JPH08104680A - ２−アリール−１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体 - Google Patents

２−アリール−１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体

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JPH08104680A
JPH08104680A JP6268303A JP26830394A JPH08104680A JP H08104680 A JPH08104680 A JP H08104680A JP 6268303 A JP6268303 A JP 6268303A JP 26830394 A JP26830394 A JP 26830394A JP H08104680 A JPH08104680 A JP H08104680A
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benzene
formula
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triazol
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JP6268303A
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English (en)
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Yoshinari Kawakami
佳成 川上
Koji Terajima
幸司 寺島
Yuji Tanaka
裕二 田中
Teruyuki Yuasa
輝之 湯浅
Yasuhiro Ishizuka
泰博 石塚
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MORISHITA ROUSSEL KK
Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
MORISHITA ROUSSEL KK
Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式〔Ｉ〕で表される２−アリール−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 【化１】 〔Ｒ；低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル
基、アルケニル基又はアルキニル基、ｎ；０〜２〕で表
される。 【効果】本発明化合物は強い抗真菌活性を示し、真菌感
染症の治療に有用な抗真菌剤を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌薬として有用な
２−アリール−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】トリアゾール系誘導体が抗真菌作用を有
することは従来から知られており、特開平５−２６２７
６４号公報及び欧州特許第０１７８５３３号には、本発
明化合物と構造類似の１−アリール−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール誘導体が
開示されている。本発明者らはこのような状況に鑑み
て、より優れた抗真菌作用を示し、かつ安全性が高いト
リアゾール誘導体を見い出すために鋭意研究を継続して
きた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、抗真
菌薬として有用な新規化合物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
〔Ｉ〕で表される２−アリール−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導
体及びその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００５】
【化２】 〔式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を示し、ｎは
０〜２の整数を示す。〕
【０００６】一般式〔Ｉ〕において、低級アルキル基と
してはメチル基、１−メチルエチル基、シクロアルキル
基としては、シクロペンチル基、アラルキル基として
は、環上に１個以上のハロゲン原子を有していてもよい
ベンジル基、アルケニル基としては環上に１個以上のハ
ロゲン原子を有していてもよいシンナミル基、アルキニ
ル基としては鎖上に１個以上の低級アルキル基を有して
いてもよいペンチニル基をあげることができる。前記ハ
ロゲン原子としては、例えばフッ素原子を、低級アルキ
ル基としてはメチル基をあげることができる。また、一
般式〔Ｉ〕で表される化合物の薬理学的に許容される塩
としては、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩や、酢酸塩、乳酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩を挙げることができる。本発明化合物〔Ｉ〕には、不
斉炭素原子および硫黄原子に基づく光学異性体が存在す
るが、本発明は、ラセミ体、光学活性体及びジアステレ
オマーの何れも包含する。
【０００７】本発明化合物〔Ｉ〕は、例えば下記に示す
工程１、２に従って製造することができる。すなわち、
一般式〔Ｉ〕のｎが０である本発明化合物〔Ｉ−Ａ〕
は、工程１の方法で製造することができる。 〔工程１〕
【化３】 〔式中、Ｒは、前記と同じであり、Ｘは塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子である。〕
【０００８】化合物〔II〕と一般式〔III〕で表わされ
るハロゲン化合物を塩基の存在下に不活性溶媒中で反応
させることにより化合物〔Ｉ−Ａ〕を製造することがで
きる。本反応に使用できる溶媒としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジ
メチルスルホキシド等を用いることができる。使用でき
る塩基としては、通常の反応において塩基として使用さ
れるものであれば特に限定はないが、好適にはナトリウ
ムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等をあげることが
でき、これらは固体のまま使用することも、また溶媒に
溶解させて使用することもできる。塩基の使用量は化合
物〔II〕に対して１当量以上使用すればよい。反応温度
は、−２０℃〜溶媒の沸点域から適宜選択すればよい
が、好ましくは−１０〜１００℃である。反応時間は、
反応温度、反応スケールによって異なるが、０．５〜４
８時間が好ましい。なお、化合物〔II〕は公知の方法
［特開平５−２６２７６４号公報］で製造した化合物
で、ラセミ体又は光学異性体である。
【０００９】一般式〔Ｉ〕のｎが１又は２である本発明
化合物〔Ｉ−Ｂ〕は、工程２の方法で製造することがで
きる。 〔工程２〕
【化４】 〔式中、ｎは１又は２を示し、Ｒは、前記と同じであ
る。〕
【００１０】化合物〔Ｉ−Ｂ〕は、化合物〔Ｉ−Ａ〕を
酸化反応に付すことにより得ることができる。酸化反応
は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸
などの酸化剤を用いて常法によって行うことができる。
溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸が
好適に使用できる。反応温度は、−４０℃〜溶媒の沸点
域から適宜選択すればよいが、好ましくは０〜３０℃で
ある。
【００１１】なお、化合物〔Ｉ−Ｂ〕のｎが１で表され
るスルフィニル化合物は、化合物〔Ｉ−Ａ〕に対して１
当量の酸化剤を使用し、ｎが２で表されるスルホニル化
合物は、２当量以上の酸化剤を使用することにより製造
できる。
【００１２】
【作用】本発明化合物は、真菌に対して強い抗菌力を有
しているのでヒト又は動物の真菌感染症の予防・治療に
用いることができる。
【００１３】本発明化合物及びその薬理学的に許容され
る塩を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒ
トに投与する場合は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤な
どとして経口的に、注射剤、外用剤などとして非経口的
に投与することができる。また、投与量は感染の状態、
投与ルートによっても異なるが、例えば真菌感染症の治
療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与では、
０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１４】製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、当
該技術分野における常法に従って製造できる。すなわ
ち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤及
び必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味
矯臭剤などを加えた後、常法に従って粉末、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤などとする。ここで賦形剤としては、例
えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビッ
ト、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが用いられる。
また結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポ
リビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガンド、ゼラチン、シェラッ
ク、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリド
ンなどが用いられる。また、滑沢剤としては、例えばシ
リカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール、硬化植物油等が、崩壊剤としては、例え
ば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カル
シウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デ
キストリン、ペクチン等が用いられる。矯味矯臭剤とし
ては、例えばココア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが
用いられる。これらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン
衣、その他必要により適宜コーティングを施すことは何
等差し支えない。また、非経口投与のための注射剤を調
製する場合には、必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝
剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、容易に製造でき
る。外用剤として用いる場合には、例えばワセリン、ラ
ノリンを基剤とし、１ｇあたり通常０．１〜１００ｍｇ
含有するクリーム剤として、皮膚あるいは、粘膜などの
殺菌、消毒に用いることができる。
【００１５】
〔実施例１〕
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−メチルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールの合成
【００１６】
【化５】
【００１７】氷冷下攪拌しながら（−）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メル
カプト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール（１．００ｇ、３．２０ｍｍ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、
２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（０．８１
ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、ヨウ化メチ
ル（０．９１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で８時間攪拌し
た。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー［ワコーゲルＣ−２０
０、展開溶媒（クロロホルム：メタノール＝１００：１
Ｖ／Ｖ）］により精製し、目的物０．９９ｇ（９４．
３％）を淡黄色油状物として得た。
【００１８】比旋光度（26℃,D線）：-36.7°（c=1.1
2，MeOH） ＩＲ（film法）νmax cm-1：3440(OH) Ｍａｓｓ m/z：327（M+）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.07 (3H,d,J=2.1Hz,-CH3)，
1.18 (3H,d,J=1.3Hz,-CH3)，2.12 (3H,s,-SCH3)，2.59
(1H,d,J=12.7Hz,-CHHS-)，2.76 (1H,d,J=12.7Hz,-CHHS
-)，4.53 (1H,dd,J=2.0,13.7Hz,-CHHN-)，5.26 (1H,bs,
-OH)，5.29 (1H,dd,J=2.8,13.8Hz,-CHHN-)，6.58−6.68
(1H,m,benzene-H)，6.74−6.83 (1H,m,benzene-H)，7.
56−7.67 (1H,m,benzene-H)，7.73 (1H,s,triazolyl-3-
H)，8.11 (1H,d,J=2.4Hz,triazolyl-5-H)． 元素分析（C15H19F2N3OS） 理論値（％）：C, 55.03; H, 5.85; N, 12.83 実測値（％）：C, 54.82; H, 6.13; N, 12.57
【００１９】〔実施例２〕 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−（１−メチルエチルチオ）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オールの合成
【００２０】
【化６】
【００２１】氷冷下攪拌しながら（−）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メル
カプト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール（１．００ｇ、３．２０ｍｍ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、
２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液（０．８１
ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、イソプロピ
ルヨーダイド（１．１０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１
時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー［ワコーゲル
Ｃ−２００、展開溶媒（クロロホルム：メタノール＝１
００：１ Ｖ／Ｖ）］により精製し、目的物１．００ｇ
（８８．０％）を無色油状物として得た。
【００２２】比旋光度（25℃,D線）：-25.6°（c=1.0
4，MeOH） ＩＲ（film法）νmax cm-1：3436(OH) Ｍａｓｓ m/z：355（M+）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.06 (3H,d,J=1.9Hz,-CH3)，
1.17 (3H,d,J=1.4Hz,-CH3)，1.23 (3H,s,-CH3)，1.26
(3H,s,-CH3)，2.62 (1H,d,J=12.4Hz,-CHHS-)，2.76 (1
H,d,J=12.4Hz,-CHHS-)，2.74−2.87 (1H,m,-CH-)，4.55
(1H,dd,J=2.0,13.8Hz,-CHHN-)，5.20−5.35 (1H,br,-O
H)，5.29 (1H,dd,J=2.7,13.6Hz,-CHHN-)，6.55−6.70
(1H,m,benzene-H)，6.73−6.85 (1H,m,benzene-H)，7.5
5−7.70 (1H,m,benzene-H)，7.74 (1H,s,triazolyl-3-
H)，8.17 (1H,s,triazolyl-5-H)． 元素分析（C17H23F2N3OS） 理論値（％）：C, 57.44; H, 6.52; N, 11.82 実測値（％）：C, 57.71; H, 6.80; N, 11.69
【００２３】〔実施例３〕 （−）−４−シクロペンチルチオ−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ールの合成 実施例１と同様にして６３．０％の収率で目的物を無色
油状物として得た。
【００２４】
【化７】
【００２５】比旋光度（25℃,D線）：-19.6°（c=1.0
1，MeOH） ＩＲ（film法）νmax cm-1：3440(OH) Ｍａｓｓ m/z：381（M+）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.06 (3H,s,-CH3)，1.16 (3H,
s,-CH3)，1.44−1.98(8H,m,-CH2CH2CH2CH2-)，2.65 (1
H,d,J=12.3Hz,-CHHS-)，2.78 (1H,d,J=12.3Hz,-CHHS
-)，2.97−3.06 (1H,m,-SCH-)，4.53 (1H,d,J=13.7Hz,-
CHHN-)，5.28 (1H,dd,J=2.7,13.6Hz,-CHHN-)，5.30 (1
H,bs,-OH)，6.58−6.67 (1H,m,benzene-H)，6.74−6.82
(1H,m,benzene-H)，7.57−7.67 (1H,m,benzene-H)，7.
72 (1H,s,triazolyl-3-H)，8.09 (1H,d,J=2.04Hz,triaz
olyl-5-H)． 元素分析（C19H25F2N3OS） 理論値（％）：C, 59.82; H, 6.61; N, 11.01 実測値（％）：C, 59.90; H, 6.66; N, 10.93
【００２６】〔実施例４〕 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−［３−（４−フルオロフェニル）−２
−プロペニルチオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オールの合成 実施例１と同様にして８０．０％の収率で目的物を褐色
油状物として得た。
【００２７】
【化８】
【００２８】比旋光度（25℃,D線）：-11.2°（c=1.0
0，MeOH） ＩＲ（film法）νmax cm-1：3440(OH)，970(C=C) Ｍａｓｓ m/z：447（M+）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.08 (3H,d,J=2.2Hz,-CH3)，
1.18 (3H,d,J=2.3Hz,-CH3)，2.50 (1H,d,J=12.8Hz,-CHH
S-)，2.73 (1H,d,J=12.8Hz,-CHHS-)，3.23 (2H,d,J=7.4
Hz,-CH2S-)，4.52 (1H,dd,J=1.7,13.7Hz,-CHHN-)，5.25
(1H,dd,J=2.6,13.6Hz,-CHHN-)，5.26 (1H,bs,-OH)，6.
00 (1H,dt,J=7.3,15.6Hz,=CH-CH2-)，6.23 (1H,d,J=15.
7Hz,-CH=CH-)，6.47−6.56 (2H,m,benzene-H)，6.97−
7.04 (2H,m,benzene-H)，7.24−7.30 (2H,m,benzene-
H)，7.50−7.60 (1H,m,benzene-H)，7.73 (1H,s,triazo
lyl-3-H)，8.20 (1H,s,triazolyl-5-H)． 元素分析（C23H24F3N3OS） 理論値（％）：C, 61.73; H, 5.41; N, 9.39 実測値（％）：C, 61.29; H, 5.67; N, 9.15
【００２９】〔実施例５〕 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−（４−フルオロベンジルチオ）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オールの合成 実施例１と同様にして９３．０％の収率で目的物を淡黄
色油状物として得た。
【００３０】
【化９】
【００３１】比旋光度（25℃,D線）：-17.6°（c=0.9
8，MeOH） ＩＲ（film法）νmax cm-1：3450(OH) Ｍａｓｓ m/z：421（M+）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.01 (3H,d,J=2.1Hz,-CH3)，
1.12 (3H,s,-CH3)，2.45 (1H,d,J=12.6Hz,-CHHS-)，2.6
6 (1H,d,J=12.6Hz,-CHHS-)，3.63 (2H,s,-CH2S-)，4.46
(1H,dd,J=2.0,13.7Hz,-CHHN-)，5.21 (1H,dd,J=2.7,1
3.7Hz,-CHHN-)，5.23 (1H,bs,-OH)，6.57−6.65 (1H,m,
benzene-H)，6.71−6.78 (1H,m,benzene-H)，6.92−6.9
9 (2H,m,benzene-H)，7.17−7.22 (2H,m,benzene-H)，
7.49−7.59(1H,m,benzene-H)，7.73 (1H,s,triazolyl-3
-H)，8.12 (1H,d,J=2.2Hz,triazolyl-5-H)． 元素分析（C21H22F3N3OS） 理論値（％）：C, 59.84; H, 5.26; N, 9.97 実測値（％）：C, 60.18; H, 5.52; N, 10.01
【００３２】〔実施例６〕 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−（４，４−ジメチル−２−ペンチニル
チオ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オールの合成 実施例１と同様にして９２．０％の収率で目的物を淡黄
色油状物として得た。
【００３３】
【化１０】
【００３４】比旋光度（25℃,D線）：-19.6°（c=1.0
5，MeOH） ＩＲ（film法）νmax cm-1：3450(OH)，2250(C≡C) Ｍａｓｓ m/z：407（M+）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.09 (3H,d,J=1.9Hz,-CH3)，
1.19 (12H,s,-CH3x3 and -CH3)，2.75 (1H,d,J=12.6Hz,
-CHHS-)，2.93 (1H,d,J=12.7Hz,-CHHS-)，3.22(2H,s,-C
H2S-)，4.54 (1H,dd,J=2.1,13.8Hz,-CHHN-)，5.25 (1H,
bs,-OH)，5.29(1H,dd,J=2.9,13.8Hz,-CHHN-)，6.58−6.
67 (1H,m,benzene-H)，6.74−6.83 (1H,m,benzene-H)，
7.59−7.69 (1H,m,benzene-H)，7.73 (1H,s,triazolyl-
3-H)，8.12 (1H,d,J=2.3Hz,triazolyl-5-H)． 元素分析（C21H27F2N3OS） 理論値（％）：C, 61.89; H, 6.68; N, 10.31 実測値（％）：C, 61.41; H, 6.99; N, 9.90
【００３５】〔実施例７〕 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−メチルスルフィニル−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ールの合成
【００３６】
【化１１】
【００３７】氷冷下攪拌しながら（−）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メチ
ルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール（１．５０ｇ、４．６０ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、これに
８０％ｍ−クロロ過安息香酸（１．００ｇ、４．６０ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍｌ）を３０分か
けて滴下した。反応終了後、反応液を飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［ワコーゲルＣ−２００、展開溶
媒（クロロホルム：メタノール＝２０：１Ｖ／Ｖ）］に
より精製し、目的物１．５０ｇ（９５．０％）を白色結
晶として得た。
【００３８】比旋光度（26℃,D線）：-18.6°（c=1.0
2，MeOH） 融点：93〜110℃ ＩＲ（nujol法）νmax cm-1：3308(OH)，1036(SO) Ｍａｓｓ m/z：328（M+ -CH3）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.20 and 1.27 (total 3H,eac
h d,J=2.1Hz and 2.8Hz,-CH3)，1.39−1.42 (total 3H,
m,-CH3)，2.60 (total 3H,s,-SOCH3)，2.68 and 2.83
(total 1H,each d,J=13.5Hz and 13.7Hz,-CHHSO-)，2.9
0 and 2.96 (total 1H,each d,J=13.7Hz and 13.7Hz,-C
HHSO-)，4.50 and 4.59 (total 1H,eachdd,J=1.9,13.5H
z and 2.0,13.7Hz,-CHHN-)，5.27 (total 1H,dd,J=2.4,
13.6Hz,-CHHN-)，5.56 and 5.63 (total 1H,bs,-OH)，
6.61−6.72 (total 1H,m,benzene-H)，6.77−6.85 (tot
al 1H,m,benzene-H)，7.53−7.64 (total 1H,m,benzene
-H)，7.75 (total 1H,s,triazolyl-3-H)，8.16 and 8.2
0 (total 1H,s,triazolyl-5-H)． 元素分析（C15H19F2N3O2S） 理論値（％）：C, 52.47; H, 5.58; N, 12.24 実測値（％）：C, 52.27; H, 5.43; N, 12.20
【００３９】〔実施例８〕 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−メチルスルホニル−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
の合成
【００４０】
【化１２】
【００４１】氷冷下攪拌しながら（−）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３，３−ジメチル−４−メチ
ルチオ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール（１．５０ｇ、４．６０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、８０％ｍ
−クロロ過安息香酸（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液（７５ｍｌ）を１時間かけて滴下
した。さらに１時間攪拌後、反応液を飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー［ワコーゲルＣ−２００、展開溶
媒（クロロホルム：メタノール＝２０：１Ｖ／Ｖ）］に
より精製し、目的物１．６０ｇ（９５．０％）を白色結
晶として得た。
【００４２】比旋光度（26℃,D線）：-28.0°（c=1.0
3，MeOH） 融点：152℃ ＩＲ（nujol法）νmax cm-1：3476(OH)，1292(SO2)，11
38(SO2) Ｍａｓｓ m/z：341（M+ -H2O）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.34 (3H,d,J=2.9Hz,-CH3)，
1.55 (3H,s,-CH3)，2.94(3H,s,-SO2CH3)，3.06 (1H,d,J
=14.0Hz,-CHHSO2-)，3.46 (1H,d,J=14.1Hz,-CHHSO2-)，
4.48 (1H,dd,J=1.9,13.6Hz,-CHHN-)，5.27 (1H,dd,J=2.
6,13.5Hz,-CHHN-)，5.49 (1H,bs,-OH)，6.62−6.72 (1
H,m,benzene-H)，6.78−6.85 (1H,m,benzene-H)，7.51
−7.61 (1H,m,benzene-H)，7.74 (1H,s,triazolyl-3-
H)，8.12 (1H,d,J=2.4Hz,triazolyl-5-H)． 元素分析（C15H19F2N3O3S） 理論値（％）：C, 50.13; H, 5.33; N, 11.69 実測値（％）：C, 50.04; H, 5.41; N, 11.71
【００４３】〔実施例９〕 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−（４−フルオロベンジルスルホニル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オールの合成 実施例８と同様にして９４．０％の収率で目的物を白色
結晶として得た。
【００４４】
【化１３】
【００４５】比旋光度（25℃,D線）：-11.5°（c=1.0
1，MeOH） 融点：71-72℃ ＩＲ（nujol法）νmax cm-1：3430(OH) Ｍａｓｓ m/z：371（M+ -CH2-triazole）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.30 (3H,d,J=3.1Hz,-CH3)，
1.53 (3H,s,-CH3)，2.81(1H,d,J=14.0Hz,-CHHSO2-)，3.
26 (1H,d,J=14.0Hz,-CHHSO2-)，4.15 (2H,s,-CH2SO
2-)，4.41 (1H,dd,J=1.7,13.6Hz,-CHHN-)，5.20 (1H,d
d,J=2.6,13.7Hz,-CHHN-)，5.42 (1H,bs,-OH)，6.59−6.
78 (2H,m,benzene-H)，7.04−7.10 (2H,m,benzene-H)，
7.29−7.43 (3H,m,benzene-H)，7.72 (1H,s,triazolyl-
3-H)，8.10 (1H,d,J=2.0Hz,triazolyl-5-H)． 元素分析（C21H22F3N3O3S） 理論値（％）：C, 55.62; H, 4.89; N, 9.27 実測値（％）：C, 55.33; H, 5.01; N, 11.31
【００４６】〔実施例１０〕 （−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，３
−ジメチル−４−（４，４−ジメチル−２−ペンチニル
スルホニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オールの合成 実施例８と同様にして７４．０％の収率で目的物を無色
油状物として得た。
【００４７】
【化１４】
【００４８】比旋光度（25℃,D線）：-17.9°（c=1.0
2，MeOH） ＩＲ（film法）νmax cm-1：3416(OH)，2240(C≡C) Ｍａｓｓ m/z：352（M+ -CH2-triazole）1 Ｈ−ＮＭＲ (CDCl3)δ：1.20 (9H,s,-CH3x3)，1.35 (3
H,d,J=3.0Hz,-CH3)，1.56 (3H,s,-CH3)，3.18 (1H,d,J=
13.9Hz,-CHHSO2-)，3.68 (1H,d,J=13.9Hz,-CHHSO2-)，
3.75 (2H,s,-CH2SO2-)，4.49 (1H,dd,J=2.7,13.7Hz,-CH
HN-)，5.27 (1H,dd,J=2.0,13.7Hz,-CHHN-)，5.47 (1H,b
s,-OH)，6.62−6.72 (1H,m,benzene-H)，6.77−6.85 (1
H,m,benzene-H)，7.53−7.63 (1H,m,benzene-H)，7.74
(1H,s,triazolyl-3-H)，8.10 (1H,d,J=2.2Hz,triazolyl
-5-H)． 元素分析（C21H27F2N3O3S） 理論値（％）：C, 57.39; H, 6.19; N, 9.56 実測値（％）：C, 57.33; H, 5.54; N, 9.34
【００４９】〔製剤例１〕下記混合物を常法に従って混
合し、打錠することにより、１錠当り主薬５０ｍｇを含
有する錠剤を得た。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ２００ｍｇ 結晶セルロース ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
【００５０】〔製剤例２〕下記混合物を常法に従って造
粒し、顆粒剤とした。 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ タルク ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
【００５１】〔製剤例３〕下記混合物を常法に従って均
一に混合し、クリーム剤とした。 実施例１の化合物 ２．０ｇ 白色ワセリン ２５．０ｇ ステアリンアルコール ２５．０ｇ プロピレンアルコール １２．０ｇ ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０．５ｇ 蒸留水 ３４．０ｍｌ
【００５２】〔製剤例４〕下記混合物を常法に従って１
ｍｌの溶液とし、アンプルに充填後、滅菌することによ
り注射剤を得た。 実施例１の化合物 １０ｍｇ 溶解補助剤 適量 塩化ナトリウム 適量 蒸留水 １ｍｌ弱
【００５３】〔試験例１〕カンジダ・アルビカンス（Ca
ndida albicans）CCA-14 株及びアスペルギルス・フミ
ガータス（Aspergillus fumigatus）Kawasaki 株に対す
るin vitro 抗真菌活性の評価 ２倍希釈系列の被験化合物と１０％の牛胎仔血清を含む
イーグル エムイーエム培地（Eagle's minimum essent
ial medium）２００μｌに、カンジダ・アルビカンス１
０2個あるいはアスペルギルス・フミガータス１０3個を
接種し、５％二酸化炭素気流下、３７℃で２４時間培養
後、被験化合物の菌糸発育阻止作用濃度を求め、フルコ
ナゾールのそれと比較した。その結果を表１に示した。
【００５４】
【表１】
【００５５】〔試験例２〕カンジダ・アルビカンス CCA
-14 株に対する in vivo 抗真菌活性の評価 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令、１群１０匹）に、３７℃
で２４時間前に培養したカンジダ・アルビカンス CCA-1
4 株を生理食塩水に懸濁して、１匹当り１０7個を尾静
脈投与した。投与してから１時間後、８時間後及び２４
時間後の３回にわたり、５％ＨＣＯ−６０に懸濁した被
験化合物３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、各群の平均生存
日数を求め、無投与群（コントロール）のそれと比較し
た。その結果を表２に示した。
【００５６】
【表２】
【００５７】〔試験例３〕アスペルギルス・フミガータ
ス Kawasaki 株に対する in vivo抗真菌活性の評価 ｄｄｙ系雄性マウス（４週令、１群１０匹）に、３７℃
で５日間培養したアスペルギルス・フミガータス kawas
aki 株を生理食塩水に懸濁して、１匹当り６×１０6個
を尾静脈投与した。投与してから１、８、２４、３１、
４８、５５、７２および７９時間後の８回にわたり、５
％ＨＣＯ−６０に懸濁した被験化合物５０ｍｇ／ｋｇを
経口投与し、各群の平均生存日数を求め、無投与群（コ
ントロール）のそれと比較した。その結果を表３に示し
た。
【００５８】
【表３】
【００５９】〔試験例４〕急性毒性試験 ２４時間絶食したＩＣＲ雄性マウス（５週令、１群５
匹）に被験化合物２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、７日
間にわたって死亡例を観察した。その結果、実施例１〜
１０の化合物で死亡例は認められなかった。
【００６０】
【発明の効果】本発明化合物は、ヒト又は動物の真菌感
染症の予防又は治療に有用な抗真菌剤である。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、アラ
    ルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を示し、ｎは
    ０〜２の整数を示す。〕で表される２−アリール−１−
    （１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
    −２−オール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
JP6268303A 1994-10-05 1994-10-05 ２−アリール−１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体 Pending JPH08104680A (ja)

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