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-benzothiophen-3- ylidene)-1-methyl-piperidin werden 1,9 g (5.4 mmol) 7 in 20 mL HCI gesättigtem Isopropanol 3 Stunden bei 60 °C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird eingeengt und der kristalline Rückstand mit Diethylether verrührt. Das kristalline Produkt 8 wird getrocknet.
Analog werden unter Verwendung oder entsprechenden Vorstufen die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten:
Beispiel 2-41
Figure imgf000081_0001
Nr. R' R^ R R4 2. Methyl Methyl H 0 3. Methyl Phenyl H 0 4. Methyl Methyl Methyl 0 5. Methyl Phenyl Methyl 0 6. Methyl Methyl H
7. Methyl Phenyl H
8. Methyl Methyl Methyl
9. Methyl Phenyl Methyl
Figure imgf000081_0002
10. Phenyl Methyl H 0 11. Phenyl Phenyl H 0 12. Phenyl Methyl Methyl 0 13. Phenyl Phenyl Methyl 0 14. Phenyl Methyl H
15. Phenyl Phenyl H
Figure imgf000081_0003
16. Phenyl Methyl Methyl
17. Phenyl Phenyl Methyl
Figure imgf000082_0001
18. OH Methyl H O
19. OH Phenyl H O
20. OH Methyl Methyl O
2211.. OOHH Phenyl Methyl O
22. OH Methyl H
23. OH Phenyl H
24. OH Methyl Methyl
25 OH Phenyl Methyl
Figure imgf000082_0002
No. R1 R^ RJ R"
26. NH2 Methyl H 0
27. NH2 Phenyl H 0
28. NH2 Methyl Methyl 0
29. NH2 Phenyl Methyl 0
30. NH2 Methyl H
31. NH2 Phenyl H
32. NH2 Methyl Methyl
33. NH2 Phenyl Methyl
Figure imgf000083_0001
34. CN Methyl H O
3355.. CCNN Phenyl H O
36. CN Methyl Methyl 0
37. CN Phenyl Methyl O
38. CN Methyl H
39. CN Phenyl H
40. CN Methyl Methyl
41. CN Phenyl Methyl
Figure imgf000083_0002
Beispiel 42-81
Figure imgf000084_0001
Nr. R1 R< RJ R< 42. Methyl Methyl H 0 43. Methyl Phenyl H 0 44. Methyl Methyl Methyl 0 45. Methyl Phenyl Methyl 0 46. Methyl Methyl H
47. Methyl Phenyl H
48. Methyl Methyl Methyl
49. Methyl Phenyl Methyl
Figure imgf000084_0002
50. Phenyl Methyl H 0 51. Phenyl Phenyl H 0 52. Phenyl Methyl Methyl 0 53. Phenyl Phenyl Methyl 0 54. Phenyl Methyl H
55. Phenyl Phenyl H
Figure imgf000084_0003
Nr. R1 R^ R R
56. Phenyl Methyl Methyl
57. Phenyl Phenyl Methyl
Figure imgf000085_0001
58. OH Methyl H O 59. OH Phenyl H O 60. OH Methyl Methyl O 61. OH Phenyl Methyl O 62. OH Methyl H
63. OH Phenyl H
64. OH Methyl Methyl
65. OH Phenyl Methyl
Figure imgf000085_0002
No. R1 R2 R3 R4
66. NH2 Methyl H 0
67. NH2 Phenyl H 0
68. NH2 Methyl Methyl 0
69. NH2 Phenyl Methyl 0
70. NH2 Methyl H
71. NH2 Phenyl H
72. NH2 Methyl Methyl
73. NH2 Phenyl Methyl
Figure imgf000086_0001
74. CN Methyl H 0
75. CN Phenyl H 0
76. CN Methyl Methyl 0
77. CN Phenyl Methyl 0
78. CN Methyl H
79. CN Phenyl H
80. CN Methyl Methyl
81. CN Phenyl Methyl
Figure imgf000086_0002
Beispiel 82-121
Figure imgf000087_0001
Nr. R1 R^ Rά R* 82. Methyl Methyl H 0 83. Methyl Phenyl H 0 84. Methyl Methyl Methyl 0 85. Methyl Phenyl Methyl 0 86. Methyl Methyl H
87. Methyl Phenyl H
88. Methyl Methyl Methyl
89. Methyl Phenyl Methyl
Figure imgf000087_0002
90. Phenyl Methyl H O 91. Phenyl Phenyl H O 92. Phenyl Methyl Methyl O 93. Phenyl Phenyl Methyl 0 94. Phenyl Methyl H
95, Phenyl Phenyl H
Figure imgf000087_0003
Nr. R1 R^ RJ R"
96. Phenyl Methyl Methyl
97. Phenyl Phenyl Methyl
Figure imgf000088_0001
98. OH Methyl H 0
99. OH Phenyl H 0
100. OH Methyl Methyl 0
101. OH Phenyl Methyl 0
102. OH Methyl H
103. OH Phenyl H
104. OH Methyl Methyl
105. OH Phenyl Methyl
Figure imgf000088_0002
Nr. R1 R2 R3 R4
106. NH2 Methyl H 0
107. NH2 Phenyl H 0
108. NH2 Methyl Methyl 0
109. NH2 Phenyl Methyl 0
110. NH2 Methyl H
111. NH2 Phenyl H
112. NH2 Methyl Methyl
113. NH2 Phenyl Methyl
Figure imgf000089_0001
114. CN Methyl H 0
115. CN Phenyl H 0
116. CN Methyl Methyl 0
117. CN Phenyl Methyl 0
118. CN Methyl H
119. CN Phenyl H
120. CN Methyl Methyl
121. CN Phenyl Methyl
Figure imgf000089_0002
Beispiel 122 ■ 161
Figure imgf000090_0001
Nr. R1 R2 R3 R4 122. Methyl Methyl H 0 123. Methyl Phenyl H 0 124. Methyl Methyl Methyl 0 125. Methyl Phenyl Methyl 0 126. Methyl Methyl H
127. Methyl Phenyl H
128. Methyl Methyl Methyl
129. Methyl Phenyl Methyl
Figure imgf000090_0002
130. Phenyl Methyl H O 131. Phenyl Phenyl H O 132. Phenyl Methyl Methyl O 133. Phenyl Phenyl Methyl O 134. Phenyl Methyl H
135. Phenyl Phenyl H
Figure imgf000090_0003
Nr. R1 R2 R3 R4
136. Phenyl Methyl Methyl
137. Phenyl Phenyl Methyl
Figure imgf000091_0001
138. OH Methyl H 0
139. OH Phenyl H 0
140. OH Methyl Methyl 0
141. OH Phenyl Methyl 0
142. OH Methyl H
143. OH Phenyl H
144. OH Methyl Methyl
145. OH Phenyl Methyl
Figure imgf000091_0002
No. R1 R2 R3 R4
146. NH2 Methyl H 0
147. NH2 Phenyl H 0
148. NH2 Methyl Methyl 0
149. NH2 Phenyl Methyl 0
150. NH2 Methyl H
151. NH2 Phenyl H
Figure imgf000092_0001
152. NH2 Methyl Methyl "Λ NH • _J
153. NH2 Phenyl Methyl
Figure imgf000092_0002
154. CN Methyl H 0
155. CN Phenyl H 0
156. CN Methyl Methyl 0
157. CN Phenyl Methyl 0
158. CN Methyl H
159. CN Phenyl H
160. CN Methyl Methyl
161. CN Phenyl Methyl
Figure imgf000092_0003
Beispiel 162-254
Figure imgf000093_0001
Nr. R1 R^ RJ R4 162. Methyl Methyl H 0 163. Methyl Phenyl H 0 164. Methyl Methyl Methyl 0 165. Methyl Phenyl Methyl 0 166. Methyl Methyl H
167. Methyl Phenyl H
168. Methyl Methyl Methyl
169. Methyl Phenyl Methyl
Figure imgf000093_0002
170. Phenyl Methyl H O 171. Phenyl Phenyl H 0 172. Phenyl Methyl Methyl O 173. Phenyl Phenyl Methyl O 174. Phenyl Methyl H
Figure imgf000093_0003
175. Phenyl Phenyl H
Figure imgf000094_0001
Nr. R1 R' R- R4
176. Phenyl Methyl Methyl
177. Phenyl Phenyl Methyl
Figure imgf000094_0002
178. OH Methyl H 0
179. OH Phenyl H o
180. OH Methyl Methyl o
181. OH Phenyl Methyl 0
182. OH Methyl H
183. OH Phenyl H
184. OH Methyl Methyl
185. OH Phenyl Methyl
Figure imgf000094_0003
No. R1 R2 R3 R4
186. NH2 Methyl H 0
187. NH2 Phenyl H 0
188. NH2 Methyl Methyl O
189. NH2 Phenyl Methyl 0
190. NH2 Methyl H
191. NH2 Phenyl H
192. NH2 Methyl Methyl
193. NH2 Phenyl Methyl
Figure imgf000095_0001
194. CN Methyl H 0 119955.. CCNN Phenyl H 0
196. CN Methyl Methyl 0
197. CN Phenyl Methyl 0
198. CN Methyl H
199. CN Phenyl H
200. CN Methyl Methyl
201. CN Phenyl Methyl
Figure imgf000095_0002
202.
Figure imgf000096_0001
203
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0003
206.
Figure imgf000097_0001
208.
Figure imgf000097_0002
211.
Figure imgf000098_0001
212.
Figure imgf000098_0002
213.
Figure imgf000098_0003
214.
Figure imgf000098_0004
215.
Figure imgf000099_0001
216.
Figure imgf000099_0002
217.
Figure imgf000099_0003
218.
Figure imgf000099_0004
219.
Figure imgf000100_0001
220.
Figure imgf000100_0002
221.
Figure imgf000100_0003
CIH 222.
Figure imgf000100_0004
223.
Figure imgf000101_0001
224.
Figure imgf000101_0002
225.
Figure imgf000101_0003
226.
Figure imgf000101_0004
227.
Figure imgf000102_0001
228.
Figure imgf000102_0002
229.
Figure imgf000102_0003
230.
Figure imgf000102_0004
231.
Figure imgf000103_0001
232.
Figure imgf000103_0002
233
Figure imgf000103_0003
234.
Figure imgf000103_0004
235.
Figure imgf000104_0001
236.
Figure imgf000104_0002
237.
Figure imgf000104_0003
238.
Figure imgf000104_0004
239.
Figure imgf000105_0001
240.
Figure imgf000105_0002
241.
Figure imgf000105_0003
242.
Figure imgf000105_0004
Figure imgf000105_0005
244.
Figure imgf000106_0001
245.
Figure imgf000106_0002
246.
Figure imgf000106_0003
Figure imgf000106_0004
249.
Figure imgf000107_0001
251.
Figure imgf000107_0002
252.
Figure imgf000107_0003
253.
Figure imgf000107_0004
254.
Figure imgf000108_0001
Beispiel A: Assay I
Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann z. B. über die Eg5-ATPase Aktivität, die über eine enzymatische Regeneration des Produkts ADP zur ATP mittels Pyruvatkinase (PK) und anschließender Kopplung an eine NADH- abhängige Laktat-Dehydrogenase (LDH) Reaktion gemessen wird, erfolgen. Durch die Kopplung an die NADH-abhängige LDH kann die Reaktion über die Änderung der Extinktion bei 340 nm verfolgt werden. Die Regeneration des ATP gewhärleistet gleichzeitig, dass die Substratkonzentration konstant bleibt. Die Extinktionsänderung pro Zeiteinheit werden graphisch analysiert und eine lineare Regression im vusuell linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.
Beispiel B: Assay II
Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen der Formel VI und/oder Arzneimitteln der Tabelle I kann in Kombinations-Assays wie folgt gezeigt werden:
103 bis 104 Zellen einer definierten Zeil-Linie (HCT116, Colo 205, MDA-MB 231, etc.) werden pro Vertiefung in einer 96-well Mikrotiterplatte ausgesät und über Nacht unter Standardbedingungen kultiviert. Für die Substanzen der zu testenden Kombination wurden 10-50 mM Stocklösungen in DMSO vorbereitet. Verdünnungsreihen (i.d.R. 3-fach Verdünnungsschritte) der einzelnen Substanzen wurden in Form einer Pipettierschemas (s. Schema unten), unter Konstanthaltung einer DMSO Endkonzentration von 0,5 % (v/v) miteinander kombiniert. Die Zellen wurden am nächsten Morgen mit den Substanzgemischen versetzt und für weitere 48 Stunden unter Kulturbedingungen inkubiert. Am Ende der Kultivierung erfolgte eine Kristallviolett-Färbung der Zellen. Nach Extraktion des Kristallviolett aus den fixierten Zellen wurde die Absorption bei 550 nm spektralphotometrisch gemessen. Sie kann als quantitatives Maß für die vorhandenen adhärenten Zellen herangezogen werden.
Schema
Substanz 1 (Eα5)
Substan
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel C: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel D: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel E: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel F: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel G: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffel- stärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel H: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel I: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel J: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I:
Figure imgf000113_0001
wobei
W S, SO oder S02,
R1 H, A, Ar, Het, Phenyl, Methyl, ORb, SR5, OAr, SAr, N(Rό)2, N R5Ar, Hai, N02, CN, (CH2)mCOOR5, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(R5)2, (CH2)mCONHAr, COR5, COAr, S(0)mA, S(0)mAr, NHCOA, NHCOAr, NHS02A, NHS02Ar oder S02N(R5)2, Heteroaryl, Hai, -(CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n- SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, Cycloalkyl, -SCH3, -SCN, - CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-C02R5, -(CY2)n-CN, - (CY2)n-Hal, -(CY2)n-N(R5)2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CON(R5)2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHS02A, SF5, Si(CH3)3, CQ-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-(N-Pyrolidon), und, sofern der R1 doppelt und vicinal am aromatischen Ring auftritt, zusammen auch -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-,
R2, R3 unabhängig voneinander A, Het, H, -OH, -OA, -OAr, Ar, -O- CO-A, OS03 sRR55,, --OOSSOO22RR55,, --OOAArr22RR55,, SS0022R5, Hai, COOR5, CON(R5)2l NHS02A,COA, CHO oder S02N(R5)2, -(CH2)0-Ar, -(CH2)0- Cycloalkyl, -(CH2)0-OH, -(CH2)o-N(R5)2, N02, CN, -(CH2)0- COOR5, -(CH2)0-CON(R5)2, -(CH2)0-NHCOA, NHCON(R5)2, (CH2)0-NHS02A, -(C(R5)2)o-Ar, oder unsubstituiertes oder einfach oder mehrfach durch Aryl oder Heteroaryl, das durch Hai, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3) OCF3> OCH(CF3)2 substituiert sein kann, Hai, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCO R5, - (CY2)n-C02 R5, -(CY2)n-CN, -NCO R5, -CO R5 oder -(CY2)n- N(R5)2 substituiertes Aryl oder Heteroaryl, N[(CH2)nXCOOR5]CO(CH2)nAryl, N[(CH2)nXR5]CO(CH2)πAryl, N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nXAryl, N[(CH2)nXR5]S02(CH2)nAryl, N[(CH2)nNR5COOR5]CO(CH2)nAryl, N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nAryl, N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nNR5Aryl, N[(CH2)nN(R5)2]S02(CH2)nAryl, N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nHet, N[(CH2)nXR5]CO(CH2)nXHet, N[(CH2)nXR5]S02(CH2)nHet, N[(CH2)πNR5COOR5]CO(CH2)nHet, N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nHet oder N[(CH2)nN(R5)2]CO(CH2)nNR5Het,
R4 O, =CH-(CH2)nN(R5)2, oder cyclo[C(CH2)k (NY1)-(CH2)P-] , cyclo[C(CH2)k (CHY1)-(CH2)P-] oderE oder Z - =CH(CH2)nX(CH2)ιQ(CH2)sT
R5 H oder A, bei geminalen Resten R5 zusammen auch -(CH2)5-, -(CH2)4- oder -(CH2)π-Q-(CH2)n,
Y H, A, Hai
Y1 R2, R5, Ar, -(C(R5)2)0-Ar oder -(C(R5)2)0-Het, X(CH2)ιQ(CH2)sT, XCH2T oder T,
X NR5, CH2, CO oder S02 oder eine Einfachbindung Q CH2, NR5, O, S, CO, S02, C(R5)2 oder eine Einfachbindung, CH(CH2)nNR5COOR5, CHNR5COOR5, NCO, CH(CH2)nCOOR5, NCOOR5, CHX(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nN(R5)2, CHX(CH2)nN(R5)2, C(OH)R5, CHNCOR5, CH(CH2)πAryl, CH(CH2)πHeteroaryl, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR5, CH(CH2)nX(CH2)nAryl, CH(CH2)nX(CH2)nHeteroaryl, N(CH2)nCON(R5)2, CHCONR5(CH2)nN(R5)2,
Figure imgf000115_0001
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -(CH2)0-Ar, -(CH2)0-Cycloalkyl, -(CH2)0-OH, -(CH2)0-N(R5)2, N02, CN, -(CH2)0-COOR5, -(CH2)0-CONR5, -(CH2)0-NHCOA, NHCONR5, -(CH2)0-NHS02A, CHO, COA, S02NH2 und/oder S(O)0A substituiert sein kann,
Ar Aryl, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR5, N(R5)2, N02, CN, COOR5, CON(R5)2, NHCOA, NHCON(R5)2, NHS02A, CHO, COA, S02N(R5)2 oder S(O)0A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, wobei eines oder mehrere H-Atome durch Hai oder Ar ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, o 0, 1, 2 oder 3, m 0 , 1, 2 oder 3, n 0, 1, 2 , 3 oder 4, k,p,l,s 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei k + p 2, 3, 4 oder 5 und q 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate.Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 A, SR5, OR5, Hai, CN, N02, N(R5)2 und q 1 oder 2 bedeutet und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 H, A, Ar oder Methyl und R3 H, Ar oder -(C(R5)2)0Ar bedeutet.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin W die Bedeutung S für ein Schwefelatom aufweist.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R4 cyclo[-C(CH2)k (NY)-(CH2)P-] oder -=CH(CH2)nX(CH2)ιQ(CH2)sT, bedeutet.
6. Verbindungen der Teilformeln 11 bis I64:
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000117_0004
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0003
Figure imgf000118_0004
Figure imgf000118_0005
35
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0003
112
20
Figure imgf000119_0004
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Figure imgf000120_0001
30
35
Figure imgf000121_0001
20
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
35
Figure imgf000123_0001
CIH 131
Figure imgf000123_0002
I32
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
I36
Figure imgf000124_0003
I37
Figure imgf000125_0001
I38
I39
I40
Figure imgf000125_0002
141
Figure imgf000125_0003
35 I42
Figure imgf000126_0001
I44
Figure imgf000126_0002
147
Figure imgf000127_0001
I48
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I49
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I53
Figure imgf000128_0001
I54
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35
Figure imgf000129_0001
35
Figure imgf000130_0001
I64 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen der Formel IA1:
Figure imgf000130_0002
worin R1, R2, X, Y1 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen..
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-7 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000131_0001
worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X1 eine Abgangsgruppe und bevorzugt Hai oder eine reaktionsfähige abgewandelte OH-Gruppe, insbesondere Tosyl oder Mesyl sein kann,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000131_0002
worin
R ,1 und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
umgesetzt wird und die daraus resultierende Verbindung der Formel IV
Figure imgf000131_0003
worin
R1, R2, R3, R4 und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, wird durch Verseifung in die freie Säure umgewandelt und diese anschließend nach üblichen Methoden in die entsprechende Formel V
Figure imgf000132_0001
worin
L Hai oder eine reaktionsfähige abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. Tiflat, Nonaflat, Tosylat, Mesylat oder Benzolsulfonat bedeutet und R1, R2 , R3, R4 und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, überführt und
die Verbindung der Formel V wird dann in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zu Formel IA
Figure imgf000132_0002
umgesetzt, worin
R11, R ι-ι22, R3 , R4 und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben, und gegebenenfalls Verbindungen der Formel l.worin R2 und/oder R3 H bedeuten, durch Umsetzung in einer Base und einem Alkylierungsreagenz in weitere Verbindungen der Formel I, worin R2 und/oder R eine andere Bedeutung als H aufweisen, umgewandelt werden und gegebenenfalls Verbindungen der Formel I worin R4 O bedeutet, durch Umsetzung mit entsprechenden metallorganischen Reagenzien und nachfolgender Eliminierung in die weiteren Verbindungen der Formel I worin R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, umgewandelt werden, und gegebenenfalls Verbindungen der Formel I worin W SO oder SO2 bedeutet, durch Umsetzung mit geeigneten Oxidationsmitteln erhalten werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein Friedel-Crafts-Katalysator verwendet wird.
10. Verbindungen der Formeln A, B, C und D:
Figure imgf000133_0001
2)sT
Figure imgf000134_0001
worin R1, R2, R3, Y1, X, Q, T, n, I, p, k, q und s die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, sowie die durch Oxidation des Ring-Schwefelatoms der Verbindungen A bis D erhältlichen Sufoxide und Sulfone.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 bis 7 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
12. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotischen Motor-Proteins Eg5 eine Rolle spielt.
13. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krebskrankheiten.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Krebskrankheiten mit einem Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge erhergehen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom und Kolokarzinom stammt.
16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
19. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 bis 7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel VI,
Figure imgf000136_0001
worin Y' und Z' jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R7 und R9 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF3, N02 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R6 und R8 jeweils unabhängig voneinander an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:
Figure imgf000136_0002
ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum eines Tumors zu hemmen.
20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel I worin R4 O bedeutet, mit geeigneten metallorganischen Reagenzien umgesetzt und wässrig aufgearbeitet werden.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8796460B2 (en) 2007-10-19 2014-08-05 Mercky Sharp & Dohme Corp. Compounds for inhibiting KSP kinesin activity

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3328411A (en) * 1963-12-07 1967-06-27 Merck Ag E Novel piperidine derivatives
WO2002071827A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
WO2002078639A2 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Bristol-Myers Squibb Company A method of treating proliferative diseases using eg5 inhibitors
WO2004067529A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-12 Eli Lilly And Company Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3702320B2 (ja) * 1994-11-15 2005-10-05 味の素株式会社 ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体
ES2275853T3 (es) * 2001-02-16 2007-06-16 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivados heterociclicos de urea y su uso como ligandos de receptores de dopamina d3.
EP1362854B1 (de) * 2001-02-22 2007-10-31 Teijin Pharma Limited Benzo[b[thiophenderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3328411A (en) * 1963-12-07 1967-06-27 Merck Ag E Novel piperidine derivatives
WO2002071827A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
WO2002078639A2 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Bristol-Myers Squibb Company A method of treating proliferative diseases using eg5 inhibitors
WO2004067529A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-12 Eli Lilly And Company Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGMAN J., EGESTAD B.: "Cyclocondensation of 3(2H)-Benzo[b]thiophenone and Oxidation Products obtained during these Reactions" TETRAHEDRON, Bd. 42, Nr. 2, 1986, Seiten 763-773, XP002364168 *
LEARDINI R., ET AL.: "Synthesis and Rearrangement of Diaryl-hydroxy-benzo[b]thiophens. A New synthesis of 2,3-Diaryl-benzo[b]thiophens" TETRAHEDRON LETTERS, Bd. 24, Nr. 32, 1983, Seiten 3381-3382, XP009060171 *
TAMURA ET AL.: "Novel Conversion of Benzo[b]thiophen-3(2H)-ones into 1,2-Benzoisothiazole and Tetrahydro-1,2-benzothiazepin-5-one Systems via Sulphimide Intermediates" J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1, 1980, Seiten 2830-2834, XP009060174 *
TAMURA Y., ET AL.: "Photolysis and Thermolysis of 3-Diazothiochroman-4-one and Related Compounds" CHEM. PHARM. BULL., Bd. 28, Nr. 11, 1980, Seiten 3430-3433, XP001208247 *
TAMURA Y., ET AL.: "Sulfilimines in Organic syntheses: New Entries into Tetrahydro-1,2-Benzothiazepine and 1,2-Benzisothiazole Systems" TETRAHEDRON LETTERS, Bd. 21, 1980, Seiten 533-536, XP002364169 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8796460B2 (en) 2007-10-19 2014-08-05 Mercky Sharp & Dohme Corp. Compounds for inhibiting KSP kinesin activity

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