JP3702320B2 - ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体 - Google Patents
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、優れた抗真菌活性を有する２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、本発明との関連化合物として特開昭６２−２３０７７１号公報に下記の構造式で示されるアリール−アゾリルメチル−ベンゾシクロアルケン誘導体（化合物Ａ）が開示されている。しかしながら、本発明化合物については全く記載されていない。
【０００３】
【化２】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は臨床上特に重要であるアスペルギルス症やカンジダ症に対して、優れた効果を発揮し、さらに経口あるいは静脈内投与が可能な抗真菌剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前述のような状況に鑑みて鋭意研究を行った結果、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体及び薬理学的に許容されるその塩が上記課題に適合することを見い出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記の式〔Ｉ〕で表される（Ｒ）−（−）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び薬理学的に許容されるその塩に関する。
【０００６】
【化３】
【０００７】
本発明化合物の薬理学的に許容される塩の具体例としては、医薬的に許容されるいかなる塩も使用できるが、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩や、酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、下記の方法に従って製造できる。また、化合物〔II〕は特開平５−２６２７６４号公報に記載の光学異性体で、公知の方法に準拠して製造できる。
【０００８】
【化４】
【０００９】
すなわち、化合物〔II〕を溶媒中、塩基と反応させることにより化合物〔Ｉ〕を製造することができる。前記溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類または、ジメチルスルホキシドなどが好適に使用できる。塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどをあげることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間〜１００時間である。
【００１０】
【作用】
本発明化合物は、真菌に対して強い抗菌力を有しているのでヒト又は動物の真菌感染症の予防・治療に用いることができる。
【００１１】
本発明化合物及び薬理学的に許容されるその塩を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤等として経口的に、注射剤、外用剤等として非経口的に投与することができる。また、投与量は感染の状態、投与ルートにより異なるが、例えば真菌感染症の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、通常１日当たり約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇを１回〜数回に分けて投与すればよい。
【００１２】
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法に従って製造できる。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤及び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、粉末、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などとする。ここで賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素など、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなど、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなど、崩壊剤としては、例えば澱粉、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウムなどが用いられる。矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ油、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤は必要により、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを施すことは何等差し支えない。
また、非経口投与のための注射剤の製造は、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により製造できる。外用剤として用いる場合には、例えばワセリン、ラノリンを基剤とし、１ｇあたり通常０．１〜１００ｍｇ含有するクリーム剤として、皮膚あるいは、粘膜などの殺菌、消毒に用いることができる。
【００１３】
【実施例】
以下に実施例、製剤例および試験例をあげて、本発明を具体的に説明する。
〔実施例１〕
（Ｒ）−（−）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
氷冷下攪拌しながら（Ｒ）−（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メルカプト−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（１０．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（６．９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜，５０℃で１５分攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４ Ｖ／Ｖ）］により精製し、目的物７．１ｇ（７６％）を無色結晶として得た。
【００１４】
比旋光度（25℃,D線）：-141.9°（c=0.51，MeOH）
ＩＲ（nujol法）νmax cm-1：3156(OH)
Ｍａｓｓ m/z：279（M+）
ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.45(3H, s)，1.58 (3H, s)，4.41(1H, d, J=13.7Hz)，4.55(1H, s)，4.72(1H, d, J=13.7Hz)，6.24(1H, dd, J=5.3, 8.4Hz)，6.56(1H, m)，6.88(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz)，7.67(1H, s)，7.96(1H, s)
元素分析（C13H14FN3OS）
理論値（％）：C, 55.75; H, 4.84; N, 14.99
実測値（％）：C, 55.90; H, 5.05; N, 15.04
【００１５】
〔製剤例１〕
下記混合物を常法に従って混合し、打錠することにより、１錠当り主薬５０ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 ２００ｍｇ
結晶セルロース ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【００１６】
〔製剤例２〕
下記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とした。
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ
タルク ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
【００１７】
〔製剤例３〕
下記混合物を常法に従って均一に混合し、クリーム剤とした。
実施例１の化合物 ２．０ｇ
白色ワセリン ２５．０ｇ
ステアリンアルコール ２５．０ｇ
プロピレンアルコール １２．０ｇ
ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ
パラオキシ安息香酸エチル ０．５ｇ
蒸留水 ３４．０ｍｌ
【００１８】
〔製剤例４〕
下記混合物を常法に従って１ｍｌの溶液とし、アンプルに充填後、滅菌することにより注射剤を得た。
実施例１の化合物 １０ｍｇ
溶解補助剤 適量
塩化ナトリウム 適量
蒸留水 １ｍｌ弱
【００１９】
〔試験例１〕
カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）CCA-14 株及びアスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対するinvitro 抗真菌活性の評価
２倍希釈系列の被験化合物と１０％の牛胎仔血清を含むイーグルエムイーエム培地（Eagle's minimum essential medium）２００μｌに、カンジダ・アルビカンス１０2個あるいはアスペルギルス・フミガータス１０3個を接種し、５％二酸化炭素気流下、３７℃で２４時間培養後、被験化合物の菌糸発育阻止作用濃度を求めた。その結果を表１に示した。
【００２０】
【表１】
【００２１】
〔試験例２〕
アスペルギルス・フミガータス （Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対する in vivo抗真菌活性の評価
ｄｄＹ系雄性マウス（４週齢、１群１０匹）に、２７℃で７日間培養したアスペルギルス・フミガータス kawasaki 株を生理食塩水に懸濁して、１匹当り６×１０6個を尾静脈投与した。０．５％メチルセルロースに懸濁した被験化合物を感染１時間後から１日２回、４日間にわたって経口投与した。薬効は感染２１日後のマウスの生存率からProbit法により算出されるＥＤ50値によって示した。ＥＤ50値は８回投与の総投与量から求めた。比較例として化合物Ａ、フルコナゾール（fluconazole）及びイトラコナゾール（itraconazole）を用いた。その結果を表２に示した。
【００２２】
【表２】
【００２３】
〔試験例３〕
アスペルギルス・フミガータス （Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対する in vivo 抗真菌活性の評価
ｄｄＹ系雄性マウス（４週齢、１群１０匹）に、２７℃で７日間培養したアスペルギルス・フミガータス kawasaki 株を生理食塩水に懸濁して、１匹当り６×１０6個を尾静脈投与した。１０％ＨＣＯ−６０に溶解した実施例１の化合物を感染１時間後から１日２回、４日間にわたって尾静脈投与した。薬効は感染２１日後のマウスの生存率からProbit法により算出されるＥＤ50値によって示した。ＥＤ50値は８回投与の総投与量から求め，実施例１の化合物のＥＤ50値は２２．８ｍｇ／ｋｇであった。
【００２４】
〔試験例４〕
２週間経口投与毒性試験
Ｃｒｊ：ＣＤ雄性ラット（６週齢、１群６匹）に、０．５％メチルセルロースに懸濁した実施例１の化合物５０ｍｇ／ｋｇを１日１回１４日間連続経口投与し、一般症状の観察、体重測定、血液生化学的検査、臓器重量及び病理組織学的検査を行った。その結果、死亡例は観察されず、その他についても著変は認められなかった。
【００２５】
【発明の効果】
以上の結果から明らかなように、本発明化合物を経口あるいは静脈内投与した場合、強力な抗真菌活性を示し、かつ安全性の高い抗真菌剤として有用である。
【産業上の利用分野】
本発明は、優れた抗真菌活性を有する２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに、本発明との関連化合物として特開昭６２−２３０７７１号公報に下記の構造式で示されるアリール−アゾリルメチル−ベンゾシクロアルケン誘導体（化合物Ａ）が開示されている。しかしながら、本発明化合物については全く記載されていない。
【０００３】
【化２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は臨床上特に重要であるアスペルギルス症やカンジダ症に対して、優れた効果を発揮し、さらに経口あるいは静脈内投与が可能な抗真菌剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前述のような状況に鑑みて鋭意研究を行った結果、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体及び薬理学的に許容されるその塩が上記課題に適合することを見い出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記の式〔Ｉ〕で表される（Ｒ）−（−）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び薬理学的に許容されるその塩に関する。
【０００６】
【化３】
本発明化合物の薬理学的に許容される塩の具体例としては、医薬的に許容されるいかなる塩も使用できるが、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩や、酢酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩をあげることができる。
本発明化合物〔Ｉ〕は、下記の方法に従って製造できる。また、化合物〔II〕は特開平５−２６２７６４号公報に記載の光学異性体で、公知の方法に準拠して製造できる。
【０００８】
【化４】
すなわち、化合物〔II〕を溶媒中、塩基と反応させることにより化合物〔Ｉ〕を製造することができる。前記溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類または、ジメチルスルホキシドなどが好適に使用できる。塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどをあげることができる。
反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物あるいは溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間〜１００時間である。
【００１０】
【作用】
本発明化合物は、真菌に対して強い抗菌力を有しているのでヒト又は動物の真菌感染症の予防・治療に用いることができる。
【００１１】
本発明化合物及び薬理学的に許容されるその塩を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤等として経口的に、注射剤、外用剤等として非経口的に投与することができる。また、投与量は感染の状態、投与ルートにより異なるが、例えば真菌感染症の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、通常１日当たり約０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇを１回〜数回に分けて投与すればよい。
【００１２】
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法に従って製造できる。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤及び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、粉末、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などとする。ここで賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素など、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなど、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなど、崩壊剤としては、例えば澱粉、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウムなどが用いられる。矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ油、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤は必要により、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを施すことは何等差し支えない。
また、非経口投与のための注射剤の製造は、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により製造できる。外用剤として用いる場合には、例えばワセリン、ラノリンを基剤とし、１ｇあたり通常０．１〜１００ｍｇ含有するクリーム剤として、皮膚あるいは、粘膜などの殺菌、消毒に用いることができる。
【００１３】
【実施例】
以下に実施例、製剤例および試験例をあげて、本発明を具体的に説明する。
〔実施例１〕
（Ｒ）−（−）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成
氷冷下攪拌しながら（Ｒ）−（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メルカプト−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（１０．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍｌ）溶液に、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（６．９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜，５０℃で１５分攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４ Ｖ／Ｖ）］により精製し、目的物７．１ｇ（７６％）を無色結晶として得た。
【００１４】
比旋光度（25℃,D線）：-141.9°（c=0.51，MeOH）
ＩＲ（nujol法）νmax cm-1：3156(OH)
Ｍａｓｓ m/z：279（M+）
ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.45(3H, s)，1.58 (3H, s)，4.41(1H, d, J=13.7Hz)，4.55(1H, s)，4.72(1H, d, J=13.7Hz)，6.24(1H, dd, J=5.3, 8.4Hz)，6.56(1H, m)，6.88(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz)，7.67(1H, s)，7.96(1H, s)
元素分析（C13H14FN3OS）
理論値（％）：C, 55.75; H, 4.84; N, 14.99
実測値（％）：C, 55.90; H, 5.05; N, 15.04
【００１５】
〔製剤例１〕
下記混合物を常法に従って混合し、打錠することにより、１錠当り主薬５０ｍｇを含有する錠剤を得た。
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 ２００ｍｇ
結晶セルロース ４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【００１６】
〔製剤例２〕
下記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とした。
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ
タルク ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
【００１７】
〔製剤例３〕
下記混合物を常法に従って均一に混合し、クリーム剤とした。
実施例１の化合物 ２．０ｇ
白色ワセリン ２５．０ｇ
ステアリンアルコール ２５．０ｇ
プロピレンアルコール １２．０ｇ
ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ
パラオキシ安息香酸エチル ０．５ｇ
蒸留水 ３４．０ｍｌ
【００１８】
〔製剤例４〕
下記混合物を常法に従って１ｍｌの溶液とし、アンプルに充填後、滅菌することにより注射剤を得た。
実施例１の化合物 １０ｍｇ
溶解補助剤 適量
塩化ナトリウム 適量
蒸留水 １ｍｌ弱
【００１９】
〔試験例１〕
カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）CCA-14 株及びアスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対するinvitro 抗真菌活性の評価
２倍希釈系列の被験化合物と１０％の牛胎仔血清を含むイーグルエムイーエム培地（Eagle's minimum essential medium）２００μｌに、カンジダ・アルビカンス１０2個あるいはアスペルギルス・フミガータス１０3個を接種し、５％二酸化炭素気流下、３７℃で２４時間培養後、被験化合物の菌糸発育阻止作用濃度を求めた。その結果を表１に示した。
【００２０】
【表１】
〔試験例２〕
アスペルギルス・フミガータス （Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対する in vivo抗真菌活性の評価
ｄｄＹ系雄性マウス（４週齢、１群１０匹）に、２７℃で７日間培養したアスペルギルス・フミガータス kawasaki 株を生理食塩水に懸濁して、１匹当り６×１０6個を尾静脈投与した。０．５％メチルセルロースに懸濁した被験化合物を感染１時間後から１日２回、４日間にわたって経口投与した。薬効は感染２１日後のマウスの生存率からProbit法により算出されるＥＤ50値によって示した。ＥＤ50値は８回投与の総投与量から求めた。比較例として化合物Ａ、フルコナゾール（fluconazole）及びイトラコナゾール（itraconazole）を用いた。その結果を表２に示した。
【００２２】
【表２】
〔試験例３〕
アスペルギルス・フミガータス （Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対する in vivo 抗真菌活性の評価
ｄｄＹ系雄性マウス（４週齢、１群１０匹）に、２７℃で７日間培養したアスペルギルス・フミガータス kawasaki 株を生理食塩水に懸濁して、１匹当り６×１０6個を尾静脈投与した。１０％ＨＣＯ−６０に溶解した実施例１の化合物を感染１時間後から１日２回、４日間にわたって尾静脈投与した。薬効は感染２１日後のマウスの生存率からProbit法により算出されるＥＤ50値によって示した。ＥＤ50値は８回投与の総投与量から求め，実施例１の化合物のＥＤ50値は２２．８ｍｇ／ｋｇであった。
【００２４】
〔試験例４〕
２週間経口投与毒性試験
Ｃｒｊ：ＣＤ雄性ラット（６週齢、１群６匹）に、０．５％メチルセルロースに懸濁した実施例１の化合物５０ｍｇ／ｋｇを１日１回１４日間連続経口投与し、一般症状の観察、体重測定、血液生化学的検査、臓器重量及び病理組織学的検査を行った。その結果、死亡例は観察されず、その他についても著変は認められなかった。
【００２５】
【発明の効果】
以上の結果から明らかなように、本発明化合物を経口あるいは静脈内投与した場合、強力な抗真菌活性を示し、かつ安全性の高い抗真菌剤として有用である。
Claims (1)
- 下記の式〔Ｉ〕で表される（Ｒ）−（−）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン又は薬理学的に許容されるその塩。
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| JP30699894A JP3702320B2 (ja) | 1994-11-15 | 1994-11-15 | ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体 |
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| JP30699894A JP3702320B2 (ja) | 1994-11-15 | 1994-11-15 | ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH08253475A JPH08253475A (ja) | 1996-10-01 |
| JP3702320B2 true JP3702320B2 (ja) | 2005-10-05 |
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ID=17963790
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| JP30699894A Expired - Fee Related JP3702320B2 (ja) | 1994-11-15 | 1994-11-15 | ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体 |
Country Status (1)
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| JP (1) | JP3702320B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004021637A1 (de) * | 2004-05-03 | 2005-12-01 | Merck Patent Gmbh | Dihydrobenzothiophene |
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1994
- 1994-11-15 JP JP30699894A patent/JP3702320B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08253475A (ja) | 1996-10-01 |
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