JPH059183A - 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物 - Google Patents
光学活性なトリアゾール誘導体および組成物Info
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- JPH059183A JPH059183A JP3235571A JP23557191A JPH059183A JP H059183 A JPH059183 A JP H059183A JP 3235571 A JP3235571 A JP 3235571A JP 23557191 A JP23557191 A JP 23557191A JP H059183 A JPH059183 A JP H059183A
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- difluorophenyl
- compound
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- triazol
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- Epoxy Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
式（(+)-I）〔式中、＊は光学活性であることを示す〕
で表されるトリアゾール誘導体、その製薬学上許容し得
る塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物、その製造方法
およびそれらを有効成分として含有する抗真菌剤。 【効果】 この光学活性な化合物は強い抗真菌作用を有
し、かつラセミ体に比し毒性が著しく低減されているた
め、抗真菌剤として有用である。
で表されるトリアゾール誘導体、その製薬学上許容し得
る塩、その溶媒和物、その塩の溶媒和物、その製造方法
およびそれらを有効成分として含有する抗真菌剤。 【効果】 この光学活性な化合物は強い抗真菌作用を有
し、かつラセミ体に比し毒性が著しく低減されているた
め、抗真菌剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌活性を有し、人
間その他の動物の真菌感染症の治療に有用な、次式
（（＋）−Ｉ）
間その他の動物の真菌感染症の治療に有用な、次式
（（＋）−Ｉ）
【０００２】
【化１８】
（式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール、その製薬学
上許容し得る塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物、
ならびにその製造方法、およびこれを有効成分として含
有することを特徴とする医薬組成物に関するものであ
る。本発明はまた、式（（＋）−Ｉ）で表される化合物
の製造中間体およびその製造方法にも関するものであ
る。
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール、その製薬学
上許容し得る塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物、
ならびにその製造方法、およびこれを有効成分として含
有することを特徴とする医薬組成物に関するものであ
る。本発明はまた、式（（＋）−Ｉ）で表される化合物
の製造中間体およびその製造方法にも関するものであ
る。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】次式
（（±）−Ｉ）
（（±）−Ｉ）
【０００４】
【化１９】
で表される２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール（以後化合物
Ａと記述する）は、極めて高い抗真菌活性を有すること
が知られている（ワイ、エイチ、ソングら（Ｙ． Ｈ．
Ｔｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．）， ジャーナル オブ
アンチミクロバイアル ケモセラピー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒａｐｙ）、２１巻、７５５−７６３頁、１９８８
年）。化合物Ａは分子内に不斉炭素を有するが、ヨーロ
ッパ特許０１７４７６９号において構造が開示されて以
来ラセミ体のままで扱われてきた。しかし、サリドマイ
ド事件の教訓にも見られるように、不斉炭素を有する化
合物においては、一方の光学活性体が有用な化合物であ
っても、そのラセミ体あるいは他の一方の光学活性体に
予期せぬ毒性がある可能性がある。また一方の光学活性
体が、他方の光学活性体よりも薬理活性が優れていた
り、体内動態が異なったりする例も知られている。こう
した観点から、今日不斉炭素を有する化合物のラセミ体
を、医薬品として開発する場合には、ラセミ体のみなら
ず各々の光学活性体の薬理活性や毒性、体内動態につい
て詳しい知見を提出することが求められてきている。
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール（以後化合物
Ａと記述する）は、極めて高い抗真菌活性を有すること
が知られている（ワイ、エイチ、ソングら（Ｙ． Ｈ．
Ｔｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．）， ジャーナル オブ
アンチミクロバイアル ケモセラピー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒａｐｙ）、２１巻、７５５−７６３頁、１９８８
年）。化合物Ａは分子内に不斉炭素を有するが、ヨーロ
ッパ特許０１７４７６９号において構造が開示されて以
来ラセミ体のままで扱われてきた。しかし、サリドマイ
ド事件の教訓にも見られるように、不斉炭素を有する化
合物においては、一方の光学活性体が有用な化合物であ
っても、そのラセミ体あるいは他の一方の光学活性体に
予期せぬ毒性がある可能性がある。また一方の光学活性
体が、他方の光学活性体よりも薬理活性が優れていた
り、体内動態が異なったりする例も知られている。こう
した観点から、今日不斉炭素を有する化合物のラセミ体
を、医薬品として開発する場合には、ラセミ体のみなら
ず各々の光学活性体の薬理活性や毒性、体内動態につい
て詳しい知見を提出することが求められてきている。
【０００５】本発明者らは、化合物Ａについて薬理試験
を行った結果、化合物Ａは、確かに強い抗真菌活性を有
していることを確認した。また、本発明者らは、化合物
Ａをサルに連投してその毒性を調べた結果、化合物Ａ
は、３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の用量で血清コルチゾー
ルの低下作用（組織学的には副腎皮質束状層の軽度から
強度の増生と脂肪滴の増加）および精巣の精細管萎縮、
３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で心電図上のＱＴｃ時間
を延長する作用（再分極の遅延を意味し、重篤な不整脈
を誘発する危険がある）などの副作用を有していること
を確認した。更に、血漿中濃度推移より、化合物Ａは、
蓄積性を示すことが判明した。
を行った結果、化合物Ａは、確かに強い抗真菌活性を有
していることを確認した。また、本発明者らは、化合物
Ａをサルに連投してその毒性を調べた結果、化合物Ａ
は、３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の用量で血清コルチゾー
ルの低下作用（組織学的には副腎皮質束状層の軽度から
強度の増生と脂肪滴の増加）および精巣の精細管萎縮、
３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で心電図上のＱＴｃ時間
を延長する作用（再分極の遅延を意味し、重篤な不整脈
を誘発する危険がある）などの副作用を有していること
を確認した。更に、血漿中濃度推移より、化合物Ａは、
蓄積性を示すことが判明した。
【０００６】従って、この化合物を実際に医薬品として
開発するために、如何にして安全性の高い薬物にするか
が大きな課題として提起されるに至った。
開発するために、如何にして安全性の高い薬物にするか
が大きな課題として提起されるに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、化合物Ａ
がラセミ体であることに着目し、問題解決の糸口として
先ずその光学活性体の各々について毒性や薬理活性等を
検討することを思いついた。しかし、化合物Ａの光学活
性体はこれまでに単離、製造されたことがなく、その物
理化学的あるいは薬理学的性質についてはいっさい知ら
れていなかった。
がラセミ体であることに着目し、問題解決の糸口として
先ずその光学活性体の各々について毒性や薬理活性等を
検討することを思いついた。しかし、化合物Ａの光学活
性体はこれまでに単離、製造されたことがなく、その物
理化学的あるいは薬理学的性質についてはいっさい知ら
れていなかった。
【０００８】そこで本発明者らは、化合物Ａの不斉炭素
に着目し、化合物Ａの光学活性体の不斉合成について鋭
意研究を行った。その結果、先ず始めに次式（ＩＩ）
に着目し、化合物Ａの光学活性体の不斉合成について鋭
意研究を行った。その結果、先ず始めに次式（ＩＩ）
【０００９】
【化２０】
（式中、＊は光学活性であることを表し、ＡおよびＡ’
は一緒になって酸素原子を表すか、Ａ’が水酸基でＡが
水酸基、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基を表し、Ｒは水酸基、アセトキシ
基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル基また
は３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル基を表す、但しＡとＲとは同時には水
酸基でない）で表される、（−）−または（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン誘導体を立
体選択的に合成することに成功した。次いでこの
（−）、（＋）のいずれの光学活性な化合物とも、式
（（＋）−Ｉ）で表される本発明化合物の製造中間体と
して使用できること、且つそれを使用し工業的に式
（（＋）−Ｉ）の本発明化合物を製造できることを見い
だした。
は一緒になって酸素原子を表すか、Ａ’が水酸基でＡが
水酸基、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基を表し、Ｒは水酸基、アセトキシ
基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル基また
は３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル基を表す、但しＡとＲとは同時には水
酸基でない）で表される、（−）−または（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン誘導体を立
体選択的に合成することに成功した。次いでこの
（−）、（＋）のいずれの光学活性な化合物とも、式
（（＋）−Ｉ）で表される本発明化合物の製造中間体と
して使用できること、且つそれを使用し工業的に式
（（＋）−Ｉ）の本発明化合物を製造できることを見い
だした。
【００１０】なお本発明の明細書において（＋）−体或
は（−）−体の記載がなされている光学活性な化合物と
は、各々ナトリウムのＤ線に対して（＋）或は（−）の
旋光性を示す化合物であり、相互にエナンチオマーの関
係にあるものとする。また以後本発明の明細書における
化合物の表現に関し、式（Ｎ）で表される化合物との表
現を化合物Ｎとも表現する（Ｎはロ−マ数字のＩ〜ＸＸ
に対応する）。
は（−）−体の記載がなされている光学活性な化合物と
は、各々ナトリウムのＤ線に対して（＋）或は（−）の
旋光性を示す化合物であり、相互にエナンチオマーの関
係にあるものとする。また以後本発明の明細書における
化合物の表現に関し、式（Ｎ）で表される化合物との表
現を化合物Ｎとも表現する（Ｎはロ−マ数字のＩ〜ＸＸ
に対応する）。
【００１１】こうして化合物Ａの各々の光学活性体を合
成し、先ず、化合物Ａの（＋）−体（化合物（＋）−
Ｉ）および（−）−体（化合物（−）−Ｉ）の抗真菌活
性を調べた結果、化合物（＋）−Ｉは、化合物（−）−
Ｉに比し、抗真菌活性が著しく強力であることが判明し
た。ついで、化合物（＋）−Ｉをサルに連投してその毒
性について検討した。
成し、先ず、化合物Ａの（＋）−体（化合物（＋）−
Ｉ）および（−）−体（化合物（−）−Ｉ）の抗真菌活
性を調べた結果、化合物（＋）−Ｉは、化合物（−）−
Ｉに比し、抗真菌活性が著しく強力であることが判明し
た。ついで、化合物（＋）−Ｉをサルに連投してその毒
性について検討した。
【００１２】その結果、化合物（＋）−Ｉ体は、１０ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で副腎皮質束状層の軽度な増生
と脂肪滴の増加を示したものの、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙの用量でも心毒性（ＱＴｃ時間の延長）、精巣毒性
（精細管の萎縮）および血清コルチゾールの低下作用を
示さず、本発明者らは、化合物（＋）−Ｉでは抗真菌活
性と副作用が見事に解離していることを発見した。加え
て、血漿中濃度推移より、化合物（＋）−Ｉは蓄積性も
示さないことが判明した。従って、化合物（＋）−Ｉ
は、安全性の高い有用な抗真菌剤となりうることが確認
された。
ｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で副腎皮質束状層の軽度な増生
と脂肪滴の増加を示したものの、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙの用量でも心毒性（ＱＴｃ時間の延長）、精巣毒性
（精細管の萎縮）および血清コルチゾールの低下作用を
示さず、本発明者らは、化合物（＋）−Ｉでは抗真菌活
性と副作用が見事に解離していることを発見した。加え
て、血漿中濃度推移より、化合物（＋）−Ｉは蓄積性も
示さないことが判明した。従って、化合物（＋）−Ｉ
は、安全性の高い有用な抗真菌剤となりうることが確認
された。
【００１３】以上の結果から化合物Ａの副作用と薬理作
用とを明確に分離するためには、その（＋）の光学活性
体（化合物（＋）−Ｉ）を立体選択的に合成し、これを
医薬品としてさらに開発して行けばよいことがわかり、
本発明を完成するに至った。
用とを明確に分離するためには、その（＋）の光学活性
体（化合物（＋）−Ｉ）を立体選択的に合成し、これを
医薬品としてさらに開発して行けばよいことがわかり、
本発明を完成するに至った。
【００１４】本発明化合物（＋）−Ｉは、製薬学上許容
される無機酸または有機酸との塩を形成することができ
る。これらの塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
などの無機酸との塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩などの有機酸と
の塩、リジン塩、アルギニン塩などのアミノ酸塩などが
あげられる。該塩は常法、例えば等モル量の遊離の化合
物（＋）−Ｉと所望の酸を含む溶液を混合し、所望塩を
ろ過（不溶性の場合）か溶媒蒸発で集める。
される無機酸または有機酸との塩を形成することができ
る。これらの塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩
などの無機酸との塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩などの有機酸と
の塩、リジン塩、アルギニン塩などのアミノ酸塩などが
あげられる。該塩は常法、例えば等モル量の遊離の化合
物（＋）−Ｉと所望の酸を含む溶液を混合し、所望塩を
ろ過（不溶性の場合）か溶媒蒸発で集める。
【００１５】本発明の中間体の製造及びそれを出発物質
として使用する本発明化合物（＋）−Ｉの製造は例えば
次の反応式の如く行うことができる。
として使用する本発明化合物（＋）−Ｉの製造は例えば
次の反応式の如く行うことができる。
【００１６】
【化２１】
上記反応式における工程１は２，４−ジフルオロブロム
ベンゼン（ＩＩＩ）と１，３−ジクロルアセトンとを縮
合するものであり、文献既知の方法（例えば特開昭５８
−３２８６８号）に従って、例えばｎ−ブチルリチウム
等の塩基の存在下、無水のエーテル、ヘキサン等の有機
溶媒中で反応させることにより行われる。工程２はエポ
キシドへ閉環する工程である。例えば水素化ナトリウム
等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒
中で反応させることにより行われる。工程３はアリルア
ルコールの合成工程である。本工程はヒドロキシメタン
スルフィン酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、水
素化トリエチルほう素リチウム等の還元剤を水酸化ナト
リウム等の塩基の存在下、テルルに作用させて反応系内
でテルライドイオンを生成させた後、これを１−クロル
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポ
キシプロパン（Ｖ）と反応させることにより行われる。
なお、本工程においてはテルルのかわりにセレンを用い
ることもできる。また本工程は化合物Ｖをジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒中亜鉛等で還元することによって
も行うことができる。工程４は不斉酸化の工程である。
２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリルアルコール
（ＶＩ）を、塩化メチレン等の有機溶媒中、チタンテト
ライソプロポキシド、チタンテトラブトキシド等のチタ
ンテトラアルコキシド及び（＋）−酒石酸ジエチル、
（＋）−酒石酸ジイソプロピル、（＋）−酒石酸ジシク
ロヘキシル等の（＋）−酒石酸ジアルキルの存在下、ｔ
−ブチルハイドロパーオキシドで酸化することにより
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノール（（−）−ＶＩＩ）を高い光学
純度で得ることができる。なお、本工程において（＋）
−酒石酸ジアルキルのかわりに（−）−酒石酸ジアルキ
ルを用いる場合には、（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２，３−エポキシプロパノール（（＋）
−ＶＩＩ）が高い光学純度で得られる。
ベンゼン（ＩＩＩ）と１，３−ジクロルアセトンとを縮
合するものであり、文献既知の方法（例えば特開昭５８
−３２８６８号）に従って、例えばｎ−ブチルリチウム
等の塩基の存在下、無水のエーテル、ヘキサン等の有機
溶媒中で反応させることにより行われる。工程２はエポ
キシドへ閉環する工程である。例えば水素化ナトリウム
等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒
中で反応させることにより行われる。工程３はアリルア
ルコールの合成工程である。本工程はヒドロキシメタン
スルフィン酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、水
素化トリエチルほう素リチウム等の還元剤を水酸化ナト
リウム等の塩基の存在下、テルルに作用させて反応系内
でテルライドイオンを生成させた後、これを１−クロル
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポ
キシプロパン（Ｖ）と反応させることにより行われる。
なお、本工程においてはテルルのかわりにセレンを用い
ることもできる。また本工程は化合物Ｖをジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒中亜鉛等で還元することによって
も行うことができる。工程４は不斉酸化の工程である。
２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリルアルコール
（ＶＩ）を、塩化メチレン等の有機溶媒中、チタンテト
ライソプロポキシド、チタンテトラブトキシド等のチタ
ンテトラアルコキシド及び（＋）−酒石酸ジエチル、
（＋）−酒石酸ジイソプロピル、（＋）−酒石酸ジシク
ロヘキシル等の（＋）−酒石酸ジアルキルの存在下、ｔ
−ブチルハイドロパーオキシドで酸化することにより
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノール（（−）−ＶＩＩ）を高い光学
純度で得ることができる。なお、本工程において（＋）
−酒石酸ジアルキルのかわりに（−）−酒石酸ジアルキ
ルを用いる場合には、（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２，３−エポキシプロパノール（（＋）
−ＶＩＩ）が高い光学純度で得られる。
【００１７】なお、化合物ＶＩは次の如く製造すること
もできる。即ち、化合物ＩＶをエーテル等の有機溶媒
中、塩化第二鉄等の存在下、エチルマグネシウムブロミ
ド等のグリニアル試薬と反応させることにより、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパノール
を得、次に水酸基をトリエチルアミン等の塩基の存在
下、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスル
ホニルクロリドを用いてスルホン酸エステルとし、これ
を炭酸カルシウム等の塩基で処理することにより、化合
物ＶＩを得ることもできる。また、化合物ＶＩは次の如
く製造することもできる。即ち、２，４ージフルオロベ
ンゾフェノンを水素化ナトリウム等の塩基の存在下、よ
う化トリメチルスルホキソニウム等のメチル化試剤と反
応させ、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２
−エポキシプロパンを合成した後、これに、１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等の塩基
の存在下、ヨードトリメチルシランを反応させることに
より化合物ＶＩを得ることもできる。
もできる。即ち、化合物ＩＶをエーテル等の有機溶媒
中、塩化第二鉄等の存在下、エチルマグネシウムブロミ
ド等のグリニアル試薬と反応させることにより、１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパノール
を得、次に水酸基をトリエチルアミン等の塩基の存在
下、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスル
ホニルクロリドを用いてスルホン酸エステルとし、これ
を炭酸カルシウム等の塩基で処理することにより、化合
物ＶＩを得ることもできる。また、化合物ＶＩは次の如
く製造することもできる。即ち、２，４ージフルオロベ
ンゾフェノンを水素化ナトリウム等の塩基の存在下、よ
う化トリメチルスルホキソニウム等のメチル化試剤と反
応させ、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２
−エポキシプロパンを合成した後、これに、１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等の塩基
の存在下、ヨードトリメチルシランを反応させることに
より化合物ＶＩを得ることもできる。
【００１８】光学活性な化合物ＶＩＩはまた次の反応式
に従って製造することもできる。
に従って製造することもできる。
【００１９】
【化２２】
工程イはエポキシドの開環反応であり、化合物Ｖを酢酸
等の有機溶媒中で酢酸ナトリウムと反応させることによ
り行われる。工程ロはエポキシドへ再閉環する工程であ
る。例えば水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメト
キシエタン等の有機溶媒中で反応させることにより行わ
れる。工程ハは酵素によるエステルの不斉加水分解工程
であり、緩衝液あるいは緩衝液とジイソプロピルエーテ
ル、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド等の
有機溶媒との混合溶媒中で、エステラーゼあるいはリパ
ーゼ等の加水分解酵素を用いて行われる。本工程におい
ては、（＋）−体が選択的にエステル加水分解を受け、
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノール（（＋）−ＶＩＩ）が得られ
る。一方（−）−１−アセトキシ−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン（（−）
−ＩＸ）はエステル加水分解を受けず、高い光学純度で
反応液中より回収される。工程ニは通常のエステルの加
水分解であり、工程ハで回収された化合物（−）−ＩＸ
を水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で加水分
解することにより（−）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２，３−エポキシプロパノール（（−）−Ｖ
ＩＩ）が得られる。
等の有機溶媒中で酢酸ナトリウムと反応させることによ
り行われる。工程ロはエポキシドへ再閉環する工程であ
る。例えば水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメト
キシエタン等の有機溶媒中で反応させることにより行わ
れる。工程ハは酵素によるエステルの不斉加水分解工程
であり、緩衝液あるいは緩衝液とジイソプロピルエーテ
ル、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド等の
有機溶媒との混合溶媒中で、エステラーゼあるいはリパ
ーゼ等の加水分解酵素を用いて行われる。本工程におい
ては、（＋）−体が選択的にエステル加水分解を受け、
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノール（（＋）−ＶＩＩ）が得られ
る。一方（−）−１−アセトキシ−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン（（−）
−ＩＸ）はエステル加水分解を受けず、高い光学純度で
反応液中より回収される。工程ニは通常のエステルの加
水分解であり、工程ハで回収された化合物（−）−ＩＸ
を水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で加水分
解することにより（−）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２，３−エポキシプロパノール（（−）−Ｖ
ＩＩ）が得られる。
【００２０】
【化２３】
上記反応式における工程５はトリアゾールを縮合させる
工程である。化合物（−）−ＶＩＩをテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存
在下に１，２，４−トリアゾールと反応させることによ
り（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ
ン−１，２−ジオール（（−）−Ｘ）を得ることができ
る。なお、本化合物はクロロホルム等の有機溶媒で再結
晶することにより、光学的に純粋なものとして得ること
ができる。工程６はエポキシドへ閉環する工程である。
まず、エーテル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、
トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の過剰量存在下に
メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニ
ルクロリドと反応させて１級の水酸基をスルホン酸エス
テルとし、次にこの反応液を水で処理すれば、系内に過
剰に存在する塩基の作用によってエポキシ化され、
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，
３−エポキシプロパン（（＋）−ＸＩ）を得ることがで
きる。本工程においてはスルホン酸エステルを単離する
ことも可能であるが、操作上、単離せずにおこなう方が
好ましい。工程７は置換トリアゾールを縮合させる工程
である。化合物（＋）−ＸＩをテトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、エタノール等の有機溶媒中、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム等の塩
基の存在下に自体文献既知である（例えば特開昭６１−
７２７６７号参照）化合物３−［（Ｅ）−４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＸＩＩ）と反応させ
ることにより（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール
（（＋）−Ｉ）を得ることができる。なお、本化合物は
酢酸エチル、エーテル、ヘキサン等の有機溶媒あるいは
それらの混合溶媒で再結晶することにより、光学的に純
粋なものとして得ることができる。
工程である。化合物（−）−ＶＩＩをテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存
在下に１，２，４−トリアゾールと反応させることによ
り（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ
ン−１，２−ジオール（（−）−Ｘ）を得ることができ
る。なお、本化合物はクロロホルム等の有機溶媒で再結
晶することにより、光学的に純粋なものとして得ること
ができる。工程６はエポキシドへ閉環する工程である。
まず、エーテル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、
トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の過剰量存在下に
メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニ
ルクロリドと反応させて１級の水酸基をスルホン酸エス
テルとし、次にこの反応液を水で処理すれば、系内に過
剰に存在する塩基の作用によってエポキシ化され、
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，
３−エポキシプロパン（（＋）−ＸＩ）を得ることがで
きる。本工程においてはスルホン酸エステルを単離する
ことも可能であるが、操作上、単離せずにおこなう方が
好ましい。工程７は置換トリアゾールを縮合させる工程
である。化合物（＋）−ＸＩをテトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、エタノール等の有機溶媒中、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム等の塩
基の存在下に自体文献既知である（例えば特開昭６１−
７２７６７号参照）化合物３−［（Ｅ）−４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＸＩＩ）と反応させ
ることにより（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール
（（＋）−Ｉ）を得ることができる。なお、本化合物は
酢酸エチル、エーテル、ヘキサン等の有機溶媒あるいは
それらの混合溶媒で再結晶することにより、光学的に純
粋なものとして得ることができる。
【００２１】本製造法においては、原料として化合物
（−）−ＶＩＩのかわりに化合物（＋）−ＶＩＩを用い
ても、１，２，４−トリアゾールと置換トリアゾール
（ＸＩＩ）との導入順序を変えることにより、化合物
（＋）−Ｉを得ることができる。すなわち、化合物
（＋）−Ｉは次の反応式の如く製造することもできる。
（−）−ＶＩＩのかわりに化合物（＋）−ＶＩＩを用い
ても、１，２，４−トリアゾールと置換トリアゾール
（ＸＩＩ）との導入順序を変えることにより、化合物
（＋）−Ｉを得ることができる。すなわち、化合物
（＋）−Ｉは次の反応式の如く製造することもできる。
【００２２】
【化２４】
工程５’は置換トリアゾールを縮合させる工程である。
化合物（＋）−ＶＩＩをテトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に３−
［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
と反応させることにより（＋）−２−（２，４ージフル
オロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（（＋）−
ＸＩＩＩ）を得ることができる。工程６’はエポキシド
へ閉環する工程である。まず、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエ
チルアミン、ピリジン等の塩基の存在下にメタンスルホ
ニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドを
反応させて１級の水酸基をスルホン酸エステルとし、次
に得られたスルホン酸エステルを水素化ナトリウム等の
塩基を用いてエポキシ化して、（−）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２，３−エポキシプロパン
（（−）−ＸＩＶ）を得ることができる。本工程におい
てはスルホン酸エステルを単離することも可能である。
工程７’はトリアゾールを縮合させる工程である。化合
物（−）−ＸＩＶをテトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に１，２，４
−トリアゾールと反応させることにより（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）
−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロパン−２−オール（（＋）−Ｉ）を得ることが
できる。
化合物（＋）−ＶＩＩをテトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に３−
［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
と反応させることにより（＋）−２−（２，４ージフル
オロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）プロパン−１，２−ジオール（（＋）−
ＸＩＩＩ）を得ることができる。工程６’はエポキシド
へ閉環する工程である。まず、エーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエ
チルアミン、ピリジン等の塩基の存在下にメタンスルホ
ニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドを
反応させて１級の水酸基をスルホン酸エステルとし、次
に得られたスルホン酸エステルを水素化ナトリウム等の
塩基を用いてエポキシ化して、（−）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２，３−エポキシプロパン
（（−）−ＸＩＶ）を得ることができる。本工程におい
てはスルホン酸エステルを単離することも可能である。
工程７’はトリアゾールを縮合させる工程である。化合
物（−）−ＸＩＶをテトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド等の有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に１，２，４
−トリアゾールと反応させることにより（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）
−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）
スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロパン−２−オール（（＋）−Ｉ）を得ることが
できる。
【００２３】なお、本製造法において用いる化合物ＸＩ
Ｉは自体文献既知（例えば特開昭６１−７２７６７号参
照）であるが、従来の製造法では出発物質である４−ク
ロルベンゾニトリル（ＸＶ）からの通算収率が低く、二
重結合におけるシス−トランス異性体の選択性も悪く、
またシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を
必要とする工程を多く含んでいる等、種々の問題がある
ため、これを工業的に行なうことは極めて難しい。本発
明においては、前記問題点を解決し、工業的に実施可能
な化合物ＸＩＩの製造法を見いだした。すなわち、化合
物ＸＩＩは次の反応式に従って製造することができる。
Ｉは自体文献既知（例えば特開昭６１−７２７６７号参
照）であるが、従来の製造法では出発物質である４−ク
ロルベンゾニトリル（ＸＶ）からの通算収率が低く、二
重結合におけるシス−トランス異性体の選択性も悪く、
またシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を
必要とする工程を多く含んでいる等、種々の問題がある
ため、これを工業的に行なうことは極めて難しい。本発
明においては、前記問題点を解決し、工業的に実施可能
な化合物ＸＩＩの製造法を見いだした。すなわち、化合
物ＸＩＩは次の反応式に従って製造することができる。
【００２４】
【化２５】
工程Ａは文献既知の方法（ジェー、ピー、アイダクスら
（Ｊ．Ｐ．Ｉｄｏｕｘｅｔ ａｌ．）、ジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈ
ｅｍ．），４８巻，３７７２頁、１９８３年）である。
本工程においては、４−クロルベンゾニトリル（ＸＶ）
と２，２，３，３−テトラフルオロプロパノールを、水
素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で反応させる
ことにより行うことができる。なお、本工程で得られた
化合物ＸＶＩはイソプロパノール等の有機溶媒と水との
混合溶媒で再結晶する事により精製できる。工程Ｂはシ
アノ基をホルミル基に還元する工程であり、文献既知の
方法（特開昭６１−７２７６７号）である。本工程はト
ルエン中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤
を用いることにより行われる。工程Ｃは二重結合を導入
する工程である。本工程は水酸化カリウム、水素化ナト
リウム等の塩基の存在下、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン等の有機溶媒中で化合物ＸＶＩＩとジエチル
ホスホノ酢酸エチルとを反応させて、（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ケイ皮
酸エチル（ＸＶＩＩＩ）を得るものである。なお、本反
応は立体選択的に進行し、所望の（Ｅ）−体のみが生成
し、（Ｚ）−体の生成は認められないため、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製等を必要としな
い。工程Ｄは通常のエステルの加水分解である。水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基をもちいて、水あ
るいはエタノール、ジオキサン等の有機溶媒またはそれ
らの混合溶媒中で行うことができる。工程Ｅは通常のア
ミド化である。本工程では化合物ＸＩＸを塩化チオニ
ル、五塩化リン等のハロゲン化試剤で酸ハロゲン化物と
した後、濃アンモニア水を加えることにより化合物ＸＸ
を得ることができる。なお、本工程中、酸ハロゲン化物
は単離精製することも可能であるが、操作上はこれを単
離精製することなく化合物ＸＸを得ることが好ましい。
工程Ｆはトリアゾール環を構築する工程である。本工程
では、まず塩化メチレン等の有機溶媒中、トリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレート等のアルキル化剤を
用いてイミノエーテル体とした後、次にエーテル等の有
機溶媒中で蟻酸ヒドラジドを作用させることにより、３
−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル（ＸＩＩ）を得ることができる。なお、本工程中、イ
ミノエーテル体は単離精製することも可能であるが、操
作上はこれを単離精製することなく化合物ＸＩＩを得る
ことが好ましい。
（Ｊ．Ｐ．Ｉｄｏｕｘｅｔ ａｌ．）、ジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈ
ｅｍ．），４８巻，３７７２頁、１９８３年）である。
本工程においては、４−クロルベンゾニトリル（ＸＶ）
と２，２，３，３−テトラフルオロプロパノールを、水
素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で反応させる
ことにより行うことができる。なお、本工程で得られた
化合物ＸＶＩはイソプロパノール等の有機溶媒と水との
混合溶媒で再結晶する事により精製できる。工程Ｂはシ
アノ基をホルミル基に還元する工程であり、文献既知の
方法（特開昭６１−７２７６７号）である。本工程はト
ルエン中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤
を用いることにより行われる。工程Ｃは二重結合を導入
する工程である。本工程は水酸化カリウム、水素化ナト
リウム等の塩基の存在下、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン等の有機溶媒中で化合物ＸＶＩＩとジエチル
ホスホノ酢酸エチルとを反応させて、（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ケイ皮
酸エチル（ＸＶＩＩＩ）を得るものである。なお、本反
応は立体選択的に進行し、所望の（Ｅ）−体のみが生成
し、（Ｚ）−体の生成は認められないため、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製等を必要としな
い。工程Ｄは通常のエステルの加水分解である。水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基をもちいて、水あ
るいはエタノール、ジオキサン等の有機溶媒またはそれ
らの混合溶媒中で行うことができる。工程Ｅは通常のア
ミド化である。本工程では化合物ＸＩＸを塩化チオニ
ル、五塩化リン等のハロゲン化試剤で酸ハロゲン化物と
した後、濃アンモニア水を加えることにより化合物ＸＸ
を得ることができる。なお、本工程中、酸ハロゲン化物
は単離精製することも可能であるが、操作上はこれを単
離精製することなく化合物ＸＸを得ることが好ましい。
工程Ｆはトリアゾール環を構築する工程である。本工程
では、まず塩化メチレン等の有機溶媒中、トリメチルオ
キソニウムテトラフルオロボレート等のアルキル化剤を
用いてイミノエーテル体とした後、次にエーテル等の有
機溶媒中で蟻酸ヒドラジドを作用させることにより、３
−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル（ＸＩＩ）を得ることができる。なお、本工程中、イ
ミノエーテル体は単離精製することも可能であるが、操
作上はこれを単離精製することなく化合物ＸＩＩを得る
ことが好ましい。
【００２５】なお化合物（−）−Ｘは、実施例において
後述するＸ線単結晶解析の結果、その絶対配置は（Ｒ）
であると決定された。反応工程５、工程６、工程７、工
程ニ、工程５’、工程６’および工程７’はいずれも立
体保持の反応であるから、本発明に記載されている化合
物のうち、下記の化合物の絶対配置は以下に示すとおり
となる。 化合物 絶対配置 （＋）−Ｉ （Ｒ） （−）−Ｉ （Ｓ） （−）−ＶＩＩ （Ｓ） （＋）−ＶＩＩ （Ｒ） （−）−ＩＸ （Ｒ） （−）−Ｘ （Ｒ） （＋）−ＸＩ （Ｒ） （＋）−ＸＩＩＩ （Ｓ） （−）−ＸＩＶ （Ｓ）
後述するＸ線単結晶解析の結果、その絶対配置は（Ｒ）
であると決定された。反応工程５、工程６、工程７、工
程ニ、工程５’、工程６’および工程７’はいずれも立
体保持の反応であるから、本発明に記載されている化合
物のうち、下記の化合物の絶対配置は以下に示すとおり
となる。 化合物 絶対配置 （＋）−Ｉ （Ｒ） （−）−Ｉ （Ｓ） （−）−ＶＩＩ （Ｓ） （＋）−ＶＩＩ （Ｒ） （−）−ＩＸ （Ｒ） （−）−Ｘ （Ｒ） （＋）−ＸＩ （Ｒ） （＋）−ＸＩＩＩ （Ｓ） （−）−ＸＩＶ （Ｓ）
【００２６】以下、本発明の有効成分である（＋）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−
［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−２−オール（（＋）−Ｉ）およ
びその塩の有効性、用法、用量および治療剤の製法につ
いて述べる。
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−
［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロ
ポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−２−オール（（＋）−Ｉ）およ
びその塩の有効性、用法、用量および治療剤の製法につ
いて述べる。
【００２７】まず、本発明の化合物の有効性を示すた
め、抗真菌活性のデータを示す。 試験化合物 化合物（＋）−Ｉ：（＋）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール 化合物（−）−Ｉ：（−）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール 化合物（±）−Ｉ（化合物Ａ）：（±）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロパン−２−オール フルコナゾール：２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロパン−２−オール
め、抗真菌活性のデータを示す。 試験化合物 化合物（＋）−Ｉ：（＋）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール 化合物（−）−Ｉ：（−）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−
オール 化合物（±）−Ｉ（化合物Ａ）：（±）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロパン−２−オール フルコナゾール：２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）プロパン−２−オール
【００２８】実験例１ 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の
測定 酵母様真菌はサブロード・デキストロース・ブロス（Ｓ
ＤＢ，Ｄｉｆｃｏ）で３０℃，２４時間培養し、これを
滅菌生理食塩水で希釈して１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍｌの
接種用菌液とした。糸状菌については、分生子が豊富に
形成されている成熟期のサブロード・デキストロース・
寒天培地（ＳＤＡ，Ｄｉｆｃｏ）斜面培養（２ないし３
週間培養）に３ないし５ｍｌの０．０５％（ｗ／ｖ）ツ
イーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）を含む滅菌生理食塩水
を加え、イノキュレーティング・ループ（ｉｎｏｃｕｌ
ａｔｉｎｇ ｌｏｏｐ，Ｎｕｎｃ Ｉｎｃ．）を用いて
分生子を遊離させた。得られた分生子懸濁液を滅菌ピペ
ットで回収した後、２枚重ねの滅菌ガーゼを通して濾過
することにより、菌糸塊や寒天小片を除去し、滅菌生理
食塩水で１０５ ｃｏｎｉｄｉａ／ｍｌに希釈し、接種
用菌液とした。一方、薬剤寒天平板は、薬剤をジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ，和光純薬）を用いて０．００
５ないし１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、その薬剤溶液
１容に対しＳＤＡ９９容を加え、最終濃度が０．０５な
いし１００μｇ／ｍｌの２倍希釈系列の寒天培地を作製
した。この寒天平板上に上記の方法で調製した接種用菌
液を、ミクロプランターＭＩＴ−Ｐ（佐久間製作所）を
用いて接種した。寒天平板は、３０℃で４８時間静置培
養し、真菌の発育が肉眼的にまったく認められない最低
濃度をもって最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とした。結果
を表１に示した。
測定 酵母様真菌はサブロード・デキストロース・ブロス（Ｓ
ＤＢ，Ｄｉｆｃｏ）で３０℃，２４時間培養し、これを
滅菌生理食塩水で希釈して１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍｌの
接種用菌液とした。糸状菌については、分生子が豊富に
形成されている成熟期のサブロード・デキストロース・
寒天培地（ＳＤＡ，Ｄｉｆｃｏ）斜面培養（２ないし３
週間培養）に３ないし５ｍｌの０．０５％（ｗ／ｖ）ツ
イーン８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）を含む滅菌生理食塩水
を加え、イノキュレーティング・ループ（ｉｎｏｃｕｌ
ａｔｉｎｇ ｌｏｏｐ，Ｎｕｎｃ Ｉｎｃ．）を用いて
分生子を遊離させた。得られた分生子懸濁液を滅菌ピペ
ットで回収した後、２枚重ねの滅菌ガーゼを通して濾過
することにより、菌糸塊や寒天小片を除去し、滅菌生理
食塩水で１０５ ｃｏｎｉｄｉａ／ｍｌに希釈し、接種
用菌液とした。一方、薬剤寒天平板は、薬剤をジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ，和光純薬）を用いて０．００
５ないし１０ｍｇ／ｍｌの濃度に調製し、その薬剤溶液
１容に対しＳＤＡ９９容を加え、最終濃度が０．０５な
いし１００μｇ／ｍｌの２倍希釈系列の寒天培地を作製
した。この寒天平板上に上記の方法で調製した接種用菌
液を、ミクロプランターＭＩＴ−Ｐ（佐久間製作所）を
用いて接種した。寒天平板は、３０℃で４８時間静置培
養し、真菌の発育が肉眼的にまったく認められない最低
濃度をもって最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とした。結果
を表１に示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】実験例２ 生体内感染治療効果の測定
一群１０匹の雄ＩＣＲマウス（体重１８ないし２０ｇ）
を用い、被験菌を水性懸濁液として静注し、感染させ
た。感染１時間後に１回、あるいは感染１時間後から１
日１回、５日間にわたって試験化合物を経口投与した。
２週間後に生存動物の数を数え、試験動物の５０％が生
存する投与量（ＥＤ５０：ｍｇ／ｋｇ）をリッチフィー
ルド−ウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌ
ｃｏｘｏｎ）法にて算出した。結果を表２に示した。
を用い、被験菌を水性懸濁液として静注し、感染させ
た。感染１時間後に１回、あるいは感染１時間後から１
日１回、５日間にわたって試験化合物を経口投与した。
２週間後に生存動物の数を数え、試験動物の５０％が生
存する投与量（ＥＤ５０：ｍｇ／ｋｇ）をリッチフィー
ルド−ウィルコクソン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌ
ｃｏｘｏｎ）法にて算出した。結果を表２に示した。
【００３１】
【表２】
【００３２】実験例３ 毒性試験
（１）化合物Ａ（（±）−Ｉ）のサルにおける毒性試験
化合物Ａの１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ
をサルに２８日間連日経口投与し、その毒性を検討し
た。その結果、３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の用量では血
清コルチゾール値の低下、副腎皮質束状層の増生と脂肪
滴増加、精巣の精細管の萎縮が、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙの用量では心電図上のＱＴｃ時間（心拍数で補正した
ＱＴ時間）の延長が認められた。本実験条件下では１ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量が安全量と考えられた。また、
当該動物を用いて化合物Ａの血漿中濃度推移を調べた結
果、血漿中濃度は経日的に上昇し、投与２または３週で
定常状態に達した。
をサルに２８日間連日経口投与し、その毒性を検討し
た。その結果、３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の用量では血
清コルチゾール値の低下、副腎皮質束状層の増生と脂肪
滴増加、精巣の精細管の萎縮が、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａ
ｙの用量では心電図上のＱＴｃ時間（心拍数で補正した
ＱＴ時間）の延長が認められた。本実験条件下では１ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量が安全量と考えられた。また、
当該動物を用いて化合物Ａの血漿中濃度推移を調べた結
果、血漿中濃度は経日的に上昇し、投与２または３週で
定常状態に達した。
【００３３】（２）化合物（＋）−Ｉのサルにおける毒
性試験 化合物（＋）−Ｉの１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙをサルに２８日間連日経口投与し、その毒性を
検討した。その結果、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の用
量では副腎皮質束状層の増生と脂肪滴の増加が軽度に認
められたが、血清コルチゾール値の低下はなかった。こ
の軽度な組織学的変化以外には、心電図上も異常が認め
られず、何ら毒性は認められなかった。本実験条件下で
は３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量が安全量と考えられ
た。また、当該動物を用いて化合物（＋）−Ｉの血漿中
濃度推移を調べた結果、血漿中濃度は経日的に上昇する
ことはなかった。
性試験 化合物（＋）−Ｉの１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙをサルに２８日間連日経口投与し、その毒性を
検討した。その結果、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の用
量では副腎皮質束状層の増生と脂肪滴の増加が軽度に認
められたが、血清コルチゾール値の低下はなかった。こ
の軽度な組織学的変化以外には、心電図上も異常が認め
られず、何ら毒性は認められなかった。本実験条件下で
は３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量が安全量と考えられ
た。また、当該動物を用いて化合物（＋）−Ｉの血漿中
濃度推移を調べた結果、血漿中濃度は経日的に上昇する
ことはなかった。
【００３４】以上の実験結果から明らかなように本発明
化合物（＋）−Ｉ、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和
物は、インビトロ、或はインビボの何れにおいてもフル
コナゾールよりも著しく強い抗真菌活性を示すことが確
認された。一方そのエナンチオマーである化合物（−）
−Ｉは、本発明化合物（＋）−Ｉに比し、著しく弱い抗
真菌活性を示した。さらに本発明化合物（＋）−Ｉにお
いては、その薬理作用と化合物Ａでみられた副作用とが
明確に分離されている。以上のことから、本発明化合物
（＋）−Ｉを有効成分とする薬剤は、高い安全性を有し
ており、非常に有用な真菌感染治療剤として供され得
る。
化合物（＋）−Ｉ、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和
物は、インビトロ、或はインビボの何れにおいてもフル
コナゾールよりも著しく強い抗真菌活性を示すことが確
認された。一方そのエナンチオマーである化合物（−）
−Ｉは、本発明化合物（＋）−Ｉに比し、著しく弱い抗
真菌活性を示した。さらに本発明化合物（＋）−Ｉにお
いては、その薬理作用と化合物Ａでみられた副作用とが
明確に分離されている。以上のことから、本発明化合物
（＋）−Ｉを有効成分とする薬剤は、高い安全性を有し
ており、非常に有用な真菌感染治療剤として供され得
る。
【００３５】本発明化合物（＋）−Ｉは、賦形剤、結合
剤、潤沢剤、着色剤、香味剤、懸濁化剤または乳化剤
（例えばポリソルベート８０やアラビアゴムなど）、一
般的に用いられる適当な担体又は溶媒の類、例えば必要
に応じて滅菌水や植物油、更には生理学的に許容し得る
溶媒や溶解補助剤（例えばアルコール、グリセリン、プ
ロピレングリコール）等を適宜選択組み合わせて種々の
剤形とすることができる。
剤、潤沢剤、着色剤、香味剤、懸濁化剤または乳化剤
（例えばポリソルベート８０やアラビアゴムなど）、一
般的に用いられる適当な担体又は溶媒の類、例えば必要
に応じて滅菌水や植物油、更には生理学的に許容し得る
溶媒や溶解補助剤（例えばアルコール、グリセリン、プ
ロピレングリコール）等を適宜選択組み合わせて種々の
剤形とすることができる。
【００３６】こうした剤形としては錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、細粒剤、散剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、軟
膏剤、乳濁剤、懸濁剤、点眼用液剤、水性若しくは非水
性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤、用時溶
解、乳濁又は懸濁して用いる固形注射剤などが挙げら
れ、経口または非経口（例えば静脈内投与、筋肉内投
与、皮下投与、直腸内投与、経皮吸収または経粘膜吸収
等）を問わず、あるいはペッサリー等に塗布することに
より患者に投与される。その一日投与量は錠剤、カプセ
ル剤、散剤、注射剤、坐剤（全身性）その他の全身性投
与の場合には、本発明化合物の量に換算して０．１ｍｇ
〜２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを投与
することが好ましいが、患者の様態に応じて適宜増減す
ることができる。また全量を単回あるいは２〜６回に分
割して投与することや点滴静注なども可能である。
顆粒剤、細粒剤、散剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、軟
膏剤、乳濁剤、懸濁剤、点眼用液剤、水性若しくは非水
性の注射剤、乳濁性もしくは懸濁性の注射剤、用時溶
解、乳濁又は懸濁して用いる固形注射剤などが挙げら
れ、経口または非経口（例えば静脈内投与、筋肉内投
与、皮下投与、直腸内投与、経皮吸収または経粘膜吸収
等）を問わず、あるいはペッサリー等に塗布することに
より患者に投与される。その一日投与量は錠剤、カプセ
ル剤、散剤、注射剤、坐剤（全身性）その他の全身性投
与の場合には、本発明化合物の量に換算して０．１ｍｇ
〜２０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを投与
することが好ましいが、患者の様態に応じて適宜増減す
ることができる。また全量を単回あるいは２〜６回に分
割して投与することや点滴静注なども可能である。
【００３７】
【実施例】以下に、実施例を示し本発明を更に詳しく説
明する。なお、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。また、実施例中に記載した光学純度は光学活
性な担体を含有するカラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて、ＨＰＬＣ（溶出液 エタノ
ール：ジエチルアミン＝１００：１）で定量することに
より決定した。
明する。なお、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。また、実施例中に記載した光学純度は光学活
性な担体を含有するカラム（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＤ）を用いて、ＨＰＬＣ（溶出液 エタノ
ール：ジエチルアミン＝１００：１）で定量することに
より決定した。
【００３８】実施例１
４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベ
ンゾニトリルの合成１３．５ｇのモレキュラシーブス４
Ａを加えて１日乾燥したジメチルホルムアミド１３５ｍ
ｌに水素化ナトリウム（６０％油性物）１４．４ｇを懸
濁し、氷冷下に２，２，３，３−テトラフルオロプロパ
ノール４３．２ｇを滴下した。発泡がおさまった後、４
−クロルベンゾニトリル３０ｇを氷冷下に滴下し、４０
℃で５時間撹拌した。反応液に５％塩酸水溶液６００ｍ
ｌを加えて析出した結晶を濾取し、水：イソプロパノー
ル＝１：４ （３３０ｍｌ）で再結晶し、標題化合物３
３．７ｇを得た。 融点： ７９．９〜８０．２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：２２２
４，１６０６，１５０９，１２６４，１１００ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ），７．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝５３．１，４．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ）
ンゾニトリルの合成１３．５ｇのモレキュラシーブス４
Ａを加えて１日乾燥したジメチルホルムアミド１３５ｍ
ｌに水素化ナトリウム（６０％油性物）１４．４ｇを懸
濁し、氷冷下に２，２，３，３−テトラフルオロプロパ
ノール４３．２ｇを滴下した。発泡がおさまった後、４
−クロルベンゾニトリル３０ｇを氷冷下に滴下し、４０
℃で５時間撹拌した。反応液に５％塩酸水溶液６００ｍ
ｌを加えて析出した結晶を濾取し、水：イソプロパノー
ル＝１：４ （３３０ｍｌ）で再結晶し、標題化合物３
３．７ｇを得た。 融点： ７９．９〜８０．２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：２２２
４，１６０６，１５０９，１２６４，１１００ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ），７．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝５３．１，４．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ）
【００３９】実施例２
４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベ
ンズアルデヒドの合成実施例１で得られた４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾニトリ
ル１６７ｇをトルエン６８０ｍｌに溶解し、氷冷下、水
素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶
液）６２１ｍｌを滴下した。室温にして２時間撹拌後、
反応液にトルエン３５０ｍｌを加え、メタノール２８０
ｍｌを滴下した。さらに反応混合物を２Ｍ塩酸１０００
ｍｌに加えて、１時間撹拌後、分液し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合わせて減圧下に濃縮し、残渣
にメタノール８００ｍｌ、１Ｍ塩酸４５０ｍｌを加え、
４０℃で３時間加熱撹拌した。メタノールを減圧下に留
去し、残渣に１Ｍ塩酸５００ｍｌを加え、酢酸エチルで
抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し溶媒を減圧下に留去し、標題化合物１５５．４ｇ
を油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１７６２，１７
０１，１６０４，１５８５，１２６４，１１０６ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：９．９０（１Ｈ， ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），６．１１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．１，４．６
Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）
ンズアルデヒドの合成実施例１で得られた４−（２，
２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンゾニトリ
ル１６７ｇをトルエン６８０ｍｌに溶解し、氷冷下、水
素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶
液）６２１ｍｌを滴下した。室温にして２時間撹拌後、
反応液にトルエン３５０ｍｌを加え、メタノール２８０
ｍｌを滴下した。さらに反応混合物を２Ｍ塩酸１０００
ｍｌに加えて、１時間撹拌後、分液し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合わせて減圧下に濃縮し、残渣
にメタノール８００ｍｌ、１Ｍ塩酸４５０ｍｌを加え、
４０℃で３時間加熱撹拌した。メタノールを減圧下に留
去し、残渣に１Ｍ塩酸５００ｍｌを加え、酢酸エチルで
抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し溶媒を減圧下に留去し、標題化合物１５５．４ｇ
を油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１７６２，１７
０１，１６０４，１５８５，１２６４，１１０６ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：９．９０（１Ｈ， ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），６．１１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．１，４．６
Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）
【００４０】実施例３
（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）ケイ皮酸エチルの合成 テトラヒドロフラン６４０ｍｌに粉砕した水酸化カリウ
ム１１．６ｇを懸濁し、これにジエチルホスホノ酢酸エ
チル２３．３ｇを滴下し、さらに実施例２で得られた４
−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベン
ズアルデヒド２４．５ｇを滴下した。滴下終了後、反応
液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、風乾して標題化
合物２５．７ｇを得た。 融点： ４１．１〜４２．６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１７０
１，１６３７，１６０５，１５１５，１１８０，１１２
１，８３４ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．５
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．２Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．１，
４．８Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
キシ）ケイ皮酸エチルの合成 テトラヒドロフラン６４０ｍｌに粉砕した水酸化カリウ
ム１１．６ｇを懸濁し、これにジエチルホスホノ酢酸エ
チル２３．３ｇを滴下し、さらに実施例２で得られた４
−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベン
ズアルデヒド２４．５ｇを滴下した。滴下終了後、反応
液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、風乾して標題化
合物２５．７ｇを得た。 融点： ４１．１〜４２．６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１７０
１，１６３７，１６０５，１５１５，１１８０，１１２
１，８３４ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．５
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．２Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．１，
４．８Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００４１】実施例４
（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）ケイ皮酸の合成実施例３で得られた（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ケイ皮
酸エチル２５ｇをエタノール２５０ｍｌに溶解し、水酸
化ナトリウム７．５ｇを水５０ｍｌに溶解した溶液を室
温で滴下した。１時間後、水５０ｍｌを加えて析出して
きた結晶を溶解した後、エタノールを減圧下に留去し、
残渣を水１２００ｍｌに溶解し、濃塩酸でｐＨ１に調整
した。酢酸エチル１０００ｍｌで抽出し、酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、得られ
た結晶を濾取後風乾し、標題化合物２０．５ｇを得た。 融点： １７７．４〜１７８．７℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１６７
６，１６２７，１６０３，１５１２，１２２０，１１７
６，１１２１，１１１２，８３２ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：１２．２（１Ｈ，ｂｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．
６６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５２．０，５．６Ｈｚ），６．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）
キシ）ケイ皮酸の合成実施例３で得られた（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ケイ皮
酸エチル２５ｇをエタノール２５０ｍｌに溶解し、水酸
化ナトリウム７．５ｇを水５０ｍｌに溶解した溶液を室
温で滴下した。１時間後、水５０ｍｌを加えて析出して
きた結晶を溶解した後、エタノールを減圧下に留去し、
残渣を水１２００ｍｌに溶解し、濃塩酸でｐＨ１に調整
した。酢酸エチル１０００ｍｌで抽出し、酢酸エチル層
を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、得られ
た結晶を濾取後風乾し、標題化合物２０．５ｇを得た。 融点： １７７．４〜１７８．７℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１６７
６，１６２７，１６０３，１５１２，１２２０，１１７
６，１１２１，１１１２，８３２ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：１２．２（１Ｈ，ｂｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．
６６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５２．０，５．６Ｈｚ），６．
４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）
【００４２】実施例５
（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポ
キシ）ケイ皮酸アミドの合成 実施例４で得られた（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ケイ皮酸２０ｇを塩化チオニ
ル５０ｍｌと１時間加熱還流した。反応終了後、減圧下
に濃縮し、残渣をトルエン１３５ｍｌに溶解し、これを
濃アンモニア水５０ｍｌにゆっくり滴下した。結晶の析
出した反応液に酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出し、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。酢酸エチル層を減圧下に濃縮後、残渣をヘキサ
ン：エーテル＝６：１の混合溶媒１００ｍｌで洗浄し、
析出した結晶を濾取して標題化合物１７．５ｇを得た。 融点： １４７．９〜１４９．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３１８
２，３１７２，１６７０，１５９８，１５１５，１３９
９，１２５９ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５
１．９，５．１Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ）
キシ）ケイ皮酸アミドの合成 実施例４で得られた（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ケイ皮酸２０ｇを塩化チオニ
ル５０ｍｌと１時間加熱還流した。反応終了後、減圧下
に濃縮し、残渣をトルエン１３５ｍｌに溶解し、これを
濃アンモニア水５０ｍｌにゆっくり滴下した。結晶の析
出した反応液に酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出し、
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。酢酸エチル層を減圧下に濃縮後、残渣をヘキサ
ン：エーテル＝６：１の混合溶媒１００ｍｌで洗浄し、
析出した結晶を濾取して標題化合物１７．５ｇを得た。 融点： １４７．９〜１４９．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３１８
２，３１７２，１６７０，１５９８，１５１５，１３９
９，１２５９ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５
１．９，５．１Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．８Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ）
【００４３】実施例６
３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロ
プロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ールの合成 実施例５で得られた（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ケイ皮酸アミド５２．９ｇを
無水塩化メチレン９２０ｍｌに溶解し、トリメチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレート４２．４ｇを加えた。
５時間還流後、反応液を飽和炭酸ナトリウム氷水溶液１
０００ｍｌに注ぎ、塩化メチレン層を分液した。有機層
を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し残渣を無水エタノール２６５ｍｌに
溶解し、蟻酸ヒドラジド１７．２ｇとトリエチルアミン
１３．３ｍｌを加えて２時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、残渣を酢酸エチル６００ｍｌに溶解し、水、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣にエーテルを加え洗浄し、
標題化合物３６．６ｇを得た。 融点： １５３．２〜１５４．６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１６０
７，１５１５，１２５８，１１１０ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈ
ｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．
０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．６８（１
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．９， ５．７Ｈｚ），４．６２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）
プロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ールの合成 実施例５で得られた（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）ケイ皮酸アミド５２．９ｇを
無水塩化メチレン９２０ｍｌに溶解し、トリメチルオキ
ソニウムテトラフルオロボレート４２．４ｇを加えた。
５時間還流後、反応液を飽和炭酸ナトリウム氷水溶液１
０００ｍｌに注ぎ、塩化メチレン層を分液した。有機層
を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し残渣を無水エタノール２６５ｍｌに
溶解し、蟻酸ヒドラジド１７．２ｇとトリエチルアミン
１３．３ｍｌを加えて２時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、残渣を酢酸エチル６００ｍｌに溶解し、水、飽和
食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残渣にエーテルを加え洗浄し、
標題化合物３６．６ｇを得た。 融点： １５３．２〜１５４．６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１６０
７，１５１５，１２５８，１１１０ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：８．２６（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈ
ｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．
０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），６．６８（１
Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．９， ５．７Ｈｚ），４．６２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）
【００４４】実施例７
１，３−ジクロル−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）プロパン−２−オールの合成 ２，４−ジフルオロブロムベンゼン２２５ｇを無水エー
テル２０００ｍｌに溶解し、−６０℃でｎ−ブチルリチ
ウム（１．６Ｍヘキサン溶液）７３３ｍｌを滴下した。
１時間後、１，３−ジクロルアセトン１４８ｇを無水エ
ーテル３００ｍｌに溶解し−５０℃で滴下した。３０分
撹拌後、酢酸７６ｇの無水エーテル２００ｍｌ溶液を滴
下した。氷冷下に水５００ｍｌを加えて分液し、エーテ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し、標題化合物２７９ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３５１６，１６
１８，１５９９，１５０１，１４２４，１２６７ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．８３〜７．５５（１Ｈ，ｍ），７．０５〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０３（４Ｈ，ｓ），３．０２
（１Ｈ，ｂｓ）
ル）プロパン−２−オールの合成 ２，４−ジフルオロブロムベンゼン２２５ｇを無水エー
テル２０００ｍｌに溶解し、−６０℃でｎ−ブチルリチ
ウム（１．６Ｍヘキサン溶液）７３３ｍｌを滴下した。
１時間後、１，３−ジクロルアセトン１４８ｇを無水エ
ーテル３００ｍｌに溶解し−５０℃で滴下した。３０分
撹拌後、酢酸７６ｇの無水エーテル２００ｍｌ溶液を滴
下した。氷冷下に水５００ｍｌを加えて分液し、エーテ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去し、標題化合物２７９ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３５１６，１６
１８，１５９９，１５０１，１４２４，１２６７ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．８３〜７．５５（１Ｈ，ｍ），７．０５〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０３（４Ｈ，ｓ），３．０２
（１Ｈ，ｂｓ）
【００４５】実施例８
１−クロル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２，３−エポキシプロパンの合成 水素化ナトリウム（６０％油性物）４５ｇをジメチルホ
ルムアミド４００ｍｌに懸濁し、氷冷下に実施例７で得
られた１，３−ジクロル−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）プロパン−２−オール２４２ｇのジメチルホル
ムアミド１００ｍｌ溶液を滴下した。反応液を７５０ｍ
ｌの氷水中に注ぎ、濃塩酸でｐＨ４にした。酢酸エチル
１５００ｍｌを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
減圧蒸留し、１２５〜１３５℃／３０ｍｍＨｇの留分を
集め、標題化合物９９．５ｇを得た。 沸点： １２５〜１３５℃／３０ｍｍＨｇ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１６１９，１６
０２，１５０８，１４２５，１２７２ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐ
ｐｍ：７．５７〜７．３１（１Ｈ，ｍ），６．９８〜
６．７１（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
２，３−エポキシプロパンの合成 水素化ナトリウム（６０％油性物）４５ｇをジメチルホ
ルムアミド４００ｍｌに懸濁し、氷冷下に実施例７で得
られた１，３−ジクロル−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）プロパン−２−オール２４２ｇのジメチルホル
ムアミド１００ｍｌ溶液を滴下した。反応液を７５０ｍ
ｌの氷水中に注ぎ、濃塩酸でｐＨ４にした。酢酸エチル
１５００ｍｌを加え抽出し、酢酸エチル層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
減圧蒸留し、１２５〜１３５℃／３０ｍｍＨｇの留分を
集め、標題化合物９９．５ｇを得た。 沸点： １２５〜１３５℃／３０ｍｍＨｇ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１６１９，１６
０２，１５０８，１４２５，１２７２ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ｐ
ｐｍ：７．５７〜７．３１（１Ｈ，ｍ），６．９８〜
６．７１（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【００４６】実施例９
２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリルアルコール
の合成 金属テルル６０．３ｇとヒドロキシメタンスルフィン酸
ナトリウム１０９．７ｇを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
２５００ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で１
時間撹拌した。この溶液に実施例８で得られた１−クロ
ル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エ
ポキシプロパン９４ｇのジオキサン５００ｍｌ溶液を３
０分で滴下した。３０分撹拌後、反応液を室温まで冷却
し、不溶物を濾別し、濾液に３０分間空気を吹き込み、
析出物を再度濾過した。濾液にエーテル１０００ｍｌを
加え抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標題化
合物７７ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３３４０，１６
１７，１５０６，１４２０，１２６７ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．４４〜７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９６〜６．
６９（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），５．３５
（１Ｈ，ｂｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），１．７１〜
１．６４（１Ｈ，ｍ）
の合成 金属テルル６０．３ｇとヒドロキシメタンスルフィン酸
ナトリウム１０９．７ｇを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
２５００ｍｌに懸濁し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で１
時間撹拌した。この溶液に実施例８で得られた１−クロ
ル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エ
ポキシプロパン９４ｇのジオキサン５００ｍｌ溶液を３
０分で滴下した。３０分撹拌後、反応液を室温まで冷却
し、不溶物を濾別し、濾液に３０分間空気を吹き込み、
析出物を再度濾過した。濾液にエーテル１０００ｍｌを
加え抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標題化
合物７７ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３３４０，１６
１７，１５０６，１４２０，１２６７ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．４４〜７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９６〜６．
６９（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），５．３５
（１Ｈ，ｂｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），１．７１〜
１．６４（１Ｈ，ｍ）
【００４７】実施例１０
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノールの合成 チタンテトライソプロポキシド１９７ｍｌを塩化メチレ
ン１７００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下−２０℃に冷却
し、（＋）−酒石酸ジエチル１６４ｇの塩化メチレン１
００ｍｌ溶液を加えた。１５分撹拌後、実施例９で得ら
れた２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリルアルコ
ール１１３ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を滴下し
た。１５分撹拌後、ｔ−ブチルハイドロパーオキシドの
７．１Ｍ塩化メチレン溶液３３２ｍｌを滴下し、−２０
℃で８時間撹拌した。反応液に１０％酒石酸水溶液１０
００ｍｌを少量ずつ加え、徐々に室温まで昇温した。反
応液をセライトを用いて濾過し、濾液より塩化メチレン
層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標
題化合物９０．２ｇを油状物として得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝−３８゜（Ｃ＝０．９７，ＴＨ
Ｆ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ８８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３４４０，１６
１８，１５０８，１２７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５３〜７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０９〜３．８９（２Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，５．６Ｈｚ）
−エポキシプロパノールの合成 チタンテトライソプロポキシド１９７ｍｌを塩化メチレ
ン１７００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下−２０℃に冷却
し、（＋）−酒石酸ジエチル１６４ｇの塩化メチレン１
００ｍｌ溶液を加えた。１５分撹拌後、実施例９で得ら
れた２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリルアルコ
ール１１３ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を滴下し
た。１５分撹拌後、ｔ−ブチルハイドロパーオキシドの
７．１Ｍ塩化メチレン溶液３３２ｍｌを滴下し、−２０
℃で８時間撹拌した。反応液に１０％酒石酸水溶液１０
００ｍｌを少量ずつ加え、徐々に室温まで昇温した。反
応液をセライトを用いて濾過し、濾液より塩化メチレン
層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標
題化合物９０．２ｇを油状物として得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝−３８゜（Ｃ＝０．９７，ＴＨ
Ｆ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ８８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３４４０，１６
１８，１５０８，１２７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５３〜７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０９〜３．８９（２Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，５．６Ｈｚ）
【００４８】実施例１１
１ーアセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−２，３−エポキシプロパンの合成 実施例８で得られた１−クロロ−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２，３−エポキシプロパン２．０５ｇ
と酢酸ナトリウム０．９８ｇを酢酸５ｍｌに懸濁し、１
時間加熱還流した。反応液を減圧下に留去し、残渣を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチル１
０ｍｌで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を１，２−ジメトキシエタン２０ｍｌに溶解し、氷冷
下、水素化ナトリウム（６０％油性物）４００ｍｇを少
しずつ加えた。１０分間撹拌した後、氷冷下に水４０ｍ
ｌを注ぎ、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出した。酢酸エ
チル層をあわせて水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣を減圧蒸留し、１３７〜１３８℃／１６ｍｍＨｇの留
分を集め、標題化合物１．３７ｇを得た。 沸点： １３７〜１３８℃／１６ｍｍＨｇ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１７５１，１５
０９，１２３４，１１４０，１０４１，９６６ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５４〜７．２６（１Ｈ，ｍ），７．００〜６．
６６（２Ｈ，ｍ）， ４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ）４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），２．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ）
−２，３−エポキシプロパンの合成 実施例８で得られた１−クロロ−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２，３−エポキシプロパン２．０５ｇ
と酢酸ナトリウム０．９８ｇを酢酸５ｍｌに懸濁し、１
時間加熱還流した。反応液を減圧下に留去し、残渣を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。酢酸エチル１
０ｍｌで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣
を１，２−ジメトキシエタン２０ｍｌに溶解し、氷冷
下、水素化ナトリウム（６０％油性物）４００ｍｇを少
しずつ加えた。１０分間撹拌した後、氷冷下に水４０ｍ
ｌを注ぎ、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出した。酢酸エ
チル層をあわせて水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣を減圧蒸留し、１３７〜１３８℃／１６ｍｍＨｇの留
分を集め、標題化合物１．３７ｇを得た。 沸点： １３７〜１３８℃／１６ｍｍＨｇ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１７５１，１５
０９，１２３４，１１４０，１０４１，９６６ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５４〜７．２６（１Ｈ，ｍ），７．００〜６．
６６（２Ｈ，ｍ）， ４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ）４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），２．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ）
【００４９】実施例１２
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノール及び（−）−１−アセトキシ−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキ
シプロパンの合成 実施例１１で得られた１−アセトキシ−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン２０
ｇをジイソプロピルエーテル４４０ｍｌ、０．１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ７．０）４０００ｍｌ中に懸濁し、ぶた
膵臓リパーゼ（シグマ社）４．４ｇを加えた。室温で３
時間撹拌した後、反応液をセライトを用いて濾過し、濾
液を酢酸エチル３０００ｍｌで２回抽出した。酢酸エチ
ル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
７）で精製し、（−）−１−アセトキシ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン
８．８ｇおよび（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２，３−エポキシプロパノール７．５ｇをそれ
ぞれ油状物として得た。（−）−１−アセトキシ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパン 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１７５１，１５
０９，１２３４，１１４０，１０４１，９６６ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５４〜７．２６（１Ｈ，ｍ），７．００〜６．
６６（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ） （＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノール比旋光度： ［α］Ｄ＝＋３７
゜（Ｃ＝１．０１，ＴＨＦ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ８７％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３４４０，１６
１８，１５０８，１２７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５３〜７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０９〜３．８９（２Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，５．６Ｈｚ）
−エポキシプロパノール及び（−）−１−アセトキシ−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキ
シプロパンの合成 実施例１１で得られた１−アセトキシ−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン２０
ｇをジイソプロピルエーテル４４０ｍｌ、０．１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ７．０）４０００ｍｌ中に懸濁し、ぶた
膵臓リパーゼ（シグマ社）４．４ｇを加えた。室温で３
時間撹拌した後、反応液をセライトを用いて濾過し、濾
液を酢酸エチル３０００ｍｌで２回抽出した。酢酸エチ
ル層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
７）で精製し、（−）−１−アセトキシ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン
８．８ｇおよび（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２，３−エポキシプロパノール７．５ｇをそれ
ぞれ油状物として得た。（−）−１−アセトキシ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパン 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１７５１，１５
０９，１２３４，１１４０，１０４１，９６６ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５４〜７．２６（１Ｈ，ｍ），７．００〜６．
６６（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ） （＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノール比旋光度： ［α］Ｄ＝＋３７
゜（Ｃ＝１．０１，ＴＨＦ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ８７％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３４４０，１６
１８，１５０８，１２７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５３〜７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０９〜３．８９（２Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，５．６Ｈｚ）
【００５０】実施例１３
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノールの合成 実施例１２で得られた（−）−１−アセトキシ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパン０．４０ｇをメタノール１４ｍｌに溶解し、室温
で１Ｍ水酸化カリウム水溶液１．７５ｍｌを滴下した。
１５分間撹拌した後、１Ｍ塩酸を加えて中和し、メタノ
ールを減圧下に留去した。酢酸エチル１０ｍｌで２回抽
出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し標題化合物０．
３３ｇを油状物として得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝−４２゜（Ｃ＝１．０，ＴＨ
Ｆ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３４４０，１６
１８，１５０８，１２７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５３〜７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０９〜３．８９（２Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，５．６Ｈｚ）
−エポキシプロパノールの合成 実施例１２で得られた（−）−１−アセトキシ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパン０．４０ｇをメタノール１４ｍｌに溶解し、室温
で１Ｍ水酸化カリウム水溶液１．７５ｍｌを滴下した。
１５分間撹拌した後、１Ｍ塩酸を加えて中和し、メタノ
ールを減圧下に留去した。酢酸エチル１０ｍｌで２回抽
出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し標題化合物０．
３３ｇを油状物として得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝−４２゜（Ｃ＝１．０，ＴＨ
Ｆ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３４４０，１６
１８，１５０８，１２７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５３〜７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０９〜３．８９（２Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３，５．６Ｈｚ）
【００５１】実施例１４
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ
ン−１，２−ジオールの合成 実施例１０で得られた（−）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２，３−エポキシプロパノール９２ｇ
を、テトラヒドロフラン７５０ｍｌに溶解し、１，２，
４−トリアゾール５４ｇと無水炭酸カリウム１０９ｇを
加え、２日間加熱還流した。反応液に約５００ｍｌの水
を加え、水層を食塩で飽和した後分液し、８００ｍｌの
酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を濃縮し残渣
にクロロホルム４００ｍｌを加え溶解し、ヘキサン８０
ｍｌを加え、１晩放置し析出した結晶を濾取した。再
度、クロロホルム３００ｍｌに加熱溶解し１晩放置後、
結晶を濾取し標題化合物６１ｇを得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝−６０゜（Ｃ＝１．００，ＴＨ
Ｆ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： １００％ｅｅ 融点： ９２．１〜９２．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３３３
０，３１３０，１６５４，１５６０，１５１７，１１３
６，１１２３ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），
７．５３〜６．８２（３Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，
ｓ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５
８（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ） この化合物をよく粉砕し約１ｍｇをミクロバイアルに入
れ、これに塩化メチレンを少量づつ加え４０℃に加温し
た。０．５ｍｌの塩化メチレンを加えると溶解した。蓋
をして室温に放置した。４日以上放置することにより一
辺０．１ｍｍ程度の大きさの立方晶が約１０個析出し
た。得られた単結晶を単結晶自動Ｘ線構造解析装置ＡＦ
Ｃ−５Ｒ（理学電機社製）を用いて解析し、絶対配置を
（Ｒ）と決定した。
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパ
ン−１，２−ジオールの合成 実施例１０で得られた（−）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２，３−エポキシプロパノール９２ｇ
を、テトラヒドロフラン７５０ｍｌに溶解し、１，２，
４−トリアゾール５４ｇと無水炭酸カリウム１０９ｇを
加え、２日間加熱還流した。反応液に約５００ｍｌの水
を加え、水層を食塩で飽和した後分液し、８００ｍｌの
酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を濃縮し残渣
にクロロホルム４００ｍｌを加え溶解し、ヘキサン８０
ｍｌを加え、１晩放置し析出した結晶を濾取した。再
度、クロロホルム３００ｍｌに加熱溶解し１晩放置後、
結晶を濾取し標題化合物６１ｇを得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝−６０゜（Ｃ＝１．００，ＴＨ
Ｆ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： １００％ｅｅ 融点： ９２．１〜９２．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３３３
０，３１３０，１６５４，１５６０，１５１７，１１３
６，１１２３ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：８．３０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），
７．５３〜６．８２（３Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，
ｓ），５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５
８（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ） この化合物をよく粉砕し約１ｍｇをミクロバイアルに入
れ、これに塩化メチレンを少量づつ加え４０℃に加温し
た。０．５ｍｌの塩化メチレンを加えると溶解した。蓋
をして室温に放置した。４日以上放置することにより一
辺０．１ｍｍ程度の大きさの立方晶が約１０個析出し
た。得られた単結晶を単結晶自動Ｘ線構造解析装置ＡＦ
Ｃ−５Ｒ（理学電機社製）を用いて解析し、絶対配置を
（Ｒ）と決定した。
【００５２】実施例１５
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，
３−エポキシプロパンの合成 実施例１４で得られた（−）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−１，２−ジオール１０ｇを無水
エーテル１０００ｍｌに懸濁し、室温でトリエチルアミ
ン２７．３ｍｌ、メタンスルホニルクロリド４．６ｍｌ
を加え、１時間撹拌後、水５００ｍｌを加えさらに１時
間撹拌した。反応液を分液し、有機層に水５００ｍｌを
加え１Ｍ塩酸を用いて水層がｐＨ４になるように調整し
分液した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標題化合物
７．５ｇを油状物として得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝＋４゜（Ｃ＝１．０４，ＴＨ
Ｆ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１６１９，１６
０１，１５０８，１２７５，１１４０ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），
７．３２〜７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３〜６．７２
（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈ
ｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．
９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，
３−エポキシプロパンの合成 実施例１４で得られた（−）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロパン−１，２−ジオール１０ｇを無水
エーテル１０００ｍｌに懸濁し、室温でトリエチルアミ
ン２７．３ｍｌ、メタンスルホニルクロリド４．６ｍｌ
を加え、１時間撹拌後、水５００ｍｌを加えさらに１時
間撹拌した。反応液を分液し、有機層に水５００ｍｌを
加え１Ｍ塩酸を用いて水層がｐＨ４になるように調整し
分液した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標題化合物
７．５ｇを油状物として得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝＋４゜（Ｃ＝１．０４，ＴＨ
Ｆ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１６１９，１６
０１，１５０８，１２７５，１１４０ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），
７．３２〜７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３〜６．７２
（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈ
ｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．
９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）
【００５３】実施例１６
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オールの合成 実施例１５で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２，３−エポキシプロパン４２ｇと実施
例６で得られた３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール４４．２ｇおよび無水炭酸カリウ
ム８０．６ｇをジメチルホルムアミド２６８ｍｌに懸濁
し、９０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸８
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩
水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝６：１で低極性物
質を溶出した後、２％メタノールを含む酢酸エチルで溶
出）、目的物を含む分画を濃縮し、残渣にエーテルを加
え結晶化した。これを、酢酸エチル７００ｍｌに加熱溶
解し５０℃でヘキサン２４００ｍｌを加えて、室温で
１．５時間放置し析出した結晶を濾取した。この結晶を
１００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、５０℃でヘキサン３
００ｍｌを加え、室温に１時間放置し析出した結晶を濾
取し、標題化合物１８ｇを得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝＋５０．７゜（Ｃ＝１．０１，
ＴＨＦ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９９．５％ｅｅ 化学純度（ＨＰＬＣ法）： ９９．８％ 融点： ９２．０〜９３．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３１３
０，１６１８，１６０６，１５１５，１５００，１１１
４ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），
７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３５〜６．８６（３
Ｈ， ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．８，
５．６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８８〜４．
４５（６Ｈ，ｍ）
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オールの合成 実施例１５で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２，３−エポキシプロパン４２ｇと実施
例６で得られた３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−
テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール４４．２ｇおよび無水炭酸カリウ
ム８０．６ｇをジメチルホルムアミド２６８ｍｌに懸濁
し、９０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸８
００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和食塩
水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝６：１で低極性物
質を溶出した後、２％メタノールを含む酢酸エチルで溶
出）、目的物を含む分画を濃縮し、残渣にエーテルを加
え結晶化した。これを、酢酸エチル７００ｍｌに加熱溶
解し５０℃でヘキサン２４００ｍｌを加えて、室温で
１．５時間放置し析出した結晶を濾取した。この結晶を
１００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、５０℃でヘキサン３
００ｍｌを加え、室温に１時間放置し析出した結晶を濾
取し、標題化合物１８ｇを得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝＋５０．７゜（Ｃ＝１．０１，
ＴＨＦ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９９．５％ｅｅ 化学純度（ＨＰＬＣ法）： ９９．８％ 融点： ９２．０〜９３．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３１３
０，１６１８，１６０６，１５１５，１５００，１１１
４ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），
７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．３５〜６．８６（３
Ｈ， ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．８，
５．６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８８〜４．
４５（６Ｈ，ｍ）
【００５４】実施例１７
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオールの合成 実施例１２で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２，３−エポキシプロパノール０．４５
ｇと実施例６で得られた３−［（Ｅ）−４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール０．６０ｇをジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．２８ｇを
加えて８０〜９０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液
に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し
た。酢酸エチル層をあわせて水及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１〜１：３）にて精製し、標
題化合物０．４２ｇを得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝＋５７．４゜（Ｃ＝１．０２，
ＴＨＦ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ８８％ｅｅ 融点： １１９．８〜１２０．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３４４
６，１６０７，１５１６，１４９９，１２６１，１１２
６ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．８６（１Ｈ，ｓ），７．６８〜７．４０（４
Ｈ，ｍ），６．９６〜６．６６（５Ｈ，ｍ），６．０６
（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．１，５．０Ｈｚ），４．７１
（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．
７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］プロパン−１，２−ジオールの合成 実施例１２で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２，３−エポキシプロパノール０．４５
ｇと実施例６で得られた３−［（Ｅ）−４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール０．６０ｇをジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．２８ｇを
加えて８０〜９０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液
に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し
た。酢酸エチル層をあわせて水及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１〜１：３）にて精製し、標
題化合物０．４２ｇを得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝＋５７．４゜（Ｃ＝１．０２，
ＴＨＦ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ８８％ｅｅ 融点： １１９．８〜１２０．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３４４
６，１６０７，１５１６，１４９９，１２６１，１１２
６ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．８６（１Ｈ，ｓ），７．６８〜７．４０（４
Ｈ，ｍ），６．９６〜６．６６（５Ｈ，ｍ），６．０６
（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．１，５．０Ｈｚ），４．７１
（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．
７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）
【００５５】実施例１８
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−２，３−エポキシプロパンの合成 実施例１７で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−
１，２−ジオール３００ｍｇを無水エーテル３０ｍｌに
溶解し、メタンスルホニルクロリド０．０７ｍｌとトリ
エチルアミン０．４３ｍｌを加えた。３０分間撹拌した
後、反応液を減圧下に濃縮し、残渣をジメチルホルムア
ミド２５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性
物）５０ｍｇを加えた。室温で４時間撹拌した後、反応
液に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル４０ｍｌで３回抽出
した。酢酸エチル層をあわせて水及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝２：３）にて精製し、標題化合物
１８７ｍｇを得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝−１１．８゜（Ｃ＝０．７６
５，ＴＨＦ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ８７％ｅｅ 融点： １２９．８〜１３２．３℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１６１
９，１５０９，１２７１，１２１４，１１３８，１１０
１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．６０〜６．７３（９
Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．１，４．
９Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），
４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．３６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ）
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−２，３−エポキシプロパンの合成 実施例１７で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパン−
１，２−ジオール３００ｍｇを無水エーテル３０ｍｌに
溶解し、メタンスルホニルクロリド０．０７ｍｌとトリ
エチルアミン０．４３ｍｌを加えた。３０分間撹拌した
後、反応液を減圧下に濃縮し、残渣をジメチルホルムア
ミド２５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性
物）５０ｍｇを加えた。室温で４時間撹拌した後、反応
液に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル４０ｍｌで３回抽出
した。酢酸エチル層をあわせて水及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝２：３）にて精製し、標題化合物
１８７ｍｇを得た。 比旋光度： ［α］Ｄ＝−１１．８゜（Ｃ＝０．７６
５，ＴＨＦ） 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ８７％ｅｅ 融点： １２９．８〜１３２．３℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１６１
９，１５０９，１２７１，１２１４，１１３８，１１０
１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．６０〜６．７３（９
Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５３．１，４．
９Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），
４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．３６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ）
【００５６】実施例１９
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オールの合成 １，２，４−トリアゾール２２ｍｇをジメチルホルムア
ミド３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性
物）１４ｍｇを加えた。発泡がおさまった後、実施例１
８で得られた（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル］−２，３−エポキシプロ
パン１５０ｍｇをジメチルホルムアミド３．５ｍｌに溶
かした溶液を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、水
素化ナトリウム（６０％油状物）４ｍｇと１，２，４−
トリアゾール７ｍｇを追加した。室温でさらに４時間撹
拌した後水８０ｍｌを加え、酢酸エチル８０ｍｌで２回
抽出した。酢酸エチル層をあわせて水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）にて精製した。目的物を含む分画を濃縮
し、残渣を酢酸エチル２ｍｌに加熱溶解し、５０℃でヘ
キサン９ｍｌを加えて室温で放置し、析出した結晶をろ
取し、標題化合物６０ｍｇを得た。 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９６％ｅｅ 融点： ９２．０〜９３．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３１３
０，１６１８，１６０６，１５１５，１５００，１１１
４ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），
７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．８６〜７．４２（３
Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．８，５．
６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８８〜４．４５
（６Ｈ，ｍ）
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オールの合成 １，２，４−トリアゾール２２ｍｇをジメチルホルムア
ミド３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性
物）１４ｍｇを加えた。発泡がおさまった後、実施例１
８で得られた（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テ
トラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル］−２，３−エポキシプロ
パン１５０ｍｇをジメチルホルムアミド３．５ｍｌに溶
かした溶液を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、水
素化ナトリウム（６０％油状物）４ｍｇと１，２，４−
トリアゾール７ｍｇを追加した。室温でさらに４時間撹
拌した後水８０ｍｌを加え、酢酸エチル８０ｍｌで２回
抽出した。酢酸エチル層をあわせて水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）にて精製した。目的物を含む分画を濃縮
し、残渣を酢酸エチル２ｍｌに加熱溶解し、５０℃でヘ
キサン９ｍｌを加えて室温で放置し、析出した結晶をろ
取し、標題化合物６０ｍｇを得た。 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９６％ｅｅ 融点： ９２．０〜９３．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：３１３
０，１６１８，１６０６，１５１５，１５００，１１１
４ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），
７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．８６〜７．４２（３
Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．８，５．
６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），４．８８〜４．４５
（６Ｈ，ｍ）
【００５７】実施例２０
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール モノ硫酸塩
の合成 実施例１６で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール１００ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、濃硫
酸１８．２ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶かした溶液
を加え、２時間静置した。析出した結晶を濾取し風乾し
た後、エタノール３ｍｌに加熱溶解した。室温で１６時
間静置した後、析出した結晶を濾取し風乾した。得られ
た結晶をアセトン２ｍｌに懸濁し、２時間超音波処理し
た後濾取し、減圧乾燥して標題化合物５５ｍｇを得た。 元素分析： Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｆ６・Ｈ２ＳＯ４ 実測値 Ｃ（４４．８２％），Ｈ（３．４３％），Ｎ
（１２．７５％） 計算値 Ｃ（４４．２９％），Ｈ（３．４８％），Ｎ
（１３．２０％） 融点： １８９〜１９３℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１６０
６，１５１４，１２６２，１２０２，１１７８，１１２
４，６２０ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
ｐｐｍ：８．５２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，
ｓ），７．９３（１Ｈ， ｓ），７．７５〜６．８１
（９Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．８，
５．６Ｈｚ），４．８５〜４．４６（６Ｈ，ｍ）
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール モノ硫酸塩
の合成 実施例１６で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール１００ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し、濃硫
酸１８．２ｍｇをエタノール０．５ｍｌに溶かした溶液
を加え、２時間静置した。析出した結晶を濾取し風乾し
た後、エタノール３ｍｌに加熱溶解した。室温で１６時
間静置した後、析出した結晶を濾取し風乾した。得られ
た結晶をアセトン２ｍｌに懸濁し、２時間超音波処理し
た後濾取し、減圧乾燥して標題化合物５５ｍｇを得た。 元素分析： Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｆ６・Ｈ２ＳＯ４ 実測値 Ｃ（４４．８２％），Ｈ（３．４３％），Ｎ
（１２．７５％） 計算値 Ｃ（４４．２９％），Ｈ（３．４８％），Ｎ
（１３．２０％） 融点： １８９〜１９３℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤） ν ｃｍ-1：１６０
６，１５１４，１２６２，１２０２，１１７８，１１２
４，６２０ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
ｐｐｍ：８．５２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，
ｓ），７．９３（１Ｈ， ｓ），７．７５〜６．８１
（９Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５１．８，
５．６Ｈｚ），４．８５〜４．４６（６Ｈ，ｍ）
【００５８】実施例２１
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキ
シプロパノールの光学異性化
シプロパノールの光学異性化
【００５９】第一工程 （＋）−１−クロロ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパンの合成 実施例１２で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２，３−エポキシプロパノール１．０７
ｇとトリフェニルホスフィン１．７ｇを四塩化炭素１８
ｍｌに溶解し、７時間加熱還流した。放冷後水２０ｍｌ
を加えて塩化メチレン２０ｍｌで２回抽出した。有機層
をあわせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝３：９７）にて精製し、標題化合物０．７１ｇを油状
物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１６１９，１６
０２，１５０８，１４２５，１２７２ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５７〜７．３１（１Ｈ，ｍ），６．９８〜６．
７１（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），
３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパンの合成 実施例１２で得られた（＋）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２，３−エポキシプロパノール１．０７
ｇとトリフェニルホスフィン１．７ｇを四塩化炭素１８
ｍｌに溶解し、７時間加熱還流した。放冷後水２０ｍｌ
を加えて塩化メチレン２０ｍｌで２回抽出した。有機層
をあわせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝３：９７）にて精製し、標題化合物０．７１ｇを油状
物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１６１９，１６
０２，１５０８，１４２５，１２７２ ＮＭＲスペクトル（９０ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５７〜７．３１（１Ｈ，ｍ），６．９８〜６．
７１（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９
Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），
３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
【００６０】第二工程 （−）−１−アセトキシ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパンの合成 第一工程で得られた（＋）−１−クロロ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン
０．７０ｇを用いて、実施例１１と同様の操作により標
題化合物０．５５ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１７５１，１５
０９，１２３４，１１４０，１０４１，９６６ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５４〜７．２６（１Ｈ，ｍ），７．００〜６．
６６（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ），
３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ）
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパンの合成 第一工程で得られた（＋）−１−クロロ−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロパン
０．７０ｇを用いて、実施例１１と同様の操作により標
題化合物０．５５ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１７５１，１５
０９，１２３４，１１４０，１０４１，９６６ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５４〜７．２６（１Ｈ，ｍ），７．００〜６．
６６（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５
Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ），
３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ）
【００６１】第三工程 （−）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２，３−エポキシプロパノールの合成 第二工程で得られた（−）−１−アセトキシ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパン０．４０ｇを用いて実施例１３と同様の操作によ
り標題化合物０．３３ｇを油状物として得た。 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３４４０，１６
１８，１５０８，１２７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５３〜７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０９〜３．８９（２Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），２．８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ）
オロフェニル）−２，３−エポキシプロパノールの合成 第二工程で得られた（−）−１−アセトキシ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプ
ロパン０．４０ｇを用いて実施例１３と同様の操作によ
り標題化合物０．３３ｇを油状物として得た。 光学純度（ＨＰＬＣ法）： ９８％ｅｅ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３４４０，１６
１８，１５０８，１２７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５３〜７．２６（１Ｈ，ｍ），６．９９〜６．
７０（２Ｈ，ｍ），４．０９〜３．８９（２Ｈ，ｍ），
３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），２．８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ）
【００６２】実施例２２
１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパノー
ルの合成 実施例７で得られた１，３−ジクロル−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール２．５ｇを
無水エーテル２０ｍｌに溶解し氷冷下激しく撹拌しなが
ら、臭化エチル７．９１ｇとマグネシウム１．８４ｇよ
り調製した臭化エチルマグネシウムのエーテル（４０ｍ
ｌ）溶液と、塩化第二鉄のエーテル（１０ｍｌ）溶液を
同時に２時間かけて滴下した。室温で１時間撹拌後、反
応液を氷８０ｇと塩化アンモニウムを飽和させた２Ｍ塩
酸３０ｍｌとの混合物中にあけ、エーテル層を分液し
た。水層をエーテル５０ｍｌで抽出した後、エーテル層
を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：９）にて精製し、標題化合物０．９９ｇを油状物と
して得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１６１７，１６
０４，１５０８，１２３４，１１４０，１１１５，９６
９，８５１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５１〜６．６９（３Ｈ，ｍ），２．５３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．１８〜０．８９（４
Ｈ，ｍ）
ルの合成 実施例７で得られた１，３−ジクロル−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール２．５ｇを
無水エーテル２０ｍｌに溶解し氷冷下激しく撹拌しなが
ら、臭化エチル７．９１ｇとマグネシウム１．８４ｇよ
り調製した臭化エチルマグネシウムのエーテル（４０ｍ
ｌ）溶液と、塩化第二鉄のエーテル（１０ｍｌ）溶液を
同時に２時間かけて滴下した。室温で１時間撹拌後、反
応液を氷８０ｇと塩化アンモニウムを飽和させた２Ｍ塩
酸３０ｍｌとの混合物中にあけ、エーテル層を分液し
た。水層をエーテル５０ｍｌで抽出した後、エーテル層
を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：９）にて精製し、標題化合物０．９９ｇを油状物と
して得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：１６１７，１６
０４，１５０８，１２３４，１１４０，１１１５，９６
９，８５１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．５１〜６．６９（３Ｈ，ｍ），２．５３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．１８〜０．８９（４
Ｈ，ｍ）
【００６３】実施例２３
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メタンスル
ホニルオキシシクロプロパンの合成 実施例２２で得られた１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）シクロプロパノール０．９７ｇとトリエチルアミン
０．６３ｇを無水エーテル８ｍｌに溶解した溶液に、氷
冷下、メタンスルホニルクロリド０．７２ｇを加えた
後、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸１５ｍｌ
中にあけ、よく撹拌した後分液した。エーテル層を飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮し、標題化合物１．２６ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３０８９，２９
４１，１５０９，１３６３，１１７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．６２〜６．７４（３Ｈ，ｍ），２．６８（３
Ｈ，ｓ），１．７６〜１．０８（４Ｈ，ｍ）
ホニルオキシシクロプロパンの合成 実施例２２で得られた１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）シクロプロパノール０．９７ｇとトリエチルアミン
０．６３ｇを無水エーテル８ｍｌに溶解した溶液に、氷
冷下、メタンスルホニルクロリド０．７２ｇを加えた
後、室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸１５ｍｌ
中にあけ、よく撹拌した後分液した。エーテル層を飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮し、標題化合物１．２６ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３０８９，２９
４１，１５０９，１３６３，１１７１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．６２〜６．７４（３Ｈ，ｍ），２．６８（３
Ｈ，ｓ），１．７６〜１．０８（４Ｈ，ｍ）
【００６４】実施例２４
２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリルアルコール
の合成 実施例２３で得られた１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−メタンスルホニルオキシシクロプロパン１．
０ｇと炭酸カルシウム０．４４４ｇを水１０ｍｌとアセ
トン１０ｍｌとの混合溶媒中に加え、５０℃で１０時間
撹拌した。反応液をエーテル４００ｍｌで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）に
て精製し、標題化合物０．３９ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３３４０，１６
１７，１５０６，１４２０，１２６７ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．４４〜７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９６〜６．
６９（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），５．３５
（１Ｈ，ｂｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），１．７１〜
１．６４（１Ｈ，ｍ）
の合成 実施例２３で得られた１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−メタンスルホニルオキシシクロプロパン１．
０ｇと炭酸カルシウム０．４４４ｇを水１０ｍｌとアセ
トン１０ｍｌとの混合溶媒中に加え、５０℃で１０時間
撹拌した。反応液をエーテル４００ｍｌで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）に
て精製し、標題化合物０．３９ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３３４０，１６
１７，１５０６，１４２０，１２６７ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．４４〜７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９６〜６．
６９（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），５．３５
（１Ｈ，ｂｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），１．７１〜
１．６４（１Ｈ，ｍ）
【００６５】実施例２５
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２−エポキ
シプロパンの合成 水素化ナトリウム（６０％油性物）８．５ｇをジメチル
スルホキシド１７０ｍｌに懸濁し、氷冷下によう化トリ
メチルスルホキソニウム４２．８ｇを少量ずつ加えた
後、５０℃にて２，４−ジフルオロアセトフェノン２
７．６ｇをジメチルスルホキシド１４０ｍｌに溶解した
溶液を滴下した。５０℃にて４時間撹拌後、反応液を氷
水１ｌ中に注ぎ、エーテル８００ｍｌで抽出した。水層
をさらにエーテル５００ｍｌで２回抽出した後、エーテ
ル層を合わせて水で３回、次に飽和食塩水で１回洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を減圧蒸留し、９０〜９２℃／４０ｍｍＨ
ｇの留分を集め、標題化合物１７．２ｇを得た。 沸点： ９０〜９２℃／４０ｍｍＨｇ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：２９８５，１６
１７，１６０４，１５０７，１４２４，１２７１，１１
４０，９６７，８５１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．４２〜６．７０（３Ｈ，ｍ），２．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｓ）
シプロパンの合成 水素化ナトリウム（６０％油性物）８．５ｇをジメチル
スルホキシド１７０ｍｌに懸濁し、氷冷下によう化トリ
メチルスルホキソニウム４２．８ｇを少量ずつ加えた
後、５０℃にて２，４−ジフルオロアセトフェノン２
７．６ｇをジメチルスルホキシド１４０ｍｌに溶解した
溶液を滴下した。５０℃にて４時間撹拌後、反応液を氷
水１ｌ中に注ぎ、エーテル８００ｍｌで抽出した。水層
をさらにエーテル５００ｍｌで２回抽出した後、エーテ
ル層を合わせて水で３回、次に飽和食塩水で１回洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣を減圧蒸留し、９０〜９２℃／４０ｍｍＨ
ｇの留分を集め、標題化合物１７．２ｇを得た。 沸点： ９０〜９２℃／４０ｍｍＨｇ ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：２９８５，１６
１７，１６０４，１５０７，１４２４，１２７１，１１
４０，９６７，８５１ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．４２〜６．７０（３Ｈ，ｍ），２．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），１．６５（３Ｈ，ｓ）
【００６６】実施例２６
２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリルアルコール
の合成 実施例２５で得られた２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，２−エポキシプロパン２．１８ｇをアセトニ
トリル２５ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン６ｍｌを加えた。これ
にヨードトリメチルシラン４ｍｌを滴下後、２０時間加
熱還流した。反応液を水にあけ、エーテル５０ｍｌで３
回抽出し、有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標題化
合物０．４ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３３４０，１６
１７，１５０６，１４２０，１２６７ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．４４〜７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９６〜６．
６９（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），５．３５
（１Ｈ，ｂｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），１．７１〜
１．６４（１Ｈ，ｍ）
の合成 実施例２５で得られた２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，２−エポキシプロパン２．１８ｇをアセトニ
トリル２５ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン６ｍｌを加えた。これ
にヨードトリメチルシラン４ｍｌを滴下後、２０時間加
熱還流した。反応液を水にあけ、エーテル５０ｍｌで３
回抽出し、有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、標題化
合物０．４ｇを油状物として得た。 ＩＲスペクトル（薄膜） ν ｃｍ-1：３３４０，１６
１７，１５０６，１４２０，１２６７ ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：７．４４〜７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９６〜６．
６９（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），５．３５
（１Ｈ，ｂｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），１．７１〜
１．６４（１Ｈ，ｍ）
【００６７】次に、活性成分として（＋）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロパン−２−オール（化合物Ｉ）或いはその塩を含有す
る製剤の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に限定
されるものではない。
４−ジフルオロフェニル）−１−［３−［（Ｅ）−４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）スチリ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロパン−２−オール（化合物Ｉ）或いはその塩を含有す
る製剤の実施例を示すが、本発明は以下の実施例に限定
されるものではない。
【００６８】実施例Ａ 錠剤
化合物（＋）−Ｉ １００ｇ
ポリエチレングリコール６０００ １００ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １５ｇ
コーンスターチ ３０ｇ
乳糖 ２５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
上記成分を秤量した後、ポリエチレングリコール６００
０を７０−８０℃に加温し、これに本発明化合物、ラウ
リル硫酸ナトリウム、コーンスターチ及び乳糖を加え混
合後そのまま冷却する。固化した混合物を粉砕器にかけ
造粒する。本顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合後
圧縮打錠して重量２５０ｍｇの錠剤とする。
０を７０−８０℃に加温し、これに本発明化合物、ラウ
リル硫酸ナトリウム、コーンスターチ及び乳糖を加え混
合後そのまま冷却する。固化した混合物を粉砕器にかけ
造粒する。本顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合後
圧縮打錠して重量２５０ｍｇの錠剤とする。
【００６９】実施例Ｂ カプセル剤
化合物（＋）−Ｉ・モノ硫酸塩 １００ｇ
乳糖 ２５０ｇ
コーンスターチ ５０ｇ
微結晶セルロース ９５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、ステアリン酸マグネシ
ウム以外の４成分を均一に混合する。ステアリン酸マグ
ネシウムを加えたのちさらに数分間混合する。混合分体
をカプセル封入器にてＮｏ．１のハードカプセルに２５
０ｍｇづつ充填し、カプセル剤となす。
ウム以外の４成分を均一に混合する。ステアリン酸マグ
ネシウムを加えたのちさらに数分間混合する。混合分体
をカプセル封入器にてＮｏ．１のハードカプセルに２５
０ｍｇづつ充填し、カプセル剤となす。
【００７０】
実施例Ｃ 坐剤
化合物（＋）−Ｉ ５０ｇ
ポリエチレングリコール１５００ ２００ｇ
ポリエチレングリコール４０００ ７５０ｇ
本発明化合物Ｉを乳鉢にて充分に研磨して微細な粉末と
した後、溶融法によって１ｇずつの坐剤となす。
した後、溶融法によって１ｇずつの坐剤となす。
【００７１】
【発明の効果】本発明の化合物は、強力な抗真菌活性を
有しているうえに、その薬理作用と化合物Ａの毒性とが
明確に分離されており、高い安全性を有している。従っ
て本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、真菌感染の
治療剤あるいは予防剤として極めて有用である。また本
発明は、このような優れた光学活性な抗真菌剤を、立体
選択的にかつ工業的に製造するうえで有用な製造方法を
提供する。
有しているうえに、その薬理作用と化合物Ａの毒性とが
明確に分離されており、高い安全性を有している。従っ
て本発明の化合物を有効成分とする薬剤は、真菌感染の
治療剤あるいは予防剤として極めて有用である。また本
発明は、このような優れた光学活性な抗真菌剤を、立体
選択的にかつ工業的に製造するうえで有用な製造方法を
提供する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｃ 309/66 9160−4Ｈ
309/73 9160−4Ｈ
Ｃ０７Ｄ 301/19 7822−4Ｃ
303/14 7822−4Ｃ
303/16 7822−4Ｃ
405/06 ２４９ 8829−4Ｃ
// Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 7419−4Ｈ
Ｃ０７Ｃ 67/343 8018−4Ｈ
69/736 9279−4Ｈ
(Ｃ０７Ｄ 405/06
249:00
303:00）
Claims (15)
- 【請求項１】 次式（（＋）−Ｉ） 【化１】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール、その製薬学
上許容し得る塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。 - 【請求項２】 次式（ＩＩ） 【化２】 （式中、＊は光学活性であることを表し、ＡおよびＡ’
は一緒になって酸素原子を表すか、Ａ’が水酸基でＡが
水酸基、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基を表し、Ｒは水酸基、アセトキシ
基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル基また
は３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル基を表す、但しＡとＲとは同時には水
酸基でない）で表される（−）−または（＋）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−プロパン誘導体。 - 【請求項３】 Ａ及びＡ’が一緒になって酸素原子を表
す請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ａ及びＡ’がともに水酸基を表す請求項
２記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒが水酸基またはアセトキシ基である請
求項３記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒが１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルー
１−イル基である請求項３記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒが３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル基である請求項３
記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒが１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−
１−イル基である請求項４記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒが３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，
３−テトラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル基である請求項４
記載の化合物。 - 【請求項１０】 次式（（−）−ＶＩＩ） 【化３】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノールに塩基の存在下、１，２，４−
トリアゾールを作用させ、次に一級水酸基をメタンスル
ホニルクロリドで活性化した後塩基性条件下でエポキシ
ドとし、次いで塩基の存在下、次式（ＸＩＩ） 【化４】 で表される３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールを作用させることを特徴とする次式
（（＋）−Ｉ） 【化５】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール、その製薬学
上許容し得る塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物の
製造方法。 - 【請求項１１】 次式（（＋）−ＶＩＩ） 【化６】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノールに塩基の存在下、次式（ＸＩ
Ｉ） 【化７】 で表される３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テト
ラフルオロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールを作用させ、次に一級水酸基をメタンス
ルホニルクロリドで活性化した後塩基性条件下でエポキ
シドとし、次いで塩基の存在下、１，２，４−トリアゾ
ールを作用させることを特徴とする次式（（＋）−Ｉ） 【化８】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール、その製薬学
上許容し得る塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物の
製造方法。 - 【請求項１２】 次式（ＶＩ） 【化９】 で表される２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリル
アルコールを、チタンテトライソプロポキシド及び
（＋）−酒石酸ジエチルの存在下に、ｔ−ブチルハイド
ロパーオキシドを用いて不斉酸化することを特徴とする
次式（（−）−ＶＩＩ） 【化１０】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノールの製造方法。 - 【請求項１３】 次式（ＶＩ） 【化１１】 で表される２−（２，４−ジフルオロフェニル）アリル
アルコールを、チタンテトライソプロポキシド及び
（−）−酒石酸ジエチルの存在下に、ｔ−ブチルハイド
ロパーオキシドを用いて不斉酸化することを特徴とする
次式（（＋）−ＶＩＩ） 【化１２】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノールの製造方法。 - 【請求項１４】 次式（（±）−ＩＸ） 【化１３】 で表される１−アセトキシ−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２，３−エポキシプロパンにリパーゼを作
用させて加水分解することにより次式（（＋）−ＶＩ
Ｉ） 【化１４】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノールを取得し、また回収される次式
（（−）−ＩＸ） 【化１５】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（−）−１−アセトキシ−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２，３−エポキシプロパンにアルカリを作用
させて加水分解することにより次式（（−）−ＶＩＩ） 【化１６】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（−）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３
−エポキシプロパノールを取得することを特徴とする、
光学活性な２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，
３−エポキシプロパノールの製造方法。 - 【請求項１５】 次式（（＋）−Ｉ） 【化１７】 （式中、＊は光学活性であることを示す）で表される
（＋）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［３−［（Ｅ）−４−（２，２，３，３−テトラフルオ
ロプロポキシ）スチリル］−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロパン−２−オール、その製薬学
上許容し得る塩、その溶媒和物及び／またはその塩の溶
媒和物の少なくとも一つを有効成分として含有する抗真
菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3235571A JP2630877B2 (ja) | 1990-08-24 | 1991-08-22 | 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22389490 | 1990-08-24 | ||
| JP2-223894 | 1990-08-24 | ||
| JP3235571A JP2630877B2 (ja) | 1990-08-24 | 1991-08-22 | 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH059183A true JPH059183A (ja) | 1993-01-19 |
| JP2630877B2 JP2630877B2 (ja) | 1997-07-16 |
Family
ID=26525745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3235571A Expired - Fee Related JP2630877B2 (ja) | 1990-08-24 | 1991-08-22 | 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2630877B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08183780A (ja) * | 1994-08-02 | 1996-07-16 | Zeneca Ltd | 医薬化合物 |
| US7462959B2 (en) | 2004-07-12 | 2008-12-09 | Sumitomo Heavy Industries, Ltd. | Linear motor and stage device using the linear motor |
| JP2018538366A (ja) * | 2015-11-17 | 2018-12-27 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び調製方法 |
-
1991
- 1991-08-22 JP JP3235571A patent/JP2630877B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08183780A (ja) * | 1994-08-02 | 1996-07-16 | Zeneca Ltd | 医薬化合物 |
| US7462959B2 (en) | 2004-07-12 | 2008-12-09 | Sumitomo Heavy Industries, Ltd. | Linear motor and stage device using the linear motor |
| JP2018538366A (ja) * | 2015-11-17 | 2018-12-27 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル及び調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2630877B2 (ja) | 1997-07-16 |
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